Aldurazyme je určený na dlhodobú enzýmovú substitučnú liečbu u pacientov s potvrdenou diagnózou mukopolysacharidózy I (MPS I; deficiencia α-L-iduronidázy) na liečbu neneurologických prejavov choroby (pozri časť 5.1).

Na liečbu Aldurazymom by mal dohliadať lekár, ktorý má skúsenosti so starostlivosťou o pacientov s MPS I alebo inými dedičnými metabolickými chorobami. Aldurazyme sa má podávať v primeranom klinickom prostredí, v ktorom sú ľahko dostupné resuscitačné prostriedky na zvládnutie medicínskych núdzových stavov.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie Aldurazymu je 100 U/kg telesnej hmotnosti, podávaných raz týždenne

Deti a dospievajúci

U detí a dospievajúcich nie je potrebná úprava dávky.

Starší pacienti

Bezpečnosť a účinnosť Aldurazymu u pacientov starších ako 65 rokov neboli stanovené, preto nemožno odporúčať dávkovanie lieku u týchto pacientov.

Poškodenie funkcie obličiek a pečene

Bezpečnosť a účinnosť Aldurazymu u pacientov s renálnou alebo hepatálnou insuficienciou nebola hodnotená, preto u týchto pacientov nemožno odporučiť žiadnu dávkovaciu schému.

Spôsob podania

Aldurazyme sa má podávať ako intravenózna infúzia.

Ak to pacient znáša, počiatočnú rýchlosť infúzie 2 U/kg/h možno postupne zvyšovať každých 15 minút na maximum 43 U/kg/h. Celý objem dávky má byť podaný v priebehu 3 až 4 hodín. Informácie o premedikácii pozri časť 4. 4.

NávodPokyny na nariedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6. Infúzia v domácom prostredí

U pacientov, ktorí dobre znášajú infúzie a v priebehu niekoľkých mesiacov nemajú žiadne stredne závažné alebo závažné reakcie súvisiace s infúziou (infusion-associated reaction, IAR) v anamnéze, sa môže zvážiť podávanie infúzie Aldurazymu v domácom prostredí. Rozhodnutie prepustiť pacienta na podávanie infúzie v domácom prostredí sa má urobiť po vyhodnotení a po odporúčaní ošetrujúceho lekára.

Na podávanie infúzie v domácom prostredí musí byť vytvorená infraštruktúra, zdroje a postupy vrátane inštruktáže, ktoré bude mať k dispozícii zdravotnícky pracovník. Zdravotnícky pracovník má dohliadať na podávanie infúzie v domácom prostredí a má byť vždy dostupný počas podávania infúzie v domácom prostredí a stanovený čas po podaní infúzie. Pred začatím podávania infúzie v domácom prostredí má ošetrujúci lekár a/alebo zdravotná sestra pacienta a/alebo opatrovateľa náležite zaučiť.

Dávka a rýchlosť podávania infúzie majú byť v domácom prostredí konštantné a nemajú sa meniť bez dohľadu zdravotníckeho pracovníka.

Ak sa u pacienta počas podávania infúzie v domácom prostredí vyskytnú nežiaduce reakcie, podávanie infúzie sa má okamžite zastaviť a má sa podať vhodná liečba (pozri časť 4.4).

Následné podania infúzií môže byť potrebné vykonať v nemocnici alebo vo vhodnom ambulantnom zdravotníckom zariadení, dovtedy kým už nebude prítomná žiadna takáto nežiaduca reakcia.

Závažná hypersenzitivita (napr. anafylaktická reakcia) na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časti 4.4 a 4.8).

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie z precitlivenosti (vrátane anafylaxie)

U pacientov liečených Aldurazymom sa hlásili reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri časť 4.8). Niektoré z týchto reakcií boli život ohrozujúce a zahŕňali respiračné zlyhanie/respiračnú tieseň, stridor, obštrukčnú dýchacích ciest, hypoxiu, hypotenziu, bradykardiu a urtikáriu.

Pri podávaní Aldurazymu majú byť ľahko dostupné vhodné opatrenia na medicínsku pomoc vrátane vybavenia na kardiopulmonálnu resuscitáciu.

