KEYTRUDA 395 mg Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory PD-1/PDL-1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1), ATC kód: L01FF02

KEYTRUDA injekčný roztok obsahuje liečivo pembrolizumab, ktoré poskytuje terapeutický účinok tohto lieku, a rekombinantná berahyaluronidázu alfa (variant ľudskej hyaluronidázy PH20), enzým, ktorý dočasne a lokálne štiepi hyalurónan. Hyalurónan je polysacharid nachádzajúci sa

v extracelulárnom matrixe subkutánneho tkaniva. Účinok rekombinantnej berahyaluronidázy alfa vedie k zlepšenej disperzii a permeácii, čo uľahčuje podanie liekov pri súbežnom subkutánnom podávaní.

Mechanizmus účinku

KEYTRUDA je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na receptor programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1) a blokuje jeho interakciu s ligandami PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negatívnym regulátorom aktivity T-buniek, pri ktorom sa dokázalo, že sa podieľa na kontrole T-bunkových imunitných odpovedí. KEYTRUDA zosilňuje T-bunkové odpovede, vrátane protinádorových odpovedí, blokádou väzby PD-1 s PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované antigén prezentujúcimi bunkami a môžu byť exprimované nádorovými bunkami alebo inými bunkami

v mikroprostredí nádoru.

Antiangiogénny účinok lenvatinibu (multi-TKI) v kombinácii s imunostimulačným účinkom pembrolizumabu (anti-PD-1) vedie k mikroprostrediu nádoru s vyššou aktiváciou T-buniek, čo napomáha prekonaniu primárnej a získanej rezistencie voči imunoterapii a môže zlepšiť odpovede nádorov v porovnaní s podávaním každej liečby samostatne. V predklinických myších modeloch

preukázali inhibítory PD-1 plus TKI posilnenú protinádorovú aktivitu v porovnaní s podávaním

každého liečiva samostatne.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V klinických štúdiách melanómu alebo v minulosti liečeného NSCLC sa hodnotili dávky

intravenózneho pembrolizumabu 2 mg/kg bw každé 3 týždne, 10 mg/kg bw každé 3 týždne

a 10 mg/kg bw každé 2 týždne. Na základe modelovania a simulácie vzťahov dávky/expozície nie sú pri účinnosti a bezpečnosti pembrolizumabu medzi dávkami 200 mg každé 3 týždne, 2 mg/kg bw každé 3 týždne a 400 mg každých 6 týždňov žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti pre intravenózny pembrolizumab naprieč schválenými dávkovacími režimami.

Expozície z dávok subkutánneho pembrolizumabu 790 mg každých 6 týždňov alebo 395 mg každé 3 týždne sú v rámci rozsahu expozícií z dávok intravenózneho pembrolizumabu.

Subkutánna lieková forma

Štúdia MK-3475A-D77

Štúdia MK-3475A-D77 bola randomizovaná, multicentrická, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia vykonaná na porovnanie subkutánneho pembrolizumabu s intravenóznym pembrolizumabom, v oboch prípadoch v kombinácii s chemoterapiou, u pacientov s metastatickým, skvamóznym alebo neskvamóznym NSCLC, ktorí v minulosti nedostávali systémovú liečbu pre metastatický NSCLC

a ktorí nemali žiadne genómové aberácie EGFR, ALK alebo ROS1 v nádore. Štúdia MK-3475A-D77 ^{bola dizajnovaná na hodnotenie non-inferiority AUC}0-6 týždňov ^{pembrolizumabu po 1. cykle a C}trough pembrolizumabu v rovnovážnom stave (3. cyklus) založených na modeli pri subkutánnom pembrolizumabe v porovnaní s intravenóznym pembrolizumabom (primárny ukazovateľ). Sekundárne ukazovatele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) a prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) posúdené zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (blinded independent central review, BICR) s použitím kritérií pre hodnotenie odpovede pri solídnych nádoroch ([Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST], verzia 1.1) a celkové prežívanie (overall survival, OS).

Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu; alebo ktorí absolvovali ožiarenie hrudníka počas predchádzajúcich 26 týždňov v dávke viac ako 30 Gy.

Randomizácia bola stratifikovaná na základe výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1), histológie (skvamózna oproti neskvamózna), PD-L1 TPS (< 50 % oproti ≥ 50 %) a geografickej oblasti (východná Ázia oproti Severná Amerika/západná Európa/Austrália/Nový Zéland oproti zvyšok sveta).

Pacienti boli randomizovaní (2:1) na podávanie buď pembrolizumabu 790 mg subkutánne každých 6 týždňov s platinovou dubletovou chemoterapiou alebo pembrolizumabu 400 mg intravenózne každých 6 týždňov s platinovou dubletovou chemoterapiou. Režimy chemoterapie založené na histológii sú nasledovné:

• Neskvamózny NSCLC: pemetrexed 500 mg/m² a chemoterapia obsahujúca platinu (cisplatina 75 mg/m² alebo karboplatina AUC 5 mg/ml/min) intravenózne každé 3 týždne počas 4 cyklov, nasledované pemetrexedom 500 mg/m² intravenózne každé 3 týždne.

• Skvamózny NSCLC: karboplatina AUC 6 mg/ml/min a taxán (paklitaxel 200 mg/m² v 1. deň každého 21-dňového cyklu alebo nab-paklitaxel 100 mg/m² v 1., 8. a 15. deň každého 21-dňového cyklu) intravenózne každé 3 týždne počas 4 cyklov.

Liečba subkutánnym pembrolizumabom alebo intravenóznym pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 na základe hodnotenia skúšajúceho, neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 18 cyklov (približne 24 mesiacov). Liečba subkutánnym pembrolizumabom alebo intravenóznym pembrolizumabom mohla byť opätovne nasadená pri následnej progresii ochorenia a podávaná až po dobu dodatočných 9 cyklov (približne 1 rok). Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 6 týždňov až do 18. týždňa, každých 9 týždňov až do 45. týždňa a následne každých 12 týždňov.

Východiskové charakteristiky u 377 pacientov v štúdii MK-3475A-D77 (251 pacientov v skupine so subkutánnym pembrolizumabom a 126 pacientov v skupine s intravenóznym pembrolizumabom) boli: medián veku 65 rokov (rozsah: 37 až 87); 53 % vo veku 65 rokov alebo starší a 14 % vo veku 75 rokov alebo starší; 71 % mužov; 63 % bielej, 29 % ázijskej, 3 % čiernej rasy, 4 % viacrasový pôvod; 31 % hispánskej alebo latinskoamerickej etnickej príslušnosti; 35 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 65 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Devätnásť percent malo PD-L1

TPS ≥ 50 %; 34 % malo nádory so skvamóznou histológiou a 66 % malo nádory s neskvamóznou histológiou; 9 % malo v anamnéze metastázy v mozgu.

Medián času potrebný na podanie pembrolizumabu 790 mg subkutánne bol 2 minúty (rozsah: 1 až 12

minút).

Medián času sledovania bol 8,6 mesiacov (rozsah: 0,2 – 16,4 mesiacov). Výsledky účinnosti pre ORR

sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v štúdii MK-3475A-D77

* Deskriptívna analýza

† Na základe pacientov s najlepšou celkovou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou

‡ s.c. mínus i.v. skupina; na základe stratifikovanej metódy podľa Miettinena a Nurminena

Intravenózna lieková forma Melanóm

KEYNOTE-006: Kontrolovaná štúdia u pacientov s melanómom v minulosti neliečených

ipilimumabom

Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe pokročilého melanómu u pacientov, ktorí v minulosti neboli liečení ipilimumabom sa skúmali v multicentrickej, otvorenej, kontrolovanej štúdii fázy III KEYNOTE-006. Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke

10 mg/kg bw každé 2 (n = 279) alebo 3 týždne (n = 277) alebo ipilimumabu v dávke 3 mg/kg bw každé 3 týždne (n = 278). U pacientov s mutáciou melanómu BRAF V600E sa nevyžadovalo, aby v minulosti dostávali liečbu inhibítorom BRAF.

Pacienti boli liečení pembrolizumabom do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Klinicky stabilizovaným pacientom s počiatočným dôkazom progresie ochorenia sa umožnilo zotrvať v liečbe až dovtedy, kým sa nepotvrdila progresia ochorenia. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 12. týždni, potom každých 6 týždňov do 48. týždňa, následne každých 12 týždňov.

Z 834 pacientov bolo 60 % mužov, 44 % malo ≥ 65 rokov (medián veku bol 62 rokov [rozsah:

18 - 89]) a 98 % bolo bielej rasy. Šesťdesiatpäť percent pacientov malo ochorenie v štádiu M1c, 9 % malo v anamnéze metastázy v mozgu, 66 % nedostalo v minulosti žiadnu liečbu a 34 % dostalo

v minulosti jednu liečbu. Tridsaťjeden percent malo výkonnostný stav podľa ECOG 1, 69 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 0 a 32 % malo zvýšenú hladinu LDH. Mutácie BRAF boli hlásené u 302 (36 %) pacientov. Medzi pacientmi s nádormi s mutáciou BRAF bolo 139 (46 %) v minulosti liečených inhibítorom BRAF.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS posúdené prostredníctvom integrovaného rádiologického a onkologického hodnotenia [Integrated Radiology and Oncology Assessment, IRO] s použitím RECIST 1.1 a OS. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede. Kľúčové ukazovatele účinnosti u pacientov v minulosti neliečených ipilimumabom

z finálnej analýzy vykonanej po minimálnom období sledovania 21 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 4.

Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS na základe finálnej analýzy sú znázornené na obrázkoch 1 a 2.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-006

* Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s ipilimumabom) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

† Na základe stratifikovaného log-rank testu

‡ Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou

§ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu NA = nie je k dispozícii

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

KEYNOTE-006 (populácia podľa liečebného zámeru (intent to treat, ITT))

Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Liečebná skupina

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týždne

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týždne

Ipilimumab

55,1%

55,3%

43,0%

0,68 (0,53; 0,87) 0,00085

0,68 (0,53; 0,86) 0,00083

100

90

80

Celkové prežívanie (%)

70

60

50

40

30

20

10

Počet v riziku

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Čas v mesiacoch

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týždne: 279 249 221 202 176 156 44 0

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týždne: 277 251 215 184 174 156 43 0

Ipilimumab:

278 213 170 145 122 110 28 0

Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

v štúdii KEYNOTE-006 (populácia podľa liečebného zámeru)

Miera PFS v 18. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Liečebná skupina

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týždne

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týždne

Ipilimumab

32,4%

32,9%

15,2%

0,61 (0,50; 0,75)

0,61 (0,50; 0,75)

0,00000

0,00000

100

90

80

Prežívanie bez progresie (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Čas v mesiacoch

KEYNOTE-002: Kontrolovaná štúdia u pacientov s melanómom v minulosti liečených ipilimumabom

Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe pokročilého melanómu u pacientov, ktorí boli

v minulosti liečení ipilimumabom a v prípade pozitivity mutácie BRAF V600 liečení inhibítorom

BRAF alebo MEK, sa skúmali v multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii KEYNOTE-

002. Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 2 (n = 180) alebo 10 mg/kg bw (n = 181) každé 3 týždne alebo chemoterapie (n = 179; zahŕňajúcej dakarbazín, temozolomid, karboplatinu, paklitaxel alebo karboplatinu + paklitaxel). Zo štúdie boli vyradení

pacienti s autoimunitným ochorením alebo pacienti, ktorí dostávali imunosupresíva; ďalšími kritériami pre vyradenie boli anamnéza závažných alebo život ohrozujúcich imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií pri liečbe ipilimumabom, definovaných ako akákoľvek toxicita 4. stupňa alebo toxicita 3. stupňa vyžadujúca liečbu kortikosteroidmi (> 10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalentnej dávky) počas viac ako 12 týždňov; pretrvávajúce nežiaduce reakcie ≥ 2. stupňa z predchádzajúcej liečby ipilimumabom; závažná precitlivenosť na iné monoklonálne protilátky v anamnéze; pneumonitída alebo intersticiálna choroba pľúc v anamnéze; infekcia HIV, hepatitídy B alebo hepatitídy C a výkonnostný stav podľa ECOG ≥ 2.

Pacienti boli liečení pembrolizumabom do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Klinicky stabilizovaným pacientom s počiatočným dôkazom progresie ochorenia sa umožnilo zotrvať v liečbe až dovtedy, kým sa nepotvrdila progresia ochorenia. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 12. týždni, potom každých 6 týždňov do 48. týždňa, následne každých 12 týždňov. Pacienti dostávajúci chemoterapiu, u ktorých sa objavila nezávisle potvrdená progresia ochorenia po prvom naplánovanom hodnotení ochorenia, mali umožnený prechod na liečbu pembrolizumabom v dávke

2 mg/kg bw alebo 10 mg/kg bw každé 3 týždne pri dvojitom zaslepení.

Z 540 pacientov bolo 61 % mužov, 43 % malo ≥ 65 rokov (medián veku bol 62 rokov [rozsah:

15 – 89]) a 98 % bolo bielej rasy. Osemdesiatdva percent malo ochorenie v štádiu M1c, 73 % dostalo minimálne dve a 32 % pacientov dostalo tri alebo viac predchádzajúcich systémových terapií pokročilého melanómu. Štyridsaťpäť percent malo výkonnostný stav podľa ECOG 1, 40 % malo zvýšenú hladinu LDH a 23 % malo nádor s mutáciou BRAF.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS posúdené prostredníctvom IRO s použitím RECIST verzie 1.1 a OS. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede. Kľúčové ukazovatele účinnosti z finálnej analýzy u pacientov, ktorí boli v minulosti liečení ipilimumabom, sú zhrnuté v tabuľke 5 a na obrázku 3 je znázornená Kaplanova-Meierova krivka PFS. Obe skupiny

s pembrolizumabom mali lepšie PFS ako chemoterapia bez rozdielu medzi dávkami pembrolizumabu. Vo finálnej analýze OS, ktorá nebola upravená na možné skresľujúce účinky prechodu medzi liečbami, nebol štatisticky významný rozdiel medzi pembrolizumabom a chemoterapiou. Z pacientov randomizovaných do skupiny s chemoterapiou 55 % prestúpilo a následne dostávalo liečbu pembrolizumabom.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-002

1. mg/kg bw každé

2. týždne

1. mg/kg bw každé

2. týždne

* Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

† Na základe stratifikovaného log-rank testu

‡ Po upravení vzhľadom na multiplicitu štatisticky nevýznamné

§ Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou v rámci finálnej analýzy

¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

v štúdii KEYNOTE-002 (populácia podľa liečebného zámeru)

Miera PFS v 18. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Liečebná skupina

Pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týždne

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týždne

Chemoterapia

19,6% 0,58 (0,46; 0,73) <0,0001

25,0% 0,47 (0,37; 0,60) <0,0001

1,3%

100

90

80

Prežívanie bez progresie (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Čas v mesiacoch

KEYNOTE-001: Otvorená štúdia u pacientov s melanómom v minulosti neliečených alebo liečených

ipilimumabom

Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu u pacientov s pokročilým melanómom sa skúmali

v nekontrolovanej, otvorenej štúdii KEYNOTE-001. Účinnosť sa hodnotila u 276 pacientov z dvoch definovaných skupín, z ktorých jedna zahŕňala pacientov v minulosti liečených ipilimumabom

(a v prípade pozitivity mutácie BRAF V600 liečených inhibítorom BRAF alebo MEK) a druhá zahŕňala pacientov v minulosti neliečených ipilimumabom. Pacienti boli náhodne zaradení na podávanie pembrolizumabu v dávke 2 mg/kg bw každé 3 týždne alebo 10 mg/kg bw každé 3 týždne.

Pacienti boli liečení pembrolizumabom do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Klinicky stabilizovaným pacientom s počiatočným dôkazom progresie ochorenia sa umožnilo zotrvať v liečbe až dovtedy, kým sa nepotvrdila progresia ochorenia. Kritériá pre vyradenie boli podobné kritériám v štúdii KEYNOTE-002.

Z 89 pacientov dostávajúcich pembrolizumab v dávke 2 mg/kg bw, ktorí boli v minulosti liečení ipilimumabom, bolo 53 % mužov, 33 % malo ≥ 65 rokov a medián veku bol 59 rokov (rozsah: 18 – 88). Okrem dvoch pacientov boli všetci bielej rasy. Osemdesiatštyri percent malo ochorenie v štádiu M1c a 8 % pacientov malo v anamnéze metastázy v mozgu. Sedemdesiat percent dostalo minimálne dve a 35 % pacientov dostalo tri alebo viac predchádzajúcich systémových terapií pokročilého melanómu. Mutácie BRAF sa hlásili u 13 % z populácie v štúdii. Všetci pacienti

s nádormi s mutáciou BRAF boli v minulosti liečení inhibítorom BRAF.

Z 51 pacientov dostávajúcich pembrolizumab v dávke 2 mg/kg bw, ktorí v minulosti neboli neliečení

ipilimumabom, bolo 63 % mužov, 35 % malo ≥ 65 rokov a medián veku bol 60 rokov (rozsah:

35 – 80). Okrem jedného pacienta boli všetci bielej rasy. Šesťdesiattri percent malo ochorenie v štádiu M1c a 2 % pacientov mali v anamnéze metastázy v mozgu. Štyridsaťpäť percent sa v minulosti neliečilo žiadnou liečbou na pokročilý melanóm. Mutácie BRAF sa hlásili u 20 (39 %) pacientov.

Medzi pacientmi s nádormi s mutáciou BRAF bolo 10 (50 %) v minulosti liečených inhibítorom

BRAF.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola ORR na základe posúdenia nezávislým hodnotením

s použitím RECIST 1.1. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli miera kontroly ochorenia (disease control rate, DCR; zahŕňajúca úplnú odpoveď, čiastočnú odpoveď a stabilizované ochorenie), dĺžka trvania odpovede, PFS a OS. Odpoveď nádoru sa hodnotila v 12-týždňových intervaloch. Kľúčové ukazovatele účinnosti u pacientov dostávajúcich pembrolizumab v dávke 2 mg/kg bw, ktorí

v minulosti boli alebo neboli liečení ipilimumabom, sú na základe minimálnej doby sledovania 30

mesiacov u všetkých pacientov zhrnuté v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-001

* Zahŕňa pacientov bez počiatočne merateľného ochorenia podľa nezávislého rádiologického vyšetrenia

† IRO = integrované rádiologické a onkologické hodnotenie s použitím RECIST 1.1

‡ Na základe najlepšej odpovede v podobe stabilizovaného ochorenia alebo lepšieho stavu

§ Na základe pacientov s potvrdenou odpoveďou podľa nezávislého hodnotenia, so začiatkom od dátumu kedy bola odpoveď prvýkrát zaznamenaná; n = 23 u pacientov v minulosti liečených ipilimumabom; n = 18 u pacientov v minulosti neliečených ipilimumabom

¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

Výsledky u pacientov v minulosti liečených ipilimumabom (n = 84) a pacientov v minulosti neliečených ipilimumabom (n = 52), ktorí dostávali pembrolizumab v dávke 10 mg/kg bw každé 3 týždne, boli podobné výsledkom, ktoré sa pozorovali u pacientov dostávajúcich 2 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týždne.

Analýzy podskupín populácie

Stav mutácie BRAF v melanóme

V štúdii KEYNOTE-002 sa ako súčasť finálnej analýzy vykonala analýza podskupiny pacientov bez prítomnosti mutácie BRAF (wild type BRAF) (n = 414; 77 %) alebo s mutáciou BRAF s liečbou BRAF v minulosti (n = 126; 23 %) ako je zhrnuté v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti podľa stavu mutácie BRAF v štúdii KEYNOTE-002

1. mg/kg bw každé

2. týždne

1. mg/kg bw každé

2. týždne

* Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

V štúdii KEYNOTE-006 sa ako súčasť finálnej analýzy vykonala analýza podskupiny pacientov bez prítomnosti mutácie BRAF (n = 525; 63 %), s mutáciou BRAF bez liečby BRAF v minulosti (n = 163; 20 %) a s mutáciou BRAF s liečbou BRAF v minulosti (n = 139; 17 %) ako je zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti podľa stavu mutácie BRAF v štúdii KEYNOTE-006

* Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s ipilimumabom) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

Stav PD-L1 v melanóme

V štúdii KEYNOTE-002 sa ako súčasť finálnej analýzy vykonala analýza podskupiny pacientov

s pozitívnym výsledkom na PD-L1 (expresia PD-L1 v ≥ 1 % nádorových a s nádorom súvisiacich imunitných buniek v porovnaní so všetkými životaschopnými nádorovými bunkami – skóre MEL) oproti pacientom s negatívnym výsledkom na PD-L1. Expresia PD-L1 sa testovala retrospektívne pomocou imunohistochemickej (IHC) analýzy s 22C3 anti-PD-L1 protilátkou. Medzi pacientmi,

u ktorých bolo možné vyhodnotiť expresiu PD-L1 (79 %), bolo 69 % (n = 294) s pozitívnym výsledkom na PD-L1 a 31 % (n = 134) bolo s negatívnym výsledkom na PD-L1. Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 sú zhrnuté v tabuľke 9.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-002

1. mg/kg bw každé

2. týždne

1. mg/kg bw každé

2. týždne

* Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

V štúdii KEYNOTE-006 sa ako súčasť finálnej analýzy vykonala analýza podskupiny pacientov

s pozitívnym výsledkom na PD-L1 (n = 671; 80 %) oproti pacientom s negatívnym výsledkom na PD-L1 (n = 150; 18 %). Medzi pacientmi, u ktorých bolo možné vyhodnotiť expresiu PD-L1 (98 %), bolo 82 % s pozitívnym výsledkom na PD-L1 a 18 % bolo s negatívnym výsledkom na PD-L1. Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 sú zhrnuté v tabuľke 10.

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-006

* Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s ipilimumabom) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

Očný melanóm

U 20 osôb s očným melanómom zahrnutých do štúdie KEYNOTE-001 sa nehlásili žiadne objektívne

odpovede, stabilizované ochorenie sa hlásilo u 6 pacientov.

KEYNOTE-716: Placebom kontrolovaná štúdia adjuvantnej liečby u pacientov s resekciou melanómu v štádiách IIB alebo IIC

Účinnosť pembrolizumabu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-716 u pacientov s resekovaným melanómom v štádiách IIB alebo IIC. Celkovo 976 pacientov bolo randomizovaných (1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 200 mg každé tri týždne (alebo pediatrickú [12 až 17 rokov] dávku 2 mg/kg intravenózne [až do maximálnej dávky 200 mg] každé tri týždne) (n = 487) alebo placeba (n = 489) po dobu až jedného roku alebo až do rekurencie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa T štádia 8. vydania Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC). Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu, alebo pacienti s mukóznym alebo očným melanómom. Zo štúdie boli vyradení pacienti, ktorí v minulosti podstúpili liečbu melanómu inú ako chirurgický zákrok. Pacienti podstupovali zobrazovacie vyšetrenie každých šesť mesiacov od randomizácie až do 4. roku a následne jedenkrát v 5. roku od randomizácie alebo až do rekurencie, podľa toho, čo nastalo skôr.

Východiskové charakteristiky u 976 pacientov boli: medián veku 61 rokov (rozsah: 16 – 87; 39 % vo veku 65 rokov alebo starší; 2 dospievajúci pacienti [jeden v každej liečebnej skupine]); 60 % mužov a výkonnostný stav podľa ECOG 0 (93 %) a 1 (7 %). Šesťdesiatštyri percent malo ochorenie v štádiu IIB a 35 % v štádiu IIC.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez rekurencie (recurrence-free survival, RFS) podľa hodnotenia skúšajúceho v celej populácii, pričom RFS bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie (lokálne, regionálne alebo vzdialené metastázy) alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr. Sekundárnymi ukazovateľmi boli prežívanie bez vzdialených metastáz (distant metastasis-free survival, DMFS) a OS v celej populácii. V čase tejto analýzy sa OS formálne nehodnotilo. V rámci svojej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy táto štúdia pôvodne preukázala štatisticky významné zlepšenie RFS (HR 0,65; 95 % IS: 0,46; 0,92; hodnota p = 0,00658) u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom v porovnaní s placebom. Výsledky hlásené z vopred špecifikovanej finálnej analýzy RFS s mediánom času sledovania 20,5 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 11. Aktualizované výsledky RFS s mediánom času sledovania 38,5 mesiacov boli

v súlade s finálnou analýzou RFS u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom

v porovnaní s placebom (HR 0,62; 95 % IS: 0,49; 0,79) (pozri obrázok 4). V štúdii sa v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s mediánom času sledovania 26,9 mesiacov preukázalo štatisticky významné zlepšenie DMFS (HR 0,64; 95 % IS: 0,47; 0,88; hodnota p = 0,00292) u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom v porovnaní s placebom. Výsledky hlásené v rámci vopred špecifikovanej finálnej analýzy DMFS s mediánom času sledovania 38,5 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 11 a na obrázku 5.

