Temybric Ellipta 92 mikrogramov/55 mikrogramov/22 mikrogramov Dávkovaný inhalačný prášok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Temybric 1 inh./14 dávok
Temybric Ellipta je indikovaný na udržiavaciu liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP), u ktorých liečba kombináciou inhalačného kortikosteroidu a dlhodobo pôsobiaceho β2-agonistu alebo kombináciou dlhodobo pôsobiaceho β2-agonistu a dlhodobo pôsobiaceho antagonistu muskarínových receptorov nemá dostatočný efekt (na kontrolu príznakov a prevenciu exacerbácií, pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Dospelí
Odporúčaná a maximálna dávka je jedna inhalácia Temybric Ellipta 92/55/22 mikrogramov jedenkrát denne, každý deň v rovnakom čase.
Ak sa dávka vynechá, ďalšia dávka sa má inhalovať nasledujúci deň vo zvyčajnom čase.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov starších ako 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má
Temybric Ellipta používať s obozretnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie Temybric Ellipta sa netýka pediatrickej populácie (mladšej ako 18 rokov) pre indikáciu CHOCHP.
Spôsob podávania
Temybric Ellipta je určený len na inhalačné použitie.
Pokyny na použitie:
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Nasledujúce pokyny týkajúce sa 30-dávkového inhalátora Ellipta (zásoba na 30 dní) platia aj
pre 14-dávkový inhalátor Ellipta (zásoba na 14 dní).
-
Pripravte dávku
Keď budete pripravený inhalovať dávku, otvorte kryt. Inhalátorom sa nemá triasť.
Posúvajte kryt smerom nadol, až kým nezačujete „kliknutie“. Teraz je liek pripravený na inhaláciu. Počítadlo dávok to potvrdí odpočítaním 1 dávky. Ak počítadlo dávok neodpočíta dávku, keď je počuť
„kliknutie“, inhalátor neuvoľní dávku a treba ho vziať späť k lekárnikovi a poradiť sa s ním.
-
Ako inhalovať liek
Inhalátor sa má držať mimo úst a treba vydýchnuť čo najviac, ako je to možné bez námahy, ale nesmie sa vydýchnuť do inhalátora.
Náustok treba vložiť medzi pery a potom ho pevne obomknúť perami. Vetracie otvory sa počas používania nesmú zakrývať prstami.
-
Inhalujte jedným dlhým, plynulým a hlbokým vdýchnutím. Potom treba zadržať dych tak dlho, ako je to možné (aspoň 3 - 4 sekundy).
-
Vyberte si inhalátor z úst.
-
Pomaly a jemne vydýchnite.
Ani pri správnom použití inhalátora nemusíte pocítiť chuť či prítomnosť lieku.
Pred zatvorením krytu sa môže náustok inhalátora očistiť pomocou suchej papierovej vreckovky.
-
-
Zatvorte inhalátor a vypláchnite si ústa
Posuňte kryt smerom nahor až na doraz, aby ste zakryli náustok.
Po použití inhalátora si vypláchnite ústa vodou a vodu vypľujte (neprehltnite).
Zníži sa tým pravdepodobnosť vzniku kandidózy (kvasinkovej infekcie) ústnej dutiny a hrdla ako nežiaducich účinkov.
Ďalšie pokyny na zaobchádzanie s inhalátorom, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Astma
Temybric Ellipta sa nemá používať u pacientov s astmou, keďže sa u tejto skupiny pacientov nesledoval.
Liek nie je určený na akútne použitie
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje podporujúce použitie Temybric Ellipta na liečbu akútnych epizód bronchospazmu alebo na liečbu akútnej exacerbácie CHOCHP (t. j. ako záchranná liečba).
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Zhoršenie ochorenia
Zvýšené užívanie krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií na zmiernenie príznakov môže svedčiť
o zhoršení kontroly ochorenia. V prípade zhoršenia CHOCHP počas liečby liekom Temybric Ellipta sa má prehodnotiť stav pacienta a liečebný režim CHOCHP.
Pacienti nesmú ukončiť liečbu liekom Temybric Ellipta bez dohľadu lekára, keďže sa im príznaky po jej ukončení môžu vrátiť.
Paradoxný bronchospazmus
Podávanie flutikazónfuroátu/umeklidínia/vilanterolu môže vyvolať paradoxný bronchospazmus s náhle vzniknutými piskotmi a dýchavicou po podaní dávky a môže ohrozovať život. Ak sa vyskytne paradoxný bronchospazmus, liečba liekom Temybric Ellipta sa má ihneď ukončiť. Pacienta treba vyšetriť a v prípade potreby sa má začať alternatívna liečba.
Kardiovaskulárne účinky
Po podávaní antagonistov muskarínových receptorov vrátane umeklidínia a liekov so sympatomimetickým účinkom vrátane vilanterolu sa môžu objaviť kardiovaskulárne účinky, akými sú srdcové arytmie, napr. atriálna fibrilácia a tachykardia. Preto sa má Temybric Ellipta používať
s obozretnosťou u pacientov s nestabilným alebo život ohrozujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Pacienti s poruchou funkcie pečene
Pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene liečených liekom Temybric Ellipta je
potrebné sledovať kvôli systémovým nežiaducim reakciám súvisiacim s kortikosteroidmi (pozri časť 5.2).
Systémové účinky kortikosteroidov
Systémové účinky sa môžu prejaviť pri akomkoľvek inhalačnom kortikosteroide, hlavne
pri dlhodobom užívaní vysokých dávok. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný ako
pri perorálnych kortikosteroidoch. Poruchy videnia
Pri používaní systémových a lokálnych kortikosteroidov môžu byť hlásené poruchy videnia. Ak sú u pacienta prítomné príznaky ako rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, má sa uvažovať
o odoslaní pacienta na vyšetrenie k oftalmológovi, aby sa zistili možné príčiny, ktoré môžu zahŕňať kataraktu, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia ako centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR, central serous chorioretinopathy), ktoré boli hlásené po používaní systémových a lokálnych kortikosteroidov.
Koexistujúce stavy
Temybric Ellipta sa má používať s obozretnosťou u pacientov s konvulzívnymi poruchami
alebo s tyreotoxikózou a u pacientov, ktorí neprimerane reagujú na agonisty beta2-adrenergických receptorov.
Temybric Ellipta sa má podávať s obozretnosťou pacientom s pľúcnou tuberkulózou alebo pacientom s chronickými alebo neliečenými infekciami.
Anticholínergický účinok
Temybric Ellipta sa má používať s obozretnosťou u pacientov s glaukómom s úzkym uhlom
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
alebo s retenciou moču. Pacientov je potrebné oboznámiť s prejavmi a príznakmi akútneho glaukómu s úzkym uhlom a upozorniť ich, aby prestali užívať Temybric Ellipta a ihneď sa obrátili na svojho lekára, ak sa u nich objaví ktorýkoľvek z týchto prejavov alebo príznakov.
