Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg
Tablety Alyftrek sú indikované na liečbu cystickej fibrózy (cystic fibrosis, CF) ľuďom vo veku
6 rokov a starším, ktorí majú najmenej jednu mutáciu inú ako triedy I v géne pre transmembránový regulátor vodivosti pri cystickej fibróze (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) (pozri časti 4.2 a 5.1).
Alyftrek majú predpisovať len zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s liečbou CF. Ak má osoba s CF neznámy genotyp, má sa vykonať genotypizácia presnou a validovanou metódou na potvrdenie prítomnosti najmenej jednej mutácie CFTR, ktorá je na základe klinických a/alebo in vitro údajov (pomocou genotypizačného testu) citlivá na liek (pozri časť 5.1). Alyftrek sa má používať len u osôb
s diagnostikovanou CF. Diagnóza CF sa má stanoviť na základe diagnostických usmernení a klinického posúdenia.
Existuje obmedzený počet ľudí s CF, ktorí sú nositeľmi mutácií neuvedených v tabuľke 4, ktoré môžu byť citlivé na liečbu. V takýchto prípadoch je možné liečbu zvážiť, ak lekár usúdi, že možný prínos prevažuje nad možnými rizikami, a to za dôkladného lekárskeho dohľadu. Nevzťahuje sa to na ľudí
s CF, ktorí majú dve (nulové) mutácie triedy I (mutácie, ktoré nevedú k produkcii proteínu CFTR), keďže sa neočakáva, že budú citliví na liečbu modulátormi (pozri časti 4.1, 4.4 a 5.1).
Dávkovanie
U všetkých pacientov sa odporúča sledovanie hladín aminotransferáz – alanínaminotransferázy (alanine aminotransferase, ALT) a aspartátaminotransferázy (aspartate aminotransferase, AST)
a celkového bilirubínu pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas prvého roka liečby a potom každý rok. U pacientov s anamnézou ochorenia pečene alebo zvýšených hladín aminotransferáz sa má zvážiť častejšie sledovanie (pozri časť 4.4).
Dávkovanie u dospelých a detí vo veku 6 rokov a starších je uvedené v tabuľke 1.
| Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie pre ľudí s CF vo veku 6 rokov a starších | ||
| Vek | Telesnáhmotnosť | Denná dávka (raz denne) |
| ≥ 6 rokov | < 40 kg | Tri tablety 50 mg deutivakaftoru/20 mg tezakaftoru/4 mg vanzakaftoru |
| ≥ 40 kg | Dve tablety 125 mg deutivakaftoru/50 mg tezakaftoru/10 mgvanzakaftoru | |
Každá dávka sa má užívať vcelku s jedlom obsahujúcim tuky, raz denne približne v rovnakom čase každý deň (pozri časť Spôsob podávania).
Vynechaná dávka
Ak od vynechania dávky uplynulo 6 hodín alebo menej, vynechaná dávka sa má užiť čo najskôr a nasledujúci deň sa má pokračovať v pôvodnej schéme.
Ak od vynechania dávky uplynulo viac ako 6 hodín, vynechaná dávka sa nemá užiť a nasledujúci deň sa má pokračovať v pôvodnej schéme.
Súbežné používanie inhibítorov CYP3A
Pri súbežnom podávaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A (napr. flukonazol, erytromycín, verapamil) alebo so silnými inhibítormi CYP3A (napr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycín a klaritromycín) sa má dávka znížiť podľa odporúčaní v tabuľke 2 (pozri časti 4.4 a 4.5).
| Tabuľka 2: Schéma dávkovania pri súbežnom používaní so stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP3A | |||
| Vek | Telesnáhmotnosť | Stredne silné inhibítory CYP3A | Silné inhibítory CYP3A |
| ≥ 6 rokov | < 40 kg | Dve tablety 50 mg deutivakaftoru/20 mg tezakaftoru/4 mg vanzakaftorukaždý druhý deň | Dve tablety 50 mg deutivakaftoru/20 mg tezakaftoru/4 mg vanzakaftoru raztýždenne |
| Tabuľka 2: Schéma dávkovania pri súbežnom používaní so stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP3A | |||
| Vek | Telesnáhmotnosť | Stredne silné inhibítory CYP3A | Silné inhibítory CYP3A |
| ≥ 40 kg | Jedna tableta 125 mg deutivakaftoru/50 mg tezakaftoru/10 mg vanzakaftorukaždý druhý deň | Jedna tableta 125 mg deutivakaftoru/50 mg tezakaftoru/10 mg vanzakaftoru raztýždenne | |
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
V populácii starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Mierna porucha funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Je potrebné dôkladne monitorovať testy funkcie pečene (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).
Stredne závažná porucha funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B)
Použitie sa neodporúča. D-IVA/TEZ/VNZ sa má zvažovať len vtedy, keď existuje jasná medicínska potreba a prínosy prevažujú nad rizikami. V prípade použitia nie je potrebná žiadna úprava dávky. Je potrebné dôkladne monitorovať testy funkcie pečene (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).
Závažná porucha funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C)
Nemá sa používať (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U ľudí s CF s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie sú žiadne skúsenosti s používaním u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť D-IVA/TEZ/VNZ u detí vo veku menej ako 6 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinického skúšania. D-IVA/TEZ/VNZ sa nemá používať u detí mladších ako 1 rok z dôvodu bezpečnostných zistení v štúdiách s tezakaftorom u mláďat potkanov (pozri časť 5.3).
Spôsob podávania
Na perorálne použitie. Ľuďom s CF sa odporúča, aby tablety prehĺtali vcelku. Tablety sa pred prehltnutím nemajú žuvať, drviť ani lámať, keďže momentálne nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje na podporu iných spôsobov podávania.
Tablety sa majú užívať s jedlom obsahujúcim tuky. Príkladmi jedál alebo malých občerstvení obsahujúcich tuky sú tie, ktoré sa pripravujú na masle alebo oleji alebo tie, ktoré obsahujú vajíčka, syry, orechy, plnotučné mlieko alebo mäso (pozri časť 5.2).
Počas liečby je potrebné vyhýbať sa jedlám alebo nápojom obsahujúcim grapefruit (pozri časť 4.5).
Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškodenie pečene
Počas prvých 6 mesiacov liečby boli u pacientov s už existujúcim pokročilým ochorením pečene aj bez neho, ktorí užívali liek s obsahom elexakaftoru, tezakaftoru a ivakaftoru, ktorý obsahuje jedno rovnaké (tezakaftor) a jedno podobné (ivakaftor) liečivo ako Alyftrek, hlásené prípady zlyhania pečene vedúce k transplantácii. Zvýšené hodnoty aminotransferáz sú u ľudí s CF bežné a pozorovali sa u niektorých ľudí s CF liečených deutivakaftorom/tezakaftorom/vanzakaftorom (D-IVA/TEZ/VNZ) (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA sa zvýšenie aminotransferáz niekedy spájalo so súbežným zvýšením celkového bilirubínu. U všetkých ľudí s CF sa odporúča stanovenie hladín aminotransferáz (ALT a AST) a celkového bilirubínu pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas prvého roka liečby a potom každý rok. U ľudí s CF s anamnézou ochorenia pečene alebo zvýšených hladín aminotransferáz sa má zvážiť častejšie sledovanie.
Ak sa u pacienta objavia klinické prejavy alebo príznaky naznačujúce poškodenie pečene (napr. žltačka a/alebo tmavý moč, nevysvetliteľná nauzea alebo vracanie, bolesť v pravom hornom kvadrante alebo anorexia), liečba sa má prerušiť a okamžite sa majú stanoviť hladiny aminotransferáz
a celkového bilirubínu v sére. V prípade hladiny ALT alebo AST > 5 × horná hranica normy (upper limit of normal, ULN) alebo ALT alebo AST > 3 × ULN s hladinou bilirubínu > 2 × ULN sa má liečba prerušiť. Laboratórne sledovanie má dôsledne pokračovať až do úpravy abnormálnych hodnôt. Po úprave sa majú zvážiť prínosy a riziká obnovenia liečby (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2). Pacienti, ktorí po prerušení liečby pokračujú v liečbe, sa majú starostlivo sledovať.