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-716

* Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

† Nominálna hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaná podľa T štádia 8. vydania Amerického spoločného výboru pre rakovinu (AJCC)

NR = nedosiahol sa

Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez rekurencie podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez rekurencie (%)

v štúdii KEYNOTE-716 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina Miera RFS v 36. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab 76 % 0,62 (0,49; 0,79)

Placebo 63 %

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab Placebo

Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez vzdialených metastáz podľa liečebnej

Prežívanie bez vzdialených metastáz (%)

skupiny v štúdii KEYNOTE-716 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina Miera DMFS v 36. mes. HR (95 % IS)

Pembrolizumab

Placebo

84 %

75 %

0,59 (0,44; 0,79)

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-054: Placebom kontrolovaná štúdia adjuvantnej liečby u pacientov s úplnou resekciou melanómu v štádiu III

Účinnosť pembrolizumabu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej,

placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-054 u pacientov s úplne resekovaným melanómom

v štádiách IIIA (> 1 mm metastáza do lymfatickej uzliny), IIIB alebo IIIC. Celkovo 1 019 dospelých pacientov bolo randomizovaných (1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 200 mg každé tri týždne (n = 514) alebo placeba (n = 505) počas jedného roku až do rekurencie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia 7. vydania AJCC (IIIA oproti IIIB oproti IIIC s 1 – 3 pozitívnymi lymfatickými uzlinami oproti IIIC s ≥ 4 pozitívnymi lymfatickými uzlinami) a geografickej oblasti (Severná Amerika, európske krajiny, Austrália a iné krajiny, ako bolo určené). Pacienti museli podstúpiť disekciu lymfatickej uzliny a ak bola indikovaná rádioterapia, tak museli podstúpiť rádioterapiu počas 13 týždňov pred začiatkom liečby. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu, alebo pacienti s mukóznym alebo očným melanómom. Zo štúdie boli vyradení pacienti, ktorí v minulosti podstúpili liečbu melanómu inú ako chirurgický zákrok alebo interferón pre hrubé primárne melanómy bez dôkazu postihnutia lymfatickej uzliny. Pacienti po prvej dávke pembrolizumabu podstupovali zobrazovacie vyšetrenie každých 12 týždňov počas prvých dvoch rokov, potom každých 6 mesiacov v priebehu 3. až 5. roku a následne ročne.

Východiskové charakteristiky u 1 019 pacientov boli: medián veku 54 rokov (25 % vo veku 65 rokov alebo starší); 62 % mužov; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (94 %) a 1 (6 %). Šestnásť percent malo ochorenie v štádiu IIIA; 46 % v štádiu IIIB; 18 % v štádiu IIIC (s 1 – 3 pozitívnymi lymfatickými

uzlinami) a 20 % v štádiu IIIC (s ≥ 4 pozitívnymi lymfatickými uzlinami); 50 % malo pozitívnu mutáciu BRAF V600 a 44 % bolo bez prítomnosti mutácie BRAF. Expresia PD-L1 sa testovala retrospektívne pomocou IHC analýzy s 22C3 anti-PD-L1 protilátkou; 84 % pacientov malo melanóm pozitívny na PD-L1 (expresia PD-L1 v ≥ 1 % nádorových a s nádorom súvisiacich imunitných buniek v porovnaní so všetkými životaschopnými nádorovými bunkami). Rovnaký bodovací systém (skóre MEL) bol použitý pre metastatický melanóm.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli RFS podľa hodnotenia skúšajúceho v celej populácii

a v populácii s nádormi pozitívnymi na PD-L1, pričom RFS bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie (lokálne, regionálne alebo vzdialené metastázy) alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr. Sekundárnymi ukazovateľmi boli DMFS a OS v celej populácii a v populácii s nádormi pozitívnymi na PD-L1. V čase týchto analýz sa OS formálne nehodnotilo.

V rámci svojej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy táto štúdia pôvodne preukázala štatisticky významné zlepšenie RFS (HR 0,57; 98,4 % IS: 0,43; 0,74; hodnota p < 0,0001) u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom v porovnaní s placebom. Aktualizované výsledky účinnosti s mediánom času sledovania 45,5 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 12 a na obrázkoch 6 a 7.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-054

* Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika NR = nedosiahol sa

Obrázok 6: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez rekurencie podľa liečebnej skupiny

v štúdii KEYNOTE-054 (populácia podľa liečebného zámeru)

Prežívanie bez rekurencie (%)

Liečebná skupina Miera RFS v 36. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab 64 % 0,59 (0,49; 0,70)

Placebo 44 %

Počet v riziku

Pembrolizumab Placebo:

Čas v mesiacoch

Obrázok 7: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez vzdialených metastáz podľa liečebnej

Prežívanie bez vzdialených metastáz (%)

skupiny v štúdii KEYNOTE-054 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina

Pembrolizumab Placebo

Miera DMFS v 36. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

68 %

52 %

0,60 (0,49; 0,73)

< 0,0001

Čas v mesiacoch

Počet v riziku

Pembrolizumab: Placebo:

Prínos týkajúci sa RFS a DMFS sa preukázal konzistentne naprieč podskupinami zahŕňajúcimi

expresiu PD-L1 v nádore, stav mutácie BRAF a štádium ochorenia (s použitím 7. vydania AJCC).

Tieto výsledky boli konzistentné pri reklasifikácii v post-hoc analýze podľa systému štádií súčasného

8. vydania AJCC.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

KEYNOTE-671: Kontrolovaná štúdia neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby u pacientov

s resekovateľným nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu ako neoadjuvantnej liečby a následne s pokračovaním vo forme monoterapie ako adjuvantnej liečby sa skúmala

v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-671. Kľúčové kritériá pre zaradenie do štúdie boli v minulosti neliečení pacienti s resekovateľným NSCLC, u ktorých bolo vysoké riziko (štádium II, IIIA alebo IIIB (N2) podľa 8. vydania AJCC) rekurencie, bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pre zaradenie do štúdie nebolo povinné testovanie genómových aberácií v nádore alebo onkogénnych riadiacich mechanizmov (driver).

Nasledujúce selekčné kritériá definujú pacientov s vysokým rizikom rekurencie, ktorí sú zahrnutí v terapeutickej indikácii a odrážajú populáciu pacientov so štádiom II – IIIB (N2) podľa 8. vydania

systému štádií: veľkosť nádoru > 4 cm; alebo nádory akejkoľvek veľkosti, ktoré sú sprevádzané buď stavom N1 alebo N2; alebo nádory, ktoré sú invazívne do torakálnych štruktúr (priamo prenikajú do parietálnej pleury, hrudnej steny, bránice, frenického nervu, mediastinálnej pleury, parietálneho perikardia, mediastína, srdca, veľkých ciev, priedušnice, rekurentného laryngálneho nervu, pažeráka, tela stavca, karíny); alebo nádory, ktoré postihujú hlavnú priedušku pri veľkosti nádoru > 4 cm; alebo nádory s veľkosťou > 4 cm, ktoré spôsobujú obštrukčnú atelektázu, ktorá siaha až k hilu; alebo nádory so samostatným uzlíkom (uzlíkmi) v rovnakom laloku alebo odlišnom ipsilaterálnom laloku ako primárny pľúcny karcinóm.

Ak bola indikovaná, pacienti pred adjuvantnou liečbou pembrolizumabom alebo podávaním placeba podstupovali adjuvantnú rádioterapiu. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia (II oproti III), expresie PD-L1 v nádore (TPS ≥ 50 % alebo < 50 %), histológie (skvamózna oproti neskvamózna)

a geografickej oblasti (východná Ázia oproti iná oblasť ako východná Ázia).

Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín:

• Liečebná skupina A: neoadjuvantná liečba pembrolizumabom 200 mg v 1. deň

  v kombinácii s cisplatinou 75 mg/m² a buď pemetrexedom 500 mg/m² v 1. deň alebo gemcitabínom 1 000 mg/m² v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu po dobu až 4 cyklov. Po chirurgickom zákroku sa pembrolizumab 200 mg podával každé 3 týždne po dobu až 13 cyklov.

• Liečebná skupina B: neoadjuvantné podávanie placeba v 1. deň v kombinácii

s cisplatinou 75 mg/m² a buď pemetrexedom 500 mg/m² v 1. deň alebo gemcitabínom 1 000 mg/m² v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu po dobu až 4 cyklov. Po chirurgickom zákroku sa placebo podávalo každé 3 týždne po dobu až 13 cyklov.

Všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie. Liečba pembrolizumabom alebo podávanie placeba pokračovali až do absolvovania liečby (17 cyklov), do progresie ochorenia, ktorá vylučovala definitívny chirurgický zákrok, do rekurencie ochorenia v adjuvantnej fáze, do progresie ochorenia u tých, ktorí nepodstúpili chirurgický zákrok alebo mali nekompletnú resekciu a vstúpili do adjuvantnej fázy alebo do neakceptovateľnej toxicity. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo na začiatku, v 7. a 13. týždni v rámci neoadjuvantnej fázy a v priebehu 4 týždňov pred začiatkom adjuvantnej fázy. Po začiatku adjuvantnej fázy sa hodnotenie stavu nádoru vykonávalo každých 16 týždňov až do konca 3. roku a následne každých 6 mesiacov.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a prežívanie bez udalosti (event-free survival, EFS) podľa hodnotenia skúšajúceho. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli miera patologickej úplnej odpovede (pathological complete response, pCR) a miera významnej patologickej odpovede (major

pathological response, mPR) podľa zaslepeného nezávislého patologického hodnotenia (blinded independent pathology review, BIPR).

V štúdii KEYNOTE-671 bolo randomizovaných celkovo 797 pacientov: 397 pacientov v skupine

s pembrolizumabom a 400 v skupine s placebom. Východiskové charakteristiky boli: medián veku 64 rokov (rozsah: 26 až 83), 45 % vo veku 65 rokov alebo starší; 71 % mužov; 61 % bielej rasy, 31 % ázijskej rasy a 2 % čiernej rasy. Šesťdesiattri percent malo výkonnostný stav podľa ECOG 0 a 37 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 1; 30 % malo ochorenie v štádiu II a 70 % v štádiu III; 33 % malo TPS ≥ 50 % a 67 % malo TPS < 50 %; 43 % malo nádory so skvamóznou histológiou a 57 % malo nádory s neskvamóznou histológiou; 31 % bolo z východoázijskej oblasti. Štyri percentá pacientov mali mutácie EGFR a u 66 % bol stav mutácie EGFR neznámy. Tri percentá pacientov mali translokácie ALK a u 68 % bol stav translokácie ALK neznámy.

Osemdesiatjeden percent pacientov v skupine s pembrolizumabom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu v porovnaní so 76 % pacientov v skupine s chemoterapiou obsahujúcou platinu podstúpilo definitívny chirurgický zákrok.

V štúdii sa u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii

s chemoterapiou obsahujúcou platinu nasledované monoterapiou pembrolizumabom v porovnaní s pacientmi randomizovanými na podávanie placeba v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu nasledované podávaním samotného placeba preukázali štatisticky významné zlepšenia OS,

EFS, pCR a mPR. V rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy (medián času sledovania 21,4 mesiacov (rozsah: 0,4 až 50,6 mesiacov)) bol HR pre EFS u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu nasledované monoterapiou pembrolizumabom v porovnaní s pacientmi randomizovanými na podávanie placeba v kombinácii

s chemoterapiou obsahujúcou platinu nasledované podávaním samotného placeba 0,58 (95 % IS: 0,46; 0,72; p < 0,0001). V čase tejto analýzy neboli výsledky týkajúce sa OS úplné.

Kľúčové ukazovatele účinnosti v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy pri mediáne času sledovania 29,8 mesiacov (rozsah: 0,4 až 62,0 mesiacov) sú zhrnuté v tabuľke 13. Kaplanove-Meierove krivky OS a EFS sú znázornené na obrázkoch 8 a 9.

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-671

* Na základe Kaplanových-Meierových odhadov

† Na základe Coxovho regresného modelu s liečbou ako kovariátom, stratifikovaného podľa štádia, expresie PD-L1 v nádore, histológie a geografickej oblasti

‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu NR = nedosiahol sa

Obrázok 8: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-671 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina Pembrolizumab Kontrolná skupina

Miera OS v 30. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

74 %

68 %

0,72 (0,56; 0,93)

0,00517

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab Kontrolná skupina

Obrázok 9: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez udalosti podľa liečebnej skupiny v štúdii

KEYNOTE-671 (populácia podľa liečebného zámeru)

Prežívanie bez udalosti (%)

Liečebná skupina Miera EFS v 30. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab 57 % 0,59 (0,48; 0,72)

Kontrolná skupina 38 %

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab Kontrolná skupina

V štúdii KEYNOTE-671 sa vykonala post-hoc exploratívna podskupinová analýza u pacientov, ktorí mali PD-L1 TPS ≥ 50 % (skupina s pembrolizumabom [n = 132; 33 %] oproti skupine s placebom [n = 134; 34 %]); TPS = 1 – 49 % (skupina s pembrolizumabom [n = 127; 32 %] oproti skupine

s placebom [n = 115; 29 %]) a TPS < 1 % (skupina s pembrolizumabom [n = 138; 35 %] oproti skupine s placebom [n = 151; 38 %]). HR pre EFS bol 0,48 (95 % IS: 0,33; 0,71) u pacientov s TPS

≥ 50 %, 0,52 (95 % IS: 0,36; 0,73) u pacientov s TPS = 1 – 49 % a 0,75 (95 % IS: 0,56; 1,01)

u pacientov s TPS < 1 %. HR pre OS bol 0,55 (95 % IS: 0,33; 0,92) u pacientov s TPS ≥ 50 %, 0,69 (95 % IS: 0,44; 1,07) u pacientov s TPS = 1 – 49 % a 0,91 (95 % IS: 0,63; 1,32) u pacientov s TPS

< 1 %.

KEYNOTE-091: Placebom kontrolovaná štúdia adjuvantnej liečby u pacientov s resekciou NSCLC Účinnosť pembrolizumabu u pacientov s NSCLC s vysokým rizikom (štádium IB [T2a ≥ 4 cm], II alebo IIIA podľa 7. vydania AJCC) rekurencie po úplnej resekcii, bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore, bez predchádzajúcej neoadjuvantnej rádioterapie a/alebo neoadjuvantnej chemoterapie a bez predchádzajúcej alebo plánovanej adjuvantnej rádioterapie aktuálnej malignity sa skúmala

v multicentrickej, randomizovanej, trojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-091. Pre zaradenie do štúdie nebolo povinné testovanie genómových aberácií v nádore/onkogénnych riadiacich mechanizmov (driver).

Nasledujúce selekčné kritériá definujú pacientov s vysokým rizikom rekurencie, ktorí sú zahrnutí v terapeutickej indikácii a odrážajú populáciu pacientov so štádiom IB [T2a ≥ 4 cm], II alebo IIIA

podľa 7. vydania systému štádií: veľkosť nádoru ≥ 4 cm; alebo nádory akejkoľvek veľkosti, ktoré sú

sprevádzané stavom N1 alebo N2; alebo nádory, ktoré sú invazívne do torakálnych štruktúr (priamo prenikajú do parietálnej pleury, hrudnej steny, bránice, frenického nervu, mediastinálnej pleury, parietálneho perikardia, mediastína, srdca, veľkých ciev, priedušnice, rekurentného laryngálneho nervu, pažeráka, tela stavca, karíny); alebo nádory, ktoré postihujú hlavnú priedušku < 2 cm distálne od karíny, avšak bez postihnutia karíny; alebo nádory, ktoré sa spájajú s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou celej polovice pľúc; alebo nádory so samostatným uzlíkom (uzlíkmi) v rovnakom laloku alebo odlišnom ipsilaterálnom laloku ako primárny nádor. Do štúdie neboli zahrnutí pacienti, ktorí mali stav N2 s nádormi prenikajúcimi tiež do mediastína, srdca, veľkých ciev, priedušnice, rekurentného laryngálneho nervu, pažeráka, tela stavca, karíny alebo nádory so samostatným nádorovým uzlíkom (uzlíkmi) v odlišnom ipsilaterálnom laloku.

Pacienti mohli alebo nemuseli užívať adjuvantnú chemoterapiu na základe odporúčania ich lekára. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu

v priebehu 2 rokov pred liečbou; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu; alebo pacienti, ktorí dostali viac ako 4 cykly adjuvantnej chemoterapie. Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia (IB oproti II oproti IIIA), adjuvantnej chemoterapie (žiadna adjuvantná chemoterapia oproti adjuvantná chemoterapia), stavu PD-L1 (TPS < 1 % [negatívny] oproti TPS 1 – 49 % oproti TPS

≥ 50 %) a geografickej oblasti (západná Európa oproti východná Európa oproti Ázia oproti zvyšok sveta). Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie pembrolizumabu 200 mg (n = 590) alebo placeba (n = 587) intravenózne každé 3 týždne.

Liečba pokračovala až do rekurencie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 na základe stanovenia skúšajúceho, neakceptovateľnej toxicity alebo približne po dobu 1 roka (18 dávok). Pacienti po prvej dávke pembrolizumabu podstúpili zobrazovacie vyšetrenie každých 12 týždňov počas prvého roka, následne každých 6 mesiacov v priebehu 2. a 3. roka a potom jedenkrát ročne až do konca 5. roka. Po

5. roku sa zobrazovacie vyšetrenie vykonávalo podľa lokálnej štandardnej starostlivosti.

Spomedzi 1 177 randomizovaných pacientov, 1 010 (86 %) dostávalo po úplnej resekcii adjuvantnú chemoterapiu na báze platiny. Východiskové charakteristiky u týchto 1 010 pacientov v štúdii KEYNOTE-091 boli: medián veku 64 rokov (rozsah: 35 až 84), 49 % vo veku 65 rokov alebo starší; 68 % mužov; a 77 % bielej rasy, 18 % ázijskej rasy, 86 % súčasných alebo bývalých fajčiarov.

Šesťdesiatjeden percent s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 39 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Dvanásť percent malo ochorenie v štádiu IB (T2a ≥ 4 cm), 57 % v štádiu II a 31 % v štádiu IIIA. Tridsaťdeväť percent malo expresiu PD-L1 v nádore s TPS < 1 % [negatívna], 33 %

malo TPS 1 – 49 %, 28 % malo TPS ≥ 50 %. Sedem percent malo známe mutácie EGFR, tridsaťosem

percent bolo bez mutácií EGFR a u päťdesiatšesť percent bol stav mutácie EGFR neznámy. Päťdesiatdva percent bolo zo západnej Európy, 20 % z východnej Európy, 17 % z Ázie a 11 % zo zvyšku sveta.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez ochorenia (disease-free survival, DFS) podľa hodnotenia skúšajúceho v celkovej populácii a v populácii s expresiou PD-L1 v nádore s TPS ≥ 50 %, kde bolo DFS definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie (lokálna/regionálna rekurencia, vzdialená metastáza), druhej malignity alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli DFS podľa hodnotenia skúšajúceho

v populácii s expresiou PD-L1 v nádore s TPS ≥ 1 % a OS v celkovej populácii a v populáciách s expresiou PD-L1 v nádore s TPS ≥ 50 % a TPS ≥ 1 %.

V štúdii sa v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s mediánom času sledovania 32,4 mesiacov (rozsah: 0,6 až 68 mesiacov) u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom v porovnaní s pacientmi randomizovanými v skupine s placebom preukázalo štatisticky významné zlepšenie DFS v celkovej populácii (HR = 0,76 [95 % IS: 0,63; 0,91; p = 0,0014]). Výsledky účinnosti u pacientov, ktorí v čase finálnej analýzy DFS vykonanej pri mediáne času sledovania 46,7 mesiacov (rozsah: 0,6 až 84,2) dostávali adjuvantnú chemoterapiu, sú zhrnuté v tabuľke 14 a na obrázku 10.

V čase tejto analýzy neboli výsledky týkajúce sa OS úplné, s výskytom iba 58 % vopred

špecifikovaných udalostí OS v celkovej populácii. Exploratívna analýza OS naznačila trend

v prospech pembrolizumabu v porovnaní s placebom s HR 0,79 (95 % IS: 0,62; 1,01) u pacientov, ktorí dostávali adjuvantnú chemoterapiu.

Tabuľka 14: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-091 u pacientov, ktorí dostávali adjuvantnú chemoterapiu

* Na základe viacrozmerného Coxovho regresného modelu

Obrázok 10: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez ochorenia podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez ochorenia (%)

v štúdii KEYNOTE-091 (u pacientov, ktorí dostávali adjuvantnú chemoterapiu)

Liečebná skupina Miera DFS v 24. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab 67 % 0,76 (0,64; 0,91)

Placebo 59 %

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-024: Kontrolovaná štúdia u pacientov s NSCLC, ktorí neboli v minulosti liečení Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe v minulosti neliečeného metastatického NSCLC sa skúmali v multicentrickej, otvorenej, kontrolovanej štúdii KEYNOTE-024. Pacienti mali expresiu PD-L1 s TPS ≥ 50 %. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 200 mg každé 3 týždne (n = 154) alebo chemoterapie obsahujúcej platinu podľa výberu skúšajúceho (n = 151; zahŕňajúcej pemetrexed+karboplatina, pemetrexed+cisplatina, gemcitabín+cisplatina, gemcitabín+karboplatina

alebo paklitaxel+karboplatina; pacienti s neskvamóznym NSCLC mohli dostávať udržiavaciu liečbu pemetrexedom). Pacienti boli liečení pembrolizumabom do neakceptovateľnej toxicity alebo progresie ochorenia. Ak bol pacient klinicky stabilizovaný a skúšajúci zhodnotil, že liečba preňho predstavuje klinický prínos, liečba mohla pokračovať aj po progresii ochorenia. Pacienti bez progresie ochorenia mohli byť liečení až do 24 mesiacov. Zo štúdie boli vyradení pacienti s genómovými aberáciami EGFR alebo ALK v nádore; autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu počas dvoch rokov liečby; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu; alebo ktorí absolvovali ožiarenie hrudníka počas predchádzajúcich 26 týždňov v dávke viac ako 30 Gy. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov. Pacienti dostávajúci chemoterapiu, u ktorých sa objavila nezávisle potvrdená progresia ochorenia, mali umožnený prechod na liečbu pembrolizumabom.

Východiskové charakteristiky u 305 pacientov v štúdii KEYNOTE-024 boli: medián veku 65 rokov (54 % vo veku 65 rokov alebo starší); 61 % mužov; 82 % bielej a 15 % ázijskej rasy; 35 %

s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 65 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Charakteristiky ochorenia boli: skvamózny (18 %) a neskvamózny (82 %); metastázy M1 (99 %) a metastázy v mozgu (9 %).

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo PFS posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a ORR (posúdené BICR s použitím RECIST 1.1). Kľúčové ukazovatele účinnosti v celej populácii podľa liečebného zámeru (intent to treat, ITT) sú zhrnuté

v tabuľke 15. Výsledky PFS a ORR sú hlásené z predbežnej analýzy pri mediáne sledovania 11

mesiacov. Výsledky OS sú hlásené z finálnej analýzy pri mediáne sledovania 25 mesiacov.

Tabuľka 15: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-024

* Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

† Na základe stratifikovaného log-rank testu

‡ Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou

alebo čiastočnou odpoveďou

§ Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 43 pacientov s odpoveďami pretrvávajúcimi 6 mesiacov alebo dlhšie

¶ Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 16 pacientov s odpoveďami pretrvávajúcimi 6 mesiacov alebo dlhšie

NA = nie je k dispozícii

Obrázok 11: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez progresie (%)

v štúdii KEYNOTE-024 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina Miera PFS v 6. mes. Miera PFS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab Chemoterapia

Obrázok 12: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-024 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab Chemoterapia

V analýze podskupiny sa u malého počtu pacientov, ktorí nikdy neboli fajčiarmi, pozoroval pri pembrolizumabe v porovnaní s chemoterapiou znížený prínos v prežívaní; z dôvodu malého počtu pacientov však z týchto údajov nie je možné vyvodiť žiadne definitívne závery.

KEYNOTE-042: Kontrolovaná štúdia u pacientov s NSCLC, ktorí neboli v minulosti liečení Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe v minulosti neliečeného lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC sa skúmali tiež v multicentrickej, kontrolovanej štúdii KEYNOTE-042. Dizajn štúdie bol podobný dizajnu štúdie KEYNOTE-024 s výnimkou toho, že pacienti mali expresiu PD-L1 s TPS 1 %. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 200 mg každé 3 týždne (n = 637) alebo chemoterapie obsahujúcej platinu podľa výberu skúšajúceho (n = 637; zahŕňajúcej pemetrexed+karboplatina alebo paklitaxel+karboplatina; pacienti s neskvamóznym NSCLC mohli dostávať udržiavaciu liečbu pemetrexedom). Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov počas prvých 45 týždňov a následne každých 12 týždňov.

Spomedzi 1 274 pacientov v štúdii KEYNOTE-042 malo 599 (47 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s TPS 50 %. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Východiskové charakteristiky u týchto 599 pacientov zahŕňali: medián veku 63 rokov

(45 % vo veku 65 rokov alebo starší); 69 % mužov; 63 % bielej a 32 % ázijskej rasy; 17 % hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; a 31 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 69 % s výkonnostným

stavom podľa ECOG 1. Charakteristiky ochorenia boli: skvamózny (37 %) a neskvamózny (63 %);

štádium IIIA (0,8 %); štádium IIIB (9 %); štádium IV (90 %); a liečené metastázy v mozgu (6 %).