Ak sa vyskytne anafylaxia alebo iné závažné reakcie z precitlivenosti, podávanie infúzie Aldurazymu sa má okamžite prerušiť. Ak sa u pacientov s MPS I uvažuje o použití adrenalínu je u týchto pacientov z dôvodu zvýšenej prevalencie ischemickej choroby srdca potrebná opatrnosť. U pacientov so závažnou precitlivenosťou možno zvážiť desenzibilizáciu na Aldurazyme. Ak sa rozhodne o

opätovnom podaní lieku, je potrebné postupovať mimoriadne opatrne a musí byť dostupné vhodné vybavenie na resuscitáciu.

Ak sa vyskytnú mierne alebo stredne závažné reakcie z precitlivenosti, rýchlosť infúzie sa môže spomaliť alebo sa môže infúzia dočasne zastaviť.

Ak pacient toleruje infúziu, na dosiahnutie schválenej dávky sa môže dávka zvýšiť. Reakcie spojené s infúziou (infusion-associated reactions, IAR)

U pacientov liečených Aldurazymom boli hlásené IAR, definované ako akákoľvek súvisiaca

nežiaduca udalosť, ktorá sa vyskytla počas infúzie alebo do konca dňa podania infúzie (pozri časť 4.8.).

Zdá sa, že pacienti s akútnym základným ochorením majú v čase podávania infúzie Aldurazymu vyššie riziko výskytu IAR. Pred podaním Aldurazymu sa má starostlivo posúdiť klinický stav pacienta.

Pri úvodnom podaní Aldurazymu alebo pri opätovnom podaní po prerušení liečby sa odporúča, aby sa pacienti približne 60 minút pred začiatkom podávania infúzie premedikovali (antihistaminikami a/alebo antipyretikami) na minimalizáciu možného výskytu IAR. Ak je to klinicky indikované, má sa zvážiť podanie premedikácie s následným podaním infúzií Aldurazymu. Keďže je málo skúseností s obnovením liečby po jej dlhšom prerušení, po prerušení liečby sa vyžaduje opatrnosť vzhľadom na teoreticky zvýšené riziko reakcie z precitlivenosti.

U pacientov s predchádzajúcim závažným základným postihnutím horných dýchacích ciest boli hlásené závažné reakcie IAR, a preto obzvlášť títo pacienti musia byť prísne sledovaní a infúzia Aldurazyme sa im má podávať len v primeranom klinickom prostredí, v ktorom sú ľahko dostupné resuscitačné prostriedky na zvládnutie medicínskych núdzových stavov.

V prípade jednej závažnej IAR je potrebné infúziu prerušiť až do vymiznutia symptómov a zvážiť symptomatickú liečbu (napr. antihistaminikami a antipyretikami//protizápalovými liekmi). Po výskyte závažných IAR je potrebné zvážiť prínosy a riziko opätovného podania Aldurazymu. Infúziu možno obnoviť znížením rýchlosti podávania na ½ - ¼ rýchlosti, pri ktorej došlo k reakcii.

V prípade opakovanej stredne závažnej IAR alebo v prípade opakovaného podania po jednej závažnej IAR je potrebné zvážiť premedikáciu (antihistaminikami a antipyretikami/protizápalovými liekmi a/alebo kortikosteroidmi) a zníženie rýchlosti infúzie na ½ - ¼ rýchlosti, pri ktorej došlo

k predchádzajúcej reakcii.

V prípade miernej až stredne žávažnej IAR je potrebné zvážiť symptomatickú liečbu (napr. antihistaminikami a antipyretikami/protizápalovými liekmi) a/alebo zníženie rýchlosti infúzie na polovicu tej rýchlosti, pri ktorej došlo k reakcii.

Ak pacient toleruje infúziu, na dosiahnutie schválenej dávky sa môže dávka zvýšiť. Imunogenita

Na základe randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania fázy 3 sa očakáva, že takmer u všetkých pacientov sa vytvoria IgG protilátky proti laronidáze, väčšinou do 3 mesiacov od začiatku liečby.

Ako pri každom intravenóznom proteínovom lieku sú možné závažné reakcie z precitlivenosti alergického typu.