U ľudí s CF s už existujúcim pokročilým ochorením pečene (napr. cirhózou, portálnou hypertenziou) sa má D-IVA/TEZ/VNZ používať s opatrnosťou a iba v prípade, ak sa očakáva, že prínosy prevážia nad rizikami. Ak sa u týchto pacientov použijú, pacienti sa majú po začatí liečby starostlivo sledovať (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).
Pacienti, ktorí ukončili alebo prerušili liečbu liekom obsahujúcim tezakaftor alebo ivakaftor z dôvodu nežiaducich reakcií
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti D-IVA/TEZ/VNZ u pacientov, ktorí predtým ukončili alebo prerušili liečbu liekom obsahujúcim tezakaftor alebo ivakaftor z dôvodu nežiaducich reakcií. Pred použitím D-IVA/TEZ/VNZ u týchto pacientov sa majú zvážiť prínosy a riziká. Ak sa D-IVA/TEZ/VNZ používa u týchto pacientov, majú sa pozorne sledovať podľa klinickej situácie.
Porucha funkcie pečene
Liečba pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča. U ľudí s CF so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má použitie D-IVA/TEZ/VNZ zvažovať len vtedy, keď existuje jasná medicínska potreba a očakáva sa, že prínosy prevážia nad rizikami. V prípade použitia nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene sa nemajú liečiť D-IVA/TEZ/VNZ (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).
Depresia a ďalšie psychické poruchy
U pacientov liečených D-IVA/TEZ/VNZ boli hlásené depresia a úzkosť.
V niektorých prípadoch bolo po prerušení liečby hlásené zlepšenie príznakov. Pacienti
(a opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania depresívnej nálady, samovražedných
myšlienok, nespavosti, úzkosti alebo nezvyčajných zmien správania a majú byť poučení, aby v prípade výskytu týchto príznakov informovali svojho lekára (pozri časť 4.8).
Porucha funkcie obličiek
Nie sú žiadne skúsenosti s D-IVA/TEZ/VNZ u ľudí s CF so závažnou poruchou funkcie obličiek/renálnym ochorením v terminálnom štádiu; u tejto populácie sa preto odporúča opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).
Mutácie, ktoré pravdepodobne nie sú citlivé na liečbu modulátormi
U pacientov s genotypom pozostávajúcim z dvoch mutácií CFTR, o ktorých je známe, že neprodukujú proteín CFTR (t. j. dve mutácie triedy I), sa neočakáva citlivosť na liečbu.
Klinické štúdie porovnávajúce D-IVA/TEZ/VNZ s TEZ/IVA alebo IVA
Neuskutočnila sa žiadna klinická štúdia na priame porovnanie D-IVA/TEZ/VNZ s TEZ/IVA alebo IVA u pacientov, ktorí nie sú nositeľmi variantov F508del.
Pacienti po transplantácii orgánov
D-IVA/TEZ/VNZ sa neskúmal u ľudí s CF, ktorí podstúpili transplantáciu orgánov. Preto sa používanie u pacientov po transplantácii neodporúča. V prípade použitia si pozrite časť 4.5, kde nájdete informácie o interakciách s bežne používanými imunosupresívami.
Prípady vyrážky
Incidencia prípadov vyrážky bola vyššia u žien, ako u mužov, hlavne u žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu. Pri výskyte vyrážky sa nedá vylúčiť vplyv hormonálnej antikoncepcie. U ľudí s CF užívajúcich hormonálnu antikoncepciu, u ktorých sa objaví vyrážka, je potrebné zvážiť prerušenie liečby D-IVA/TEZ/VNZ a hormonálnej antikoncepcie. Po ústupe vyrážky sa má zvážiť, či je vhodné obnovenie liečby D-IVA/TEZ/VNZ bez hormonálnej antikoncepcie. Ak sa vyrážka nevráti, je možné zvážiť obnovenie užívania hormonálnej antikoncepcie (pozri časti 4.5 a 4.8).
Starší pacienti
Klinické štúdie s D-IVA/TEZ/VNZ nezahŕňali dostatočné množstvo ľudí s CF vo veku 65 rokov
a starších na zhodnotenie, či je odpoveď v tejto skupine pacientov rozdielna od odpovede u mladších dospelých pacientov. Odporúčania dávky sú založené na farmakokinetickom profile a poznatkoch zo štúdií s tezakaftorom/ivakaftorom (TEZ/IVA) v kombinácii s ivakaftorom (IVA) a s ivakaftorom (IVA) v monoterapii (pozri časti 4.2 a 5.2).
Interakcie s liekmi
Induktory CYP3A
Očakáva sa, že expozícia vanzakaftoru (VNZ), tezakaftoru (TEZ) a deutivakaftoru (D-IVA) sa pri súbežnom používaní stredne silných alebo silných induktorov CYP3A zníži, čo môže viesť k zníženiu účinnosti D-IVA/TEZ/VNZ. Preto sa neodporúča súbežné podávanie so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A (pozri časť 4.5).
Inhibítory CYP3A
Pri súbežnom podávaní so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A sa expozícia VNZ, TEZ a D-IVA zvyšuje. Preto sa má dávka pri súbežnom užívaní so stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP3A znížiť (pozri časti 4.2 a 4.5).
Katarakta
U ľudí s CF vo veku menej ako 18 rokov liečených režimami s obsahom ivakaftoru (IVA) boli hlásené prípady získaných opacít šošovky bez vplyvu na zrak. Hoci v niektorých prípadoch boli prítomné iné rizikové faktory (ako sú používanie kortikosteroidov, expozícia žiareniu), nedá sa vylúčiť prípadné riziko v súvislosti s liečbou IVA. Keďže D-IVA je deuterovaný izotopológ IVA, u ľudí s CF vo veku menej ako 18 rokov, ktorí začínajú liečbu D-IVA/TEZ/VNZ, sa odporúča oftalmologické vyšetrenie pri začatí a počas liečby (pozri časť 5.3).
Pomocné látky so známym účinkom
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Lieky ovplyvňujúce farmakokinetiku D-IVA/TEZ/VNZ
Induktory CYP3A
VNZ, TEZ a D-IVA sú substráty CYP3A. VNZ a D-IVA sú citlivé substráty CYP3A. Súbežné použitie induktorov CYP3A môže vyústiť do zníženej expozície a tak zníženej účinnosti
D-IVA/TEZ/VNZ. Súbežné podávanie so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Medzi stredne silné alebo silné induktory CYP3A patria napríklad:
-
rifampicín, rifabutín, fenobarbital, karbamazepín, fenytoín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) a efavirenz.
Inhibítory CYP3A
Súbežné podávanie s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A, zvýšilo plochu pod krivkou (area under the curve, AUC) VNZ 10,5-násobne, AUC TEZ 4,0- až 4,5-násobne a AUC D-IVA 11,1-násobne. Dávka D-IVA/TEZ/VNZ sa má pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A znížiť (pozri časti 4.2 a 4.4).
Medzi silné inhibítory CYP3A patria napríklad:
-
ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol,
-
telitromycín a klaritromycín.
Simulácie naznačili, že súbežné podávanie so stredne silnými inhibítormi CYP3A môže zvýšiť AUC VNZ približne 2,4- až 3,9-násobne, AUC TEZ 2,1-násobne a AUC D-IVA 2,9- až 4,8-násobne. Dávka D-IVA/TEZ/VNZ sa má pri súbežnom podávaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A znížiť (pozri časti 4.2 a 4.4).
Medzi stredne silné inhibítory CYP3A patria napríklad:
-
flukonazol,
-
erytromycín,
-
verapamil.
Súbežné podávanie D-IVA/TEZ/VNZ s grapefruitovým džúsom obsahujúcim jednu alebo viac zložiek, ktoré stredne silno inhibujú CYP3A, môže zvýšiť expozíciu VNZ, TEZ a D-IVA. Počas liečby je potrebné vyhýbať sa jedlám alebo nápojom obsahujúcim grapefruit (pozri časť 4.2).