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS a ORR (posúdené BICR s použitím RECIST 1.1). V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s TPS 1 %, randomizovaných na podávanie monoterapie pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou (HR 0,82; 95 % IS: 0,71; 0,93 pri finálnej analýze) a u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s TPS 50 %, randomizovaných na podávanie monoterapie pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou.

Kľúčové ukazovatele účinnosti v populácii s TPS 50 % v rámci finálnej analýzy vykonanej pri mediáne sledovania 15,4 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 16. Kaplanova-Meierova krivka OS pre populáciu s TPS 50 % na základe finálnej analýzy je znázornená na obrázku 13.

Tabuľka 16: Výsledky účinnosti (PD-L1 TPS 50 %) v štúdii KEYNOTE-042

* Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

† Na základe stratifikovaného log-rank testu

‡ Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou

alebo čiastočnou odpoveďou

Obrázok 13: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

KEYNOTE-042 (pacienti s expresiou PD-L1 s TPS 50 %, populácia podľa liečebného zámeru)

Celkové prežívanie (%)

Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Počet v riziku

Pembrolizumab: Chemoterapia:

Čas v mesiacoch

Výsledky post-hoc exploratívnej podskupinovej analýzy naznačili trend smerujúci k zníženému prínosu v prežívaní pri pembrolizumabe v porovnaní s chemoterapiou počas prvých 4 mesiacov a aj v priebehu celého trvania liečby u pacientov, ktorí nikdy neboli fajčiarmi. Z dôvodu exploratívnej povahy tejto podskupinovej analýzy však nie je možné vyvodiť žiadne definitívne závery.

KEYNOTE-189: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s neskvamóznym NSCLC, ktorí neboli v minulosti liečení

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou pemetrexed a platinu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii KEYNOTE-189. Kľúčové kritériá pre zaradenie do štúdie boli metastatický neskvamózny NSCLC, žiadna predchádzajúca systémová liečba pre metastatický NSCLC a neprítomnosť genómových aberácií EGFR alebo ALK v nádore. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu dvoch rokov pred liečbou; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu; alebo ktorí absolvovali ožiarenie hrudníka počas predchádzajúcich 26 týždňov v dávke viac ako 30 Gy. Pacienti boli randomizovaní (2:1) na podávanie jedného

z nasledujúcich režimov:

• pembrolizumab 200 mg s pemetrexedom 500 mg/m² a cisplatinou 75 mg/m² alebo karboplatinou AUC 5 mg/ml/min podľa výberu skúšajúceho intravenózne každé 3 týždne počas 4 cyklov nasledované pembrolizumabom 200 mg a pemetrexedom 500 mg/m² intravenózne každé 3 týždne (n = 410).

• placebo s pemetrexedom 500 mg/m² a cisplatinou 75 mg/m² alebo karboplatinou AUC 5 mg/ml/min podľa výberu skúšajúceho intravenózne každé 3 týždne počas 4 cyklov

nasledované placebom a pemetrexedom 500 mg/m² intravenózne každé 3 týždne (n = 206).

Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 na základe stanovenia skúšajúcim, do neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie pembrolizumabu bolo povolené nad rámec progresie ochorenia na základe BICR

definovanej podľa RECIST alebo nad rámec ukončenia liečby pemetrexedom, ak bol pacient klinicky

stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. U pacientov, ktorí absolvovali 24 mesiacov liečby alebo mali úplnú odpoveď sa pri progresii ochorenia mohla liečba pembrolizumabom obnoviť a podávať až po dobu ďalšieho 1 roku.

Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo v 6. a 12. týždni a následne každých 9 týždňov. Pacientom dostávajúcim placebo plus chemoterapiu, u ktorých došlo k nezávisle potvrdenej progresii ochorenia, bola ponúknutá monoterapia pembrolizumabom.

Východiskové charakteristiky u 616 pacientov v štúdii KEYNOTE-189 boli: medián veku 64 rokov (49 % vo veku 65 rokov alebo starší); 59 % mužov; 94 % bielej a 3 % ázijskej rasy; 43 %

s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 56 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; 31 % PD-L1 negatívni (TPS < 1 %); a 18 % s liečenými alebo neliečenými východiskovými metastázami v mozgu.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS (posúdené BICR s použitím RECIST 1.1). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 17 a Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS na základe finálnej analýzy s mediánom sledovania 18,8 mesiacov sú znázornené na obrázkoch 14 a 15.

Tabuľka 17: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-189

* Celkovo 113 pacientov (57 %), ktorí ukončili skúšanú liečbu v skupine s placebom plus chemoterapia, prestúpilo na podávanie monoterapie pembrolizumabom alebo dostávalo ako následnú liečbu inhibítor kontrolných bodov (checkpoint inhibitor)

† Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu

§ Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo

čiastočnou odpoveďou

¶ Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa stavu PD-L1, chemoterapie obsahujúcej platinu a štatútu fajčenia

# Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

Obrázok 14: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

KEYNOTE-189 (populácia podľa liečebného zámeru)

Celkové prežívanie (%)

Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrolná skupina:

Obrázok 15: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

v štúdii KEYNOTE-189 (populácia podľa liečebného zámeru)

Prežívanie bez progresie (%)

Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počer v riziku

Pembrolizumab: Kontrolná skupina:

V štúdii KEYNOTE-189 sa vykonala analýza u pacientov, ktorí mali hodnotu PD-L1 TPS < 1 % [kombinácia s pembrolizumabom: n = 127 (31 %) oproti chemoterapii: n = 63 (31 %)], TPS 1 – 49 % [kombinácia s pembrolizumabom: n = 128 (31 %) oproti chemoterapii: n = 58 (28 %)] alebo ≥ 50 % [kombinácia s pembrolizumabom: n = 132 (32 %) oproti chemoterapii: n = 70 (34 %)] (pozri tabuľku 18).

Tabuľka 18: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-189^*

* Na základe finálnej analýzy

† Pomer rizika (kombinovaná liečba s pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

Do štúdie KEYNOTE-189 bolo v rámci finálnej analýzy zaradených celkovo 57 pacientov s NSCLC

vo veku ≥ 75 rokov (35 s kombinovanou liečbou s pembrolizumabom a 22 v kontrolnej skupine).

V tejto podskupine štúdie bol hlásený pomer rizika HR = 1,54 [95 % IS 0,76; 3,14] pre OS

a HR = 1,12 [95 % IS 0,56; 2,22] pre PFS pre kombinovanú liečbu s pembrolizumabom oproti chemoterapii. Údaje o účinnosti pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu sú v tejto populácii pacientov obmedzené.

KEYNOTE-407: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov so skvamóznym NSCLC, ktorí neboli v minulosti liečení

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s karboplatinou a buď paklitaxelom alebo nab-paklitaxelom sa skúmala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-407. Kľúčové kritériá pre zaradenie do štúdie boli metastatický skvamózny NSCLC bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore a žiadna predchádzajúca systémová liečba pre metastatické ochorenie. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu dvoch rokov pred liečbou; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu; alebo ktorí absolvovali ožiarenie hrudníka počas predchádzajúcich 26 týždňov v dávke viac ako

30 Gy. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 v nádore (TPS < 1 % [negatívna] oproti TPS ≥ 1 %), paklitaxelu alebo nab-paklitaxelu podľa výberu skúšajúceho a geografickej oblasti (východná Ázia oproti iná oblasť ako východná Ázia). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej

z nasledujúcich liečebných skupín s podávaním formou intravenóznej infúzie:

• pembrolizumab 200 mg a karboplatina AUC 6 mg/ml/min v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov a paklitaxel 200 mg/m² v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov alebo nab-paklitaxel 100 mg/m² v 1., 8. a 15. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov, nasledované pembrolizumabom 200 mg každé 3 týždne. Pembrolizumab sa podával pred chemoterapiou v 1. deň.

• placebo a karboplatina AUC 6 mg/ml/min v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov a paklitaxel 200 mg/m² v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov alebo nab-paklitaxel 100 mg/m² v 1., 8. a 15. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov, nasledované placebom každé 3 týždne.

Liečba pembrolizumabom alebo placebom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 na základe stanovenia pomocou BICR, do neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie pembrolizumabu bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos.

Pacientom v skupine s placebom bola v čase progresie ochorenia ponúknutá monoterapia

pembrolizumabom.

Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 6 týždňov až do 18. týždňa, každých 9 týždňov až do 45. týždňa a následne každých 12 týždňov.

Celkovo bolo randomizovaných 559 pacientov. Charakteristiky študovanej populácie boli: medián veku 65 rokov (rozsah: 29 až 88); 55 % vo veku 65 rokov alebo starší; 81 % mužov; 77 % bielej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (29 %) a 1 (71 %); a 8 % s liečenými východiskovými metastázami v mozgu. Tridsaťpäť percent malo expresiu PD-L1 v nádore TPS < 1 % [negatívna]; 19 % bolo východoázijskej rasy a 60 % dostávalo paklitaxel.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS (posúdené BICR s použitím RECIST 1.1). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 19 a Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS na základe finálnej analýzy s mediánom sledovania 14,3 mesiacov sú znázornené na obrázkoch 16 a 17.

Tabuľka 19: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-407

* Celkovo 138 pacientov (51 %), ktorí ukončili skúšanú liečbu v skupine s placebom plus chemoterapia, prestúpilo na podávanie monoterapie pembrolizumabom alebo dostávalo ako následnú liečbu inhibítor kontrolných bodov (checkpoint inhibitor)

† Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu

§ Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena

¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

Obrázok 16: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania v štúdii KEYNOTE-407

Celkové prežívanie (%)

Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 18. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Počet v riziku

Pembrolizumab: Kontrolná skupina:

Čas v mesiacoch

Obrázok 17: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie v štúdii KEYNOTE-407

Prežívanie bez progresie(%)

Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 18. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrolná skupina:

Čas v mesiacoch

V štúdii KEYNOTE-407 sa vykonala analýza u pacientov, ktorí mali hodnotu PD-L1 TPS < 1 % [skupina s pembrolizumabom plus chemoterapiou: n = 95 (34 %) oproti skupine s placebom plus chemoterapiou: n = 99 (35 %)], TPS 1 až 49 % [skupina s pembrolizumabom plus chemoterapiou: n = 103 (37 %) oproti skupine s placebom plus chemoterapiou: n = 104 (37 %)] alebo TPS ≥ 50 % [skupina s pembrolizumabom plus chemoterapiou: n = 73 (26 %) oproti skupine s placebom plus chemoterapiou: n = 73 (26 %)] (pozri tabuľku 20).

Tabuľka 20: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-407^*

* Na základe finálnej analýzy

† Pomer rizika (kombinovaná liečba s pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

Do štúdie KEYNOTE-407 bolo v rámci finálnej analýzy zaradených celkovo 65 pacientov s NSCLC

vo veku ≥ 75 rokov (34 s kombinovanou liečbou s pembrolizumabom a 31 v kontrolnej skupine). V tejto podskupine štúdie bol hlásený HR = 0,81 [95 % IS 0,43; 1,55] pre OS, HR=0,61 [95 % IS 0,34; 1,09] pre PFS a ORR 62 % pre kombinovanú liečbu s pembrolizumabom oproti 45 % pre

chemoterapiu. Údaje o účinnosti pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu sú v tejto populácii pacientov obmedzené.

KEYNOTE-010: Kontrolovaná štúdia u pacientov s NSCLC v minulosti liečených chemoterapiou Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe pokročilého NSCLC u pacientov v minulosti liečených chemoterapiou obsahujúcou platinu sa skúmali v multicentrickej, otvorenej, kontrolovanej štúdii KEYNOTE-010. Pacienti mali expresiu PD-L1 s TPS 1 %. Stav PD-L1 bol stanovený

s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pacienti s aktivujúcou mutáciou EGFR alebo translokáciou ALK mali pred podaním pembrolizumabu tiež progresiu ochorenia pri schválenej liečbe nádorov s týmito mutáciami. Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) na podávanie pembrolizumabu

v dávke 2 mg/kg bw (n = 344) alebo 10 mg/kg bw (n = 346) každé 3 týždne alebo docetaxelu v dávke 75 mg/m² každé 3 týždne (n = 343) do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu; alebo ktorí absolvovali ožiarenie hrudníka počas predchádzajúcich 26 týždňov v dávke viac ako 30 Gy. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov.

Východiskové charakteristiky tejto populácie zahŕňali: medián veku 63 rokov (42 % vo veku 65 rokov alebo starší); 61 % mužov; 72 % bielej a 21 % ázijskej rasy, 34 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 66 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Charakteristiky ochorenia boli: skvamózny (21 %) a neskvamózny (70 %); štádium IIIA (2 %); štádium IIIB (7 %); štádium IV (91 %); stabilné metastázy v mozgu (15 %) a výskyt mutácií EGFR (8 %) alebo ALK (1 %). Predchádzajúca liečba zahŕňala režim dvojkombinácie chemoterapie obsahujúcej platinu (100 %); pacienti dostali jednu

(69 %) alebo dve a viac (29 %) línií liečby.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede. Kľúčové ukazovatele účinnosti v celej populácii (TPS 1 %) a u pacientov s TPS 50 % sú zhrnuté v tabuľke 21 a na obrázku 18 je znázornená Kaplanova-Meierova krivka OS (TPS 1 %) na základe finálnej analýzy s mediánom sledovania 42,6 mesiacov.

Tabuľka 21: Odpoveď na pembrolizumab v dávke 2 alebo 10 mg/kg bw každé 3 týždne

u v minulosti liečených pacientov s NSCLC v štúdii KEYNOTE-010

* Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s docetaxelom) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

† Na základe stratifikovaného log-rank testu

‡ Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1

§ Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou

¶ Pretrvávajúca odpoveď zahŕňa všetkých pacientov s odpoveďou, ktorí boli v čase analýzy nažive, bez progresie,

u ktorých neboli nasadené nové protirakovinové liečby a ktorí neboli určení ako nedosledovateľní

Obrázok 18: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

KEYNOTE-010 (pacienti s expresiou PD-L1 s TPS 1 %, populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina

Pembrolizumab 2 mg/kg

Pembrolizumab 10 mg/kg Docetaxel

Miera OS v 24. mes. Miera OS v 36. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

28 %

36 %

14 %

20 %

26 %

11 %

0,77 (0,66; 0,91) 0,00128

0,61 (0,52; 0,73) 0,00001

100

90

80

Celkové prežívanie (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Čas v mesiacoch

Výsledky účinnosti boli podobné v oboch skupinách s pembrolizumabom v dávke 2 mg/kg bw a 10 mg/kg bw. Výsledky účinnosti pre OS boli na základe porovnania jednotlivých skupín konzistentné bez ohľadu na vek vzorky nádoru (novoodobraté oproti archivovaným).

V analýzach podskupín sa pri pembrolizumabe v porovnaní s docetaxelom pozoroval znížený prínos v prežívaní u pacientov, ktorí nikdy nefajčili alebo u pacientov s nádormi s aktivujúcimi mutáciami EGFR, ktorí dostali minimálne chemoterapiu obsahujúcu platinu a inhibítor tyrozínkinázy; vzhľadom na malý počet pacientov však z týchto údajov nie je možné vyvodiť definitívne závery.

Účinnosť a bezpečnosť pembrolizumabu u pacientov s nádormi bez expresie PD-L1 neboli stanovené.

Malígny pleurálny mezotelióm

KEYNOTE-483: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s neliečeným neresekovateľným pokročilým alebo metastatickým malígnym pleurálnym mezoteliómom (MPM) Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou pemetrexed a platinu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-483. Kľúčové kritériá pre zaradenie do štúdie boli neresekovateľný pokročilý alebo metastatický MPM bez akejkoľvek predchádzajúcej systémovej liečby pre pokročilé/metastatické ochorenie. Pacienti boli zaradení do štúdie bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore. Zo štúdie boli vyradení pacienti

s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 3 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa histologického podtypu (epiteloidný oproti non-epiteloidný). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín; všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie:

• Pembrolizumab 200 mg s pemetrexedom 500 mg/m² a cisplatinou 75 mg/m² alebo karboplatinou AUC 5 – 6 mg/ml/min v 1. deň každého 21-dňového cyklu po dobu až 6 cyklov, nasledované pembrolizumabom 200 mg každé 3 týždne (n = 222). Pembrolizumab sa v 1. deň podával pred chemoterapiou.

• Pemetrexed 500 mg/m² a cisplatina 75 mg/m² alebo karboplatina AUC 5 – 6 mg/ml/min v 1.

  deň každého 21-dňového cyklu po dobu až 6 cyklov (n = 218).

  Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia podľa modifikovaných RECIST 1.1 pre mezotelióm (mRECIST) na základe stanovenia skúšajúcim, do neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 6 týždňov počas 18 týždňov a následne každých 12 týždňov.

  Východiskové charakteristiky u 95 pacientov s non-epiteloidnou histológiou v štúdii KEYNOTE-483 boli: medián veku 71 rokov (rozsah: 48 – 85 rokov) so 76 % vo veku 65 rokov alebo starší; 83 % mužov; 85 % bielej, 15 % neuvedenej alebo neznámej rasy; 1 % hispánskej alebo latinskoamerickej etnickej príslušnosti a 44 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 56 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1.

  Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS. Ďalšími ukazovateľmi účinnosti boli PFS, ORR a DoR posúdené BICR s použitím mRECIST. V štúdii sa v celkovej populácii v rámci finálnej analýzy preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS [HR 0,79; 95 % IS 0,64; 0,98; hodnota p 0,0162] a PFS [HR 0,80; 95 % IS 0,65; 0,99; hodnota p 0,0194] a v rámci predbežnej analýzy aj štatisticky významné zlepšenie ORR [52 % (95 % IS 45, 59) oproti 29 % (95 % IS 23, 35); hodnota p < 0,00001]

  u pacientov randomizovaných do skupiny s pembrolizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s pacientmi randomizovanými do skupiny so samotnou chemoterapiou. Kľúčové

  ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 22 a Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS na základe finálnej analýzy s mediánom času sledovania 9,8 mesiacov (rozsah: 0,9 až 60,3 mesiacov) u pacientov s non-epiteloidným malígnym pleurálnym mezoteliómom sú znázornené na obrázkoch 19 a 20.

  Tabuľka 22: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-483 u pacientov s non-epiteloidným malígnym pleurálnym mezoteliómom

  Cieľový ukazovateľ	Pembrolizumab200 mg každé 3 týždne + chemoterapia obsahujúca pemetrexed + platinu(n = 46)	Chemoterapia obsahujúca pemetrexed + platinu(n = 49)
  OS
  Počet (%) pacientov s výskytom udalosti	37 (80 %)	44 (90 %)
  Pomer rizika* (95 % IS)	0,57 (0,36; 0,89)
  Medián v mesiacoch† (95 % IS)	12,3 (8,7; 21,2)	8,2 (5,8; 9,8)
  PFS
  Počet (%) pacientov s výskytom udalosti	36 (78 %)	38 (78 %)
  Pomer rizika* (95 % IS)	0,47 (0,29; 0,77)
  Medián v mesiacoch† (95 % IS)	7,1 (4,5; 9,8)	4,5 (4,0; 6,4)
  Miera objektívnej odpovede
  ORR % (95 % IS)‡	41 % (27, 57)	6 % (1, 17)
  Dĺžka trvania odpovede†
  Medián v mesiacoch (rozsah)	11,1 (1,3+; 38,9+)	4,0 (2,4+; 5,2)
  * Na základe Coxovho regresného modelu s Efronovou metódou riadenia väzby, s liečbou ako kovariátom† Z metódy produkt-limit (Kaplanova-Meierova) pre cenzurované údaje‡ Na základe exaktnej metódy pre binomické údaje

  Obrázok 19: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania u pacientov s non-epiteloidným MPM v štúdii KEYNOTE-483

  Celkové prežívanie (%)

  Liečebná skupina Pembrolizumab + chemoterapia Kontrolná skupina

  HR (95 % IS) 0,57 (0,36; 0,89)

  Počet v riziku

  Pembrolizumab + chemoterapia Kontrolná skupina

  Čas v mesiacoch

  Obrázok 20: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie u pacientov s non-epiteloidným MPM v štúdii KEYNOTE-483

  Prežívanie bez progresie (%)

  Liečebná skupina Pembrolizumab + chemoterapia Kontrolná skupina

  HR (95 % IS) 0,47 (0,29; 0,77)

  Počet v riziku

  Pembrolizumab + chemoterapia Kontrolná skupina

  Čas v mesiacoch

  Klasický Hodgkinov lymfóm

  KEYNOTE-204: Kontrolovaná štúdia u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym klasickým Hodgkinovým lymfómom (cHL)

  Účinnosť pembrolizumabu sa skúmala v randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-204 vykonanej u 304 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym cHL. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnou, neinfekčnou pneumonitídou; alogénnou HSCT v priebehu predchádzajúcich 5 rokov (alebo > 5 rokov, ale s príznakmi GVHD); aktívnym autoimunitným ochorením; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu alebo aktívnou infekciou, ktorá vyžadovala systémovú liečbu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa ASCT v minulosti (áno oproti nie) a stavu ochorenia po liečbe prvej línie (primárne refraktérny oproti relaps v priebehu menej ako 12 mesiacov po absolovovaní liečby oproti relaps po 12 mesiacoch alebo dlhšie po absolovovaní liečby). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín:

• pembrolizumab 200 mg intravenózne každé 3 týždne.

• brentuximab vedotín (BV) 1,8 mg/kg bw intravenózne každé 3 týždne.

Pacienti dostávali pembrolizumab v dávke 200 mg intravenózne každé 3 týždne do neakceptovateľnej toxicity alebo zaznamenanej progresie ochorenia, alebo maximálne v rámci 35 cyklov. V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje týkajúce sa dĺžky trvania odpovede po ukončení 35. cyklu liečby pembrolizumabom. Odpoveď sa hodnotila každých 12 týždňov, s prvým plánovaným hodnotením od východiskového hodnotenia v 12. týždni.

Medzi 304 pacientmi v štúdii KEYNOTE-204 je podskupina populácie pozostávajúca zo 112 pacientov, u ktorých pred vstupom do štúdie zlyhala transplantácia a 137 pacientov, u ktorých zlyhali

2 alebo viaceré predchádzajúce liečby a v čase zahrnutia do štúdie u nich nebola vhodná ASCT. Východiskové charakteristiky u týchto 249 pacientov boli: medián veku 34 rokov (11 % vo veku 65 rokov alebo starších); 56 % mužov; 80 % bielej a 7 % ázijskej rasy a 58 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 41 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Približne 30 % bolo refraktérnych na chemoterapiu prvej línie a ~ 45 % v minulosti podstúpilo ASCT. Nodulárna skleróza bola viac zastúpeným histologickým podtypom cHL (~ 81 %) a ochorenie s rozsiahlym nádorom (bulky disease), príznaky B a postihnutie kostnej drene boli prítomné u približne 21 %, 28 % a 4 % pacientov, v uvedenom poradí.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo PFS a sekundárnym ukazovateľom účinnosti bola ORR, oboje posúdené BICR podľa aktualizovaných kritérií IWG (International Working Group) z roku 2007. Dodatočný primárny ukazovateľ účinnosti, OS, nebol v čase analýzy formálne hodnotený. Medián času sledovania v ITT populácii u 151 pacientov liečených pembrolizumabom bol 24,9 mesiacov (rozsah: 1,8 až 42,0 mesiacov). Výsledkom úvodnej analýzy bolo HR pre PFS v hodnote 0,65 (95 % IS: 0,48; 0,88) s jednostrannou hodnotou p 0,0027. ORR pre pembrolizumab bola 66 %

v porovnaní s 54 % pre štandardnú liečbu s hodnotou p 0,0225. Výsledky účinnosti v tejto podskupine populácie sú zhrnuté v tabuľke 23. Výsledky účinnosti v tejto podskupine populácie boli v súlade

s výsledkami v ITT populácii. Kaplanova-Meierova krivka PFS pre túto podskupinu populácie je znázornená na obrázku 21.

Tabuľka 23: Výsledky účinnosti u pacientov s cHL v štúdii KEYNOTE-204, u ktorých pred vstupom do štúdie zlyhala transplantácia alebo u ktorých zlyhali 2 alebo viaceré predchádzajúce liečby a nebola u nich vhodná ASCT

* Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

‡ Na základe pacientov s najlepšou celkovou odpoveďou ako úplnou alebo čiastočnou odpoveďou

¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

Obrázok 21: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

u pacientov s cHL v štúdii KEYNOTE-204, u ktorých pred vstupom do štúdie zlyhala

transplantácia alebo u ktorých zlyhali 2 alebo viaceré predchádzajúce liečby a nebola u nich vhodná ASCT

Prežívanie bez progresie (%)

Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 24. mes. HR (95 % IS)

Počet v riziku

Pembrolizumab: Brentuximab vedotín:

Čas v mesiacoch

KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013: Otvorené štúdie u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym cHL Účinnosť pembrolizumabu v liečbe 241 pacientov s cHL sa skúmala v dvoch multicentrických, otvorených štúdiách KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013. Tieto štúdie zahŕňali pacientov, u ktorých zlyhala ASCT a liečba BV; pacientov, u ktorých ASCT nebola vhodná, pretože pri záchrannej chemoterapii nedosiahli úplnú alebo čiastočnú remisiu a zlyhala u nich liečba BV; alebo pacientov,

u ktorých zlyhala ASCT a nedostávali liečbu BV. U piatich osôb v štúdii ASCT nebola vhodná

z dôvodov iných, ako zlyhanie záchrannej chemoterapie. Obe štúdie zahŕňali pacientov bez ohľadu na expresiu PD-L1. Z oboch štúdií boli vyradení pacienti s aktívnou, neinfekčnou pneumonitídou; alogénnou transplantáciou v priebehu predchádzajúcich 5 rokov (alebo > 5 rokov, ale s GVHD); aktívnym autoimunitným ochorením; alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu.