IAR a reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť nezávisle od vytvorenia protilátok proti liečivu (anti-drug antibodies, ADA).

Pacienti, u ktorých sa vytvorili protilátky alebo vznikli symptómy IAR, sa majú pri podávaní Aldurazymu liečiť opatrne (pozri časti 4.3 a 4.8).

Pacienti liečení Aldurazymom majú byť pozorne sledovaní a majú sa hlásiť všetky prípady reakcií súvisiacich s infúziou, oneskorených reakcií a možných imunologických reakcií. Stav protilátok vrátane IgG, IgE, neutralizujúcich protilátok pre aktivitu enzýmu alebo spätné vychytávanie enzýmu, sa má pravidelne monitorovať a hlásiť.

V klinických štúdiách boli IAR zvyčajne zvládnuteľné spomalením rýchlosti infúzie a (premedikáciou) liečbou pacienta antihistaminikami a/alebo antipyretikami (paracetamol alebo ibuprofén), čo umožní pacientovi pokračovať v liečbe.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 30 mg sodíka v injekčnej liekovke, čo zodpovedá 1,5 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu a podáva sa v 0,9 % intravenóznom roztoku chloridu sodného (pozri časť 6.6).

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Na základe jeho metabolizmu sa interakcie laronidázy sprostredkované cytochrómom P450 neočakávajú.

Aldurazyme sa nemá podávať súčasne s chlorochínom alebo prokaínom kvôli možnému riziku interferencie s intracelulárnym príjmom laronidázy.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Aldurazymu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity /a alebo/ embryonálneho/fetálneho vývoja/ a- alebo/ pôrodu/ a-alebo/ postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto má byť Aldurazyme používaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

Laronidáza sa môže vylučovať do mlieka. Keďže nie sú známe žiadne údaje o novorodencoch vystavených pôsobeniu laronidázy prostredníctvom materského mlieka, odporúča sa počas liečby Aldurazymom prerušiť dojčenie.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinkoch laronidázy na fertilitu. Predklinické údaje neukázali žiadne výrazné nežiaduce nálezy (pozri časť 5.3).

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Väčšina súvisiacich nežiaducich účinkov pri klinickom skúšaní bola klasifikovaná ako reakcie súvisiace s infúziou (IAR), ktoré sa vyskytovali u 53 % pacientov v štúdii 3. fázy (liečených až do 4 rokov) a u 35 % pacientov v štúdií 5 (do 1 roka liečby). Niektoré IAR boli vážne. S postupom času sa počet týchto reakcií znižoval. Najčastejšie nežiaduce reakcie na liek (ADR) boli : bolesti hlavy, nevoľnosť, bolesti brucha, exantém, artralgia, bolesti chrbta, bolesti končatín, návaly horúčavy, pyrexia, reakcie miesta infúzie, zvýšený krvný tlak, znížená saturácia kyslíkom, tachykardia a triaška. Po uvedení lieku na trh bol v súvislosti s reakciami spojenými s infúziou hlásený výskyt cyanózy, hypoxie, tachypnoe, pyrexie, vracanie, triašky a erytému, pričom niektoré z týchto reakcií boli závažné.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke

ADR pri podávaní Aldurazymu hlásené počas štúdie 3. fázy a jej predĺženia u celkového počtu 45 pacientov vo veku 5 rokov a viac liečených až do 4 rokov pri použití nasledujúcich kategórií frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). S ohľadom na malý počet pacientov sa nežiaduci účinok pozorovaný u jediného pacienta klasifikuje ako častý.

* Počas klinických skúšaní a zo skúseností po uvedení lieku na trh reakcie v mieste podania infúzie/injekcie zahŕňali najmä: opuch, erytém, edém, diskomfort, žihľavku, bledosť, škvrnu a teplo.

U jedného pacienta s predchádzajúcim poškodením dýchacích ciest sa tri hodiny po začiatku podávania infúzie (v 62. týždni liečby) objavila silná reakcia, ktorá pozostávala z urtikárie a obštrukcie dýchacích ciest vyžadujúcej tracheostómiu. Tento pacient bol pozitívne testovaný na IgE.