Pneumónia u pacientov s CHOCHP
U pacientov s CHOCHP liečených inhalačnými kortikosteroidmi sa pozorovalo zvýšenie výskytu pneumónií vrátane pneumónií vyžadujúcich hospitalizáciu. Existuje niekoľko dôkazov o zvýšenom riziku pneumónií so zvyšujúcou sa dávkou steroidu, ale nepreukázalo sa to presvedčivo naprieč všetkými štúdiami.
Neexistuje žiadny presvedčivý klinický dôkaz o rozdieloch vo veľkosti rizika pneumónií v rámci skupiny inhalačných kortikosteroidov.
U pacientov s CHOCHP musia lekári zostať ostražití kvôli možnému vzniku pneumónie, pretože klinické prejavy takýchto infekcií sa prekrývajú s príznakmi exacerbácií CHOCHP.
Rizikové faktory vzniku pneumónie u pacientov s CHOCHP zahŕňajú súčasné fajčenie, starší vek, nízky index telesnej hmotnosti (BMI) a ťažkú CHOCHP.
Hypokaliémia
U niektorých pacientov môžu agonisty beta2-adrenergických receptorov spôsobiť významnú hypokaliémiu, ktorá môže vyvolať nežiaduce účinky na kardiovaskulárny systém. Zníženie hladiny draslíka v sére je zvyčajne prechodné a nie je potrebná jeho suplementácia.
V klinických štúdiách sa pri podávaní odporúčanej terapeutickej dávky Temybric Ellipta nepozoroval žiadny klinicky významný prejav hypokaliémie. Obozretnosť je potrebná, keď sa Temybric Ellipta používa s inými liekmi, ktoré tiež môžu spôsobiť hypokaliémiu (pozri časť 4.5).
Hyperglykémia
Agonisty beta2-adrenergických receptorov môžu u niektorých pacientov spôsobiť prechodnú hyperglykémiu. V klinických štúdiách sa pri podávaní odporúčaných terapeutických dávok flutikazónfuroátu/umeklidínia/vilanterolu nepozoroval žiadny klinicky významný vplyv na hladinu glukózy v plazme. U pacientov s diabetom liečených flutikazónfuroátom/umeklidíniom/vilanterolom boli hlásené prípady zvýšenia hladín glukózy v krvi a je potrebné vziať to do úvahy, keď sa tento liek predpisuje pacientom s diabetes mellitus v anamnéze. U pacientov s diabetom sa má po začatí liečby liekom Temybric Ellipta starostlivejšie sledovať hladina glukózy v plazme.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičným problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú používať tento liek.
Klinicky významné liekové interakcie sprostredkované flutikazónfuroátom/umeklidíniom/vilanterolom podávaným v klinických dávkach sa považujú
za nepravdepodobné kvôli nízkym plazmatickým koncentráciám dosahovaným po inhalácii dávky. Interakcia s betablokátormi
Blokátory beta2-adrenergických receptorov môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok agonistov beta2-adrenergických receptorov, akým je vilanterol. Ak sú betablokátory potrebné, má sa zvážiť použitie kardioselektívnych betablokátorov, avšak počas súbežného používania neselektívnych aj selektívnych betablokátorov je potrebná obozretnosť.
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Interakcia s inhibítorom CYP3A4
Flutikazónfuroát a vilanterol sú rýchlo odstraňované vďaka rozsiahlemu metabolizmu sprostredkovanému enzýmom CYP3A4 pri prvom prechode pečeňou.
Pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, ritonavir, lieky obsahujúce kobicistat) sa odporúča obozretnosť, keďže môže dôjsť k zvýšeniu systémovej expozície flutikazónfuroátu aj vilanterolu, čo môže viesť k zvýšenému potenciálu pre vznik nežiaducich reakcií. Je potrebné vyhnúť sa ich súbežnému podávaniu, pokiaľ prínos neprevažuje zvýšené riziko systémových nežiaducich účinkov kortikosteroidov, pričom v takomto prípade treba pacientov sledovať kvôli systémovým nežiaducim účinkom kortikosteroidov. U zdravých osôb sa uskutočnila štúdia s opakovaným podávaním kombinácie flutikazónfuroát/vilanterol (184/22 mikrogramov)
a ketokonazolu (400 mg, silný inhibítor CYP3A4). Súbežné podávanie zvýšilo priemernú hodnotu AUC(0-24) flutikazónfuroátu o 36 % a jeho Cmax o 33 %. Zvýšenie expozície flutikazónfuroátu sa spájalo s 27 % znížením váženej priemernej hladiny kortizolu v sére nameranej počas 0 - 24 hodín. Súbežné podávanie zvýšilo priemernú hodnotu AUC(0-t) vilanterolu o 65 % a jeho Cmax o 22 %.
Zvýšenie expozície vilanterolu nebolo spojené so zvýšením systémových účinkov súvisiacich s beta2-agonistami na srdcovú frekvenciu alebo hladinu draslíka v krvi.
Interakcia s inhibítormi CYP2D6/Polymorfizmus CYP2D6
Umeklidínium je substrát cytochrómu P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetika umeklidínia
v rovnovážnom stave sa hodnotila u zdravých dobrovoľníkov s nedostatočnou aktivitou CYP2D6 (pomalí metabolizátori). Pri dávke 8-násobne vyššej ako terapeutická dávka sa nepozoroval žiaden vplyv na hodnotu AUC alebo Cmax umeklidínia. Pri 16-násobne vyššej dávke sa pozorovalo približne 1,3-násobné zvýšenie hodnoty AUC umeklidínia bez vplyvu na Cmax umeklidínia. Na základe rozsahu týchto zmien sa neočakáva žiadna klinicky významná lieková interakcia, keď sa kombinácia flutikazónfuroát/umeklidínium/vilanterol podáva súbežne s inhibítormi CYP2D6 alebo keď sa podáva pacientom s geneticky nedostatočnou aktivitou CYP2D6 (pomalí metabolizátori).
Interakcia s inhibítormi P-glykoproteínu
Flutikazónfuroát, umeklidínium a vilanterol sú substrátmi transportného P-glykoproteínu (P-gp). Vplyv stredne silného inhibítora P-gp verapamilu (240 mg jedenkrát denne) na farmakokinetiku umeklidínia a vilanterolu v rovnovážnom stave sa hodnotil u zdravých dobrovoľníkov. Nepozoroval sa žiaden vplyv verapamilu na Cmax umeklidínia alebo vilanterolu. Pozorovalo sa približne 1,4-násobné zvýšenie hodnoty AUC umeklidínia bez vplyvu na hodnotu AUC vilanterolu. Na základe rozsahu týchto zmien sa neočakáva žiadna klinicky významná lieková interakcia, keď sa flutikazónfuroát/umeklidínium/vilanterol podáva súbežne s inhibítormi P-gp. Klinické farmakologické štúdie so špecifickým inhibítorom P-gp a flutikazónfuroátom sa neuskutočnili.