Pacienti dostávali pembrolizumab v dávke 200 mg každé 3 týždne (n = 210; KEYNOTE-087) alebo 10 mg/kg bw každé 2 týždne (n = 31; KEYNOTE-013) do neakceptovateľnej toxicity alebo zaznamenanej progresie ochorenia.

Východiskové charakteristiky u pacientov v štúdii KEYNOTE-087 boli: medián veku 35 rokov (9 % vo veku 65 rokov alebo starší); 54 % mužov; 88 % bielej rasy; 49 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 51 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Medián počtu predchádzajúcich línií liečby podávanej na liečbu cHL bol 4 (rozsah: 1 až 12). Osemdesiatjeden percent bolo refraktérnych na aspoň jednu predchádzajúcu liečbu, vrátane 34 %, ktorí boli refraktérni na liečbu prvej línie. Šesťdesiatjeden percent pacientov podstúpilo ASCT, u 38 % transplantácia nebola vhodná; 17 % v minulosti neužívalo brentuximab vedotín; a 37 % pacientov podstúpilo v minulosti rádioterapiu. Podtypy ochorenia boli: 81 % nodulárna skleróza, 11 % zmiešaná celularita, 4 % s prevahou lymfocytov a 2 % s úbytkom lymfocytov.

Východiskové charakteristiky u pacientov v štúdii KEYNOTE-013 boli: medián veku 32 rokov (7 % vo veku 65 rokov alebo starší); 58 % mužov; 94 % bielej rasy; 45 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 55 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Medián počtu predchádzajúcich línií liečby podávanej na liečbu cHL bol 5 (rozsah: 2 až 15). Osemdesiatštyri percent bolo refraktérnych na aspoň

jednu predchádzajúcu liečbu, vrátane 35 %, ktorí boli refraktérni na liečbu prvej línie. Sedemdesiatštyri percent pacientov podstúpilo ASCT, u 26 % transplantácia nebola vhodná; a 45 % pacientov podstúpilo v minulosti rádioterapiu. Podtypy ochorenia boli: 97 % nodulárna skleróza a 3 % zmiešaná celularita.

Primárne ukazovatele účinnosti (ORR a CRR) boli posúdené BICR podľa kritérií IWG z roku 2007. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli dĺžka trvania odpovede, PFS a OS. Odpoveď v štúdii KEYNOTE-087 sa hodnotila každých 12 týždňov a v štúdii KEYNOTE-013 každých 8 týždňov,

s prvým plánovaným hodnotením od východiskového hodnotenia v 12. týždni. Hlavné výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 24.

Tabuľka 24: Výsledky účinnosti v štúdiách KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013

* Medián času sledovania 62,9 mesiacov

† Medián času sledovania 52,8 mesiacov

‡ Posúdené BICR podľa kritérií IWG z roku 2007, podľa PET CT zobrazenia

§ Na základe pacientov (n = 150) s odpoveďou podľa nezávislého hodnotenia

¶ Na základe pacientov (n = 18) s odpoveďou podľa nezávislého hodnotenia

# Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 62 pacientov s odpoveďami pretrvávajúcimi 12 mesiacov alebo dlhšie

Þ Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 7 pacientov s odpoveďami pretrvávajúcimi 12 mesiacov

alebo dlhšie

ß Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 37 pacientov s odpoveďami pretrvávajúcimi 24 mesiacov alebo dlhšie

à Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 4 pacientov s odpoveďami pretrvávajúcimi 60 mesiacov alebo dlhšie

Účinnosť u starších pacientov

Celkovo 46 pacientov s cHL vo veku ≥ 65 rokov bolo liečených pembrolizumabom v štúdiách KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 a KEYNOTE-204. Údaje u týchto pacientov sú príliš obmedzené na vyvodenie akýchkoľvek záverov týkajúcich sa účinnosti v tejto populácii.

Uroteliálny karcinóm

KEYNOTE-905: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby s enfortumab vedotínom ako neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby u pacientov s MIBC, u ktorých chemoterapia obsahujúca cisplatinu nie je vhodná

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s enfortumab vedotínom ako neoadjuvantnej liečby

s pokračovaním vo forme adjuvantnej liečby po radikálnej cystektómii sa skúmala v otvorenej, randomizovanej, multicentrickej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-905 u pacientov s MIBC. Kľúčové kritériá pre zaradenie do štúdie boli v minulosti neliečený cT2-T4aN0M0 alebo cT1-T4aN1M0 MIBC u pacientov, u ktorých nebola vhodná alebo ktorí odmietli chemoterapiu na báze cisplatiny a ktorí boli vhodní na radikálnu cystektómiu (RC) a disekciu panvovej lymfatickej uzliny (pelvic lymph node dissection, PLND), bez ohľadu na stav PD-L1. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Pacienti boli randomizovaní

v pomere 1:1:1 na podávanie neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby pembrolizumabom v kombinácii s enfortumab vedotínom, neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby pembrolizumabom vo forme monoterapie alebo na samotnú RC a PLND. Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia nádoru (T2N0 oproti T3/T4aN0 oproti T1-T4aN1), vhodnosti na liečbu cisplatinou (nevhodní na liečbu cisplatinou oproti vhodní na liečbu cisplatinou, avšak liečbu odmietli) a geografickej oblasti (USA oproti Európska únia oproti zvyšok sveta). Charakteristiky populácie štúdie a hodnotenie účinnosti boli založené na nasledujúcich liečebných skupinách; všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie.

• Pembrolizumab v kombinácii s enfortumab vedotínom (n = 170): neoadjuvantná liečba pembrolizumabom 200 mg počas 30 minút v 1. deň a enfortumab vedotínom 1,25 mg/kg v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu po dobu 3 cyklov. Po RC a PLND adjuvantná liečba pembrolizumabom 200 mg počas 30 minút v 1. deň každého 21-dňového cyklu po dobu 14 cyklov a adjuvantná liečba enfortumab vedotínom 1,25 mg/kg v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu po dobu 6 cyklov.

• Samotná RC a PLND (n = 174).

Liečba pokračovala až do absolvovania skúšanej liečby, do progresie ochorenia, ktorá vylučovala RC a PLND, do nepodstúpenia alebo odmietnutia RC a PLND, do rekurencie ochorenia v adjuvantnej fáze alebo do neakceptovateľnej toxicity. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo na začiatku, v priebehu 5 týždňov pred RC a PLND a v 6. týždni po radikálnej cystektómii. Po RC a PLND sa hodnotenie stavu nádoru vykonávalo každých 12 týždňov po dobu až 2 rokov a následne každých 24 týždňov.

Charakteristiky populácie štúdie boli: medián veku 73 rokov; 78 % mužov; a 78 % bielej rasy; 47 % malo CPS ≥ 10 a 51 % malo CPS < 10; 86 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 0-1 a 14 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 2; 18 % bolo T2N0, 77 % T3/T4aN0 a 5 % T1-T4aN1. Štyridsaťjeden percent pacientov malo východiskový klírens kreatinínu ≥ 60 ml/min, 59 % malo < 60 ml/min, ale

≥ 30 ml/min a 0,3 % malo < 30 ml/min. Deväťdesiatjeden percent pacientov malo histológiu uroteliálneho karcinómu; 4 % mali uroteliálny karcinóm so skvamóznou diferenciáciou, 3 % mali uroteliálny karcinóm s glandulárnou diferenciáciou a 2 % mali uroteliálny karcinóm s histológiou iného variantu.

Celkovo 149 (88 %) pacientov v skupine s pembrolizumabom v kombinácii s enfortumab vedotínom a 156 (90 %) pacientov v skupine so samotnou RC a PLND podstúpilo radikálnu cystektómiu.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo EFS na základe hodnotenia BICR. Ďalšími ukazovateľmi účinnosti boli miera pCR na základe hodnotenia BICR a OS. V štúdii sa u pacientov liečených pembrolizumabom v kombinácii s enfortumab vedotínom ako neoadjuvantnou a adjuvantnou liečbou v porovnaní so samotnou RC a PLND preukázalo štatisticky významné zlepšenie EFS, OS a pCR.

Medián času sledovania u pacientov randomizovaných na liečbu pembrolizumabom v kombinácii s enfortumab vedotínom bol 20,4 mesiacov (rozsah: 1,4 – 52,6 mesiacov). Kľúčové ukazovatele

účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 25. Kaplanove-Meierove krivky EFS a OS sú znázornené na obrázkoch 22 a 23.

Tabuľka 25: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-905

* Na základe Kaplanových-Meierových odhadov

† Na základe stratifikovaného Coxovho regresného modelu s Efronovou metódou riadenia väzby, s liečbou ako

kovariátom

‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu

§ Na základe stratifikovanej metódy podľa Miettinena a Nurminena NR = nedosiahol sa

Obrázok 22: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez udalosti podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez udalosti (%)

v štúdii KEYNOTE-905

Liečebná skupina Pembrolizumab + EV RC + PLND

HR (95 % IS)

0,40 (0,28; 0,57)

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + EV RC + PLND

Obrázok 23: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-905

Liečebná skupina

Pembrolizumab + EV RC + PLND

HR (95 % IS)

0,50 (0,33; 0,74)

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + EV RC + PLND

KEYNOTE-A39: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby s enfortumab vedotínom ako liečby prvej línie neresekovateľného alebo metastatického uroteliálneho karcinómu

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s enfortumab vedotínom sa skúmala v otvorenej, multicentrickej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-A39, ktorá zahŕňala 886 pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu, aktívnymi metastázami v CNS, prítomnou senzorickou alebo motorickou neuropatiou ≥ 2. stupňa alebo nekontrolovaným diabetom definovaným hodnotou hemoglobínu A1C (HbA1c) ≥ 8 % alebo HbA1c ≥ 7 % so súvisiacimi príznakmi diabetu, pneumonitídou alebo inými formami intersticiálnej choroby pľúc. Pacienti, ktorí dostávali neoadjuvantnú chemoterapiu alebo pacienti, ktorí po cystektómii dostávali adjuvantnú chemoterapiu, boli zahrnutí do štúdie, ak k rekurencii došlo > 12 mesiacov od absolvovania liečby. Liečba cisplatinou bola u pacientov považovaná za nevhodnú, ak pacienti spĺňali minimálne jedno z nasledujúcich kritérií: rýchlosť glomerulárnej filtrácie

30 – 59 ml/min, výkonnostný stav podľa ECOG ≥ 2, strata sluchu ≥ 2. stupňa alebo zlyhávanie srdca triedy III podľa NYHA. Pacienti randomizovaní v skupine s gemcitabínom a chemoterapiou na báze platiny mohli dostávať udržiavaciu liečbu imunoterapiou. Randomizácia bola stratifikovaná podľa vhodnosti na liečbu cisplatinou (vhodná alebo nevhodná), expresie PD-L1 (CPS ≥ 10 alebo CPS < 10 stanovená s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx) a metastáz v pečeni (prítomné alebo neprítomné). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín; všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie;

• Pembrolizumab 200 mg počas 30 minút v 1. deň a enfortumab vedotín 1,25 mg/kg v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu.

• Gemcitabín 1 000 mg/m² v 1. a 8. deň a cisplatina 70 mg/m² alebo karboplatina (AUC 4,5 alebo 5 mg/ml/min podľa lokálnych usmernení) podľa výberu skúšajúceho v 1. deň každého 21-dňového cyklu.

Liečba pembrolizumabom a enfortumab vedotínom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1, do neakceptovateľnej toxicity alebo, v prípade pembrolizumabu, maximálne po dobu 35 cyklov (približne až do 2 rokov). Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov počas 18 mesiacov a následne každých 12 týždňov.

Východiskové charakteristiky u 886 pacientov s uroteliálnym karcinómom boli: medián veku 69 rokov; 77 % mužov a 67 % bielej rasy. Deväťdesiatpäť percent malo ochorenie M1 a 5 % malo ochorenie M0. Sedemdesiattri percent malo primárny nádor v dolnom trakte a 27 % v hornom trakte. U 54 % percent bola vhodná liečba cisplatinou, 58 % malo PD-L1 CPS ≥ 10 a 72 % malo viscerálne metastázy vrátane 22 % s metastázami v pečeni. Dvadsať percent malo normálnu funkciu obličiek

a 37 % bolo charakterizovaných miernou, 41 % stredne závažnou a 2 % závažnou poruchou funkcie obličiek. Deväťdesiatsedem percent malo výkonnostný stav podľa ECOG 0 – 1 a 3 % mali výkonnostný stav podľa ECOG 2. Osemdesiatpäť percent malo histológiu karcinómu z prechodných buniek (transitional cell carcinoma, TCC), 2 % mali TCC s inou histológiou a 6 % malo TCC so skvamóznou diferenciáciou. Tridsaťdva percent pacientov v skupine s gemcitabínom a chemoterapiou na báze platiny dostávalo udržiavaciu liečbu imunoterapiou.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS posúdené BICR podľa RECIST v1.1 a OS. Sekundárnymi ukazovateľmi boli ORR a DoR posúdené BICR podľa RECIST v1.1 a čas do progresie bolesti (time to pain progression, TTPP).

V štúdii sa u pacientov randomizovaných do skupiny s pembrolizumabom v kombinácii s enfortumab vedotínom v porovnaní s pacientmi randomizovanými do skupiny s gemcitabínom a chemoterapiou na báze platiny preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS, PFS a ORR.

Medián času sledovania u 442 pacientov liečených pembrolizumabom a enfortumab vedotínom bol 17,3 mesiacov (rozsah: 0,3 až 37,2 mesiacov). Kľúčové výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 26 a na obrázkoch 24 a 25.

Tabuľka 26: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-A39

* Na základe stratifikovaného Coxovho regresného modelu proporcionálneho rizika

† Dvojstranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu

‡ Zahŕňa iba pacientov s východiskovo merateľným ochorením

§ Na základe pacientov s najlepšou celkovou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou

¶ Dvojstranná hodnota p na základe Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu stratifikovaného podľa

expresie PD-L1, vhodnosti liečby cisplatinou a metastáz v pečeni

NR = nedosiahol sa

Celkové prežívanie (%)

Obrázok 24: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania v štúdii KEYNOTE-A39

Liečebná skupina Miera OS v 6. mes. Miera OS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab + EV 90 % 78 % 0,47 (0,38; 0,58) < 0,00001

Chemoterapia 82 % 61 %

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + EV Chemoterapia

Obrázok 25: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie v štúdii KEYNOTE-A39

Prežívanie bez progresie (%)

Liečebná skupina Miera PFS v 6. mes. Miera PFS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + EV Chemoterapia

KEYNOTE-045: Kontrolovaná štúdia u pacientov s uroteliálnym karcinómom, ktorí boli v minulosti

liečení chemoterapiou obsahujúcou platinu

Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe lokálne pokročilého alebo metastatického uroteliálneho karcinómu sa hodnotili v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej (1:1), kontrolovanej štúdii KEYNOTE-045 u pacientov s progresiou ochorenia počas alebo po liečbe chemoterapiou obsahujúcou platinu. Pacienti museli dostávať režim prvej línie obsahujúci platinu na liečbu lokálne pokročilého/metastatického ochorenia alebo ako neoadjuvantnú/adjuvantnú liečbu,

s rekurenciou/progresiou ≤ 12 mesiacov po ukončení liečby. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie buď pembrolizumabu v dávke 200 mg každé 3 týždne (n = 270) alebo ktoréhokoľvek z nasledujúcich režimov chemoterapie podľa výberu skúšajúceho, z ktorých každý sa podával

intravenózne každé 3 týždne (n = 272): paklitaxel 175 mg/m² (n = 84), docetaxel 75 mg/m² (n = 84) alebo vinflunín 320 mg/m² (n = 87). Pacienti boli liečení pembrolizumabom do neakceptovateľnej toxicity alebo progresie ochorenia. Ak bol pacient klinicky stabilizovaný a skúšajúci zhodnotil, že liečba preňho predstavuje klinický prínos, liečba mohla pokračovať aj po progresii ochorenia. Pacienti bez progresie ochorenia mohli byť liečení až do 24 mesiacov. Zo štúdie boli vyradení pacienti

s autoimunitným ochorením; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu a pacienti, ktorí v minulosti užívali viac ako 2 línie systémovej chemoterapie na liečbu metastatického uroteliálneho karcinómu. Pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG 2 museli mať hladinu hemoglobínu

≥ 10 g/dl, nesmeli mať metastázy v pečeni a poslednú dávku ich posledného predchádzajúceho režimu chemoterapie museli dostať ≥ 3 mesiace pred zaradením do štúdie. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo 9 týždňov po prvej dávke, potom každých 6 týždňov počas prvého roku, následne každých 12 týždňov.

Východiskové charakteristiky u 542 randomizovaných pacientov v štúdii KEYNOTE-045 boli: medián veku 66 rokov (rozsah: 26 až 88), 58 % vo veku 65 rokov alebo starší; 74 % mužov; 72 % bielej a 23 % ázijskej rasy; 56 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1 a 1 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 2 a 96 % s ochorením v štádiu M1 a 4 % s ochorením v štádiu M0.

Osemdesiatsedem percent pacientov malo viscerálne metastázy, vrátane 34 % s metastázami v pečeni.

Osemdesiatšesť percent malo primárny nádor v dolnej časti traktu a 14 % malo primárny nádor

v hornej časti traktu. U pätnástich percent pacientov došlo k progresii ochorenia po predchádzajúcej neoadjuvantnej alebo adjuvantnej chemoterapii obsahujúcej platinu. Dvadsaťjeden percent v minulosti dostávalo 2 systémové režimy na liečbu metastatického ochorenia. Sedemdesiatšesť percent pacientov v minulosti dostávalo cisplatinu, 23 % karboplatinu a 1 % bolo liečené inými režimami obsahujúcimi platinu.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS posúdené BICR s použitím RECIST v1.1. Sekundárnymi ukazovateľmi boli ORR (posúdené BICR s použitím RECIST v1.1) a dĺžka trvania odpovede. Kľúčové ukazovatele účinnosti z finálnej analýzy v ITT populácii sú zhrnuté v tabuľke 27. Kaplanova-Meierova krivka na základe finálnej analýzy OS je znázornená na obrázku 26. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenia OS a ORR u pacientov randomizovaných na liečbu pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou. Medzi pembrolizumabom a chemoterapiou sa nepozoroval žiadny štatisticky významný rozdiel s ohľadom na PFS.

Tabuľka 27: Odpoveď na pembrolizumab v dávke 200 mg každé 3 týždne u pacientov s uroteliálnym karcinómom v štúdii KEYNOTE-045, ktorí boli v minulosti liečení chemoterapiou

* Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

† Na základe stratifikovaného log-rank testu

‡ Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1

§ Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena

¶ Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou

# Na základe Kaplanových-Meierových odhadov

Obrázok 26: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

KEYNOTE-045 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina Miera OS v 6. mes. Miera OS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Pembrolizumab 64 %

Kontrolná skupina 57 %

44 %

30 %

0,70 (0,57; 0,85) 0,00015

100

90

80

Celkové prežívanie (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

Počet v riziku

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Čas v mesiacoch

Pembrolizumab:^{270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7 0 0 0 0}

Kontrolná

skupina:

272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4 0 0 0 0

V štúdii KEYNOTE-045 sa vykonala analýza u pacientov, ktorí mali hodnotu PD-L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n = 186 (69 %) oproti chemoterapii: n = 176 (65 %)] alebo ≥ 10 [pembrolizumab: n

= 74 (27 %) oproti chemoterapii: n = 90 (33 %)] v liečebných skupinách s pembrolizumabom aj

chemoterapiou (pozri tabuľku 28).

Tabuľka 28: OS podľa expresie PD-L1

* Na základe finálnej analýzy

† Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

Výsledky hlásené pacientom (patient-reported outcomes, PRO) sa hodnotili s použitím EORTC QLQ-C30. U pacientov liečených pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho sa pozoroval predĺžený čas do zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa EORTC QLQ-C30/QoL (HR 0,70; 95 % IS: 0,55 – 0,90). Počas 15 týždňov sledovania mali pacienti liečení pembrolizumabom stabilný celkový zdravotný stav/QoL, zatiaľ čo pacienti liečení chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho mali znížené skóre celkového zdravotného stavu/QoL. Tieto výsledky je potrebné interpretovať v kontexte otvoreného dizajnu štúdie a teda s opatrnosťou.

KEYNOTE-052: Otvorená štúdia u pacientov s uroteliálnym karcinómom, u ktorých chemoterapia obsahujúca cisplatinu nie je vhodná

Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe lokálne pokročilého alebo metastatického uroteliálneho karcinómu sa skúmali v multicentrickej, otvorenej štúdii KEYNOTE-052 u pacientov, u ktorých nebola vhodná liečba chemoterapiou obsahujúcou cisplatinu. Pacienti dostávali

pembrolizumab v dávke 200 mg každé 3 týždne do neakceptovateľnej toxicity alebo progresie ochorenia. Ak bol pacient klinicky stabilizovaný a skúšajúci zhodnotil, že liečba preňho predstavuje klinický prínos, liečba mohla pokračovať aj po progresii. Pacienti bez progresie ochorenia mohli byť liečení až do 24 mesiacov. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo 9 týždňov po prvej dávke, potom každých 6 týždňov počas prvého roku, následne každých 12 týždňov.

Východiskové charakteristiky u 370 pacientov s uroteliálnym karcinómom, u ktorých chemoterapia obsahujúca cisplatinu nebola vhodná, boli: medián veku 74 rokov (82 % vo veku 65 rokov alebo starší); 77 % mužov; 89 % bielej a 7 % ázijskej rasy. Osemdesiatosem percent malo ochorenie v štádiu M1 a 12 % malo ochorenie v štádiu M0. Osemdesiatpäť percent pacientov malo viscerálne metastázy, vrátane 21 % s metastázami v pečeni. Dôvody nevhodnosti liečby cisplatinou zahŕňali: východiskový klírens kreatinínu < 60 ml/min (50 %), výkonnostný stav podľa ECOG 2 (32 %), výkonnostný stav podľa ECOG 2 a východiskový klírens kreatinínu < 60 ml/min (9 %) a iné (zlyhávanie srdca triedy III, periférna neuropatia 2. alebo vyššieho stupňa a strata sluchu 2. alebo vyššieho stupňa; 9 %).

Deväťdesiat percent pacientov nebolo v minulosti liečených a 10 % dostávalo v minulosti adjuvantnú alebo neoadjuvantnú chemoterapiu obsahujúcu platinu. Osemdesiatjeden percent malo primárny nádor v dolnej časti traktu a 19 % pacientov malo primárny nádor v hornej časti traktu.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola ORR posúdená BICR s použitím RECIST 1.1. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli dĺžka trvania odpovede, PFS a OS. Kľúčové ukazovatele účinnosti v populácii štúdie na základe finálnej analýzy pri mediáne času sledovania 11,4 mesiacov (rozsah: 0,1; 41,2 mesiacov) u všetkých pacientov sú zhrnuté v tabuľke 29.

Tabuľka 29: Odpoveď na pembrolizumab v dávke 200 mg každé 3 týždne u pacientov

s uroteliálnym karcinómom v štúdii KEYNOTE-052, u ktorých chemoterapia obsahujúca cisplatinu nebola vhodná

* Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1

† Na základe najlepšej odpovede v podobe stabilizovaného ochorenia alebo lepšieho stavu

‡ Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 84 pacientov s odpoveďou pretrvávajúcou 6 mesiacov alebo dlhšie

V štúdii KEYNOTE-052 sa vykonala analýza u pacientov, ktorí mali nádory s expresiou PD-L1

s hodnotou CPS < 10 (n = 251; 68 %) alebo ≥ 10 (n = 110; 30 %) (pozri tabuľku 30). Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Tabuľka 30: ORR a OS podľa expresie PD-L1

* BICR s použitím RECIST 1.1

KEYNOTE-361 je randomizovaná, kontrolovaná, otvorená klinická štúdia fázy III pembrolizumabu

s kombinovanou chemoterapiou obsahujúcou platinu (t.j. buď cisplatinu alebo karboplatinu

s gemcitabínom) alebo bez nej oproti chemoterapii ako liečby prvej línie u osôb s pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom. Výsledky štúdie KEYNOTE-361 nepreukázali pre pembrolizumab v kombinácii s chemoterapiou štatisticky významné zlepšenie PFS posúdeného BICR s použítim RECIST 1.1 (HR 0,78; 95 % IS: 0,65; 0,93; p = 0,0033) a OS (HR 0,86; 95 % IS: 0,72;

1,02; p = 0,0407) oproti samotnej chemoterapii. Na základe vopred špecifikovaného hierarchického testovacieho poradia nebolo možné vykonať žiadne formálne testy štatistickej významnosti pri pembrolizumabe oproti chemoterapii. Kľúčové výsledky účinnosti pre monoterapiu pembrolizumabom u pacientov, pre ktorých bola skúšajúcim zvolená karboplatina namiesto cisplatiny ako lepšia voľba chemoterapie, boli v súlade s výsledkami štúdie KEYNOTE-052. Výsledky účinnosti u pacientov, ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 s CPS ≥ 10, boli podobné výsledkom pre celkovú populáciu, pre ktorú bola ako voľba chemoterapie zvolená karboplatina. Pozri tabuľku 31

a obrázky 27 a 28.