Ciprofloxacín
D-IVA/TEZ/VNZ sa nehodnotil z hľadiska súbežného používania s ciprofloxacínom. Ciprofloxacín však nemal klinicky relevantný účinok na expozíciu TEZ alebo IVA a neočakáva sa, že by mal klinicky relevantný účinok na expozíciu VNZ alebo D-IVA. Preto nie je počas súbežného podávania D-IVA/TEZ/VNZ s ciprofloxacínom potrebná žiadna úprava dávky.
Lieky, ktoré sú ovplyvnené VNZ, TEZ a D-IVA
Substráty CYP2C9
D-IVA môže inhibovať CYP2C9, preto sa počas súbežného podávania D-IVA/TEZ/VNZ
s warfarínom odporúča sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (international normalised ratio, INR). Medzi ďalšie lieky, ktorých expozícia sa môže zvýšiť pôsobením D-IVA/TEZ/VNZ, patria glimepirid a glipizid. Tieto lieky sa majú používať s opatrnosťou.
Potenciál interakcie s transportérmi
D-IVA/TEZ/VNZ sa nehodnotil z hľadiska súbežného užívania so substrátmi P-glykoproteínu (P-gp). Avšak súbežné podávanie tezakaftoru/ivakaftoru (TEZ/IVA) s digoxínom, citlivým substrátom P-gp, zvýšilo AUC digoxínu 1,3-násobne. Podávanie D-IVA/TEZ/VNZ môže zvýšiť systémovú expozíciu liekom, ktoré sú citlivými substrátmi P-gp, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok
a nežiaduce reakcie. Pri súbežnom použití s digoxínom alebo inými substrátmi P-gp s úzkym terapeutickým indexom, ako sú cyklosporín, everolimus, sirolimus a takrolimus, je potrebná opatrnosť a primerané sledovanie.
VNZ, TEZ a D-IVA majú na základe údajov in vitro nízky potenciál inhibovať OATP1B1 v klinicky relevantných koncentráciách. D-IVA má podobný potenciál inhibície OATP1B1 ako IVA in vitro.
Súbežné podávanie TEZ/IVA s pitavastatínom, substrátom OATP1B1, nemalo klinicky relevantný vplyv na expozíciu pitavastatínu.
Substráty proteínu rezistencie karcinómu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP)
VNZ a D-IVA sú inhibítory BCRP in vitro. Súbežné používanie D-IVA/TEZ/VNZ so substrátmi BCRP môže zvýšiť expozíciu týmto substrátom. To však nebolo klinicky skúmané. Pri súbežnom podávaní so substrátmi BCRP je potrebná opatrnosť a primerané sledovanie.
Hormonálna antikoncepcia
D-IVA/TEZ/VNZ sa nehodnotil z hľadiska súbežného používania s perorálnou antikoncepciou. TEZ v kombinácii s IVA a samotný IVA sa skúmali s etinylestradiolom/noretindrónom a zistilo sa, že nemajú klinicky relevantný vplyv na expozície perorálnej antikoncepcie. VNZ, TEZ a D-IVA majú nízky potenciál indukovať alebo inhibovať CYP3A in vitro. Nepredpokladá sa, že D-IVA/TEZ/VNZ ovplyvňuje účinnosť perorálnej antikoncepcie.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje alebo je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití D-IVA/TEZ/VNZ u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Alyftreku počas gravidity.
Dojčenie
Obmedzené údaje ukazujú, že TEZ sa vylučuje do ľudského mlieka a bol kvantifikovaný v plazme dojčených novorodencov/detí liečených žien. VNZ sa vylučuje do mlieka dojčiacich samíc potkanov. Účinok D-IVA sa nehodnotil, avšak obmedzené údaje ukazujú, že IVA sa vylučuje do ľudského mlieka a bol kvantifikovaný v plazme dojčených novorodencov/detí liečených žien.
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Alyftrekom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku VNZ, TEZ a D-IVA na fertilitu u ľudí. Účinky D-IVA na fertilitu u potkanov sa nehodnotili. IVA však mal vplyv na fertilitu u samíc a samcov potkanov. VNZ a TEZ nemali žiaden účinok na fertilitu a indexy reprodukčnej schopnosti u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).
D-IVA/TEZ/VNZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. U ľudí s CF dostávajúcich TEZ/IVA v kombinácii s IVA, ako aj IVA v monoterapii, boli hlásené závraty (pozri časť 4.8). Pacientov, u ktorých sa vyskytnú závraty, je potrebné poučiť, aby neviedli vozidlá
a neobsluhovali stroje, kým príznaky neustúpia.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u ľudí s CF vo veku 12 rokov a starších liečených Alyftrekom, boli bolesť hlavy (15,8 %) a hnačka (12,1 %). Frekvencia ukončenia liečby v klinických skúšaniach z dôvodu nežiaducich reakcií je 3,8 %. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby boli zvýšená hladina alanínaminotransferázy (1,5 %) a zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (1,3 %).
Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli pri liečbe Alyftrekom, sú zvýšená hladina ALT (0,4 %) a zvýšená hladina AST (0,4 %).
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
V tabuľke 3 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri liečbe D-IVA/TEZ/VNZ, TEZ/IVA v kombinácii s IVA a pri monoterapii IVA. Nežiaduce reakcie sú zoskupené podľa klasifikácie frekvencie MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
| Tabuľka 3: Nežiaduce účinky lieku podľa preferovaného termínu, incidencie a frekvencie | ||
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | infekcia horných dýchacích ciest | veľmi časté |
| nazofaryngitída | veľmi časté | |
| chrípka* | veľmi časté | |
| rinitída | časté | |
| Psychické poruchy | depresia* | časté |
| úzkosť* | časté | |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy* | veľmi časté |
| Tabuľka 3: Nežiaduce účinky lieku podľa preferovaného termínu, incidencie a frekvencie | ||
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Frekvencia |
| závraty | veľmi časté | |
| Poruchy ucha a labyrintu | bolesť ucha | časté |
| nepríjemné pocity v uchu | časté | |
| tinitus | časté | |
| hyperémia membrány bubienka | časté | |
| vestibulárna porucha | časté | |
| kongescia ucha | menej časté | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | bolesť orofaryngu | veľmi časté |
| upchatie nosa | veľmi časté | |
| upchatie prínosových dutín | časté | |
| erytém faryngu | časté | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | bolesť brucha | veľmi časté |
| hnačka* | veľmi časté | |
| nauzea | časté | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | zvýšenie hladín aminotransferáz | veľmi časté |
| zvýšená hladina alanínaminotransferázy* | časté | |
| zvýšená hladina aspartátaminotransferázy* | časté | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka* | časté |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | zdurenie v prsníku | časté |
| zápal prsníka | menej časté | |
| gynekomastia | menej časté | |
| poškodenie bradavky | menej časté | |
| bolesť bradavky | menej časté | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | baktérie v spúte | veľmi časté |
| zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi* | časté | |
*Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách s deutivakaftorom/tezakaftorom/vanzakaftorom. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšenie hladín aminotransferáz
V štúdiách 121-102 a 121-103 bola pri D-IVA/TEZ/VNZ incidencia maximálnych hladín aminotransferáz (ALT alebo AST) > 8 × ULN 1,3 %, > 5 × ULN 2,5 % alebo > 3 × ULN 6,0 %. Incidencia nežiaducich reakcií zvýšenia hladín aminotransferáz bola pri D-IVA/TEZ/VNZ 9,0 %. Z účastníkov liečených D-IVA/TEZ/VNZ 1,5 % ukončilo liečbu kvôli zvýšeným hladinám aminotransferáz.
V štúdii 121-105 v kohorte B1 u ľudí s CF vo veku od 6 do menej ako 12 rokov bola incidencia maximálnych hladín aminotransferáz (ALT alebo AST) > 8 × ULN 0 %, > 5 × ULN 1,3 % a
> 3 × ULN 3,8 %.