Iné dlhodobo pôsobiace antimuskariniká a dlhodobo pôsobiace agonisty beta2-adrenergickýchreceptorov
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Súbežné podávanie Temybric Ellipta s inými dlhodobo pôsobiacimi antagonistami muskarínových receptorov alebo s dlhodobo pôsobiacimi agonistami beta2-adrenergických receptorov sa nesledovalo a neodporúča sa, pretože môže potencovať nežiaduce reakcie (pozri časti 4.8 a 4.9).
Hypokaliémia
Súbežná hypokaliemizujúca liečba metylxantínovými derivátmi, steroidmi alebo diuretikami nešetriacimi draslík môže potencovať možný hypokaliemizujúci účinok agonistov
beta2-adrenergických receptorov, a preto sa má postupovať s obozretnosťou (pozri časť 4.4).
Gravidita
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití flutikazónfuroátu/umeklidínia/vilanterolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri expozíciách, ktoré nie sú klinicky významné (pozri časť 5.3).
O podávaní Temybric Ellipta gravidným ženám sa má uvažovať len vtedy, ak je očakávaný prínos
pre matku väčší ako možné riziko pre plod. Dojčenie
Nie je známe, či sa flutikazónfuroát, umeklidínium, vilanterol alebo ich metabolity vylučujú
do ľudského mlieka. Avšak iné kortikosteroidy, antagonisty muskarínových receptorov a agonisty beta2-adrenergických receptorov boli v ľudskom mlieku detegované. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu liekom
Temybric Ellipta sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch flutikazónfuroátu/umeklidínia/vilanterolu na fertilitu ľudí.
Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne účinky flutikazónfuroátu, umeklidínia alebo vilanterolu
na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).
Flutikazónfuroát/umeklidínium/vilanterol nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pri podávaní Temybric Ellipta boli nazofaryngitída (7 %), bolesť hlavy (5 %) a infekcia horných dýchacích ciest (2 %).
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Bezpečnostný profil Temybric Ellipta sa zakladá na troch klinických štúdiách fázy III
a na spontánnych hláseniach.
Prvá štúdia s aktívnym komparátorom (štúdia CTT116853, FULFIL) zahŕňala údaje o bezpečnosti
od 911 pacientov s CHOCHP, ktorí užívali flutikazónfuroát/umeklidínium/vilanterol
92/55/22 mikrogramov jedenkrát denne počas až 24 týždňov, z ktorých 210 pacientov užívalo flutikazónfuroát/umeklidínium/vilanterol 92/55/22 mikrogramov jedenkrát denne počas až 52 týždňov.
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Druhá štúdia (štúdia 200812) zahŕňala údaje o bezpečnosti od 527 pacientov s CHOCHP, ktorí užívali flutikazónfuroát/umeklidínium/vilanterol (92/55/22 mikrogramov), a od 528 pacientov s CHOCHP, ktorí užívali flutikazónfuroát/vilanterol (92/22 mikrogramov) + umeklidínium (55 mikrogramov) jedenkrát denne počas až 24 týždňov.
Tretia štúdia s dvomi aktívnymi komparátormi (štúdia CTT116855, IMPACT) zahŕňala údaje
o bezpečnosti od 4 151 pacientov s CHOCHP, ktorí užívali flutikazónfuroát/umeklidínium/vilanterol
92/55/22 mikrogramov jedenkrát denne počas až 52 týždňov.
V prípadoch, keď sa frekvencie nežiaducich reakcií medzi štúdiami líšili, je nižšie uvedená vyššia frekvencia.
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa MedDRA.
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | PneumóniaInfekcia horných dýchacích ciest BronchitídaFaryngitída Rinitída Sinusitída Chrípka NazofaryngitídaKandidóza ústnej dutiny a hrdla Infekcia močových ciest | Časté |
| Vírusová infekcia dýchacích ciest | Menej časté | |
| Poruchy imunitného systému | Reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce anafylaxiu, angioedém, urtikáriu a vyrážku | Zriedkavé |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Časté |
| Dysgeúzia | Menej časté | |
| Poruchy oka | Rozmazané videnie (pozri časť 4.4) GlaukómBolesť očí | Menej časté |
| Zvýšený vnútroočný tlak | Zriedkavé | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Supraventrikulárna tachyarytmiaTachykardia Atriálna fibrilácia | Menej časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | KašeľOrofaryngálna bolesť | Časté |
| Dysfónia | Menej časté | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Zápcha | Časté |
| Suchosť v ústach | Menej časté | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ArtralgiaBolesť chrbta | Časté |
| Zlomeniny | Menej časté |
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Pneumónia
U celkovo 1 810 pacientov s CHOCHP v pokročilom štádiu (priemerná hodnota FEV1 po podaní bronchodilatancia, zistená pri skríningu, bola 45 % referenčnej hodnoty, 13 % štandardná odchýlka (standard deviation, SD)), z ktorých 65 % malo stredne ťažkú/ťažkú exacerbáciu CHOCHP v roku pred zaradením do štúdie (štúdia CTT116853), bol výskyt epizód pneumónií hlásených počas až 24 týždňov vyšší u pacientov užívajúcich Temybric Ellipta (20 pacientov, 2 %) ako u pacientov užívajúcich budezonid/formoterol (7 pacientov, < 1 %). Pneumónia vyžadujúca hospitalizáciu sa vyskytla u 1 % pacientov užívajúcich Temybric Ellipta a u < 1 % pacientov užívajúcich
budezonid/formoterol počas až 24 týždňov. Jeden smrteľný prípad pneumónie bol hlásený u pacienta, ktorý užíval Temybric Ellipta. V podskupine 430 pacientov liečených počas až 52 týždňov bol výskyt epizód pneumónií hlásených v skupine s Temybric Ellipta aj v skupine s budezonidom/formoterolom rovnaký, a to 2 %. Výskyt pneumónií pri Temybric Ellipta je porovnateľný s výskytom pneumónií, ktorý bol pozorovaný v skupine s flutikazónfuroátom/vilanterolom (FF/VI) 100/25 v klinických skúšaniach s FF/VI zameraných na CHOCHP.