Tabuľka 31: Odpoveď na liečbu pembrolizumabom 200 mg každé 3 týždne alebo chemoterapiu u pacientov s uroteliálnym karcinómom neliečeným v minulosti, pre ktorých bola skúšajúcim

zvolená karboplatina namiesto cisplatiny ako lepšia voľba chemoterapie, v štúdii KEYNOTE-361

* Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1

† Na základe Kaplanových-Meierových odhadov NR = nedosiahol sa

Obrázok 27: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-361 (populácia podľa liečebného zámeru, karboplatina ako voľba)

Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 54 % 36 % 0,83 (0,65; 1,06) 0,0693

Štandardná liečba 51 % 29 %

Počet v riziku

Pembrolizumab:

Štandardná liečba:

Čas v mesiacoch

Obrázok 28: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-361 (pacienti s expresiou PD-L1 s CPS ≥ 10, populácia podľa liečebného zámeru, karboplatina ako voľba)

Celkové prežívanie (%)

Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Počet v riziku

Pembrolizumab:

Štandardná liečba:

Čas v mesiacoch

Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku

KEYNOTE-689: Kontrolovaná štúdia neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby u pacientov s resekovateľným lokálne pokročilým HNSCC

Účinnosť pembrolizumabu sa skúmala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-689 vykonanej u 714 pacientov s resekovateľným lokálne pokročilým (štádium III – IVA) HNSCC. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu dvoch rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa lokalizácie primárneho nádoru (orofarynx/ústna dutina oproti hrtan oproti hypofarynx), štádia nádoru podľa 8. vydania AJCC (III oproti IVA) a stavu PD-L1 (TPS ≥ 50 % oproti TPS < 50 %).

Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín:

• Liečebná skupina A: Neoadjuvantná liečba pembrolizumabom 200 mg počas 2 cyklov pred chirurgickou resekciou. Do 6 týždňov po chirurgickom zákroku, liečba pembrolizumabom 200 mg počas 3 cyklov v kombinácii buď s ožarovaním + 3 cyklami súbežnej liečby cisplatinou 100 mg/m² každé 3 týždne pre pacientov

  s vysokorizikovými patologickými znakmi po chirurgickom zákroku alebo samotným ožarovaním pre pacientov bez vysokorizikových patologických znakov po chirurgickom zákroku. Po tomto nasledovala liečba pembrolizumabom 200 mg každé 3 týždne počas až 12 cyklov.

• Liečebná skupina B: Bez neoadjuvantnej liečby pred chirurgickým zákrokom. Do 6 týždňov po chirurgickom zákroku, liečba buď ožarovaním + 3 cyklami súbežnej liečby cisplatinou 100 mg/m² každé 3 týždne pre pacientov s vysokorizikovými patologickými znakmi po chirurgickom zákroku alebo samotným ožarovaním pre pacientov bez vysokorizikových patologických znakov po chirurgickom zákroku.

Vysokorizikové patologické znaky sú definované ako dôkaz pozitívnych okrajov chirurgického miesta

alebo extranodálne rozšírenie po chirurgickej resekcii.

Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1 na základe stanovenia BICR, do absolvovania liečby (17 cyklov), do progresie ochorenia, ktorá vylučovala definitívny chirurgický zákrok, do rekurencie ochorenia v adjuvantnej fáze, do progresie ochorenia u tých, ktorí nepodstúpili chirurgický zákrok alebo mali nekompletnú resekciu a vstúpili do adjuvantnej fázy alebo do neakceptovateľnej toxicity. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo pred chirurgickým zákrokom v 6. týždni v neoadjuvantnej fáze. Po začatí adjuvantnej fázy sa zhodnotenie stavu nádoru vykonalo 12 týždňov po ukončení liečby RT ± cisplatinou a následne každé 3 mesiace až do konca 3. roku; následne každých 6 mesiacov až do konca 5. roku. V skupine A absolvovalo 89 % pacientov chirurgický zákrok v porovnaní s 88 % v skupine B. V skupine A dostávalo 29 % pacientov liečbu cisplatinou plus ožarovaním a 46 % dostávalo liečbu samotným ožarovaním. V skupine B dostávalo 40 % pacientov liečbu cisplatinou plus ožarovaním a 39 % dostávalo liečbu samotným ožarovaním.

Spomedzi 714 pacientov v štúdii KEYNOTE-689 malo 682 (96 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s hodnotou CPS ≥ 1. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Východiskové charakteristiky u týchto 682 pacientov boli: medián veku 60 rokov (rozsah: 22 až 87); 33 % vo veku 65 rokov alebo starší; 79 % mužov; 78 % bielej, 13 % ázijskej a 2,5 % čiernej rasy;

43 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; a 79 % fajčiarov v minulosti/súčasnosti. Štyri percentá nádorov u pacientov boli pozitívne na HPV a 26 % malo ochorenie v štádiu III, 74 % malo ochorenie v štádiu IVA.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo EFS podľa BICR definované ako čas od randomizácie do prvého výskytu ktorejkoľvek z nasledujúcich udalostí: progresia ochorenia, ktorá vylučuje definitívny chirurgický zákrok, lokálna alebo vzdialená progresia ochorenia alebo rekurencia, alebo úmrtie

z akejkoľvek príčiny. Sekundárna primárna malignita nebola považovaná za udalosť. Dodatočnými ukazovateľmi účinnosti boli mPR podľa posúdenia BIPR, OS a pCR podľa posúdenia BIPR.

V štúdii sa v celkovej populácii v rámci prvej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy preukázalo štatisticky významné zlepšenie EFS (HR 0,73; 95 % IS: 0,58; 0,92; hodnota p 0,00411) u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s ožarovaním so súbežnou liečbou cisplatinou alebo bez nej v porovnaní s pacientmi randomizovanými na liečbu ožarovaním so súbežnou liečbou cisplatinou alebo bez nej. OS nebolo v rámci predbežnej analýzy formálne testované. Kľúčové výsledky účinnosti pre vopred špecifikovanú podskupinu pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s hodnotou CPS ≥ 1 pri mediáne času sledovania 27,0 mesiacov (rozsah: 0,5 až 66,5 mesiacov) sú zhrnuté v tabuľke 32. Kaplanove-Meierove krivky EFS a OS sú znázornené na obrázkoch 29 a 30.

Tabuľka 32: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-689 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS

≥ 1)

* Z metódy produkt-limit (Kaplanova-Meierova) pre cenzurované údaje

† Na základe Coxovho regresného modelu s Efronovou metódou riadenia väzby, s liečbou ako kovariátom, stratifikovaného podľa lokalizácie pirmárneho nádoru a štádia nádoru

‡ Jednostranná hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaného podľa lokalizácie pirmárneho nádoru a štádia nádoru: v porovnaní s hranicou jednostrannej hodnoty p 0,0124

NR = nedosiahol sa

Obrázok 29: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez udalosti podľa liečebnej skupiny

v štúdii KEYNOTE-689 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1)

Prežívanie bez udalosti (%)

Liečebná skupina HR (95 % IS) Pembrolizumab 0,70 (0,55; 0,89) Štandardná liečba

Čas v mesiacoch

Počet v riziku

Pembrolizumab

Štandardná liečba

Obrázok 30: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

KEYNOTE-689 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1)

Celkové prežívanie (%)

Liečebná skupina HR (95 % IS) Pembrolizumab 0,72 (0,56; 0,94) Štandardná liečba

Čas v mesiacoch

Počet v riziku

Pembrolizumab

Štandardná liečba

KEYNOTE-048: Kontrolovaná štúdia monoterapie a kombinovanej liečby u pacientov s HNSCC, ktorí

neboli liečenípri rekurentných alebo metastatických podmienkach

Účinnosť pembrolizumabu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-048 u pacientov s histologicky potvrdeným metastatickým alebo rekurentným HNSCC ústnej dutiny, hltana alebo hrtana, ktorí v minulosti nedostávali systémovú liečbu pre rekurentné alebo metastatické ochorenie a ktorí boli považovaní za nevyliečiteľných lokálnymi liečbami. Zo štúdie boli vyradení pacienti s karcinómom nosohltana, aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu dvoch rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 v nádore (TPS ≥ 50 % alebo < 50 %), stavu HPV (pozitívny alebo negatívny)

a výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1). Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) do jednej

z nasledujúcich liečebných skupín:

• pembrolizumab 200 mg každé 3 týždne.

• pembrolizumab 200 mg každé 3 týždne, karboplatina AUC 5 mg/ml/min každé 3 týždne alebo cisplatina 100 mg/m² každé 3 týždne a 5-FU 1 000 mg/m²/deň kontinuálne počas 4 dní každé 3 týždne (maximálne 6 cyklov chemoterapie obsahujúcej platinu a 5-FU).

• cetuximab 400 mg/m² úvodná dávka, následne 250 mg/m² jedenkrát týždenne, karboplatina AUC 5 mg/ml/min každé 3 týždne alebo cisplatina 100 mg/m² každé 3 týždne a 5-FU

1 000 mg/m²/deň kontinuálne počas 4 dní každé 3 týždne (maximálne 6 cyklov chemoterapie

obsahujúcej platinu a 5-FU).

Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 na základe stanovenia skúšajúceho, do neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie pembrolizumabu bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 9. týždni, potom každých 6 týždňov v priebehu prvého roku, následne každých 9 týždňov počas 24 mesiacov.

Spomedzi 882 pacientov v štúdii KEYNOTE-048 malo 754 (85 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s hodnotou CPS ≥ 1. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Východiskové charakteristiky týchto 754 pacientov zahŕňali: medián veku 61 rokov (rozsah: 20 až 94); 36 % vo veku 65 rokov alebo starší; 82 % mužov; 74 % bielej a 19 % ázijskej rasy; 61 %

s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; a 77 % fajčiarov v minulosti/súčasnosti. Charakteristiky ochorenia boli: 21 % pozitívnych na HPV a 95 % malo ochorenie v štádiu IV (21 % štádium IVa, 6 % štádium IVb a 69 % štádium IVc).

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS (posúdené BICR podľa RECIST 1.1). V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS u všetkých pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so štandardnou liečbou (HR 0,72; 95 % IS: 0,60 – 0,87) a u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1, randomizovaných na podávanie monoterapie pembrolizumabom v porovnaní so štandardnou liečbou. Kľúčové výsledky účinnosti pre pembrolizumab u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1, v štúdii KEYNOTE-048 v rámci finálnej analýzy vykonanej pri mediáne sledovania 13 mesiacov pre pembrolizumab v kombinácii s chemoterapiou a pri mediáne sledovania 11,5 mesiacov pre monoterapiu pembrolizumabom sú zhrnuté v tabuľkách 33 a 34. Kaplanove-Meierove krivky OS na základe finálnej analýzy sú znázornené na obrázkoch 31 a 32.

Tabuľka 33: Výsledky účinnosti pre pembrolizumab plus chemoterapia v štúdii KEYNOTE-048 pri expresii PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Cetuximab, platina a 5-FU

† Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu

§ Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

¶ Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa ECOG (0 oproti 1), stavu

HPV (pozitívny oproti negatívny) a stavu PD-L1 (silno pozitívny oproti slabo pozitívny)

Obrázok 31: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania pre pembrolizumab plus chemoterapia v štúdii KEYNOTE-048 pri expresii PD-L1 (CPS ≥ 1)

Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Liečebná skupina

Pembrolizumab + chemoterapia 55 %

Štandardná liečba 44 %

31 %

17 %

0,65 (0,53; 0,80) 0,00002

100

90

80

Celkové prežívanie (%)

70

60

50

40

30

20

10

Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia: Štandardná liečba:

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Čas v mesiacoch

Tabuľka 34: Výsledky účinnosti pre monoterapiu pembrolizumabom v štúdii KEYNOTE-048 pri expresii PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Cetuximab, platina a 5-FU

† Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu

§ Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

¶ Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa ECOG (0 oproti 1),

stavu HPV (pozitívny oproti negatívny) a stavu PD-L1 (silno pozitívny oproti slabo pozitívny)

Obrázok 32: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania pre monoterapiu

pembrolizumabom v štúdii KEYNOTE-048 pri expresii PD-L1 (CPS ≥ 1)

Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Pembrolizumab 50 %

Štandardná liečba 44 %

29 %

17 %

0,74 (0,61; 0,90) 0,00133

100

90

80

Celkové prežívanie (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

Počet v riziku

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Čas v mesiacoch

Pembrolizumab: 257 197 152 110 91 70 43 21 13 1 0

Štandardná liečba:

255 207 131 89 59 40 21 9 5 0 0

V štúdii KEYNOTE-048 sa vykonala analýza u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 20 [pembrolizumab plus chemoterapia: n = 126 (49 %) oproti štandardnej liečbe: n = 110

(43 %) a monoterapia pembrolizumabom: n = 133 (52 %) oproti štandardnej liečbe: n = 122 (48 %)]

(pozri tabuľku 35).

Tabuľka 35: Výsledky účinnosti pre pembrolizumab plus chemoterapia a monoterapiu

pembrolizumabom podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-048 (CPS ≥ 20)

* Cetuximab, platina a 5-FU

† Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu

§ Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

V štúdii KEYNOTE-048 sa vykonala exploratívna podskupinová analýza u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 až < 20 [pembrolizumab plus chemoterapia: n = 116 (45 %) oproti štandardnej liečbe: n = 125 (49 %) a monoterapia pembrolizumabom: n = 124 (48 %) oproti štandardnej liečbe: n = 133 (52 %)] (pozri tabuľku 36).

Tabuľka 36: Výsledky účinnosti pre pembrolizumab plus chemoterapia a monoterapiu

pembrolizumabom podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-048 (CPS ≥ 1 až < 20)

* Cetuximab, platina a 5-FU

† Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

‡ Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

NR = nedosiahol sa

KEYNOTE-040: Kontrolovaná štúdia u pacientov s HNSCC, ktorí boli v minulosti liečení

chemoterapiou obsahujúcou platinu

Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe histologicky potvrdeného rekurentného alebo metastatického HNSCC ústnej dutiny, hltana alebo hrtana sa skúmali v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdii KEYNOTE-040 u pacientov s progresiou ochorenia počas alebo po liečbe chemoterapiou obsahujúcou platinu, ktorú dostávali pre rekurentný alebo metastatický HNSCC, alebo po chemoterapii obsahujúcej platinu, ktorú dostávali ako súčasť indukčnej, súbežnej alebo adjuvantnej liečby, a u ktorých nebola vhodná lokálna liečba so zámerom vyliečenia. Pacienti boli stratifikovaní podľa expresie PD-L1 (TPS ≥ 50 %), stavu HPV a výkonnostného stavu podľa ECOG a následne randomizovaní (1:1) na podávanie buď pembrolizumabu v dávke 200 mg každé 3 týždne (n = 247) alebo jednej z troch štandardných terapií (n = 248): metotrexát 40 mg/m² jedenkrát týždenne (n = 64), docetaxel 75 mg/m² jedenkrát každé 3 týždne (n = 99) alebo cetuximab v úvodnej dávke 400 mg/m² a následne 250 mg/m² jedenkrát týždenne (n = 71). Ak bol pacient klinicky stabilizovaný a skúšajúci zhodnotil, že liečba preňho predstavuje klinický prínos, liečba mohla pokračovať aj po progresii ochorenia. Zo štúdie boli vyradení pacienti s karcinómom nosohltana, aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu dvoch rokov pred začiatkom liečby; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu alebo pacienti, ktorí boli

v minulosti liečení 3 alebo viacerými systémovými režimami na liečbu rekurentného a/alebo metastatického HNSCC. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo po 9 týždňoch, potom každých 6 týždňov až do 52. týždňa, následne každých 9 týždňov až do 24. mesiaca.

Spomedzi 495 pacientov v štúdii KEYNOTE-040 129 (26 %) malo nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s TPS 50 %. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Východiskové charakteristiky u týchto 129 pacientov zahŕňali: medián veku 62 rokov (40 % vo veku

1. rokov alebo starší); 81 % mužov; 78 % bielej, 11 % ázijskej a 2 % čiernej rasy; 23 %

s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 alebo 77 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; a 19 % s nádormi pozitívnymi na HPV. Šesťdesiatsedem percent (67 %) pacientov malo ochorenie v štádiu M1 a väčšina mala ochorenie v štádiu IV (štádium IV 32 %, štádium IVa 14 %, štádium IVb 4 %

a štádium IVc 44 %). U šestnásť percent (16 %) došlo k progresii ochorenia po neoadjuvantnej alebo adjuvantnej chemoterapii obsahujúcej platinu a 84 % v minulosti dostávalo 1 – 2 systémové režimy na liečbu metastatického ochorenia.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS v ITT populácii. Pomer rizika pre OS bol po počiatočnej analýze 0,82 (95 % IS: 0,67; 1,01) s jednostrannou hodnotou p 0,0316. Medián OS bol 8,4 mesiacov pre pembrolizumab v porovnaní so 7,1 mesiacov pre štandardnú liečbu. Kľúčové ukazovatele účinnosti v populácii s hodnotou TPS ≥ 50 % sú zhrnuté v tabuľke 37. Kaplanova-Meierova krivka OS v populácii s hodnotou TPS ≥ 50 % je znázornená na obrázku 33.

Tabuľka 37: Účinnosť pembrolizumabu v dávke 200 mg každé 3 týždne u pacientov s HNSCC s hodnotou TPS ≥ 50 % v štúdii KEYNOTE-040, ktorí boli v minulosti liečení chemoterapiou obsahujúcou platinu

* Metotrexát, docetaxel alebo cetuximab

† Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní so štandardnou liečbou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu

proporcionálneho rizika

‡ Jednostranná hodnota p na základe log-rank testu

§ Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1

¶ Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena

# Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou

Þ Na základe Kaplanových-Meierových odhadov

Obrázok 33: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny

Celkové prežívanie (%)

u pacientov s expresiou PD-L1 (TPS ≥ 50 %) v štúdii KEYNOTE-040

Liečebná skupina Pembrolizumab Štandardná liečba

Miera OS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

47 %

25 %

0,53 (0,35; 0,81)

0,00136

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab Štandardná liečba

Karcinóm z renálnych buniek

KEYNOTE-426: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby s axitinibom u pacientov s RCC, ktorí neboli v minulosti liečení

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s axitinibom sa skúmala v randomizovanej, multicentrickej,

otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-426 vykonanej u pacientov s pokročilým RCC

s komponentom svetlých buniek, bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore a kategórie rizikových skupín podľa IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa rizikových kategórií (priaznivé riziko oproti intermediálne riziko oproti nepriaznivé riziko) a geografickej oblasti (Severná Amerika oproti Západná Európa oproti zvyšok sveta). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín:

• pembrolizumab 200 mg intravenózne každé 3 týždne v kombinácii s axitinibom 5 mg perorálne dvakrát denne. U pacientov, ktorí znášali axitinib 5 mg dvakrát denne počas 2 po sebe nasledujúcich liečebných cyklov (t.j. 6 týždňov) bez akýchkoľvek nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou axitinibom stupňa > 2 a s dostatočne kontrolovaným krvným tlakom ≤ 150/90 mmHg, bola povolená eskalácia dávky axitinibu na 7 mg dvakrát denne. Eskalácia dávky axitinibu na 10 mg dvakrát denne bola povolená pri použití rovnakých kritérií. Na zvládnutie toxicity sa mohla liečba axitinibom prerušiť alebo sa mohla znížiť jeho dávka na 3 mg dvakrát denne a následne na 2 mg dvakrát denne.

• sunitinib 50 mg perorálne jedenkrát denne počas 4 týždňov a následne 2 týždne bez liečby.

Liečba pembrolizumabom a axitinibom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 na základe overenia pomocou BICR alebo potvrdenia skúšajúcim, do neakceptovateľnej toxicity alebo, v prípade pembrolizumabu, maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie pembrolizumabu a axitinibu bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo na začiatku, po randomizácii v 12. týždni, potom každých 6 týždňov až do 54. týždňa a následne každých 12 týždňov.

Celkovo bolo randomizovaných 861 pacientov. Charakteristiky študovanej populácie boli: medián veku 62 rokov (rozsah: 26 až 90); 38 % vo veku 65 rokov alebo starší; 73 % mužov; 79 % bielej

a 16 % ázijskej rasy; 80 % malo výkonnostné skóre podľa Karnofského (Karnofsky Performance Score, KPS) 90 – 100 a 20 % malo KPS 70 – 80; distribúcia pacientov na základe rizikových kategórií podľa IMDC bola 31 % priaznivé, 56 % intermediálne a 13 % nepriaznivé riziko.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS (posúdené BICR s použitím RECIST 1.1). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. V štúdii sa v jej vopred špecifikovanej predbežnej analýze u pacientov randomizovaných do skupiny s kombinovanou liečbou pembrolizumabom v porovnaní so sunitinibom preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS (HR 0,53; 95 % IS: 0,38; 0,74; hodnota p = 0,00005) a PFS (HR 0,69; 95 % IS: 0,56; 0,84; hodnota p = 0,00012). Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 38 a Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS založené na finálnej analýze s mediánom času sledovania 37,7 mesiacov sú znázornené na obrázkoch 34 a 35.

Tabuľka 38: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-426

* Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

† Nominálna hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu

‡ Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1

§ Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou

¶ Nominálna hodnota p na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej na základe rizikových skupín podľa IMDC a geografickej oblasti. Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze ORR (medián času sledovania 12,8 mesiacov) sa pre ORR pri porovnaní pembrolizumabu plus axitinib so sunitibom dosiahla štatisticky významná superiorita s hodnotou p < 0,0001

# Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu NA = nie je k dispozícii

Obrázok 34: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-426 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina

Miera OS v 12. mes. Miera OS v 36. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + axitinib Sunitinib

Obrázok 35: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

v štúdii KEYNOTE-426 (populácia podľa liečebného zámeru)

Prežívanie bez progresie (%)

Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 36. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + axitinib Sunitinib

V štúdii KEYNOTE-426 sa vykonali podskupinové analýzy u pacientov, ktorí mali hodnotu PD-L1

CPS ≥ 1 [kombinácia pembrolizumab/axitinib: n = 243 (56 %) oproti sunitinibu: n = 254 (59 %)] a PD-L1 CPS < 1 [kombinácia pembrolizumab/axitinib: n = 167 (39 %) oproti sunitinibu: n = 158 (37 %)]. Pozorovali sa prínosy týkajúce sa OS a PFS bez ohľadu na hladinu expresie PD-L1.

Štúdia KEYNOTE-426 nebola dizajnovaná na vyhodnotenie účinnosti v jednotlivých podskupinách. Ukazovatele účinnosti na základe rizikovej kategórie podľa IMDC založené na finálnej analýze OS pri

mediáne sledovania 37,7 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 39.

Tabuľka 39: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-426 na základe rizikovej kategórie podľa

IMDC

* n (%) pre priaznivú, intermediálnu a nepriaznivú rizikovú kategóriu pre pembrolizumab/axitinib oproti sunitinibu boli: 138 (32 %) oproti 131 (31 %); 238 (55 %) oproti 246 (57 %); 56 (13 %) oproti 52 (12 %), v uvedenom poradí.

KEYNOTE-581 (CLEAR): Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby s lenvatinibom u pacientov s RCC, ktorí neboli v minulosti liečení

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s lenvatinibom sa skúmala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej štúdii KEYNOTE-581 (CLEAR) vykonanej u 1 069 pacientov s pokročilým RCC s komponentom svetlých buniek vrátane iných histologických charakteristík ako je sarkomatoidný

a papilárny typ v podmienkach liečby prvej línie. Pacienti boli zaradení do štúdie bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa geografickej oblasti (Severná Amerika oproti Západná Európa oproti zvyšok sveta) a prognostických skupín podľa MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (priaznivá oproti intermediálna oproti nepriaznivá).

Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín:

• pembrolizumab 200 mg intravenózne každé 3 týždne až do 24 mesiacov v kombinácii s lenvatinibom 20 mg perorálne jedenkrát denne.

• lenvatinib 18 mg perorálne jedenkrát denne v kombinácii s everolimom 5 mg perorálne jedenkrát denne.

• sunitinib 50 mg perorálne jedenkrát denne počas 4 týždňov, následne 2 týždne bez liečby.