Prípady vyrážky
V štúdiách 121-102 a 121-103 bola incidencia prípadov vyrážky (napr. vyrážka, pruritická vyrážka) pri D-IVA/TEZ/VNZ 11,0 %. Čo sa týka závažnosti, prípady vyrážky boli vo všeobecnosti mierne až stredne závažné. Incidencia prípadov vyrážky u mužov bola 9,4 % a u žien 13,0 % (pozri časti 4.4
a 4.5).
Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy
V štúdiách 121-102 a 121-103 bola pri D-IVA/TEZ/VNZ incidencia maximálnych hladín kreatínfosfokinázy > 5 × ULN 7,9 %. Z účastníkov liečených D-IVA/TEZ/VNZ 0,2 % ukončilo liečbu kvôli zvýšenej hladine kreatínfosfokinázy.
Pediatrická populácia
Údaje o bezpečnosti D-IVA/TEZ/VNZ v štúdii 121-105 v kohorte B1 sa hodnotili u 78 ľudí s CF vo veku od 6 do menej ako 12 rokov. Údaje o bezpečnosti D-IVA/TEZ/VNZ v štúdii 121-102 a v štúdii 121-103 sa hodnotili u 67 ľudí s CF vo veku od 12 do menej ako 18 rokov. Bezpečnostný profil je vo všeobecnosti medzi pediatrickými a dospelými pacientmi zhodný.
Zvýšenie hladín aminotransferáz
Počas štúdie 121-105 v kohorte B1 u ľudí s CF vo veku od 6 do menej ako 12 rokov bola incidencia maximálnych hladín aminotransferáz (ALT alebo AST) > 8 × ULN 0,0 %, > 5 × ULN 1,3 % a
-
3 × ULN 3,8 %. U žiadneho pacienta liečeného Alyftrekom nebolo zvýšenie hladín aminotransferáz
-
3 × ULN spojené so zvýšením hladiny celkového bilirubínu > 2 × ULN a ani nedošlo k ukončeniu liečby z dôvodu zvýšenia hladín aminotransferáz (pozri časť 4.4).
Vyrážka
Počas štúdie 121-105 u pacientov vo veku od 6 do menej ako 12 rokov sa u 4 (5,1 %) účastníkov vyskytol aspoň 1 prípad vyrážky. Prípady vyrážky boli vo všeobecnosti mierne. Tieto vyrážky neviedli k ukončeniu ani prerušeniu liečby.
Opacita šošovky
Počas štúdie 121-105 u pacientov vo veku od 6 do menej ako 12 rokov sa u 1 (1,3 %) osoby s CF vyskytla udalosť opacity šošovky.
Iné osobitné skupiny pacientov
Bezpečnostný profil D-IVA/TEZ/VNZ bol vo všeobecnosti podobný vo všetkých podskupinách pacientov vrátane analýzy podľa veku, pohlavia, východiskovej hodnoty úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty FEV1 (percent predicted forced expiratory volume in one second, ppFEV1) a geografických oblastí.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému, ATC kód: R07AX33 Mechanizmus účinku
VNZ a TEZ sú korektory CFTR, ktoré sa viažu na rôzne miesta proteínu CFTR a majú aditívny účinok na uľahčenie bunkového spracovania a prenosu vybraných mutovaných foriem CFTR (vrátane F508del-CFTR), čím sa zvyšuje množstvo proteínu CFTR dopraveného na povrch bunky, v porovnaní s ktoroukoľvek molekulou samostatne. D-IVA potencuje pravdepodobnosť otvárania kanálov (gating) proteínu CFTR na povrchu bunky.
Kombinovaným účinkom VNZ, TEZ a D-IVA sa zvyšuje množstvo a zlepšuje funkcia CFTR na povrchu bunky. To vedie k zvýšeniu aktivity CFTR meranej transportom chloridov sprostredkovaným CFTR in vitro a množstvom chloridov v pote (sweat chloride, SwCl) u ľudí s CF.
Test transportu chloridov pre CFTR v bunkách štítnej žľazy potkana (Fischer Rat Thyroid, FRT) exprimujúcich mutantný CFTR
Odpoveď mutantného proteínu CFTR na D-IVA/TEZ/VNZ z hľadiska transportu chloridov sa stanovila v elektrofyziologických štúdiách v Ussingovej komore s použitím panelu bunkových línií FRT transfekovaných jednotlivými mutáciami CFTR. D-IVA/TEZ/VNZ zvýšili transport chloridov v bunkách FRT exprimujúcich vybrané mutácie CFTR.
Prahová hodnota in vitro odpovede CFTR z hľadiska transportu chloridov sa určila ako čistý nárast aspoň o 10 % normálu oproti východiskovej hodnote, pretože predpovedá alebo sa odôvodnene očakáva, že predpovedá klinickú odpoveď. Pri jednotlivých mutáciách veľkosť čistej zmeny transportu chloridov sprostredkovaného CFTR in vitro oproti východiskovej hodnote nekoreluje s veľkosťou klinickej odpovede.
V prípade CF prítomnosť jednej mutácie CFTR citlivej na D-IVA/TEZ/VNZ na základe údajov
in vitro v bunkách FRT pravdepodobne povedie ku klinickej odpovedi.
V tabuľke 4 sú uvedené mutácie CFTR zahrnuté do indikácie na liečbu Alyftrekom. Výskyt mutácií CFTR uvedených v tejto tabuľke sa nemá používať namiesto diagnostikovania cystickej fibrózy ani ako jediný určujúci faktor na účely predpísania liečby.
| Tabuľka 4: Mutácie génu CFTR identifikované ako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základeklinických a/alebo in vitro údajov | ||||
| 1140-1151dup 1461insGAT | E116K# E116Q | H939R;H949L‡ | N396Y N418S | S1159F⁎ S1159P# |
| 1507_1515del9 | E1221V | H949L | N847S | S1188L |
| 1650C/G | E1228K | H954P | N900K | S1188P |
| 2055del9 | E1401G | I1023R | P1013H | S1251N⁎ |
| 2183A→G | E1409K | I105N | P1013L | S1255P |
| 2789+5G→A† | E1433K | I1051V | P1021L | S13F |
| 2851A/G | E193K# | I1139V# | P1021T | S13P |
| 293A→G | E217G | I119M | P1050A | S1362N |
| 3007del6 | E257G | I119V | P111A | S158G |
| 3131del15 | E264V | I1203V | P111L | S158N |
| 3132T→G | E279D | I1230T | P1372T | S158R |
| 3141del9 | E282D | I1234L | P140S | S158T |
| 3143del9 | E292K | I1234Vdel6a | P205S# | S182R |
| 314del9 | E384K | a | P355L | S18I |
| 3195del6 | E403D# | I125T | P41R | S18N |
| 3199del6 | E474K | I1269N# | P439S | S308P |
| 3272-26A→G† | E479D | I1366N# | P477S | S341P |
| 3331del6 | E527G | I1366T | P499A | S364P |
| 3410T→C | E528A | I1398S | P499S | S42F |