V 52-týždňovej štúdii u celkovo 10 355 pacientov s CHOCHP, u ktorých sa vyskytli stredne ťažké alebo ťažké exacerbácie v predchádzajúcich 12 mesiacoch (priemerná hodnota FEV1 po podaní bronchodilatancia, zistená pri skríningu, bola 46 % referenčnej hodnoty, SD 15 %)
(štúdia CTT116855), bol výskyt pneumónií 8 % (317 pacientov) pri Temybric Ellipta (n = 4 151), 7 % (292 pacientov) pri flutikazónfuroáte/vilanterole (n = 4 134) a 5 % (97 pacientov)
pri umeklidíniu/vilanterole (n = 2 070). Smrteľné pneumónie sa vyskytli u 12 zo 4 151 pacientov
(3,5 na 1 000 pacientorokov) užívajúcich Temybric Ellipta, u 5 zo 4 134 pacientov
(1,7 na 1 000 pacientorokov) užívajúcich flutikazónfuroát/vilanterol a u 5 z 2 070 pacientov
(2,9 na 1 000 pacientorokov) užívajúcich umeklidínium/vilanterol.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Predávkovanie pravdepodobne vyvolá prejavy, príznaky alebo nežiaduce účinky súvisiace
s farmakologickými účinkami jednotlivých zložiek (napr. Cushingov syndróm, cushingoidný vzhľad, útlm funkcie nadobličiek, zníženie kostnej denzity, suchosť v ústach, poruchy akomodácie oka, tachykardiu, arytmie, tremor, bolesť hlavy, palpitácie, nauzeu, hyperglykémiu a hypokaliémiu).
Špecifická liečba predávkovania liekom Temybric Ellipta nie je k dispozícii. Ak dôjde
k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu s náležitým sledovaním.
O kardioselektívnej betablokáde sa má uvažovať len v prípade závažných prejavov spôsobených predávkovaním vilanterolom, ktoré sú klinicky významné a neodpovedajú na podporné opatrenia. Kardioselektívne betablokátory sa majú použiť s obozretnosťou u pacientov s bronchospazmom v anamnéze.
Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom pacienta alebo odporúčaniami poskytnutými národným toxikologickým informačným centrom, pokiaľ sú k dispozícii.
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Farmakologické vlastnosti - Temybric 1 inh./14 dávok
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, adrenergiká
v kombinácii s anticholínergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL08. Mechanizmus účinku
Flutikazónfuroát/umeklidínium/vilanterol je kombinácia inhalačného syntetického kortikosteroidu, dlhodobo pôsobiaceho antagonistu muskarínových receptorov a dlhodobo pôsobiaceho agonistu beta2-adrenergických receptorov (IKS/LAMA/LABA, inhalačný kortikosteroid/long-acting
muscarinic receptor antagonist/long-acting beta2-adrenergic agonist). Po perorálnej inhalácii pôsobiaumeklidínium a vilanterol lokálne na dýchacie cesty tak, že vyvolávajú bronchodilatáciu samostatnými mechanizmami a flutikazónfuroát zmierňuje zápal.
Flutikazónfuroát
Flutikazónfuroát je kortikosteroid so silným protizápalovým účinkom. Presný mechanizmus, prostredníctvom ktorého flutikazónfuroát ovplyvňuje príznaky CHOCHP, nie je známy. Preukázalo sa, že kortikosteroidy majú širokú škálu účinkov na viaceré typy buniek (napr. eozinofily, makrofágy, lymfocyty) a na mediátory (napr. cytokíny a chemokíny), ktoré sa zúčastňujú na zápale.
Umeklidínium
Umeklidínium je dlhodobo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (označovaný aj ako anticholínergikum). Umeklidínium vykazuje bronchodilatačný účinok kompetitívnou inhibíciou väzby acetylcholínu s muskarínovými receptormi hladkej svaloviny dýchacích ciest. Vykazoval pomalú reverzibilitu na ľudskom podtype muskarínového receptora M3 v in vitro podmienkach a dlhotrvajúci účinok v in vivo podmienkach, keď sa podával priamo do pľúc v predklinických modeloch.
Vilanterol
Vilanterol je selektívny, dlhodobo pôsobiaci agonista beta2-adrenergických receptorov (long-acting, beta2-adrenergic agonist, LABA). Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergických receptorov vrátane vilanterolu možno aspoň sčasti pripísať stimulácii vnútrobunkovej adenylátcyklázy, enzýmu, ktorý katalyzuje premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’,5’-adenozínmonofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkej svaloviny priedušiek
a inhibujú uvoľňovanie mediátorov okamžitej precitlivenosti z buniek, najmä z mastocytov. Farmakodynamické účinky
Elektrofyziológia srdca
Vplyv flutikazónfuroátu/umeklidínia/vilanterolu na QT interval sa nehodnotil v štúdii zameranej na QT interval (thorough QT (TQT) štúdia). TQT štúdie s kombináciou FF/VI a s kombináciou umeklidínium/vilanterol (UMEC/VI) nepreukázali klinicky významný vplyv na QT interval
pri podávaní klinických dávok FF, UMEC a VI.
Nezistil sa žiadny klinicky významný vplyv na QTc interval pri posúdení centrálne vyhodnotených záznamov EKG získaných od 911 osôb s CHOCHP liečených flutikazónfuroátom/umeklidíniom/vilanterolom počas 24 týždňov alebo v podskupine 210 osôb liečených počas 52 týždňov.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť liečby liekom Temybric Ellipta (92/55/22 mikrogramov), podávaným jedenkrát denne, sa hodnotila u pacientov s klinickou diagnózou CHOCHP v dvoch, aktívnym komparátorom kontrolovaných štúdiách a v jednej štúdii noninferiority. Všetky tri štúdie boli multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené štúdie a vyžadovalo sa v nich, aby pacienti boli symptomatickí
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
a mali skóre CAT (Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test; test vyhodnotenia CHOCHP) ≥ 10 a aby dostávali každodennú udržiavaciu liečbu CHOCHP aspoň tri mesiace pred zaradením do štúdie.
FULFIL (CTT116853) bola 24-týždňová štúdia (N = 1 810), ktorej trvanie bolo v podskupine osôb (n = 430) predĺžené až na 52 týždňov, ktorá porovnávala Temybric Ellipta (92/55/22 mikrogramov) s kombináciou budezonid/formoterol 400/12 mikrogramov (BUD/FOR) podávanou dvakrát denne.
Pri skríningu sa priemerná hodnota FEV1 po podaní bronchodilatancia rovnala 45 % referenčnej hodnoty a 65 % pacientov uviedlo výskyt jednej alebo viacerých stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií v predchádzajúcom roku.
IMPACT (CTT116855) bola 52-týždňová štúdia (N = 10 355), ktorá porovnávala Temybric Ellipta
(92/55/22 mikrogramov) s kombináciou flutikazónfuroát/vilanterol 92/22 mikrogramov (FF/VI)
a s kombináciou umeklidínium/vilanterol 55/22 mikrogramov (UMEC/VI). Pri skríningu sa priemerná hodnota FEV1 po podaní bronchodilatancia rovnala 46 % referenčnej hodnoty a viac ako
99 % pacientov uviedlo výskyt jednej alebo viacerých stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií v predchádzajúcom roku.