Liečba pokračovala až do neakceptovateľnej toxicity alebo progresie ochorenia stanovenej skúšajúcim a potvrdenej BICR s použitím RECIST 1.1. Podávanie pembrolizumabu s lenvatinibom bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. Liečba pembrolizumabom pokračovala maximálne po dobu 24 mesiacov; v liečbe lenvatinibom sa však mohlo pokračovať nad rámec 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo na začiatku

a následne každých 8 týždňov.

Východiskové charakteristiky študovanej populácie (355 pacientov v skupine s pembrolizumabom

a lenvatinibom a 357 v skupine so sunitinibom) boli: medián veku 62 rokov (rozsah: 29 až 88 rokov), 41 % vo veku 65 rokov alebo starší; 74 % mužov; 75 % bielej, 21 % ázijskej, 1 % čiernej a 2 % inej rasy; 17 % pacientov malo východiskové KPS 70 až 80 a 83 % pacientov malo východiskové KPS 90 až 100; distribúcia pacientov na základe rizikových kategórií podľa IMDC bola 33 % priaznivé, 56 % intermediálne a 10 % nepriaznivé riziko a na základe prognostických skupín podľa MSKCC bola 27 %

priaznivá, 64 % intermediálna a 9 % nepriaznivá prognóza. Metastatické ochorenie bolo prítomné u 99 % pacientov a lokálne pokročilé ochorenie bolo prítomné u 1 %. Častými miestami metastáz u pacientov boli pľúca (69 %), lymfatická uzlina (46 %) a kosť (26 %).

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo PFS na základe BICR s použitím RECIST 1.1. Kľúčové sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali OS a ORR. V štúdii sa v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s mediánom času sledovania pre prežívanie 26,5 mesiacov a mediánom dĺžky trvania liečby pre pembrolizumab plus lenvatinib 17,0 mesiacov preukázali štatisticky významné zlepšenia PFS (HR 0,39; 95 % IS 0,32; 0,49; hodnota p < 0,0001), OS (HR 0,66; 95 % IS 0,49; 0,88;

hodnota p 0,0049) a ORR (71 %; [95 % IS 66, 76] oproti 36 %; [95 % IS 31, 41]; hodnota p < 0,0001) u pacientov randomizovaných na liečbu pembrolizumabom v kombinácii s lenvatinibom v porovnaní so sunitinibom. Primárna analýza OS nebola upravená s ohľadom na následné liečby.

Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-581 (CLEAR) v rámci protokolom špecifikovanej finálnej analýzy s mediánom času sledovania 49,4 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 40 a na obrázkoch 36 a 37. Výsledky PFS boli konzistentné naprieč vopred špecifikovanými podskupinami, prognostickými skupinami podľa MSKCC a stavom expresie PD-L1 v nádore. Výsledky účinnosti na základe prognostickej skupiny podľa MSKCC sú zhrnuté v tabuľke 41.

Tabuľka 40: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-581 (CLEAR)

* Primárna analýza PFS zahŕňala cenzúru novej protirakovinovej liečby. Výsledky PFS s cenzúrou novej protirakovinovej liečby a bez nej boli konzistentné

† Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

‡ Nominálna hodnota p, dvojstranná na základe stratifikovaného log-rank testu

§ Odpoveď: najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

¶ Nominálna dvojstranná hodnota p na základe stratifikovaného Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho (CMH) testu. V skoršej vopred špecifikovanej finálnej analýze ORR (medián času sledovania 17,3 mesiacov) sa pre ORR pri porovnaní pembrolizumabu plus lenvatinib so sunitinibom dosiahla štatisticky významná superiorita (pomer šancí: 3,84 [95 % IS: 2,81; 5,26], hodnota p < 0,0001)

# Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu NR = nedosiahlo sa

Finálna analýza OS nebola upravená s ohľadom na následné liečby, pričom 195/357 (54,6 %) pacientov v skupine so sunitinibom a 56/355 (15,8 %) pacientov v skupine s pembrolizumabom plus lenvatinib dostávalo následnú anti-PD-1/PD-L1 liečbu.

Obrázok 36: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez progresie (%)

v štúdii KEYNOTE-581 (CLEAR)

Liečebná skupina

Miera PFS v 24. mes. Miera PFS v 36. mes. HR (95 % IS)

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + lenvatinib Sunitinib

Obrázok 37: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

KEYNOTE-581 (CLEAR)

Celkové prežívanie (%)

Liečebná skupina Miera OS v 24. mes. Miera OS v 36. mes. HR (95 % IS)

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + lenvatinib Sunitinib

Štúdia KEYNOTE-581 (CLEAR) nebola dizajnovaná na hodnotenie účinnosti v jednotlivých podskupinách.

Podskupinové analýzy boli vykonané podľa prognostickej skupiny podľa MSKCC.

Ukazovatele účinnosti podľa prognostickej skupiny podľa MSKCC na základe finálnej analýzy OS pri mediáne času sledovania 49,4 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 41.

Tabuľka 41: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-581 (CLEAR) podľa prognostickej skupiny podľa MSKCC

* Medián sledovania: 49,4 mesiacov (ukončenie zberu údajov – 31. júla 2022)

KEYNOTE-B61: Otvorená štúdia fázy IIs jedným ramenom

Pre liečbu prvej línie pembrolizumabom (400 mg každých 6 týždňov) v kombinácii s lenvatinibom (20 mg jedenkrát denne) u pacientov s pokročilým alebo metastatickým RCC s nesvetlobunkovou histológiou (n = 158), vrátane 59 % s papilárnou, 18 % s chromofóbnou, 4 % s translokačnou, 1 % s medulárnou, 13 % s neklasifikovanou a 6 % s inou histológiou, sú dostupné dodatočné údaje

z otvorenej štúdie fázy II s jedným ramenom, KEYNOTE-B61. ORR bola 50,6 % (95 % IS: 42,6; 58,7) a medián dĺžky trvania odpovede bol 19,5 mesiacov (95 % IS: 15,3; NR).

KEYNOTE-564: Placebom kontrolovaná štúdia adjuvantnej liečby u pacientov s resekciou RCC Účinnosť pembrolizumabu v adjuvantnej liečbe RCC sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-564 u 994 pacientov so zvýšeným rizikom rekurencie definovaným ako stredne vysoké alebo vysoké riziko alebo s M1 bez akéhokoľvek dôkazu ochorenia (no evidence of disease, NED). Kategória so stredne vysokým rizikom zahŕňala: pT2 s charakteristikami 4. stupňa alebo sarkomatoidnými charakteristikami; pT3, akéhokoľvek stupňa bez nodálneho postihnutia (N0) alebo vzdialených metastáz (M0). Kategória s vysokým rizikom zahŕňala: pT4, akéhokoľvek stupňa s N0 a M0; akýkoľvek pT (primárny nádor [primary tumour]), akéhokoľvek stupňa s nodálnym postihnutím a M0. Kategória M1 NED zahŕňala pacientov

s metastatickým ochorením, ktorí podstúpili úplnú resekciu primárnych a metastatických lézií. Pacienti museli podstúpiť čiastočnú nefroprotektívnu alebo radikálnu úplnú nefrektómiu (a úplnú resekciu solídnej, izolovanej metastatickej lézie (lézií) mäkkých tkanív u účastníkov s M1 NED)

s negatívnymi okrajmi chirurgického miesta ≥ 4 týždne pred časom skríningu. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Pacienti s RCC s komponentom svetlých buniek boli randomizovaní (1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 200 mg každé 3 týždne (n = 496) alebo placeba (n = 498) po dobu až 1 roku až do rekurencie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu metastáz (M0, M1 NED) a v rámci skupiny s M0 bola ďalej stratifikovaná na základe výkonnostného stavu podľa ECOG (0, 1) a geografickej oblasti (USA, iná oblasť ako USA). Počnúc od randomizácie pacienti podstupovali zobrazovacie vyšetrenie každých 12 týždňov počas prvých 2 rokov, potom každých 16 týždňov od 3. do 5. roku a následne každých 24 týždňov ročne.

Východiskové charakteristiky u 994 pacientov boli: medián veku 60 rokov (rozsah: 25 až 84), 33 % vo

veku 65 rokov alebo starší; 71 % mužov; 85 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 15 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Deväťdesiatštyri percent bolo N0; 83 % nemalo žiadne

sarkomatoidné charakteristiky; 86 % bolo pT2 s charakteristikami 4. stupňa alebo sarkomatoidnými

charakteristikami alebo pT3; 8 % bolo pT4 alebo s nodálnym postihnutím a 6 % bolo M1 NED.

Východiskové a demografické charakteristiky boli medzi skupinami s pembrolizumabom a placebom

vo všeobecnosti porovnateľné.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) podľa hodnotenia skúšajúceho. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bolo OS. V štúdii sa preukázali štatisticky významné zlepšenia DFS a OS u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom

v porovnaní s placebom. V rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s mediánom času sledovania 23,9 mesiacov bol HR pre DFS 0,68 (95 % IS: 0,53; 0,87; hodnota p = 0,0010). Výsledky účinnosti s mediánom času sledovania 55,8 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 42 a na obrázkoch 38 a 39.

Tabuľka 42: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-564

* Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

† Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu NR = nedosiahol sa

Obrázok 38: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez ochorenia podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez ochorenia (%)

v štúdii KEYNOTE-564 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina Miera DFS v 24. mes. Miera DFS v 48. mes. HR (95 % IS)

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab Placebo

Obrázok 39: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-564 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina Miera OS v 24. mes. Miera OS v 48. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab Placebo

MSI-H alebo dMMR karcinómy Kolorektálny karcinóm

KEYNOTE-177: Kontrolovaná štúdia u pacientov s MSI-H alebo dMMR CRC, ktorí neboli v minulosti

liečení pre metastatické ochorenie

Účinnosť pembrolizumabu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-177, ktorá zahŕňala pacientov s metastatickým MSI-H alebo dMMR CRC, ktorý nebol v minulosti liečený. Stav MSI alebo MMR (oprava chybne spárovaných báz)

v nádore bol stanovený lokálne s použitím polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) alebo IHC, v uvedenom poradí. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu.

Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie pembrolizumabu 200 mg intravenózne každé 3 týždne alebo jedného z nasledujúcich režimov chemoterapie podľa výberu skúšajúceho, podávaného intravenózne každé 2 týždne:

• mFOLFOX6 (oxaliplatina, leukovorín a FU) alebo mFOLFOX6 v kombinácii buď

  s bevacizumabom alebo cetuximabom: Oxaliplatina 85 mg/m², leukovorín 400 mg/m² (alebo levoleukovorín 200 mg/m²) a FU 400 mg/m² ako bolus v 1. deň, následne FU 2 400 mg/m² počas 46 – 48 hodín. Bevacizumab 5 mg/kg bw v 1. deň alebo cetuximab 400 mg/m² pri prvej infúzii, následne 250 mg/m² týždenne.

• FOLFIRI (irinotekán, leukovorín a FU) alebo FOLFIRI v kombinácii buď s bevacizumabom alebo cetuximabom: Irinotekán 180 mg/m², leukovorín 400 mg/m² (alebo levoleukovorín 200 mg/m²) a FU 400 mg/m² ako bolus v 1. deň, následne FU 2 400 mg/m² počas 46 – 48

hodín. Bevacizumab 5 mg/kg bw v 1. deň alebo cetuximab 400 mg/m² pri prvej infúzii, následne 250 mg/m² týždenne.

Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1 na základe stanovenia skúšajúcim alebo do neakceptovateľnej toxicity. Pacienti bez progresie ochorenia liečení pembrolizumabom mohli liečbu dostávať až po dobu 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov. Pacientom randomizovaným na podávanie chemoterapie bola

v čase progresie ochorenia poskytnutá liečba pembrolizumabom.

Celkovo bolo zahrnutých 307 pacientov, ktorí boli randomizovaní na podávanie pembrolizumabu

(n = 153) alebo chemoterapie (n = 154). Východiskové charakteristiky týchto pacientov boli: medián

veku 63 rokov (rozsah: 24 až 93); 47 % vo veku 65 rokov alebo starší; 50 % mužov; 75 % bielej a 16 % ázijskej rasy; 52 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 0 a 48 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 1. Stav mutácie: 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Spomedzi 143 pacientov

liečených chemoterapiou, 56 % dostávalo mFOLFOX6 s bevacizumabom alebo cetuximabom alebo bez nich a 44 % dostávalo FOLFIRI s bevacizumabom alebo cetuximabom alebo bez nich.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS posúdené BICR na základe RECIST v1.1 a OS. Sekundárnymi ukazovateľmi boli ORR a dĺžka trvania odpovede. V štúdii sa vo vopred špecifikovanej finálnej analýze PFS preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS (HR 0,60; 95 % IS 0,45; 0,80; hodnota p 0,0002) u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom v porovnaní

s chemoterapiou. Medzi pembrolizumabom a chemoterapiou sa nepozoroval žiadny štatisticky významný rozdiel v rámci finálnej analýzy OS, v ktorej 60 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na podávanie chemoterapie, prešlo na podávanie následných anti-PD-1/PD-L1 terapií vrátane pembrolizumabu. Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 43 a Kaplanove-Meierove krivky aktualizovaného PFS a OS na základe finálnej analýzy s mediánom času sledovania 38,1 mesiacov (rozsah: 0,2 až 58,7 mesiacov) sú znázornené na obrázkoch 40 a 41.

Tabuľka 43: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-177

* S ďalšími 12 mesiacmi sledovania po vopred špecifikovanej finálnej analýze PFS

† Na základe Coxovho regresného modelu

‡ Hodnota p je nominálna

§ Po upravení vzhľadom na multiplicitu štatisticky nevýznamné

¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu NR = nedosiahlo sa

Obrázok 40: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

v štúdii KEYNOTE-177 (populácia podľa liečebného zámeru)

Prežívanie bez progresie (%)

Liečebná skupina Miera PFS v 24. mes. Miera PFS v 36. mes. HR (95 % IS) Nominálna hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab Chemoterapia

Obrázok 41: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

KEYNOTE-177 (populácia podľa liečebného zámeru)

Celkové prežívanie (%)

Liečebná skupina Miera OS v 24. mes. Miera OS v 36. mes. HR (95 % IS) Hodnota p*

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab Chemoterapia

* Po upravení vzhľadom na multiplicitu štatisticky nevýznamné

KEYNOTE-164: Otvorená štúdia u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým MSI-H alebo dMMR CRC, ktorí boli v minulosti liečení

Účinnosť pembrolizumabu sa skúmala v multicentrickej, nerandomizovanej, otvorenej, multikohortnej štúdii fázy II, KEYNOTE-164, ktorá zahŕňala pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým MSI-H alebo dMMR CRC, pri ktorom došlo k progresii po predchádzajúcej liečbe založenej na fluórpyrimidíne v kombinácii s irinotekánom a/alebo oxaliplatinou.

Pacienti dostávali pembrolizumab 200 mg každé 3 týždne až do neakceptovateľnej toxicity alebo do progresie ochorenia. Klinicky stabilizovaným pacientom s počiatočným dôkazom progresie ochorenia sa umožnilo zotrvať v liečbe až dovtedy, kým sa nepotvrdila progresia ochorenia. Pacienti bez progresie ochorenia boli liečení až po dobu 24 mesiacov (až do 35 cyklov). Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov.

Východiskové charakteristiky medzi 124 pacientmi zahrnutými v štúdii KEYNOTE-164 boli: medián veku 56 rokov (35 % vo veku 65 rokov alebo starší); 56 % mužov; 68 % bielej, 27 % ázijskej rasy; 41 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 0 a 59 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 1. Dvanásť percent pacientov malo mutácie BRAF a 36 % malo mutácie RAS; 39 % nemalo stanovený stav

mutácií BRAF a 34 % nemalo stanovený stav mutácií RAS. Deväťdesiatsedem percent pacientov malo ochorenie M1 a 3 % mali ochorenie M0 (lokálne pokročilé neresekovateľné). Sedemdesiatšesť percent pacientov dostávalo 2 alebo viac predchádzajúcich línií liečby.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola ORR posúdená BICR s použitím RECIST 1.1. Sekundárne

ukazovatele účinnosti zahŕňali dĺžku trvania odpovede, PFS a OS. Medián času sledovania

v mesiacoch bol 37,3 (rozsah: 0,1 až 65,2). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 44.

Tabuľka 44: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-164

* Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou

# Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

+ Znamená, že do času posledného hodnotenia ochorenia nedošlo k žiadnej

progresii ochorenia NR = nedosiahlo sa

Objektívne odpovede sa pozorovali bez ohľadu na stav mutácie BRAF alebo RAS.

Iné ako kolorektálne karcinómy

KEYNOTE-158: Otvorená štúdia u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým MSI-H alebo dMMR endometriálnym karcinómom, karcinómom žalúdka, tenkého čreva alebo biliárneho traktu, ktorí boli v minulosti liečení

Účinnosť pembrolizumabu sa skúmala u 377 pacientov s neresekovateľnými alebo metastatickými MSI-H alebo dMMR solídnymi nádormi inými ako CRC zahrnutých v multicentrickej, nerandomizovanej, otvorenej štúdii fázy II (KEYNOTE-158), ktorá zahŕňala pacientov

s endometriálnym karcinómom, karcinómom žalúdka, tenkého čreva alebo biliárneho traktu. Stav MSI

alebo MMR v nádore bol stanovený prospektívne s použitím PCR alebo IHC, v uvedenom poradí.

Pacienti dostávali pembrolizumab 200 mg každé 3 týždne až do neakceptovateľnej toxicity alebo do progresie ochorenia. Klinicky stabilizovaným pacientom s počiatočným dôkazom progresie ochorenia sa umožnilo zotrvať v liečbe až dovtedy, kým sa nepotvrdila progresia ochorenia. Pacienti bez progresie ochorenia boli liečení až po dobu 24 mesiacov (až do 35 cyklov). Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov počas prvého roku, následne každých 12 týždňov.

Východiskové charakteristiky medzi 83 pacientmi s endometriálnym karcinómom boli: medián veku 64 rokov (rozsah: 42 až 86), 46 % vo veku 65 rokov alebo starší; 84 % bielej, 6 % ázijskej a 4 % čiernej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (46 %) a 1 (54 %). Deväťdesiatosem percent pacientov malo ochorenie M1 a 2 % mali ochorenie M0. Štyridsaťsedem percent pacientov dostávalo 2 alebo viac predchádzajúcich línií liečby.

Východiskové charakteristiky medzi 67 pacientmi s karcinómom žalúdka boli: medián veku 68 rokov (rozsah: 41 až 89), 61 % vo veku 65 rokov alebo starší; 64 % mužov; 61 % bielej, 25 % ázijskej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (43 %) a 1 (57 %). Všetci pacienti mali ochorenie M1. Štyridsaťpäť percent pacientov dostávalo 2 alebo viac predchádzajúcich línií liečby.

Východiskové charakteristiky medzi 33 pacientmi s karcinómom tenkého čreva boli: medián veku 60 rokov (rozsah: 21 až 78), 39 % vo veku 65 rokov alebo starší; 58 % mužov; 85 % bielej, 9 % ázijskej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (52 %) a 1 (48 %). Deväťdesiatsedem percent pacientov malo ochorenie M1 a 3 % mali ochorenie M0. Tridsaťtri percent pacientov dostávalo 2 alebo viac predchádzajúcich línií liečby. Histológia nádoru bola u všetkých pacientov adenokarcinóm.

Východiskové charakteristiky medzi 22 pacientmi s karcinómom biliárneho traktu boli: medián veku 61 rokov (rozsah: 40 až 77), 41 % vo veku 65 rokov alebo starší; 73 % mužov; 91 % bielej, 9 % ázijskej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (45 %) a 1 (55 %); 82 % malo ochorenie M1 a 18 % malo ochorenie M0. Štyridsaťjeden percent pacientov dostávalo 2 alebo viac predchádzajúcich línií liečby.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola ORR posúdená BICR s použitím RECIST 1.1. Sekundárne

ukazovatele účinnosti zahŕňali dĺžku trvania odpovede, PFS a OS. Medián času sledovania

v mesiacoch bol 53,5 (rozsah: 1,5 až 99,4) pre endometriálny karcinóm, 12,9 (rozsah: 1,0 až 102,6) pre karcinóm žalúdka, 39,4 (rozsah: 4,2 až 103,0) pre karcinóm tenkého čreva a 19,4 (rozsah: 1,1 až 97,1) pre karcinóm biliárneho traktu. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 45.

Tabuľka 45: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-158

* Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou

# Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

+ Znamená, že do času posledného hodnotenia ochorenia nedošlo k žiadnej progresii ochorenia

NR = nedosiahlo sa

¶ Populácia analýzy účinnosti pozostáva z účastníkov v populácii všetkých liečených účastníkov (All Participants as Treated, APaT), ktorí boli zaradení do štúdie minimálne 26 týždňov pred dátumom ukončenia zberu údajov

Ezofágový karcinóm

KEYNOTE-590: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s ezofágovým karcinómom, ktorí neboli v minulosti liečení

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-590 u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým ezofágovým karcinómom alebo

karcinómom GEJ (typ I podľa Siewerta). Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu alebo pacienti so známym adenokarcinómom GEJ pozitívnym na HER-2. Randomizácia bola stratifikovaná podľa histológie nádoru (skvamocelulárny karcinóm oproti adenokarcinóm), geografickej oblasti (Ázia oproti iná oblasť ako Ázia) a výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1).

Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín:

• pembrolizumab 200 mg v 1. deň každého trojtýždňového cyklu v kombinácii

  s cisplatinou 80 mg/m² i.v. v 1. deň každého trojtýždňového cyklu až do šiestich cyklov a 5-FU 800 mg/m² i.v. denne v 1. až 5. deň každého trojtýždňového cyklu alebo podľa lokálneho štandardu pre podávanie 5-FU.

• placebo v 1. deň každého trojtýždňového cyklu v kombinácii s cisplatinou 80 mg/m² i.v. v 1. deň každého trojtýždňového cyklu až do šiestich cyklov a 5-FU 800 mg/m² i.v. denne v 1. až 5. deň každého trojtýždňového cyklu alebo podľa lokálneho štandardu pre podávanie 5-FU.

Liečba pembrolizumabom alebo chemoterapiou pokračovala až do neakceptovateľnej toxicity alebo progresie ochorenia alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Pacienti randomizovaní na podávanie pembrolizumabu mali povolené pokračovať v liečbe nad rámec prvej progresie ochorenia definovanej podľa RECIST verzie 1.1, ak bol pacient klinicky stabilizovaný až kým sa prvý rádiografický dôkaz progresie ochorenia nepotvrdil minimálne o 4 týždne neskôr v rámci opakovaného zobrazovacieho vyšetrenia. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov.

Spomedzi 749 pacientov v štúdii KEYNOTE-590 383 (51 %) malo nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s CPS 10. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Východiskové charakteristiky u týchto 383 pacientov boli: medián veku 63 rokov (rozsah: 28 až 89);

41 % vo veku 65 rokov alebo starší; 82 % mužov; 34 % bielej a 56 % ázijskej rasy; 43 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 57 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1.

Deväťdesiattri percent pacientov malo ochorenie v štádiu M1. Histológia nádoru bola

u sedemdesiatpäť percent pacientov skvamocelulárny karcinóm a 25 % malo adenokarcinóm.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS posúdené skúšajúcim podľa RECIST 1.1 pri skvamocelulárnej histológii, CPS ≥ 10 a u všetkých pacientov. V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS a PFS vo všetkých vopred špecifikovaných populáciách štúdie. U všetkých pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou bol

v porovnaní s chemoterapiou HR pre OS 0,73 (95 % IS: 0,62 – 0,86) a HR pre PFS bol 0,65 (95 % IS: 0,55 – 0,76). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede posúdené skúšajúcim podľa RECIST 1.1. Kľúčové ukazovatele účinnosti z vopred špecifikovanej analýzy

v štúdii KEYNOTE-590 u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS 10, vykonanej pri mediáne času sledovania 13,5 mesiacov (rozsah: 0,5 až 32,7 mesiacov) sú zhrnuté v tabuľke 46. Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS sú znázornené na obrázkoch 42 a 43.

Tabuľka 46: Výsledky účinnosti pre pembrolizumab plus chemoterapia v štúdii KEYNOTE-590 pri expresii PD-L1 (CPS 10)

* Cisplatina a 5-FU

† Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

‡ Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

§ Jednostranná hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaná podľa geografickej oblasti (Ázia oproti zvyšok sveta) a histológie nádoru (adenokarcinóm oproti skvamocelulárny karcinóm) a výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1)

¶ Posúdené skúšajúcim s použitím RECIST 1.1

# Jednostranná hodnota p pre účely testovania. H0: rozdiel v % = 0 oproti H1: rozdiel v % > 0

Þ Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

V štúdii KEYNOTE-590 bolo zaradených celkovo 32 pacientov vo veku ≥ 75 rokov s PD-L1 CPS

≥ 10 (18 v skupine s kombinovanou liečbou s pembrolizumabom a 14 v kontrolnej skupine). Údaje týkajúce sa účinnosti pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou sú v tejto populácii pacientov príliš obmedzené.