| 3523A→G3601A→C3761T→G3791C/T3849+10kbC→T†3850G→A3978G→C4193T→G 546insCTA# 548insTAC 711+3A→G† A1006E# A1018E A1025D A1067P A1067T# A1067V A107G A1081V A1087P A1136T A120T# A1285G A1285V A1319E A1364V A1374D A141D A1466S A155P A209S A234D# A234V A238V A300D A309D A349V# A357T A455E⁎ A455V A457P A457T A462P A46DA46V A534E A554E# A559T A559V A561E A566D A613T A62P A72D A872E A959VA9V | E56K# E588K E588V# E60K# E725K E822K# E826K E831X† E92K# F1016S# F1052V# F1074L# F1078S F1099L# F1107L F1286S F191V# F200IF311del# F311L#F312del F433LF508C;S1251N‡#F508del⁎ F508del;R1438W‡ F575Y#F587I F587L F693L(TTG) F834LF87L F932S F994C G1047D G1047R G1061R G1069R# G1123R G1127E G1173S G1237V G1244E⁎ G1244R G1247R G1249E G1249R# G1265V G126D# G1298V G1349D# G149RG149R;G576A;R668C‡ G178E# G178R#G194R# G194V# | I148L I148N I148T;H609R‡ I175V# I203M I331N I336K⁎ I336L I444S I444T I497S I502N I502T⁎ I506L I506T I506VI506V;D1168G‡ I521S I530N I539T I556V I586V I601F# I601T I616T I618N I618T# I86M I980K# I982M I991M K1060T# K1080Q K162E K464E K464N K481E K522E K522Q K536E K564E K598E K68E K951E L100V L1011S L102RL102R;F1016S‡ L1040F L1065P L1065R L1077P⁎L1227S L1260P | P574H P5L# P67L# P731L P750L P798S P988R P99L P99R Q1012P Q1100P Q1209P Q1238R Q1291H Q1291R# Q1309H Q1313K Q1352H Q151K Q179K Q2X Q237E# Q237H# Q237P Q30PQ359K/T360K‡ Q359R#Q372H Q452P Q493L Q493R Q552P Q715H Q799K Q890R Q98P Q98R# R1048G R1066C R1066G R1066H⁎ R1066L R1066M R1066P R1070P R1070Q# R1070W# R1097H R1128G R1162Q R117CR117C;G576A;R668C‡ R117G# R117H R117L#R117L;L997F‡ | S434P S485C S492F S50P S519G S531P S549I S549N⁎ S549R⁎ S557F S589I S589N# S624R S686Y S737F# S821G S898R S912L#S912L;G1244V‡ S912T S912W S945L⁎ S955P S977F#S977F;R1438W‡ T1036I T1036N# T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K T1396P T164P T338I# T351I T351ST351S;R851L‡T388M T465I T465N T501A T582I T582S T604I T896I T908N T990I V1008D V1010D V1108L V1114LV1153E# |
| C128R C1355Fc.1367_1369dupTTG C225R C225Y C491R C590Y C76W C866W C866YCFTRdup22,23 CFTRdup1-3 D110E# D110H# D110ND112N D1152A D1152H⁎ D1154G D1154N D1168G D1270N# D1270Y D1305E D1312G D1377H D1445N D192G# D192N D249Y D373N D426N D44G D443Y#D443Y;G576A;R66 8C‡ #D513G D529G D537N D565G D567N D572N D579G# D58H D58V D614G# D651H D651N D806G D828G D891G D924N# D979A D979V# D985HD985Y | G213E G213E;R668C‡ G213VG226R G239R G241W G253R G27E G27R G314A G314E# G314R G424S G437D G451V G461R G461V G463D G463V G480C G480D G480S G500D G544S G545R G551A G551D⁎ G551R G551S#G576A;R668C‡# G576A;S1359Y‡ G622D#G622V G628A G628R G723V G85E⁎ G85V G91R G930E G970D# G970S G970V H1054D⁎ H1054Y H1079P H1085P H1085R H1197L H1375N H1375P# H1375R H139L H139R H139Y H146RH147del | L1324P# L1335F L1335P# L1339F L137P L137R L1388P L145H L145V L1480P# L159S L15P# L15P;L1253F‡ L165S L167R L183I L206W⁎ L210P L227P L293P L327P L32P L333F L333H L346P# L365P L441P L453S L467F L558F L568F L594P L610S L619S L633P L636P L88S L927PL967F;L1096R‡ L973F L986P M1028R M1101K⁎ M1101R M1137R M1137V M1157I M1210K M1354T M150K M150R M152L M152V#M265R# M348K | R117P# R1239S R1283G R1283M# R1283S# R1422W R1438W R1453W R170C R248K R248T R258G# R297Q R31L# R334L# R334Q# R334W§ R347H# R347L# R347P⁎ R352G R352Q⁎ R352W# R3M R516G R516S R553Q# R555G R55K R560S R560T R600S R709Q R74Q#R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74W#R74W;D1270N‡# R74W;R1070W;D12 70N‡R74W;S945L‡ R74W;V201M‡# R74W;V201M;D127 0N‡# R74W;V201M;L997F‡R74W;V201M;Q1268R‡ R751L# R75LR75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R765SR766KR792G# | V11I V1240G# V1293G# V1293I V1318A V1415F V201M# V232A V232D# V317A V322M V392G V393L V456A V456F V520F V520I V562I;A1006E‡ V562L V591A V603F V855I V915L V920L V920M V93D V938G V93GW1098C⁎ W1282G W1282R⁎ W202C W361R W496R W79R Y1014C# Y1014DEL Y1032C# Y1032N Y1073C Y1092H Y109C Y109H Y109N# Y122C Y1381H Y161C Y161D Y161S# Y301C Y517C Y563N⁎ Y569C Y569HY577F Y84H |
| D993A D993G D993YdeltaM1140 E1104K E1104VE1123del E1126K | H147P H199Q H199R H199Y H609L H609R H620P H620Q H939R# | M394L M469V M498I M595V M952I# M952T# M961L N1088D N1195T N1303I N1303K¶ N186K N187K N287KN287Y | R792Q R810G R851L R933G# S1045Y S108F S1118F S1141N | Y89C Y913C Y913S Y919C |
| *Existujú ľudia s CF, ktorí sú nositeľmi dvoch zriedkavých mutácií CFTR iných ako F508del, ktoré nie sú uvedené v tabuľke 4. Pokiaľ nie sú nositeľmi dvoch mutácií triedy I (nulových) (mutácie,o ktorých je známe, že neprodukujú proteín CFTR) (pozri časť 4.1), môžu reagovať na liečbu.V týchto prípadoch sa môže zvážiť použitie Alyftreku, ak lekár usúdi, že možné prínosy prevážia nad možnými rizikami, a to pod dôsledným lekárskym dohľadom.Individuálna diagnóza CF má byť založená na diagnostických usmerneniach a klinickom posúdení, pretože u pacientov, ktorí sú nositeľmi rovnakého genotypu, existuje značná variabilita fenotypu.⁎ Mutácie podložené klinickými údajmi.† Nekanonické zostrihové (splice) mutácie, pri ktorých sa účinnosť extrapoluje z klinických údajov z iných modulátorov CFTR, pretože tieto mutácie nie je možné podrobiť testu FRT.‡Komplexné/zložené mutácie, pri ktorých má jedna alela génu CFTR viacero mutácií. Tieto existujú nezávisle od prítomnosti mutácií na druhej alele.¶ N1303K je extrapolovaný z klinických údajov z IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA a podporený údajmi z testu ľudského bronchiálneho epitelu (HBE).# Mutácie extrapolované na základe testu FRT s TEZ/IVA alebo IVA v monoterapii, v ktorompozitívna reakcia naznačuje klinickú odpoveď.§ R334W sa považuje za citlivú na základe extrapolácie klinických údajov z publikovanej literatúryo IVA/TEZ/ELX.Neanotované mutácie sú zahrnuté na základe testu FRT s kombináciou D-IVA/TEZ/VNZ, v ktorompozitívna reakcia naznačuje klinickú odpoveď. | ||||
Farmakodynamické účinky
Účinky na chloridy v pote
V štúdii 121-102 (ľudia s CF heterozygotní pre mutáciu F508del a mutáciu CFTR, ktorá predikuje buď žiadnu tvorbu proteínu CFTR, alebo tvorbu proteínu CFTR, ktorý nebude transportovať chloridy a nebude reagovať na iné modulátory CFTR (IVA a TEZ/IVA) in vitro, bol rozdiel v liečbe
D-IVA/TEZ/VNZ v porovnaní s IVA/TEZ/ELX pre priemernú absolútnu zmenu SwCl od východiskovej hodnoty do 24. týždňa -8,4 mmol/l (95 % IS: -10,5; -6,3; p < 0,0001).
V štúdii 121-103 (ľudia s CF homozygotní pre mutáciu F508del, heterozygotní pre mutáciu F508del a buď s gatingom, alebo mutáciou reziduálnej funkcie, alebo aspoň jednou mutáciou citlivou na IVA/TEZ/ELX bez mutácie F508del) bol rozdiel v liečbe D-IVA/TEZ/VNZ v porovnaní
s IVA/TEZ/ELX pre priemernú absolútnu zmenu SwCl od východiskovej hodnoty do
24. týždňa -2,8 mmol/l (95 % IS: -4,7; -0,9; p = 0,0034).