Pri zaradení do štúdie boli najčastejšie kombinácie liekov na liečbu CHOCHP uvádzané v štúdiách FULFIL a IMPACT takéto: IKS+LABA+LAMA (28 %, 34 %, v uvedenom poradí), IKS+LABA (29 %, 26 %, v uvedenom poradí), LAMA+LABA (10 %, 8 %, v uvedenom poradí) a LAMA (9 %, 7 %, v uvedenom poradí). Títo pacienti mohli užívať aj iné lieky na liečbu CHOCHP
(napr. mukolytiká alebo antagonisty leukotriénových receptorov).
Štúdia 200812 bola 24-týždňová štúdia noninferiority (N = 1 055), ktorá porovnávala Temybric Ellipta (92/55/22 mikrogramov) s FF/VI (92/22 mikrogramov) + UMEC (55 mikrogramov), podávanými súbežne jedenkrát denne z dvoch inhalátorov, u pacientov, u ktorých sa vyskytli stredne ťažké
alebo ťažké exacerbácie v predchádzajúcich 12 mesiacoch.
Pľúcne funkcie
V štúdii FULFIL boli bronchodilatačné účinky pri Temybric Ellipta evidentné v prvý deň liečby a zachovali sa počas 24-týždňového obdobia liečby (priemerná zmena hodnoty FEV1 v porovnaní
s východiskovou hodnotou sa rovnala 90 - 222 ml v 1. deň a 160 - 339 ml v 24. týždni). Liečba liekom Temybric Ellipta významne zlepšila (p < 0,001) pľúcne funkcie (definované priemernou zmenou trough (minimálnej hodnoty) FEV1 v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou) (pozri tabuľku 1) a toto zlepšenie sa zachovalo v podskupine pacientov, ktorí pokračovali v liečbe do
52. týždňa.
Tabuľka 1. Pľúcne funkcie ako cieľový ukazovateľ v štúdii FULFIL
| Temybric Ellipta(N = 911) | BUD/FOR(N = 899) | Rozdiel medzi liečbami(95 % IS) | |
| Porovnanie s BUD/FOR | |||
| Trough FEV1 (l) v 24. týždni, metódou LS vypočítaná priemerná zmena v porovnanís východiskovou hodnotou (SE)a | 0,142(0,0083) | -0,029(0,0085) | 0,1710,148; 0,194 |
FEV1 = objem úsilného výdychu za prvú sekundu (forced expiratory volume in 1 second); l = litre; metóda
LS = metóda najmenších štvorcov (least squares); SE= štandardná chyba (standard error); N = počet v populácii všetkých randomizovaných pacientov (intent-to-treat population); IS = interval spoľahlivosti; aŠtatisticky významný rozdiel medzi liečbou FF/UMEC/VI a liečbou BUD/FOR sa zistil aj pri hodnoteniach v iných časových bodoch (2., 4. a 12. týždeň).
V štúdii IMPACT liečba liekom Temybric Ellipta významne zlepšila (p < 0,001) pľúcne funkcie
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
| Temybric Ellipta(N = 4 151) | FF/VI (N = 4 134) | UMEC/VI (N = 2 070) | Rozdiel medzi liečbami95 % IS | ||
| Porovnanie Temybric vs FF/VI | Porovnanie Temybric vsUMEC/VI | ||||
| Trough FEV1 (l) v 52. týždni, metódou LS vypočítaná priemerná zmena v porovnanís východiskovou hodnotou (SE)a | 0,094(0,004) | -0,003(0,004) | 0,040(0,006) | 0,0970,085; 0,109 | 0,0540,039; 0,069 |
v porovnaní s liečbou FF/VI a s liečbou UMEC/VI počas 52-týždňového obdobia (pozri tabuľku 2). Tabuľka 2. Pľúcne funkcie ako cieľový ukazovateľ v štúdii IMPACT
FEV1 = objem úsilného výdychu za prvú sekundu (forced expiratory volume in 1 second); l = litre; metóda
LS = metóda najmenších štvorcov (least squares); SE= štandardná chyba (standard error); N = počet v populácii všetkých randomizovaných pacientov (intent-to-treat population); IS = interval spoľahlivosti; aŠtatisticky významné rozdiely medzi liečbou FF/UMEC/VI a liečbou FF/VI a medzi liečbou FF/UMEC/VI a liečbou UMEC/VI sa zistili aj pri hodnoteniach v iných časových bodoch (4., 16., 28. a 40. týždeň).
V štúdii 200812 bola liečba liekom Temybric Ellipta noninferiórna v porovnaní s liečbou FF/VI+UMEC, podávanými súbežne z dvoch inhalátorov, v zmysle zlepšenia trough FEV1
v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. Vopred špecifikovaná hraničná hodnota noninferiority bola 50 ml.
Exacerbácie
V štúdii IMPACT liečba liekom Temybric Ellipta významne znížila (p < 0,001) ročný výskyt stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií, a to o 15 % (95 % IS: 10, 20) v porovnaní s FF/VI (výskyt;
0,91 vs 1,07 udalosti na pacientorok) a o 25 % (95 % IS: 19, 30) v porovnaní s UMEC/VI (výskyt; 0,91 vs 1,21 udalosti na pacientorok), počas 52 týždňov. V štúdii FULFIL, na základe údajov získaných počas až 24 týždňov, liečba liekom Temybric Ellipta významne znížila (p = 0,002) ročný výskyt stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií, a to o 35 % (95 % IS: 14, 51) v porovnaní s BUD/FOR.
V štúdii IMPACT liečba liekom Temybric Ellipta predĺžila čas do objavenia sa prvej stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie a významne znížila (p < 0,001) riziko vzniku stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie, hodnotené pomocou času do objavenia sa prvej exacerbácie, v porovnaní s FF/VI (14,8 %; 95% IS: 9,3; 19,9) aj s UMEC/VI (16,0 %; 95 % IS: 9,4; 22,1). V štúdii FULFIL liečba
liekom Temybric Ellipta významne znížila riziko vzniku stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie v porovnaní s BUD/FOR počas 24 týždňov (33 %; 95 % IS: 12, 48; p = 0,004).
V štúdii IMPACT liečba liekom Temybric Ellipta znížila ročný výskyt ťažkých exacerbácií
(t. j. vyžadujúcich hospitalizáciu alebo spôsobujúcich smrť) o 13 % v porovnaní s FF/VI
(95% IS: -1, 24; p = 0,064). Liečba liekom Temybric Ellipta významne znížila ročný výskyt ťažkých exacerbácií o 34 % v porovnaní s UMEC/VI (95% IS: 22, 44; p < 0,001).
Kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom
Liečba liekom Temybric Ellipta významne zlepšila (p < 0,001) kvalitu života súvisiacu so zdravotným stavom (hodnotenú pomocou celkového skóre SGRQ dotazníka [St. George’s Respiratory Questionnaire]) v štúdii FULFIL (24. týždeň) v porovnaní s BUD/FOR (-2,2 bodu; 95 % IS: -3,5; -1,0) aj v štúdii IMPACT (52. týždeň) v porovnaní s FF/VI (-1,8 bodu; 95 % IS: -2,4; -1,1) a s UMEC/VI
(-1,8 bodu; 95 % IS: -2,6; -1,0).
Vyššie percento pacientov užívajúcich Temybric Ellipta odpovedalo na liečbu klinicky významným zlepšením celkového skóre SGRQ dotazníka v štúdii FULFIL v 24. týždni v porovnaní s BUD/FOR (50 % a 41 % v uvedenom poradí), pomer šancí odpovede na liečbu oproti neprítomnosti odpovede na liečbu (odds ratio, OR) (1,41; 95 % IS: 1,16; 1,70) a v štúdii IMPACT v 52. týždni v porovnaní s FF/VI a s UMEC/VI (42 %, 34 % a 34 % v uvedenom poradí), OR v porovnaní s FF/VI (1,41;
95 % IS: 1,29; 1,55) a OR v porovnaní s UMEC/VI (1,41; 95 % IS: 1,26; 1,57); všetky porovnania medzi liečbami boli štatisticky významné (p < 0,001).
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
V štúdii FULFIL bolo percento pacientov, ktorí boli CAT-respondéri (t. j. pacienti odpovedajúci
na liečbu znížením skóre CAT o 2 alebo viac bodov v porovnaní s východiskovým skóre) v 24. týždni, významne vyššie (p < 0,001) u pacientov liečených liekom Temybric Ellipta v porovnaní s pacientmi liečenými BUD/FOR (53 % vs 45 %; OR 1,44; 95 % IS: 1,19; 1,75). V štúdii IMPACT bolo percento pacientov, ktorí boli CAT-respondéri v 52. týždni, významne vyššie (p < 0,001) u pacientov liečených liekom Temybric Ellipta (42 %) v porovnaní s pacientmi liečenými FF/VI (37 %; OR 1,24;
95 % IS: 1,14; 1,36) a s pacientmi liečenými UMEC/VI (36 %; OR 1,28; 95 % IS: 1,15; 1,43).
Zmiernenie príznakov
Dýchavica bola hodnotená pomocou fokálneho (t. j. súhrnného) skóre dotazníka TDI (Transitional Dyspnoea Index; dotazník hodnotiaci zmeny v závažnosti dýchavice v porovnaní s východiskovou závažnosťou určenou na základe dotazníka Baseline Dyspnoea Index) v 24. týždni v štúdii FULFIL a v 52. týždni v štúdii IMPACT (podskupina pacientov, n = 5 058). V štúdii FULFIL bolo percento respondérov podľa fokálneho skóre TDI (zmena skóre aspoň o 1 bod) významne vyššie (p < 0,001) u pacientov liečených liekom Temybric Ellipta v porovnaní s pacientmi liečenými BUD/FOR
(61 % vs 51 %; OR 1,61; 95 % IS: 1,33; 1,95). V štúdii IMPACT bolo percento respondérov tiež významne vyššie (p < 0,001) u pacientov liečených liekom Temybric Ellipta (36 %) v porovnaní
s pacientmi liečenými FF/VI (29 %; OR 1,36; 95 % IS: 1,19; 1,55) a s pacientmi liečenými UMEC/VI (30 %; OR 1,33; 95 % IS: 1,13; 1,57).
V štúdii FULFIL viedla liečba liekom Temybric Ellipta k zlepšeniu každodenných príznakov CHOCHP hodnotených pomocou celkového skóre škály E-RS: COPD (Evaluating Respiratory Symptoms in COPD; škála hodnotiaca vplyv liečby na závažnosť respiračných príznakov pri stabilizovanej CHOCHP) v porovnaní s liečbou BUD/FOR (zníženie o ≥ 2 body v porovnaní
s východiskovým skóre). Percento respondérov počas 21. - 24. týždňa bolo významne vyššie (p < 0,001) u pacientov liečených liekom Temybric Ellipta v porovnaní s pacientmi liečenými BUD/FOR (47 % a 37 % v uvedenom poradí; OR 1,59; 95 % IS: 1,30; 1,94).
Spotreba záchrannej liečby
V štúdii FULFIL liečba liekom Temybric Ellipta významne znížila (p < 0,001) spotrebu záchrannej liečby medzi 1. - 24. týždňom v porovnaní s liečbou BUD/FOR (rozdiel medzi liečbami: -0,2 vstreku za deň; 95 % IS: -0,3; -0.1).
V štúdii IMPACT liečba liekom Temybric Ellipta významne znížila (p < 0,001) spotrebu záchrannej liečby (počet vstrekov za deň) v každom 4-týždňovom období v porovnaní s liečbou FF/VI a s liečbou UMEC/VI. V 49. - 52. týždni bol rozdiel medzi liečbami -0,28 (95 % IS: -0,37; -0,19) v porovnaní
s FF/VI a -0,30 (95 % IS: -0,41; -0,19) v porovnaní s UMEC/VI.
Nočné prebudenia
V štúdii IMPACT liečba liekom Temybric Ellipta štatisticky významne znížila priemerný počet nočných prebudení kvôli CHOCHP v porovnaní s liečbou FF/VI (-0,05; 95 % IS: -0,08; -0,01; p = 0,005) a s liečbou UMEC/VI (-0,10; 95 % IS: -0,14; -0,05; p < 0,001) v 49. až 52. týždni.
Významné zníženia sa pozorovali vo všetkých ďalších časových bodoch v porovnaní s UMEC/VI
(p < 0,001) a vo všetkých časových bodoch okrem dvoch v porovnaní s FF/VI (p ≤ 0,021).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Temybric Ellipta vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
Keď sa flutikazónfuroát, umeklidínium a vilanterol podali v kombinácii inhalačnou cestou z jedného inhalátora zdravým osobám, farmakokinetika každej zložky bola podobná farmakokinetike pozorovanej po podaní každého liečiva buď vo forme kombinácie flutikazónfuroát/vilanterol, alebo vo forme kombinácie umeklidínium/vilanterol alebo umeklidínia v monoterapii.
Populačné FK analýzy skúmajúce FF/UMEC/VI sa uskutočnili na základe súboru FK údajov skombinovaných z troch štúdií fázy III u 821 osôb s CHOCHP. Systémové hladiny liečiv (Cmax a AUC v rovnovážnom stave), t. j. FF, UMEC a VI, po podaní FF/UMEC/VI obsiahnutých v jednom inhalátore (trojkombinácia) boli v rozmedzí systémových hladín pozorovaných po podaní
FF/VI + UMEC z dvoch inhalátorov, po podaní dvojkombinácií (FF/VI a UMEC/VI), ako aj
po podaní jednotlivých zložiek v samostatných inhalátoroch (FF, UMEC a VI). Kovariančná analýza ukázala vyšší zdanlivý klírens FF (42 %) pri porovnaní FF/VI s FF/UMEC/VI; nepovažuje sa to však za klinicky významné.