Obrázok 42: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-590 pri expresii PD-L1 (CPS 10)

Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + štandardná liečba

Štandardná liečba

Obrázok 43: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez progresie (%)

v štúdii KEYNOTE-590 pri expresii PD-L1 (CPS 10)

Liečebná skupina

Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 18. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + štandardná liečba Štandardná liečba

Trojnásobne negatívny karcinóm prsníka

KEYNOTE-522: Kontrolovaná štúdia neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby u pacientov s lokálne pokročilým, zápalovým trojnásobne negatívnym karcinómom prsníka alebo trojnásobne negatívnym karcinómom prsníka v skorom štádiu s vysokým rizikom rekurencie

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou ako neoadjuvantnej liečby a následne

s pokračovaním vo forme monoterapie ako adjuvantnej liečby po chirurgickom zákroku sa skúmala

v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-522. Ak bola indikovaná, pacienti podstupovali pred adjuvantnou liečbou pembrolizumabom alebo podávaním placeba alebo súbežne s nimi adjuvantnú rádioterapiu. Kľúčové kritériá pre zaradenie do tejto štúdie boli lokálne pokročilý, zápalový TNBC alebo TNBC v skorom štádiu s vysokým rizikom rekurencie (veľkosť nádoru > 1 cm ale ≤ 2 cm v priemere s nodálnym postihnutím alebo veľkosť nádoru > 2 cm v priemere bez ohľadu na nodálne postihnutie), bez ohľadu na expresiu PD-L1

v nádore. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu uzlín (pozitívny oproti negatívny), veľkosti nádoru (T1/T2 oproti T3/T4) a karboplatiny ako voľby (dávkovanie každé 3 týždne oproti týždenne). Pacienti boli randomizovaní (2:1) na podávanie buď pembrolizumabu alebo placeba prostredníctvom intravenóznej infúzie:

• Štyri cykly neoadjuvantnej liečby pembrolizumabom 200 mg každé 3 týždne alebo

  placeba v 1. deň cyklov 1 – 4 liečebného režimu v kombinácii s:

  • Karboplatina

    • AUC 5 mg/ml/min každé 3 týždne v 1. deň cyklov 1 – 4 liečebného režimu

      alebo AUC 1,5 mg/ml/min každý týždeň v 1., 8. a 15. deň cyklov 1 – 4

      liečebného režimu a

  • Paklitaxel 80 mg/m² každý týždeň v 1., 8. a 15. deň cyklov 1 – 4 liečebného režimu

• Nasledované štyrmi dodatočnými cyklami neoadjuvantnej liečby pembrolizumabom

  200 mg každé 3 týždne alebo placeba v 1. deň cyklov 5 – 8 liečebného režimu

  v kombinácii s:

  • Doxorubicín 60 mg/m² alebo epirubicín 90 mg/m² každé 3 týždne v 1. deň cyklov 5 – 8

    liečebného režimu a

  • Cyklofosfamid 600 mg/m² každé 3 týždne v 1. deň cyklov 5 – 8 liečebného režimu

• Po chirurgickom zákroku sa podávalo 9 cyklov adjuvantnej liečby pembrolizumabom

200 mg každé 3 týždne alebo placeba.

Liečba pembrolizumabom alebo podávanie placeba pokračovali až do absolvovania liečby (17 cyklov), do progresie ochorenia, ktorá vylučovala definitívny chirurgický zákrok, do rekurencie ochorenia v adjuvantnej fáze alebo do neakceptovateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 1 174 pacientov. Charakteristiky študovanej populácie boli: medián veku 49 rokov (rozsah: 22 až 80); 11 % vo veku 65 rokov alebo starší; 99,9 % žien; 64 % bielej, 20 % ázijskej, 5 % čiernej a 2 % americkej indiánskej alebo aljašskej domorodej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (87 %) a výkonnostný stav podľa ECOG 1 (13 %); 56 % bolo v premenopauzálnom stave a 44 % bolo v postmenopauzálnom stave; 7 % predstavovalo primárny nádor 1 (T1), 68 % T2, 19 % T3 a 7 % T4; 49 % predstavovalo nodálne postihnutie 0 (N0), 40 % N1, 11 % N2 a 0,2 % N3; 1,4 % pacientov malo zápalový karcinóm prsníka; 75 % pacientov bolo v celkovom štádiu II a 25 % bolo v štádiu III.

Duálnymi primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli miera pCR a EFS. pCR bola definovaná ako absencia invazívneho karcinómu v prsníku a lymfatických uzlinách (ypT0/Tis ypN0) a bola posudzovaná zaslepeným lokálnym patológom v čase definitívneho chirurgického zákroku. EFS bolo definované ako čas od randomizácie do prvého výskytu ktorejkoľvek z nasledujúcich udalostí: progresia ochorenia, ktorá vylučuje definitívny chirurgický zákrok, lokálna alebo vzdialená rekurencia, druhá primárna malignita alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny. Sekundárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS.

V štúdii sa v jej vopred špecifikovanej primárnej analýze (n = 602) preukázalo štatisticky významné zlepšenie rozdielu miery pCR, miera pCR v skupine s pembrolizumabom bola 64,8 % (95 % IS: 59,9 %; 69,5 %) a v skupine s placebom bola 51,2 % (95 % IS: 44,1 %; 58,3 %), s rozdielom liečby 13,6 % (95 % IS: 5,4 %; 21,8 %; hodnota p 0,00055). V štúdii sa v jej vopred špecifikovanej predbežnej analýze tiež preukázalo štatisticky významné zlepšenie EFS (medián času sledovania pre všetkých pacientov 37,8 mesiacov (rozsah: 2,7 – 48,0 mesiacov), HR = 0,63 (95 % IS: 0,48; 0,82;

hodnota p 0,00031)). Pri mediáne času sledovania pre všetkých pacientov 73,1 mesiacov (rozsah: 2,7 –

83,9 mesiacov) sa v štúdii tiež preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS.

Výsledky hlásené z vopred špecifikovanej finálnej analýzy pCR (n = 1 002) a kľúčové ukazovatele účinnosti z vopred špecifikovanej predbežnej analýzy EFS a OS pri mediáne času sledovania pre všetkých pacientov 73,1 mesiacov (rozsah: 2,7 – 83,9 mesiacov) sú zhrnuté v tabuľke 47. Kaplanove-Meierove krivky EFS a OS sú znázornené na obrázkoch 44 a 45.

Tabuľka 47: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-522

* Na základe vopred špecifikovanej finálnej analýzy pCR (v porovnaní s hladinou významnosti 0,0028)

† Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa nodálneho stavu, veľkosti nádoru

a karboplatiny ako voľby

‡ Jednostranná hodnota p pre testovanie. H0: rozdiel v % = 0 oproti H1: rozdiel v % > 0

¶ Na základe Coxovho regresného modelu s Efronovou metódou riadenia väzby, s liečbou ako kovariátom, stratifikovaného podľa nodálneho stavu, veľkosti nádoru a karboplatiny ako voľby

Þ Na základe vopred špecifikovanej predbežnej analýzy OS (v porovnaní s hladinou významnosti 0,00503)

# Jednostranná hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaného podľa nodálneho stavu, veľkosti nádoru

a karboplatiny ako voľby

Obrázok 44: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez udalosti podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez udalosti (%)

v štúdii KEYNOTE-522 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina

Miera EFS v 36. mes. Miera EFS v 60. mes. HR (95 % IS)

Čas v mesiacoch

Počet v riziku

Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab Placebo + chemo/placebo

Obrázok 45: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-522 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina

Miera OS v 36. mes. Miera OS v 60. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku

Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab Placebo + chemo/placebo

KEYNOTE-355: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s TNBC, ktorí neboli v minulosti liečení pre metastatické ochorenie

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s paklitaxelom, nab-paklitaxelom alebo gemcitabínom a karboplatinou sa skúmala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom

kontrolovanej štúdii KEYNOTE-355. Kľúčové kritériá pre zaradenie do štúdie boli lokálne rekurentný

neresekovateľný alebo metastatický TNBC, bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore, ktorý nebol

v minulosti v pokročilom stave liečený chemoterapiou. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa liečby chemoterapiou (paklitaxel alebo nab-paklitaxel oproti gemcitabín a karboplatina), expresie PD-L1

v nádore (CPS ≥ 1 oproti CPS < 1) a predchádzajúcej liečby rovnakým druhom chemoterapie v neoadjuvantných podmienkach (áno oproti nie). Pacienti boli randomizovaní (2:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín s intravenóznou infúziou:

• pembrolizumab 200 mg v 1. deň každé 3 týždne v kombinácii s nab-paklitaxelom

  100 mg/m² v 1., 8. a 15. deň každých 28 dní alebo paklitaxelom 90 mg/m² v 1., 8. a 15. deň každých 28 dní alebo gemcitabínom 1 000 mg/m² a karboplatinou AUC 2 mg/ml/min v 1. a 8. deň každých 21 dní.

• placebo v 1. deň každé 3 týždne v kombinácii s nab-paklitaxelom 100 mg/m² v 1., 8. a 15.

deň každých 28 dní alebo paklitaxelom 90 mg/m² v 1., 8. a 15. deň každých 28 dní alebo

gemcitabínom 1 000 mg/m² a karboplatinou AUC 2 mg/ml/min v 1. a 8. deň každých 21

dní.

Liečba pembrolizumabom alebo podávanie placeba, v oboch prípadoch v kombinácii s chemoterapiou, pokračovali až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 podľa stanovenia skúšajúceho, neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie chemoterapie mohlo pokračovať podľa štandardnej liečby. Podávanie pembrolizumabu bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo

v 8., 16. a 24. týždni, potom každých 9 týždňov počas prvého roku a následne každých 12 týždňov.

Spomedzi 847 pacientov randomizovaných v štúdii KEYNOTE-355 636 (75 %) malo nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s CPS 1 a 323 (38 %) malo expresiu PD-L1 v nádore s CPS 10. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Východiskové charakteristiky

u týchto 323 pacientov s expresiou PD-L1 v nádore s CPS 10 zahŕňali: medián veku 53 rokov (rozsah: 22 až 83); 20 % vo veku 65 rokov alebo starší; 100 % žien; 69 % bielej, 20 % ázijskej a 5 % čiernej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (61 %) a výkonnostný stav podľa ECOG 1 (39 %);

67 % bolo v postmenopauzálnom stave; 3 % mali v anamnéze metastázy v mozgu a 20 % malo obdobie bez ochorenia v trvaní < 12 mesiacov.

Duálnymi primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS posúdené BICR s použitím RECIST 1.1 a OS. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS v jeho vopred špecifikovanej predbežnej analýze (HR 0,65; 95 % IS: 0,49; 0,86; hodnota p 0,0012) a OS vo finálnej analýze

u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore s CPS 10 randomizovaných do skupiny

s pembrolizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so skupinou s placebom v kombinácii s chemoterapiou. Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 48 a Kaplanove-Meierove krivky PFS a OS na základe finálnej analýzy s mediánom času sledovania 20,2 mesiacov (rozsah: 0,3 až 53,1 mesiacov) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore s CPS 10 sú znázornené na obrázkoch 46 a 47.

Tabuľka 48: Výsledky účinnosti u pacientov s CPS 10 v štúdii KEYNOTE-355

* Chemoterapia: paklitaxel, nab-paklitaxel alebo gemcitabín a karboplatina

† Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1

‡ Na základe Coxovho regresného modelu s Efronovou metódou riadenia väzby, s liečbou ako kovariátom, stratifikovaného podľa chemoterapie v štúdii (taxán oproti gemcitabín a karboplatina) a predchádzajúcej liečby rovnakým druhom chemoterapie v neoadjuvantných podmienkach (áno oproti nie).

§ Nominálna hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaná podľa chemoterapie v štúdii (taxán oproti gemcitabín a karboplatina) a predchádzajúcej liečby rovnakým druhom chemoterapie v neoadjuvantných podmienkach (áno oproti nie). Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze PFS (medián času sledovania 19,2 mesiacov) sa pre PFS pri porovnávaní kombinácie pembrolizumab/chemoterapia s kombináciou placebo/chemoterapia dosiahla štatisticky významná superiorita s hodnotou p 0,0012

¶ Jednostranná hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaná podľa chemoterapie v štúdii (taxán oproti gemcitabín a karboplatina) a predchádzajúcej liečby rovnakým druhom chemoterapie v neoadjuvantných podmienkach (áno oproti nie). Výsledky OS dosiahli vopred špecifikovanú hranicu účinnosti 0,0113 pre štatistickú významnosť

# Z metódy produkt-limit (Kaplanova-Meierova metóda) pre cenzurované údaje

+ Znamená, že do času posledného hodnotenia ochorenia nedošlo k žiadnej progresii ochorenia

Obrázok 46: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez progresie (%)

v štúdii KEYNOTE-355 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS 10)

Liečebná skupina

Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia

Miera PFS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

39 %

23 %

0,66 (0,50; 0,88)

0,0018

Čas v mesiacoch

Počet v riziku

Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia

Obrázok 47: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-355 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS 10)

Liečebná skupina

Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia

Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

48 %

34 %

0,73 (0,55; 0,95)

0,0093

Čas v mesiacoch

Počet v riziku

Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia

Endometriálny karcinóm

KEYNOTE-868 (NRG-GY018): Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s primárnym

pokročilým alebo rekurentným EC

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s paklitaxelom a karboplatinou sa skúmala

v randomizovanej, multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-868 (NRG-GY018) u 810 pacientov s pokročilým alebo rekurentným endometriálnym karcinómom vrátane pacientov s dMMR a pMMR (mismatch repair proficient [účinná oprava chybne spárovaných báz]) nádormi. Pacienti nedostávali predchádzajúcu systémovú liečbu alebo v minulosti dostávali chemoterapiu v adjuvantných podmienkach. Pacienti, ktorí v minulosti dostávali adjuvantnú chemoterapiu, boli vhodní na zaradenie do štúdie, ak ich interval bez liečby chemoterapiou trval minimálne 12 mesiacov. Zo štúdie boli vyradení pacienti s endometriálnym sarkómom vrátane karcinosarkómu alebo pacienti, ktorí mali aktívne autoimunitné ochorenie alebo zdravotný stav, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu MMR, výkonnostného stavu podľa ECOG (0 alebo 1 oproti 2) a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie. Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín:

• Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždne, paklitaxel 175 mg/m² a karboplatina AUC 5 mg/ml/min počas 6 cyklov, nasledovaných pembrolizumabom 400 mg každých 6 týždňov po dobu až 14 cyklov.

• Placebo každé 3 týždne, paklitaxel 175 mg/m² a karboplatina AUC 5 mg/ml/min počas 6 cyklov, nasledovaných placebom každých 6 týždňov po dobu až 14 cyklov.

Všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň každého liečebného cyklu. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 20 cyklov (približne až 24 mesiacov). Pacienti s merateľným ochorením, ktorí mali stabilizované ochorenie alebo vykazovali čiastočnú odpoveď na základe definície podľa RECIST po absolvovaní 6. cyklu, mali povolené pokračovať v liečbe paklitaxelom a karboplatinou s pembrolizumabom alebo placebom po dobu až 10 cyklov podľa rozhodnutia skúšajúceho. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov počas prvých 9 mesiacov a následne každých 12 týždňov.

Spomedzi 810 randomizovaných pacientov malo 222 (27 %) stav nádoru dMMR a 588 (73 %) malo stav nádoru pMMR.

Charakteristiky dMMR populácie boli: medián veku 66 rokov (rozsah: 37 až 86), 55 % vo veku 65 rokov alebo starší; 79 % bielej, 9 % čiernej a 3 % ázijskej rasy; 5 % hispánskej alebo latinskoamerickej etnickej príslušnosti; 64 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0, 33 %

s výkonnostným stavom podľa ECOG 1 a 3 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 2; 61 % malo rekurentné ochorenie a 39 % malo primárne alebo perzistentné ochorenie; 5 % v minulosti dostávalo adjuvantnú chemoterapiu a 43 % v minulosti podstupovalo rádioterapiu. Histologické podtypy boli endometrioidný karcinóm (24 % 1. stupňa, 43 % 2. stupňa a 14 % 3. stupňa), bližšie nešpecifikovaný (not otherwise specified, NOS) adenokarcinóm (11 %) a iný (8 % zahŕňajúcich dediferencovaný/nediferencovaný, serózny a zmiešaný epiteliálny).

Charakteristiky pMMR populácie boli: medián veku 66 rokov (rozsah: 29 až 94), 54 % vo veku 65 rokov alebo starší; 72 % bielej, 16 % čiernej a 5 % ázijskej rasy; 6 % hispánskej alebo latinskoamerickej etnickej príslušnosti; 67 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0, 30 %

s výkonnostným stavom podľa ECOG 1 a 3 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 2; 56 % malo rekurentné ochorenie a 44 % malo primárne alebo perzistentné ochorenie; 26 % v minulosti dostávalo adjuvantnú chemoterapiu a 41 % v minulosti podstupovalo rádioterapiu. Histologické podtypy boli endometrioidný karcinóm (17 % 1. stupňa, 19 % 2. stupňa a 16 % 3. stupňa), serózny (26 %), NOS adenokarcinóm (10 %), svetlobunkový karcinóm (7 %) a iný (5 % zahŕňajúcich zmiešaný epiteliálny a dediferencovaný/nediferencovaný).

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo PFS na základe hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST 1.1 v dMMR a pMMR populáciách. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali OS, ORR a dĺžku trvania odpovede v dMMR a pMMR populáciách. V štúdii sa v dMMR aj v pMMR populácii preukázali štatisticky významné zlepšenia PFS u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu

v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s placebom v kombinácii s chemoterapiou. Medián času sledovania v dMMR populácii bol 13,6 mesiacov (rozsah: 0,6 až 39,4 mesiacov) a v pMMR populácii 8,7 mesiacov (rozsah: 0,1 až 37,2 mesiacov). Ukazovateľ OS nebol formálne hodnotený v rámci kontroly multiplicity. Výsledky OS neboli úplné. Výsledky účinnosti podľa stavu MMR sú zhrnuté

v tabuľke 49. Kaplanove-Meierove krivky PFS podľa stavu MMR sú znázornené na obrázkoch 48 a 49.

Tabuľka 49: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-868 (NRG-GY018)

* Chemoterapia (paklitaxel a karboplatina)

† Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

‡ Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu (v porovnaní s hranicou alfa v hodnote 0,00207 pre dMMR a 0,00116 pre pMMR)

¶ Odpoveď: najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

NR = nedosiahol sa

Obrázok 48: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie v dMMR populácii v štúdii

KEYNOTE-868 (NRG-GY018)

Prežívanie bez progresie (%)

Liečebná skupina HR (95 % IS) Pembrolizumab + chemoterapia 0,34 (0,22; 0,53) Chemoterapia

Čas v mesiacoch

Počet v riziku

Pembrolizumab + chemoterapia Chemoterapia

Obrázok 49: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie v pMMR populácii v štúdii

Prežívanie bez progresie (%)

KEYNOTE-868 (NRG-GY018)

Liečebná skupina HR (95 % IS)

Pembrolizumab + chemoterapia 0,57 (0,44; 0,74) Chemoterapia

Čas v mesiacoch

Počet v riziku

Pembrolizumab + chemoterapia Chemoterapia

KEYNOTE-775: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s pokročilým EC, ktorí boli

v minulosti liečení systémovou chemoterapiou

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s lenvatinibom sa skúmala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-775 vykonanej u pacientov s pokročilým EC, ktorí boli v minulosti liečení minimálne jedným predchádzajúcim režimom chemoterapie na báze platiny v akýchkoľvek podmienkach vrátane neoadjuvantnej a adjuvantnej

liečby. Účastníci mohli dostávať celkovo až 2 liečby obsahujúce platinu, pokiaľ sa jedna podávala

v podmienkach neoadjuvantnej alebo adjuvantnej liečby. Zo štúdie boli vyradení pacienti

s endometriálnym sarkómom, karcinosarkómom, už existujúcou fistulou ≥ 3. stupňa, nekontrolovaným

krvným tlakom (> 150/90 mmHg), významnou kardiovaskulárnou poruchou alebo udalosťou

v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov alebo pacienti, ktorí mali aktívne autoimunitné ochorenie alebo zdravotný stav, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu MMR (dMMR alebo pMMR [mismatch repair proficient (účinná oprava chybne spárovaných báz)]) s použitím validovaného IHC testu. Vrstva pMMR bola ďalej stratifikovaná podľa výkonnostného stavu podľa ECOG, geografickej oblasti a anamnézy ožarovania panvy. Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín:

• pembrolizumab 200 mg intravenózne každé 3 týždne v kombinácii s lenvatinibom 20 mg perorálne jedenkrát denne.

• výber skúšajúceho pozostávajúci buď z doxorubicínu 60 mg/m² každé 3 týždne alebo

paklitaxelu 80 mg/m² týždenne, 3 týždne liečby/1 týždeň bez liečby.

Liečba pembrolizumabom a lenvatinibom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa

RECIST 1.1 na základe preverenia BICR, neakceptovateľnej toxicity alebo pre pembrolizumab

maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie skúšanej liečby bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak na základe stanovenia skúšajúceho liečba predstavovala pre pacienta klinický prínos a bola znášaná. Celkovo 121/411 (29 %) pacientov liečených pembrolizumabom a lenvatinibom dostávalo nepretržitú skúšanú liečbu nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST. Medián dĺžky trvania liečby po progresii bol 2,8 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 8 týždňov.

Celkovo 827 pacientov bolo zaradených do štúdie a randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s lenvatinibom (n = 411) alebo doxorubicínu (n = 306), či paklitaxelu (n = 110) na základe výberu skúšajúceho. Východiskové charakteristiky u týchto pacientov boli: medián veku 65 rokov (rozsah: 30 až 86 rokov), 50 % vo veku 65 rokov alebo starší; 61 % bielej, 21 % ázijskej a 4 % čiernej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (59 %) alebo 1 (41 %) a 84 % so stavom nádoru pMMR a 16 % so stavom nádoru dMMR. Histologické podtypy boli endometrioidný karcinóm (60 %), serózny (26 %), svetlobunkový karcinóm (6 %), zmiešaný (5 %) a iný (3 %). Všetci z týchto 827 pacientov v minulosti dostávali systémovú liečbu pre EC: 69 % malo jednu, 28 % malo dve a 3 % mali tri alebo viacero predchádzajúcich systémových terapií. 37 % pacientov dostávalo v minulosti iba neoadjuvantnú alebo adjuvantnú liečbu.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS (posúdené BICR s použitím RECIST 1.1). Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR posúdenú BICR s použitím RECIST 1.1. V štúdii sa v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s mediánom času sledovania 11,4 mesiacov (rozsah: 0,3 až 26,9 mesiacov) preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS a PFS. Vopred špecifikovaná finálna analýza OS s dodatočným sledovaním v trvaní približne 16 mesiacov od predbežnej analýzy (celkový medián času sledovania 14,7 mesiacov [rozsah: 0,3 až 43,0 mesiacov]) bola vykonaná bez upravenia s ohľadom na multiplicitu. Výsledky účinnosti podľa podskupín MMR boli v súlade s celkovými výsledkami štúdie. Výsledky PFS, ORR a dĺžky trvania odpovede v rámci predbežnej analýzy a výsledky OS v rámci finálnej analýzy sú zhrnuté v tabuľke 50. Kaplanove-

Meierove krivky pre finálnu analýzu OS a predbežnú analýzu PFS sú znázornené na obrázkoch 50 a 51, v uvedenom poradí.

Tabuľka 50: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-775

* Doxorubicín alebo paklitaxel

† Na základe stratifikovaného Coxovho regresného modelu

Þ Jednostranná nominálna hodnota p pre finálnu analýzu na základe stratifikovaného log-rank testu. V rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy OS s mediánom času sledovania 11,4 mesiacov (rozsah: 0,3 až 26,9 mesiacov) sa dosiahla štatisticky významná superiorita týkajúca sa OS pri porovnávaní kombinácie pembrolizumabu a lenvatinibu s chemoterapiou (HR: 0,62

[95 % IS: 0,51; 0,75], hodnota p < 0,0001)

ß Pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze

‡ Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu

§ Odpoveď: najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

¶ Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa stavu MMR, výkonnostného stavu podľa ECOG, geografickej oblasti a anamnézy ožarovania panvy

# Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

Obrázok 50: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-775 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Nominálna hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + lenvatinib Chemoterapia

Obrázok 51: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

v štúdii KEYNOTE-775 (populácia podľa liečebného zámeru)

Prežívanie bez progresie (%)

Liečebná skupina Miera PFS v 6. mes. Miera PFS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku

Pembrolizumab + lenvatinib: Chemoterapia:

Cervikálny karcinóm

KEYNOTE-A18: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby s CRT u pacientov s lokálne pokročilým

cervikálnym karcinómom

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s cisplatinou a externou lúčovou rádioterapiou (external beam radiation therapy, EBRT) nasledovanou brachyterapiou (BT) sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-A18, ktorá zahŕňala 1 060 pacientov s lokálne pokročilým cervikálnym karcinómom, ktorí v minulosti nepodstúpili žiadny definitívny chirurgický zákrok, ožarovanie alebo systémovú liečbu pre cervikálny karcinóm.