V štúdii 121-105 v kohorte B1 (ľudia s CF vo veku 6 až menej ako 12 rokov s aspoň jednou mutáciou, ktorá je citlivá na IVA/TEZ/ELX) bola priemerná absolútna zmena SwCl od východiskovej hodnoty do 24. týždňa -8,6 mmol/l (95 % IS: -11,0; -6,3).
Kardiovaskulárne účinky
Účinok na QT interval
Pri expozíciách zodpovedajúcich až 6-násobku expozícií pozorovaných pri maximálnej odporúčanej dávke VNZ a pri dávkach zodpovedajúcich až 3-násobku maximálnych odporúčaných dávok TEZ
a D-IVA sa interval QT/QTc u zdravých osôb nepredĺžil v žiadnom klinicky významnom rozsahu. Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť D-IVA/TEZ/VNZ u ľudí s CF vo veku 12 rokov a starších sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách kontrolovaných IVA/TEZ/ELX fázy 3
(štúdie 121-102 a 121-103). Farmakokinetický profil, bezpečnosť a účinnosť D-IVA/TEZ/VNZ u ľudí s CF vo veku 6 až menej ako 12 rokov sú podporené dôkazmi zo štúdií D-IVA/TEZ/VNZ u ľudí s CF vo veku 12 rokov a starších (štúdie 121-102 a 121-103) a ďalšími údajmi z otvorenej štúdie fázy 3 (štúdia 121-105, kohorta B1).
Štúdie 121-102 a 121-103
Štúdia 121-102 bola 52-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná IVA/TEZ/ELX u ľudí s CF heterozygotných pre F508del a mutáciu CFTR, ktorá predikuje buď žiadnu tvorbu proteínu CFTR, alebo tvorbu proteínu CFTR, ktorý nebude transportovať chloridy a nebude reagovať na iné modulátory CFTR (IVA a TEZ/IVA) in vitro. Celkovo 398 ľudí s CF vo veku
12 rokov a starších bolo liečených IVA/TEZ/ELX počas 4-týždňového nábehového obdobia a potom boli randomizovaní na liečbu D-IVA/TEZ/VNZ alebo IVA/TEZ/ELX počas 52-týždňového obdobia liečby. Priemerný vek bol 30,8 roka (rozmedzie: 12,2 roka až 71,6 roka; 14,3 % vo veku do 18 rokov), 41 % bolo žien a 59 % mužov. Po 4-týždňovom nábehu bola priemerná hodnota ppFEV1 na začiatku 67,1 percentuálneho bodu (rozmedzie: 28,0 až 108,6), priemerné skóre CFQ-R RD na začiatku bolo 84,4 (rozmedzie: 22,2 až 100) a priemerná hodnota SwCl na začiatku bola 53,9 mmol/l (rozmedzie: 10,0 mmol/l až 113,5 mmol/l).
Štúdia 121-103 bola 52-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná IVA/TEZ/ELX u ľudí s CF, ktorí mali jeden z nasledujúcich genotypov: homozygotní pre mutáciu F508del, heterozygotní pre mutáciu F508del a buď s gatingom, alebo mutáciou reziduálnej funkcie, alebo aspoň jednou mutáciou citlivou na IVA/TEZ/ELX bez mutácie F508del. Celkovo 573 ľudí s CF vo veku 12 rokov a starších bolo liečených IVA/TEZ/ELX počas 4-týždňového nábehového obdobia a potom boli randomizovaní na liečbu D-IVA/TEZ/VNZ alebo IVA/TEZ/ELX počas 52-týždňového obdobia liečby. Priemerný vek bol 33,7 roka (rozmedzie: 12,2 roka až 71,2 roka; 13,8 % vo veku do 18 rokov) a 48,9 % bolo žien a 51,1 % mužov. Po 4-týždňovom nábehu bola priemerná hodnota ppFEV1 na začiatku 66,8 percentuálneho bodu (rozmedzie: 36,4 až 112,5), priemerné skóre CFQ-R RD na začiatku bolo 85,7 (rozmedzie: 27,8 až 100) a priemerná hodnota SwCl na začiatku bola
42,8 mmol/l (rozmedzie: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l).
V oboch štúdiách sa ako primárny koncový ukazovateľ hodnotila non-inferiorita v priemernej absolútnej zmene ppFEV1 od východiskovej hodnoty do 24. týždňa. V rámci kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa sa hodnotila superiorita v priemernej absolútnej zmene SwCl od východiskovej hodnoty do 24. týždňa.
Súhrn kľúčových výsledkov účinnosti pre štúdie 121-102 a 121-103 je uvedený v tabuľke 5.
| Tabuľka 5: Analýzy účinnosti zo štúdie 121-102 a štúdie 121-103 | |||||
| Analýza* | Štatistika | Štúdia 121-102 | Štúdia 121-103 | ||
| D-IVA/TEZ/ VNZN = 196 | IVA/TEZ/ELX N = 202 | D-IVA/TEZ/ VNZN = 284 | IVA/TEZ/ELX N = 289 | ||
| Primárna | |||||
| Východisková hodnota ppFEV1 (percentuálnebody) | Priemer (SD) | 67,0 (15,3) | 67,2 (14,6) | 67,2 (14,6) | 66,4 (14,9) |
| Absolútna zmena ppFEV1 od východiskovej hodnoty do24. týždňa (percentuálnebody) | n | 187 | 193 | 268 | 276 |
| Priemer LS (SE) | 0,5 (0,3) | 0,3 (0,3) | 0,2 (0,3) | 0,0 (0,2) | |
| Rozdiel priemeru LS, 95 % IS | 0,2 (-0,7; 1,1) | 0,2 (-0,5; 0,9) | |||
| Hodnota p (1-stranná)pre non-inferioritu† | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Kľúčová sekundárna | |||||
| Východisková hodnota SwCl (mmol/l) | Priemer (SD) | 53,6 (17,0) | 54,3 (18,2) | 43,4 (18,5) | 42,1 (17,9) |
| Absolútna zmena SwCl od východiskovej hodnoty do24. týždňa (mmol/l) | n | 185 | 194 | 270 | 276 |
| Priemer LS (SE) | -7,5 (0,8) | 0,9 (0,8) | -5,1 (0,7) | -2,3 (0,7) | |
| Rozdiel priemeru LS, 95 % IS | -8,4 (-10,5; -6,3) | -2,8 (-4,7; -0,9) | |||
| Hodnota p (2-stranná) | < 0,0001 | 0,0034 | |||
| Ďalšia sekundárna§ | |||||
| Počet pľúcnych exacerbácií do52. týždňa | Počet udalostí | 67 | 90 | 86 | 79 |
| Miera udalostí za rok | 0,32 | 0,42 | 0,29 | 0,26 | |
| Rozdiel miery, 95 %IS | -0,10 (-0,24; 0,04) | 0,03 (-0,07; 0,13) | |||
| Absolútna zmena skóre CFQ-R RD od východiskovej hodnoty do24. týždňa (body) | n | 186 | 192 | 268 | 270 |
| Priemer LS (SE) | 0,5 (1,1) | -1,7 (1,0) | -1,2 (0,8) | -1,2 (0,8) | |
| Rozdiel priemeru LS, 95 % IS | 2,3 (-0,6; 5,2) | -0,1 (-2,3; 2,1) | |||
| ppFEV1: úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; IS: interval spoľahlivosti; SD: smerodajná odchýlka (standard deviation); SE: štandardná chyba (standard error); CFQ-R RD: revidovaný dotazník cystickej fibrózy (respiračná doména) (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (respiratory domain)); SwCl: chloridy v pote (sweat chloride) Poznámka: Analýzy boli založené na celom analyzovanom súbore (full analysis set, FAS). FAS bol definovaný ako všetci randomizovaní účastníci, ktorí sú nositeľmi určenej mutácie alely CFTR a dostali aspoň 1 dávku skúšanej liečby.* Na stanovenie východiskovej hodnoty na začiatku liečby sa vykonalo 4-týždňové nábehové obdobie s liečbou IVA/TEZ/ELX.† Predbežne stanovená hranica non-inferiority bola -3,0 percentuálneho bodu.§ Nekontroluje sa multiplicita. | |||||
V štúdiách 121-102 a 121-103 sa priemerná absolútna zmena ppFEV1 a absolútna zmena hodnoty chloridov v pote od východiskovej hodnoty do 24. týždňa udržali až do 52. týždňa.