Absorpcia
Flutikazónfuroát
Po inhalačnom podaní flutikazónfuroátu/umeklidínia/vilanterolu zdravým osobám sa
Cmax flutikazónfuroátu dosiahla do 15 minút. Absolútna biologická dostupnosť flutikazónfuroátu podaného inhalačne vo forme kombinácie flutikazónfuroát/vilanterol bola 15,2 %, predovšetkým v dôsledku absorpcie inhalovanej časti dávky dodanej do pľúc, so zanedbateľným prispením
perorálnej absorpcie. Po opakovanom inhalačnom podávaní kombinácie flutikazónfuroát/vilanterol sa rovnovážny stav dosiahol do 6 dní s kumuláciou do 1,6-násobku.
Umeklidínium
Po inhalačnom podaní flutikazónfuroátu/umeklidínia/vilanterolu zdravým osobám sa Cmax umeklidínia dosiahla do 5 minút. Absolútna biologická dostupnosť inhalačného umeklidínia bola v priemere 13 %, so zanedbateľným prispením perorálnej absorpcie. Po opakovanom inhalačnom podávaní umeklidínia sa rovnovážny stav dosiahol do 7 až 10 dní s 1,5- až 2-násobnou kumuláciou.
Vilanterol
Po inhalačnom podaní flutikazónfuroátu/umeklidínia/vilanterolu zdravým osobám sa Cmax vilanterolu dosiahla do 7 minút. Absolútna biologická dostupnosť inhalačného vilanterolu bola 27 %,
so zanedbateľným prispením perorálnej absorpcie. Po opakovanom inhalačnom podávaní kombinácie umeklidínium/vilanterol sa rovnovážny stav dosiahol do 6 dní s kumuláciou do 1,5-násobku.
Distribúcia
Flutikazónfuroát
Po intravenóznom podaní flutikazónfuroátu zdravým dobrovoľníkom bol priemerný distribučný objem v rovnovážhom stave 661 litrov. Flutikazónfuroát sa slabo viaže na erytrocyty. V in vitro podmienkach bola väzba flutikazónfuroátu na plazmatické bielkoviny v ľudskej plazme vysoká,
v priemere > 99,6 %.
Umeklidínium
Po intravenóznom podaní umeklidínia zdravým dobrovoľníkom bol priemerný distribučný objem
86 litrov. V in vitro podmienkach bola väzba na plazmatické bielkoviny v ľudskej plazme v priemere
89 %.
Vilanterol
Po intravenóznom podaní vilanterolu zdravým dobrovoľníkom bol priemerný distribučný objem
v rovnovážnom stave 165 litrov. Vilanterol sa slabo viaže na erytrocyty. V in vitro podmienkach bola väzba na plazmatické bielkoviny v ľudskej plazme v priemere 94 %.
Biotransformácia
Flutikazónfuroát
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
In vitro štúdie ukázali, že flutikazónfuroát sa primárne metabolizuje prostredníctvom
cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom transportného P-gp. Primárna metabolická cesta flutikazónfuroátu je hydrolýza S-fluórmetyl-karbotioátu na metabolity s významne zníženým kortikosteroidovým účinkom. Systémová expozícia metabolitom je nízka.
Umeklidínium
In vitro štúdie ukázali, že umeklidínium sa primárne metabolizuje prostredníctvom
cytochrómu P450 2D6 (CYP2D6) a je substrátom transportného P-gp. Primárne metabolické cesty umeklidínia sú oxidatívne (hydroxylácia, O-dealkylácia) s následnou konjugáciou (glukuronidácia, atď.), ktorých výsledkom sú rôzne metabolity buď so zníženým farmakologickým účinkom, alebo s nestanoveným farmakologickým účinkom. Systémová expozícia metabolitom je nízka.
Vilanterol
In vitro štúdie ukázali, že vilanterol sa primárne metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom transportného P-gp. Primárna metabolická cesta vilanterolu je
O-dealkylácia, ktorá vedie k vzniku rôznych metabolitov s významne zníženým agonistickým účinkom na beta1- a beta2-adrenergické receptory. Metabolické profily v plazme po perorálnom podaní vilanterolu v štúdii s rádioaktívne značenou látkou podávanou ľuďom sa zhodovali v rozsiahlom metabolizme pri prvom prechode pečeňou. Systémová expozícia metabolitom je nízka.
Eliminácia
Flutikazónfuroát
Zdanlivý plazmatický eliminačný polčas flutikazónfuroátu po inhalačnom podaní flutikazónfuroátu/vilanterolu bol v priemere 24 hodín. Po intravenóznom podaní bol polčas eliminačnej fázy v priemere 15,1 hodiny. Plazmatický klírens po intravenóznom podaní bol 65,4 litra/hodinu. Urinárna exkrécia predstavovala približne 2 % intravenózne podanej dávky.
Po perorálnom podaní sa flutikazónfuroát u ľudí eliminoval predovšetkým metabolizmom, pričom jeho metabolity sa vylučovali takmer výhradne stolicou a < 1 % izotopom značenej dávky sa vylúčilo močom.
Umeklidínium
Plazmatický eliminačný polčas umeklidínia po inhalačnom podávaní počas 10 dní bol v priemere 19 hodín, s 3 % až 4 % liečiva vylúčenými v nezmenenej forme močom v rovnovážnom stave.
Plazmatický klírens po intravenóznom podaní bol 151 litrov/hodinu. Po intravenóznom podaní sa približne 58 % podanej rádioaktívne značenej dávky vylúčilo stolicou a približne 22 % podanej rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo močom. Vylučovanie látok súvisiacich s liečivom stolicou po intravenóznom podaní svedčilo o vylučovaní žlčou. Po perorálnom podaní sa 92 % podanej rádioaktívne značenej dávky primárne vylúčilo stolicou. Menej ako 1 % perorálne podanej dávky (1 % zachytenej rádioaktivne značenej látky) sa vylúčilo močom, čo poukazuje na zanedbateľnú absorpciu po perorálnom podaní.
Vilanterol
Plazmatický eliminačný polčas vilanterolu po inhalačnom podávaní počas 10 dní bol v priemere 11 hodín. Plazmatický klírens vilanterolu po intravenóznom podaní bol 108 litrov/hodinu.
Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného vilanterolu sa 70 % rádioaktívne značenej dávky vylúčilo močom a 30 % stolicou. Primárna eliminácia vilanterolu spočívala v metabolizme
s následným vylučovaním metabolitov močom a stolicou. Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Vplyv veku na farmakokinetiku flutikazónfuroátu, umeklidínia a vilanterolu sa hodnotil v populačnej farmakokinetickej analýze. Nepozoroval sa žiadny klinicky významný vplyv vyžadujúci úpravu dávky.