Navyše, u niekoľkých pacientov s predchádzajúcou diagnózou závažného s MPS I spojeného postihnutia horných dýchacích ciest a pľúc, sa pozorovali závažné reakcie vrátane bronchospazmu, uzavretia dýchacích ciest a opuchu tváre (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci

V dolu uvedenom zoznamu je prehľad nežiaducich účinkov s Aldurazymom hlásených počas štúdie fázy 2. celkom u 20 pacientov vo veku menej ako 5 rokov a hlavne u závažného fenotypu s dobou liečby do 12 mesiacov. Nežiaduce účinky boli z hľadiska závažnosti slabé až mierne.

V štúdii fázy 4 dostalo 33 pacientov s MPS I jeden zo štyroch dávkových režimov: 100 U/kg intravenózne každý týždeň (odporúčaná dávka), 200 U/kg intravenózne každý týždeň, 200 U/kg intravenózne každé 2 týždne alebo 300 U/kg intravenózne každé 2 týždne. Skupina používajúca odporúčanú dávku mala najmenej pacientov, u ktorých došlo k nežiaducim účinkom a k reakciám súvisiacich s infúziou. Reakcie súvisiace s infúziou boli svojim druhom podobné tým, ako sa vyskytli v iných klinických štúdiách.

Opis vybratých nežiaducich reakcií

Imunogenita

Takmer u všetkých pacientov sa vytvorili protilátky triedy IgG proti laronidáze. U väčšiny pacientov došlo ku sérokonverzii do 3 mesiacov od začiatku liečby; hoci k sérokonverzii o pacientov mladších ako 5 rokov so závažnejším fenotypom dochádzalo väčšinou do 1 mesiaca (v priemere 26 dní oproti 45 dňom u pacientov vo veku 5 rokov a viac). Do konca štúdie 3. fázy (alebo do okamihu predčasného ukončenia štúdie) 13/45 pacientov nemalo žiadne protilátky detegovateľné rádioimunoprecipitáciou (RIP), vrátane 3 pacientov u ktorých sérokonverzia nenastala vôbec. U pacientov, u ktorých sa nezistili žiadne protilátky, alebo s nízkymi úrovňami protilátok, sa preukázalo zásadné zníženie úrovní GAG v moči, zatiaľ čo u pacientov s vysokými titrami protilátok bolo zníženie GAG v moči premenlivé. Okrem toho boli vyššie titre ADA pozorované aj u pacientov so závažným ochorením v registri MPS I. Pacienti s trvalo vysokými titrami ADA mali sklon k menšiemu zníženiu GAG v moči.

V štúdiách 2. a 3. fázy bolo 60 pacientov testovaných na neutralizačné účinky. U štyroch pacientov (troch v štúdii 3. fázy a jedného v štúdii 2. fázy) sa zistili marginálne až nízke úrovne inhibície enzymatickej aktivity laronidázy in vitro, ktoré nemali pozorovateľný vplyv na klinickú účinnosť a/alebo na zníženie GAG v moči.

U pacientov s klinickým zhoršením sa má zvážiť stanovenie GAG v moči, ADA a neutralizujúcich protilátok.

Prítomnosť protilátok nesúvisela konzistentne s výskytom nežiaducich účinkov infúzie, hoci nástup nežiaduceho účinku infúzie sa spravidla zhodoval s vytvorením protilátok triedy IgG. Klinické skúšania a observačné štúdie ukazujú, že len malý počet pacientov mal pozitívny test na protilátky IgE. Tvorba protilátok IgE môže súvisieť s hypersenzitivitou alebo anafylaktickými reakciami.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Nevhodné podávanie laronidázy (predávkovanie a/alebo vyššia, ako odporúčaná rýchlosť infúzie) môže súvisieť s nežiaducimi reakciami. Príliš rýchle podanie laronidázy môže spôsobiť nevoľnosť, bolesť brucha, bolesť hlavy, závraty a dyspnoe.

V takýchto situáciách a podľa klinického stavu pacienta sa má infúzia okamžite zastaviť alebo sa má rýchlosť infúzie spomaliť. Ak je to z medicínskeho hľadiska vhodné, možno indikovať ďalší zákrok.