Štúdia 121-105
Štúdia 121-105 bola otvorená štúdia u ľudí s CF s aspoň jednou mutáciou citlivou na IVA/TEZ/ELX.
V kohorte B1 sa hodnotili bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť D-IVA/TEZ/VNZ u celkovo 78 ľudí
s CF vo veku od 6 do menej ako 12 rokov (priemerný vek 9,1 roka (rozmedzie: 6,2 roka až 12,0 roka), 43,6 % žien, 56,4 % mužov) počas 24-týždňovej liečby. V kohorte B1 všetci účastníci na začiatku užívali IVA/TEZ/ELX. Priemerná hodnota ppFEV1 na začiatku liečby IVA/TEZ/ELX bola
99,7 percentuálneho bodu (rozmedzie: 29,3 až 146,0), priemerné skóre CFQ-R RD na začiatku liečby IVA/TEZ/ELX bolo 84,8 (rozmedzie: 16,7 až 100) a priemerná hodnota SwCl na začiatku liečby IVA/TEZ/ELX bola 40,4 mmol/l (rozmedzie: 11,5 mmol/l až 109,5 mmol/l).
V štúdii 121-105 v kohorte B1 boli primárnymi koncovými ukazovateľmi bezpečnosť a znášanlivosť. Koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali absolútnu zmenu ppFEV1, absolútnu zmenu SwCl, absolútnu zmenu skóre respiračnej domény CFQ-R a počet pľúcnych exacerbácií (PEx) do 24. týždňa.
Súhrn výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 6.
| Tabuľka 6: Analýzy účinnosti, štúdia 121-105 (kohorta B1) | ||
| Analýza | Štatistika | D-IVA/TEZ/VNZ N = 78 |
| Sekundárna účinnosť | ||
| Východisková hodnota ppFEV1 | Priemer (SD) | 99,7 (15,1) |
| Východisková hodnota SwCl | Priemer (SD) | 40,4 (20,9) |
| Absolútna zmena ppFEV1 od východiskovej hodnoty do 24. týždňa (percentuálne body) | Priemer LS (95 % IS) | 0,0 (-2,0; 1,9) |
| Absolútna zmena SwCl od východiskovej hodnoty do 24. týždňa (mmol/l) | Priemer LS (95 % IS) | -8,6 (-11,0; -6,3) |
| Absolútna zmena skóre respiračnej domény CFQ-R od východiskovej hodnoty do24. týždňa (body) | Priemer LS (95 % IS) | 3,9 (1,5; 6,3) |
| Počet pľúcnych exacerbácií do 24. týždňa | Miera udalostí za rok | 0,15 |
| IS: interval spoľahlivosti; ppFEV1: úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; SD: smerodajná odchýlka; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy | ||
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s D-IVA/TEZ/VNZ v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri cystickej fibróze (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika VNZ, TEZ a D-IVA je u zdravých dospelých osôb a u ľudí s CF podobná. Po začatí podávania D-IVA/TEZ/VNZ raz denne dosiahnu koncentrácie v plazme ustálený stav do 20 dní pre VNZ, do 8 dní pre TEZ a do 8 dní pre D-IVA.
Pri podávaní D-IVA/TEZ/VNZ do ustáleného stavu je akumulačný pomer na základe AUC približne 6,09 pre VNZ, 1,92 pre TEZ a 1,74 pre D-IVA. Kľúčové farmakokinetické parametre
D-IVA/TEZ/VNZ v ustálenom stave u ľudí s CF vo veku 12 rokov a starších sú uvedené v tabuľke 7.
| Tabuľka 7: Priemerné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrov VNZ, TEZ a D-IVA vustálenom stave u ľudí s CF vo veku 12 rokov a starších | |||
| Dávka | Liečivo | Cmax (μg/ml) | AUC0-24h (μg∙h/ml) |
| D-IVA 250 mg/TEZ100 mg/VNZ 20 mg | VNZ | 0,812 (0,344) | 18,6 (8,08) |
| TEZ | 6,77 (1,24) | 89,5 (28,0) | |
| D-IVA | 2,33 (0,637) | 39,0 (15,3) | |
| SD: smerodajná odchýlka; Cmax: maximálna pozorovaná koncentrácia; AUC0-24h: plocha pod krivkou koncentrácie v závislosti od času v ustálenom stave. | |||
Absorpcia
VNZ, TEZ a D-IVA sa absorbujú s mediánom (rozmedzie) času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (tmax) približne 7,80 hodiny (3,70 až 11,9 hodiny), 1,60 hodiny (1,40 až 1,70 hodiny) a 3,7 hodiny (2,7 až 11,4 hodiny), v uvedenom poradí.
Expozícia VNZ (AUC) sa pri podávaní s jedlom obsahujúcim tuky zvyšuje približne 4- až 6-násobne v porovnaní s podávaním nalačno. Expozícia D-IVA sa pri podávaní s jedlom obsahujúcim tuky zvyšuje približne 3- až 4-násobne v porovnaní s podávaním nalačno, zatiaľ čo jedlo nemá klinicky významný vplyv na expozíciu TEZ (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Na plazmatické proteíny, predovšetkým albumín a alfa-1-kyslý glykoproteín, sa viaže > 99 % VNZ a D-IVA. Na plazmatické proteíny, predovšetkým albumín, sa viaže 99 % TEZ.
Po perorálnom podaní D-IVA/TEZ/VNZ bol priemerný (SD) zdanlivý distribučný objem VNZ 90,4 l (31,3), TEZ 123 l (43,2) a D-IVA 157 l (47,3). VNZ, TEZ ani D-IVA preferenčne nevstupujú do ľudských červených krviniek.
Biotransformácia
VNZ sa u človeka extenzívne metabolizuje hlavne pomocou CYP3A4/5. VNZ nemá žiadne významné cirkulujúce metabolity.
TEZ sa u človeka extenzívne metabolizuje, hlavne pomocou CYP3A4/5. Po perorálnom podaní jednej dávky 100 mg 14C-TEZ zdravým mužom boli M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ tri hlavné cirkulujúce metabolity TEZ u ľudí. M1-TEZ má podobnú účinnosť ako TEZ a považuje sa za farmakologicky aktívny. M2-TEZ je oveľa menej farmakologicky aktívny ako TEZ alebo M1-TEZ a M5-TEZ sa nepovažuje za farmakologicky aktívny. Ďalší minoritný cirkulujúci metabolit M3-TEZ sa tvorí priamou glukuronidáciou TEZ.
D-IVA sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A4/5 za vzniku dvoch hlavných cirkulujúcich metabolitov M1-D-IVA a M6-D-IVA. Účinnosť M1-D-IVA zodpovedá približne jednej pätine účinnosti D-IVA a tento metabolit sa považuje za farmakologicky aktívny. M6-D-IVA sa nepovažuje za farmakologicky aktívny.
Eliminácia
Po perorálnom podaní D-IVA/TEZ/VNZ bol priemerný (SD) zdanlivý klírens VNZ 1,18 (0,455) l/h, TEZ 0,937 (0,338) l/h a D-IVA 6,52 (2,77) l/h. Po podaní tabliet D-IVA/TEZ/VNZ vo fixnej kombinácii je priemerný (SD) terminálny polčas VNZ približne 54,0 (10,1) hodiny, TEZ 92,4 (23,1) hodiny a D-IVA 17,3 (2,67) hodiny. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je priemerný (SD) účinný polčas po podaní tabliet D-IVA/TEZ/VNZ vo fixnej kombinácii u ľudí s CF približne 92,8 (30,2) hodiny pre VNZ, 22,5 (5,85) hodiny pre TEZ a 19,2 (8,71) hodiny pre D-IVA.