Porucha funkcie obličiek
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
U osôb s poruchou funkcie obličiek sa účinok flutikazónfuroátu/umeklidínia/vilanterolu nehodnotil. Uskutočnili sa však štúdie s flutikazónfuroátom/vilanterolom a umeklidíniom/vilanterolom, ktoré nepreukázali zvýšenie systémovej expozície flutikazónfuroátu, umeklidíniu alebo vilanterolu.
Uskutočnili sa in vitro štúdie skúmajúce väzbu na bielkoviny u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi a nezískal sa klinicky významný dôkaz o zmenenej väzbe na bielkoviny.
Vplyv hemodialýzy sa nesledoval.
Porucha funkcie pečene
U osôb s poruchou funkcie pečene sa účinok flutikazónfuroátu/umeklidínia/vilanterolu nehodnotil. Uskutočnili sa však štúdie s flutikazónfuroátom/vilanterolom a umeklidíniom/vilanterolom.
Kombinácia flutikazónfuroát/vilanterol, ktorá je zložkou Temybric Ellipta, sa hodnotila u pacientov so všetkými stupňami závažnosti poruchy funkcie pečene (stupeň A, B alebo C Childovej-Pughovej klasifikácie). V prípade flutikazónfuroátu sa u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene preukázala až trojnásobne vyššia systémová expozícia (FF 184 mikrogramov); preto sa pacientom
s ťažkou poruchou funkcie pečene podávala polovičná dávka (FF 92 mikrogramov). Pri tejto dávke sa nepozoroval žiadny vplyv na systémovú expozíciu. V prípade stredne ťažkej až ťažkej poruchy funkcie pečene je preto potrebná obozretnosť, ale neodporúča sa žiadna špecifická úprava dávky
na základe funkcie pečene. Nezistilo sa významné zvýšenie systémovej expozície vilanterolu.
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nepreukázalo zvýšenie systémovej expozície umeklidíniu ani vilanterolu (Cmax a AUC). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa umeklidínium nehodnotilo.
Ďalšie osobitné skupiny pacientov
Vplyv rasy, pohlavia a telesnej hmotnosti na farmakokinetiku flutikazónfuroátu, umeklidínia a vilanterolu sa tiež hodnotil v populačnej farmakokinetickej analýze.
U 113 osôb s CHOCHP pochádzajúcich z východnej Ázie (japonského a východoázijského pôvodu), ktorí užívali kombináciu FF/UMEC/VI z jedného inhalátora (27 % osôb), boli odhadované hodnoty AUC(ss) flutikazónfuroátu v priemere o 30 % vyššie v porovnaní s osobami kaukazskej rasy. Tieto vyššie systémové expozície však zostali pod hraničnou hodnotou systémovej expozície FF, ktorá spôsobuje zníženie hladiny kortizolu v sére a v moči a nepovažujú sa za klinicky významné. U osôb
s CHOCHP sa nezistil žiaden vplyv rasy na farmakokinetické parametre umeklidínia alebo vilanterolu.
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely v systémovej expozícii flutikazónfuroátu, umeklidínia alebo vilanterolu v dôsledku rasy, pohlavia alebo telesnej hmotnosti, ktoré vyžadujú úpravu dávky.
Pokiaľ ide o iné charakteristiky pacientov, štúdia u pomalých metabolizátorov CYP2D6 nepreukázala klinicky významný vplyv genetického polymorfizmu CYP2D6 na systémovú expozíciu umeklidíniu.
Farmaceutické informácie - Temybric 1 inh./14 dávok
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Ak sa inhalátor uchováva v chladničke, treba ho z nej vybrať aspoň hodinu pred použitím, aby dosiahol izbovú teplotu.
Inhalátor uchovávajte vo vnútri uzatvorenej vaničky na ochranu pred vlhkosťou a vyberte ho z nej
až tesne pred prvým použitím.
Napíšte dátum, kedy sa má inhalátor zlikvidovať, na vyhradené miesto na štítku inhalátora a na škatuľke. Tento dátum treba doplniť hneď, ako sa inhalátor vyberie z vaničky.
Inhalátor Ellipta pozostáva zo svetlošedého korpusu, béžového krytu náustka a počítadla dávok a je zabalený vo vaničke z laminátovej fólie obsahujúcej vrecko so silikagélovým vysúšadlom. Vanička je uzatvorená odnímateľnou fóliou.
Inhalátor je viaczložková pomôcka zložená z polypropylénu, polyetylénu s vysokou hustotou, polyoxymetylénu, polybutyléntereftalátu, akrylonitrilbutadiénstyrénu, polykarbonátu a nehrdzavejúcej ocele.
Inhalátor obsahuje dva prúžky s blistrami z laminátovej hliníkovej fólie, ktoré dodajú celkovo 14 alebo 30 dávok (zásoba na 14 alebo 30 dní). Každý blister v jednom prúžku obsahuje flutikazónfuroát, každý blister v druhom prúžku obsahuje umeklidínium (vo forme bromidu) a vilanterol (vo forme trifenatátu).
Veľkosti balenia obsahujú 14-dávkový alebo 30-dávkový inhalátor. Multibalenia obsahujú inhalátory s 90 dávkami (3 balenia po 30 dávok).
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Po inhalácii si pacienti majú vypláchnuť ústa vodou a vodu vypľuť.
Inhalátor Ellipta obsahuje vopred určené (predispendované) dávky a je pripravený na použitie.
Inhalátor je zabalený vo vaničke obsahujúcej vrecko s vysúšadlom na zníženie vlhkosti. Vrecko
Liek s ukončenou platnosťou registrácie
s vysúšadlom sa má zlikvidovať, nesmie sa otvoriť a jeho obsah sa nesmie jesť ani inhalovať. Pacienta treba upozorniť, aby neotváral vaničku, kým nebude pripravený inhalovať dávku.
Inhalátor bude v polohe „zatvorený“, keď sa po prvýkrát vyberie z uzavretej vaničky. Je potrebné dopísať dátum na vyhradené miesto na štítku inhalátora a na škatuľke vedľa označenia „Zlikvidujte do“. Tento dátum treba doplniť hneď, ako sa inhalátor vyberie z vaničky. Dátum „Zlikvidujte do“ je 6 týždňov od dátumu prvého otvorenia vaničky. Po tomto dátume sa inhalátor už viac nemá používať. Vanička sa po prvom otvorení môže zlikvidovať.
Ak sa kryt inhalátora otvorí a zatvorí bez inhalovania lieku, dávka sa vyplytvá. Vyplytvaná dávka sa bezpečne zadrží vo vnútri inhalátora, ale už viac nebude k dispozícii na inhaláciu.
V jednej inhalácii nie je možné náhodne užiť liek navyše alebo dvojnásobnú dávku.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.