Exkrécia
Po perorálnom podaní 14C-VNZ samostatne sa väčšina rádioaktivity (91,6 %) vylúčila stolicou, prevažne ako metabolity.
Po perorálnom podaní 14C-TEZ samostatne sa väčšina dávky (72 %) vylúčila stolicou (nezmenená alebo ako M2-TEZ) a približne 14 % sa vylúčilo močom (prevažne ako M2-TEZ), čo viedlo
k priemernému celkovému vyplaveniu 86 % do 26 dní po podaní dávky.
Predklinické údaje naznačujú, že väčšina 14C-D-IVA sa vylučuje stolicou. Hlavné vylučované metabolity D-IVA boli M1-D-IVA a M6-D-IVA. Na základe podobnej štruktúry (deuterovaný
izotopológ) a neklinických údajov sa očakáva, že vylučovanie D-IVA u človeka bude podobné vylučovaniu IVA.
Po perorálnom podaní 14C-IVA samostatne sa väčšina IVA (87,8 %) po metabolickej konverzii vylúčila stolicou. Eliminácia IVA a jeho metabolitov močom bola minimálna (močom sa vyplavilo len 6,6 % IVA).
Porucha funkcie pečene
Kombinácia D-IVA/TEZ/VNZ sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C). Po jednorazovej dávke D-IVA/TEZ/VNZ mali pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene približne o 30 % nižšiu celkovú expozíciu VNZ, porovnateľnú celkovú expozíciu TEZ a o 20 % nižšiu celkovú expozíciu D-IVA v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa zhodovali podľa demografických údajov.
Porucha funkcie obličiek
Vylučovanie VNZ, TEZ a D-IVA močom je zanedbateľné (pozri časť Eliminácia).
VNZ samostatne alebo v kombinácii s TEZ a D-IVA sa neskúmal u ľudí s CF so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR menej ako 30 ml/min) ani u ľudí s CF s renálnym ochorením v terminálnom štádiu. Na základe populačnej farmakokinetickej (PK) analýzy sa zdá, že expozícia VNZ je
u pacientov s miernou (N = 126; eGFR 60 až menej ako 90 ml/min/1,73 m2) a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (N = 2; eGFR 30 až menej ako 60 ml/min/1,73 m2) podobná, vzhľadom na pacientov s normálnou funkciou obličiek (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 alebo viac).
Na základe populačnej PK analýzy bola expozícia TEZ u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (N = 172; eGFR 60 až menej ako 90 ml/min/1,73 m2) a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (N = 8; eGFR 30 až menej ako 60 ml/min/1,73 m2) podobná, vzhľadom na pacientov
s normálnou funkciou obličiek (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 alebo viac).
Na základe populačnej PK analýzy bola expozícia D-IVA u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (N = 132; eGFR 60 až menej ako 90 ml/min/1,73 m2) a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (N = 2; eGFR 30 až menej ako 60 ml/min/1,73 m2) podobná, vzhľadom na pacientov
s normálnou funkciou obličiek (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 alebo viac) (pozri časť 4.2). Rasa
Na základe populačných PK analýz u osôb bielej rasy (N = 664) a inej ako bielej rasy (N = 44) nemala rasa žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu VNZ. Medzi osobami inej ako bielej rasy bolo 9 černochov alebo Afroameričanov, 7 Ázijčanov, 7 osôb s rasovo zmiešaným pôvodom, 2 pôvodní obyvatelia Ameriky alebo Aljašky, 2 osoby s iným etnickým pôvodom a 17 osôb s nezisteným pôvodom.
Podľa veľmi obmedzených PK údajov sa ukazuje, že expozície TEZ u osôb bielej rasy (N = 652)
a inej ako bielej rasy (N = 8) sú porovnateľné. Medzi osobami inej ako bielej rasy bolo 5 černochov alebo Afroameričanov a 3 pôvodní obyvatelia Havajských ostrovov alebo iných pacifických ostrovov.
Na základe populačných PK analýz u osôb bielej rasy (N = 670) a inej ako bielej rasy (N = 41) nemala rasa žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu D-IVA. Medzi osobami inej ako bielej rasy bolo 18 černochov alebo Afroameričanov, 2 Ázijčania, 3 osoby s rasovo zmiešaným pôvodom, 1 osoba
s iným etnickým pôvodom a 17 osôb s nezisteným pôvodom. Pohlavie
Na základe populačnej PK analýzy neexistujú medzi mužmi a ženami žiadne klinicky relevantné rozdiely v expozíciách VNZ (433 mužov v porovnaní s 275 ženami), TEZ a D-IVA.
Starší ľudia
Do klinických štúdií s D-IVA/TEZ/VNZ boli zahrnuté 2 osoby s CF vo veku 65 rokov a starších. Tento počet nie je dostatočný na zhodnotenie, či sa odpoveď v tejto skupine pacientov líši od odpovede u mladších ľudí s CF (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pediatrickí pacienti s CF vo veku od 6 do menej ako 18 rokov
Expozície VNZ, TEZ a D-IVA, ktoré sa pozorovali v štúdiách fázy 3, určené pomocou PK analýzy, sú uvedené podľa vekových skupín v tabuľke 8. Expozície VNZ, TEZ a D-IVA vo vekovej skupine 6 až menej ako 18 rokov sú v rozsahu pozorovanom u dospelých s CF.
| Tabuľka 8: Priemerné (SD) expozície vanzakaftoru, tezakaftoru a deutivakaftoru podľa vekových skupín | ||||||
| Veková skupina | Telesnáhmotnos ť | Dávka | VNZ AUC0-24h(μg∙h/ml) | TEZ AUC0-24h(μg∙h/ml) | M1-TEZ AUC0-24h, ss(µg∙h/ml) | D-IVA AUC0-24h(μg∙h/ml) |
| 6 rokov až< 12 rokov | < 40 kg(N = 70) | VNZ 12 mg razdenne/TEZ 60 mg razdenne/D-IVA 150 mgraz denne | 13,0 (4,90) | 69,1 (20,7) | 163 (42,2) | 30,2 (11,6) |
| (N = 8) | VNZ 20 mg razdenne/TEZ 100 mg razdenne/D-IVA 250 mgraz denne | 18,6 (7,49) | 101 (33,7) | 162 (51,5) | 48,5 (18,7) | |
| 12 rokov až< 18 rokov | -(N = 66) | VNZ 20 mg razdenne/TEZ 100 mg razdenne/D-IVA 250 mgraz denne | 15,8 (6,52) | 93,0 (32,5) | 149 (41,2) | 37,1 (15,3) |
| ≥ 18 rokov | -(N = 414) | 19,0 (8,22) | 89,0 (27,2) | 130 (35,2) | 39,3 (15,3) | |
| SD: smerodajná odchýlka; AUC0-24h: plocha pod krivkou koncentrácie v závislosti od času v ustálenom stave. | ||||||
-
40 kg
Farmaceutické informácie - Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg
Jadro tablety
Sodná soľ kroskarmelózy (E468) Hypromelóza (E464) Hypromelóza, acetát-sukcinát Stearát horečnatý (E470b)
Mikrokryštalická celulóza (E460(i)) Laurylsíran sodný (E487)
Filmový obal tablety
Karmín (E120)
Brilantná modrá FCF hliníkový lak (E133) Hydroxypropylcelulóza (E463) Hypromelóza (E464)
Červený oxid železitý (E172) Mastenec (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmom obalené tablety
3 roky
Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmom obalené tablety
3 roky
Tepelne tvarovaný blister z PCTFE (polychlorotrifluóretylénovej) vrstvy, pripojenej laminovaním
k PVC (polyvinylchloridovej) vrstve a zatavený (hliníkovou) fóliou na zakrytie blistrov.
Veľkosti balenia
Deutivakaftor 125 mg/tezakaftor 50 mg/vanzakaftor 10 mg filmom obalené tablety
Veľkosť balenia Alyftreku s 56 tabletami (4 blistre, v každom 14 tabliet) Deutivakaftor 50 mg/tezakaftor 20 mg/vanzakaftor 4 mg filmom obalené tablety Veľkosť balenia Alyftreku s 84 tabletami (4 blistre, v každom 21 tabliet)