Zaradených bolo 601 pacientov s ochorením v štádiu III – IVA (nádorové postihnutie spodnej časti vagíny s rozšírením na bočnú panvovú stenu alebo hydronefrózou/nefunkčnou obličkou alebo bez nich alebo s rozšírením do priľahlých panvových orgánov) podľa FIGO (International Federation of Gynaecology and Obstetrics, Medzinárodná federácia pre gynekológiu a pôrodníctvo) 2014 buď

s pozitívnym alebo negatívnym postihnutím lymfatických uzlín a 459 pacientov s ochorením v štádiu IB2 – IIB (nádorové lézie > 4 cm alebo klinicky viditeľné lézie, ktoré sa rozšírili nad rámec maternice, ale nerozšírili sa na panvovú stenu alebo do spodnej tretiny vagíny) podľa FIGO 2014 s pozitívnym postihnutím lymfatických uzlín. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa plánovaného typu EBRT (rádioterapia s modulovanou intenzitou [intensity-modulated radiation therapy, IMRT] alebo volumetrická modulovaná oblúková terapia [volumetric modulated arc therapy, VMAT] oproti non-IMRT a non-VMAT), štádia v rámci skríningu cervikálneho karcinómu (štádium IB2 – IIB oproti štádiu III – IVA podľa FIGO 2014) a plánovanej celkovej dávky rádioterapie ([dávka EBRT + BT]

< 70 Gy oproti ≥ 70 Gy podľa ekvivalentnej dávky [EQD2]). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do

jednej z dvoch liečebných skupín:

• Pembrolizumab 200 mg i.v. každé 3 týždne (5 cyklov) súbežne s cisplatinou 40 mg/m²

  i.v. týždenne (5 cyklov, podľa lokálnej praxe mohla byť podaná voliteľná šiesta infúzia) a rádioterapiou (EBRT nasledovaná BT), nasledovaný pembrolizumabom 400 mg i.v. každých 6 týždňov (15 cyklov).

• Placebo i.v. každé 3 týždne (5 cyklov) súbežne s cisplatinou 40 mg/m² i.v. týždenne (5 cyklov, podľa lokálnej praxe mohla byť podaná voliteľná šiesta infúzia) a rádioterapiou (EBRT nasledovaná BT), nasledované placebom i.v. každých 6 týždňov (15 cyklov).

Liečba pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1 na základe hodnotenia skúšajúceho alebo do neakceptovateľnej toxicity. Hodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 12 týždňov počas prvých dvoch rokov, v treťom roku každých 24 týždňov a následne ročne.

Východiskové charakteristiky u 601 pacientov s ochorením v štádiu III – IVA podľa FIGO 2014 zahrnutých v štúdii KEYNOTE-A18 boli: medián veku 51 rokov (rozsah: 22 až 87); 16 % vo veku 65 rokov alebo starší; 36 % bielej, 1 % čiernej, 34 % ázijskej rasy a 38 % hispánskej alebo latinskoamerickej etnickej príslušnosti; 68 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 32 %

s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; 93 % s CPS ≥ 1; 71 % malo pozitívne postihnutie panvovej lymfatickej uzliny (lymfatických uzlín) a/alebo pozitívne postihnutie para-aortálnej lymfatickej uzliny (lymfatických uzlín), 29 % nemalo pozitívne postihnutie panvovej ani para-aortálnej lymfatickej uzliny, 86 % podstúpilo IMRT alebo VMAT EBRT, 90 % dostalo ≥ 70 Gy (EQD2). Osemdesiatštyri percent malo skvamocelulárny karcinóm a 16 % malo neskvamóznu histológiu.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS (posúdené skúšajúcim podľa RECIST v1.1 alebo histopatologickým potvrdením) a OS. V štúdii sa v celkovej populácii v rámci prvej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS [0,70 (95 % IS 0,55; 0,89; hodnota p = 0,0020] a v rámci druhej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy štatisticky významné zlepšenie OS [0,67 (95 % IS 0,50; 0,90; hodnota p = 0,0040] u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu s CRT v porovnaní s placebom s CRT. Kľúčové ukazovatele účinnosti z druhej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy u pacientov s ochorením v štádiu III – IVA podľa FIGO 2014 s mediánom času sledovania 26,6 mesiacov (rozsah: 0,9 až 41,7 mesiacov) sú zhrnuté

v tabuľke 51. Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS u pacientov s ochorením v štádiu III – IVA podľa

FIGO 2014 na základe tejto analýzy sú znázornené na obrázkoch 52 a 53, v uvedenom poradí.

Tabuľka 51: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-A18 u pacientov s cervikálnym karcinómom v štádiu III – IVA podľa FIGO 2014

* Na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika CRT = chemorádioterapia

NR = nedosiahol sa

Obrázok 52: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-A18 u pacientov s cervikálnym karcinómom v štádiu III – IVA podľa FIGO 2014

Liečebná skupina HR (95 % IS)

Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,39; 0,83) CRT

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + CRT CRT

Obrázok 53: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

v štúdii KEYNOTE-A18 u pacientov s cervikálnym karcinómom v štádiu III – IVA podľa FIGO

Prežívanie bez progresie (%)

2014

Liečebná skupina

HR (95 % IS)

Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,43; 0,76)

CRT

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + CRT CRT

KEYNOTE-826: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým cervikálnym karcinómom

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s paklitaxelom a cisplatinou alebo paklitaxelom

a karboplatinou, s bevacizumabom alebo bez neho, sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-826, ktorá zahŕňala 617 pacientov

s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým cervikálnym karcinómom v prvej línii, ktorí neboli liečení chemoterapiou s výnimkou jej súbežného použitia ako rádiosenzibilizačnej látky. Pacienti boli zaradení do štúdie bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore. Zo štúdie boli vyradení pacienti

s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu metastáz pri úvodnej diagnóze, rozhodnutia skúšajúceho použiť bevacizumab a stavu PD-L1 (CPS < 1 oproti CPS 1 až < 10 oproti CPS ≥ 10). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z dvoch liečebných skupín:

• liečebná skupina 1: pembrolizumab 200 mg plus chemoterapia s bevacizumabom alebo bez neho.

• liečebná skupina 2: placebo plus chemoterapia s bevacizumabom alebo bez neho.

Skúšajúci pred randomizáciou zvolil jeden z nasledujúcich štyroch liečebných režimov:

1. paklitaxel 175 mg/m² + cisplatina 50 mg/m²

2. paklitaxel 175 mg/m² + cisplatina 50 mg/m² + bevacizumab 15 mg/kg

3. paklitaxel 175 mg/m² + karboplatina AUC 5 mg/ml/min

4. paklitaxel 175 mg/m² + karboplatina AUC 5 mg/ml/min + bevacizumab 15 mg/kg

Všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie. Všetky skúšané liečby sa podávali v 1. deň každého 3-týždňového liečebného cyklu. Cisplatina sa mohla podávať v 2. deň každého 3-týždňového liečebného cyklu. Možnosť použitia bevacizumabu záležala na výbere skúšajúceho pred randomizáciou. Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1, neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie pembrolizumabu bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 9. týždni, potom každých 9 týždňov počas prvého roku a následne každých 12 týždňov.

Spomedzi 617 pacientov zahrnutých v štúdii malo 548 pacientov (89 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s CPS 1. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Spomedzi týchto 548 pacientov zahrnutých v štúdii s nádormi vykazujúcimi expresiu PD-L1 bolo 273 pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou

a s bevacizumabom alebo bez neho a 275 pacientov bolo randomizovaných na podávanie placeba v kombinácii s chemoterapiou a s bevacizumabom alebo bez neho. Východiskové charakteristiky

u týchto 548 pacientov boli: medián veku 51 rokov (rozsah: 22 až 82); 16 % vo veku 65 rokov alebo starší; 59 % bielej, 18 % ázijskej a 1 % čiernej rasy; 37 % hispánskej alebo latinskoamerickej etnickej príslušnosti; 56 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 43 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; 63 % dostávalo ako skúšanú liečbu bevacizumab; 21 % malo adenokarcinóm a 5 % malo adenoskvamóznu histológiu; spomedzi pacientov s perzistentným alebo rekurentným ochorením so vzdialenými metastázami alebo bez nich, 39 % podstúpilo v minulosti iba chemoradiáciu a 17 % podstúpilo v minulosti chemoradiáciu plus chirurgický zákrok.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS posúdené skúšajúcim podľa RECIST v1.1. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede podľa RECIST v1.1, na základe hodnotenia skúšajúceho. V štúdii sa v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy preukázali štatisticky významné zlepšenia OS (HR 0,64; 95 % IS 0,50; 0,81; hodnota p = 0,0001) a PFS (HR 0,62; 95 % IS 0,50; 0,77; hodnota p < 0,0001) u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1, randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii

s chemoterapiou a s bevacizumabom alebo bez neho v porovnaní s pacientmi randomizovanými na podávanie placeba v kombinácii s chemoterapiou a s bevacizumabom alebo bez neho. V štúdii sa tiež preukázali štatisticky významné zlepšenia OS a PFS v celkovej populácii. Kľúčové ukazovatele účinnosti z finálnej analýzy s mediánom dĺžky trvania sledovania 21,3 mesiacov v štúdii KEYNOTE-826 u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS 1, sú zhrnuté v tabuľke 52.

Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS na základe finálnej analýzy sú znázornené na obrázkoch 54 a 55.

Tabuľka 52: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-826 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS 1)

* Chemoterapia (paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a karboplatina)

† Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

‡ Nominálna hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu

¶ Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

# Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

Obrázok 54: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

KEYNOTE-826 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS 1)

Celkové prežívanie (%)

Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab+chemoterapia* Chemoterapia*

* Chemoterapia (paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a karboplatina) s bevacizumabom alebo bez neho

Obrázok 55: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez progresie (%)

v štúdii KEYNOTE-826 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS 1)

Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab+chemoterapia* Chemoterapia*

* Chemoterapia (paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a karboplatina) s bevacizumabom alebo bez neho

Adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofágového prechodu (GEJ)

KEYNOTE-811: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofágového prechodu, pozitívnym na HER-2, ktorí neboli v minulosti liečení

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s trastuzumabom plus chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín a platinu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-811, ktorá zahŕňala 698 pacientov s pokročilým adenokarcinómom žalúdka alebo GEJ, pozitívnym na HER-2, bez ohľadu na stav expresie PD-L1, ktorí neboli

v minulosti liečení systémovou liečbou pre metastatické ochorenie. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 (CPS ≥ 1 alebo < 1), režimu chemoterapie (5-FU plus cisplatina [FP] alebo kapecitabín plus oxaliplatina [CAPOX]) a geografickej oblasti (Európa/Izrael/Severná Amerika/Austrália, Ázia alebo zvyšok sveta). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín; všetky skúšané lieky s výnimkou perorálneho kapecitabínu sa podávali vo forme intravenóznej infúzie v každom 3-týždňovom liečebnom cykle:

• pembrolizumab 200 mg, trastuzumab 8 mg/kg pri prvej infúzii a 6 mg/kg v následných cykloch, nasledované kombinovanou chemoterapiou cisplatinou 80 mg/m² po dobu až 6 cyklov a 5-FU 800 mg/m²/deň počas 5 dní (FP) alebo oxaliplatinou 130 mg/m² po dobu až 6 – 8 cyklov a kapecitabínom 1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní (CAPOX) podľa výberu skúšajúceho. V 1. deň každého cyklu sa pembrolizumab podával pred trastuzumabom a chemoterapiou.

• placebo, trastuzumab 8 mg/kg pri prvej infúzii a 6 mg/kg v následných cykloch, nasledované kombinovanou chemoterapiou cisplatinou 80 mg/m² po dobu až 6 cyklov

a 5-FU 800 mg/m²/deň počas 5 dní (FP) alebo oxaliplatinou 130 mg/m² po dobu až 6 – 8 cyklov a kapecitabínom 1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní (CAPOX) podľa výberu skúšajúceho. V 1. deň každého cyklu sa placebo podávalo pred trastuzumabom a chemoterapiou.

Liečba pembrolizumabom, trastuzumabom a chemoterapiou alebo placebom, trastuzumabom

a chemoterapiou pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1 na základe stanovenia BICR, neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 6 týždňov.

Spomedzi 698 pacientov randomizovaných v štúdii KEYNOTE-811 malo 594 (85 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Východiskové charakteristiky u týchto 594 pacientov s expresiou PD-L1 v nádore s CPS

≥ 1 zahŕňali: medián veku 63 rokov (rozsah: 19 až 85); 43 % vo veku 65 rokov alebo starší; 80 % mužov; 63 % bielej, 33 % ázijskej a 0,7 % čiernej rasy; 42 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 58 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Deväťdesiatosem percent pacientov malo metastatické ochorenie (štádium IV) a 2 % mali lokálne pokročilé neresekovateľné ochorenie.

Deväťdesiatpäť percent (n = 562) malo nádory, ktoré neboli MSI-H, 1 % (n = 8) malo nádory, ktoré boli MSI-H a u 4 % (n = 24) stav nebol známy. Osemdesiatpäť percent pacientov dostávalo CAPOX.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS na základe BICR s použitím RECIST 1.1 a OS. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR a DoR na základe BICR s použitím RECIST 1.1. V štúdii sa v rámci druhej predbežnej analýzy v celkovej populácii preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS (HR 0,72; 95 % IS: 0,60; 0,87; hodnota p 0,0002) u pacientov randomizovaných do

skupiny s pembrolizumabom v kombinácii s trastuzumabom a chemoterapiou v porovnaní s placebom v kombinácii s trastuzumabom a chemoterapiou. V tejto prebežnej analýze sa nepreukázal žiadny štatisticky významný rozdiel s ohľadom na OS. Medián času sledovania bol 15,4 mesiacov (rozsah: 0,3 až 41,6 mesiacov). V rámci prvej predbežnej analýzy vykonanej u prvých 264 pacientov randomizovaných v celkovej populácii (133 pacientov v skupine s pembrolizumabom a 131 v skupine s placebom) sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie ORR (74,4 % oproti 51,9 %, čo predstavuje 22,7 % rozdiel v ORR, [95 % IS: 11,2; 33,7]; hodnota p 0,00006).

Kľúčové výsledky účinnosti v rámci druhej predbežnej analýzy pre vopred špecifikovanú podskupinu

pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 sú zhrnuté v tabuľke 53 a Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS sú znázornené na obrázkoch 56 a 57.

Tabuľka 53: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-811 pre pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

† Nominálna hodnota p na základe nestratifikovaného log-rank testu; u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) sa

nevykonal žiadny formálny test

‡ Odpoveď: najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

# Nominálna hodnota p na základe nestratifikovanej metódy podľa Miettinena a Nurminena; u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) sa nevykonal žiadny formálny test

¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

Obrázok 56: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez progresie (%)

v štúdii KEYNOTE-811 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS 1)

Liečebná skupina

Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + štandardná liečba Štandardná liečba

Obrázok 57: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-811 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS 1)

Liečebná skupina

Miera OS v 12. mes. Miera OS v 18. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + štandardná liečba Štandardná liečba

KEYNOTE-859: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofágového prechodu, negatívnym na HER-2, ktorí neboli v minulosti liečení

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín a platinu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-859, ktorá zahŕňala 1 579 pacientov s pokročilým adenokarcinómom žalúdka alebo GEJ, negatívnym na HER-2, bez ohľadu na stav expresie PD-L1, ktorí neboli v minulosti liečení systémovou liečbou pre metastatické ochorenie. Predchádzajúca neoadjuvantná a/alebo adjuvantná liečba bola povolená v prípade, ak bola ukončená minimálne 6 mesiacov pred randomizáciou. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu

v priebehu 2 rokov pred liečbou, zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu alebo pacienti,

ktorí boli v minulosti liečení inhibítormi imunitných kontrolných bodov.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 (CPS ≥ 1 alebo < 1), režimu chemoterapie (5-FU plus cisplatina [FP] alebo kapecitabín plus oxaliplatina [CAPOX]) a geografickej oblasti (Európa/Izrael/Severná Amerika/Austrália, Ázia alebo zvyšok sveta).

Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín; všetky skúšané lieky s výnimkou perorálneho kapecitabínu sa podávali vo forme intravenóznej infúzie v každom 3-týždňovom liečebnom cykle:

• pembrolizumab 200 mg, kombinovaná chemoterapia cisplatinou 80 mg/m² a 5-FU 800 mg/m²/deň počas 5 dní (FP) alebo oxaliplatinou 130 mg/m² a kapecitabínom

  1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní (CAPOX) po dobu až 35 cyklov, podľa výberu skúšajúceho. Dĺžka trvania liečby cisplatinou alebo oxaliplatinou mohla byť obmedzená

  na 6 cyklov na základe lokálnych usmernení v danej krajine. V 1. deň každého cyklu sa

  pembrolizumab podával pred chemoterapiou.

• placebo, kombinovaná chemoterapia cisplatinou 80 mg/m² a 5-FU 800 mg/m²/deň počas 5 dní (FP) alebo oxaliplatinou 130 mg/m² a kapecitabínom 1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní (CAPOX) po dobu až 35 cyklov, podľa výberu skúšajúceho. Dĺžka trvania liečby cisplatinou alebo oxaliplatinou mohla byť obmedzená na 6 cyklov na základe lokálnych usmernení v danej krajine. V 1. deň každého cyklu sa placebo podávalo pred chemoterapiou.

Liečba pembrolizumabom a chemoterapiou alebo placebom a chemoterapiou pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1 na základe stanovenia BICR, neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 6 týždňov.

Spomedzi 1 579 pacientov v štúdii KEYNOTE-859 malo 1 235 (78 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Východiskové charakteristiky u týchto 1 235 pacientov s expresiou PD-L1 v nádore s CPS ≥ 1 zahŕňali: medián veku 62 rokov (rozsah: 24 až 86), 40 % vo veku 65 rokov alebo starší; 70,4 % mužov; 55,5 % bielej, 33,1 % ázijskej rasy; 36,5 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 63,5 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Deväťdesiatšesť percent pacientov malo metastatické ochorenie (štádium IV) a 4 % mali lokálne pokročilé neresekovateľné ochorenie. Päť percent (n = 66) malo nádory, ktoré boli MSI-H. Osemdesiatšesť percent pacientov dostávalo CAPOX.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS. Ďalšie sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali PFS,

ORR a DoR na základe hodnotenia BICR s použitím RECIST 1.1.

V štúdii sa v celkovej populácii preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS (HR 0,78; 95 % IS: 0,70; 0,87; hodnota p < 0,0001), PFS (HR 0,76; 95 % IS: 0,67; 0,85; hodnota p < 0,0001) a ORR

(51 % [95 % IS: 47,7; 54,8] oproti 42 % [95 % IS: 38,5; 45,5]; hodnota p 0,00009) u pacientov randomizovaných do skupiny s pembrolizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní

s placebom v kombinácii s chemoterapiou. Medián času sledovania bol 12 mesiacov (rozsah: 0,1 až 45,9 mesiacov). Kľúčové výsledky účinnosti pre vopred špecifikovanú podskupinu pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 sú zhrnuté v tabuľke 54 a Kaplanove-Meierove krivky pre OS a PFS sú znázornené na obrázkoch 58 a 59.

Tabuľka 54: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-859 pre pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

† Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

‡ Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu

§ Odpoveď: najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

¶ Jednostranná hodnota p na základe stratifikovanej metódy podľa Miettinena a Nurminena

Obrázok 58: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-859 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS 1)

Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Chemoterapia

Obrázok 59: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez progresie (%)

v štúdii KEYNOTE-859 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS 1)

Liečebná skupina

Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 24. mes. HR (95 % SI) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Chemoterapia

V štúdii KEYNOTE-859 sa v oboch skupinách vykonala analýza u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 až < 10 alebo CPS ≥ 10 (pozri tabuľku 55).

Tabuľka 55: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-859

* Pomer rizika (kombinovaná liečba pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou) na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

† Pomer rizika (kombinovaná liečba pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

§ Odpoveď: najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

Karcinóm biliárneho traktu

KEYNOTE-966: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým BTC

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-966, ktorá zahŕňala 1 069 pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým BTC, ktorí neboli

v minulosti liečení systémovou liečbou pre pokročilé ochorenie. Pacienti boli zaradení do štúdie bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore. Pacienti museli mať prijateľné hladiny bilirubínu v sére

(≤ 1,5 x ULN alebo priamy bilirubín ≤ ULN u účastníkov s hladinami celkového bilirubínu

• 1,5 x ULN) a akákoľvek klinicky významná obštrukcia biliárneho traktu musela byť vyriešená pred randomizáciou. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa geografickej oblasti (Ázia oproti iná oblasť ako Ázia), lokálne pokročilého oproti metastatického stavu ochorenia a podľa primárnej lokalizácie nádoru (žlčník, intrahepatálny alebo extrahepatálny cholangiokarcinóm).

  Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z dvoch liečebných skupín:

  • pembrolizumab 200 mg v 1. deň plus gemcitabín 1 000 mg/m² a cisplatina 25 mg/m² v 1.

    deň a 8. deň každé 3 týždne.

  • placebo v 1. deň plus gemcitabín 1 000 mg/m² a cisplatina 25 mg/m² v 1. deň a 8. deň každé 3 týždne.

Všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie. Liečba pokračovala do neakceptovateľnej toxicity alebo progresie ochorenia. Pri pembrolizumabe liečba pokračovala po dobu maximálne 35 cyklov alebo približne 24 mesiacov. Pri cisplatine sa liečba mohla podávať po dobu maximálne 8 cyklov a pri gemcitabíne mohla liečba pokračovať nad rámec 8 cyklov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo na začiatku, potom každých 6 týždňov až do 54. týždňa a následne každých 12 týždňov.

Charakteristiky študovanej populácie boli: medián veku 64 rokov (rozsah: 23 až 85); 47 % vo veku 65 rokov alebo starší; 52 % mužov; 49 % bielej, 46 % ázijskej rasy; 46 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 54 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; 31 % pacientov malo v anamnéze infekciu hepatitídy B a 3 % mali v anamnéze infekciu hepatitídy C.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS a sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS, ORR a DoR posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. V štúdii sa v rámci finálnej analýzy preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu

v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s pacientmi randomizovanými na podávanie placeba

v kombinácii s chemoterapiou. Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 56 a Kaplanove-Meierove krivky PFS a OS na základe finálnej analýzy s mediánom času sledovania 11,6 mesiacov (rozsah: 0,2 až 37,5 mesiacov) sú znázornené na obrázkoch 60 a 61.

Tabuľka 56: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-966

* Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika

† Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu. Výsledky OS dosiahli vopred

špecifikovanú jednostrannú hladinu významnosti 0,0200

‡ Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu. Výsledky PFS nedosiahli vopred

špecifikovanú jednostrannú hladinu významnosti 0,0125

α Jednostranná hodnota p na základe stratifikovanej metódy podľa Miettinena a Nurminena. Výsledky ORR

nedosiahli vopred špecifikovanú jednostrannú hladinu významnosti 0,0125

§ Na základe pacientov s objektívnou odpoveďou, ktorá je potvrdenou úplnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou

¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu

Obrázok 60: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-966 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina

Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Pembrolizumab + chemoterapia 52 %

25 %

18 %

0,83 (0,72; 0,95) 0,0034

Placebo + chemoterapia

44 %

Čas v mesiacoch

Počet v riziku

Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia

Obrázok 61: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez progresie (%)

v štúdii KEYNOTE-966 (populácia podľa liečebného zámeru)

Liečebná skupina Miera PFS v 6. mes. Miera PFS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p

Čas v mesiacoch

Počet v riziku

Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia

Karcinóm ovárií

KEYNOTE-B96: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s karcinómom ovárií

rezistentným voči platine

Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s paklitaxelom, s bevacizumabom alebo bez neho, sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-B96, ktorá zahŕňala 643 pacientov s histologicky potvrdeným epitelovým karcinómom ovárií, vajíčkovodu alebo primárnym peritoneálnym karcinómom s jedným alebo dvoma predchádzajúcimi systémovými liečebnými režimami. Predchádzajúca liečba musela zahŕňať minimálne jednu liečbu na báze platiny s rádiografickým dôkazom progresie ochorenia v priebehu 6 mesiacov po poslednej dávke. Povolená bola predchádzajúca liečba inhibítorom PD-1/PD-L1, inhibítorom PARP alebo bevacizumabom. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu, a pacienti s primárnym ochorením refraktérnym voči platine. Randomizácia bola stratifikovaná podľa rozhodnutia skúšajúceho použiť bevacizumab, geografickej oblasti a stavu PD-L1 (CPS < 1 oproti CPS 1 až < 10 oproti CPS ≥ 10). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z dvoch liečebných skupín:

• pembrolizumab 400 mg každých 6 týždňov plus paklitaxel 80 mg/m² s bevacizumabom 10 mg/kg alebo bez neho.

• placebo každých 6 týždňov plus paklitaxel 80 mg/m² s bevacizumabom 10 mg/kg alebo bez neho.

Všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie. Pembrolizumab 400 mg alebo placebo sa podávali v 1. deň každého 6-týždňového liečebného cyklu a paklitaxel 80 mg/m² sa

podával v 1., 8. a 15. deň každého 3-týždňového liečebného cyklu. Možnosť použitia bevacizumabu záležala na výbere skúšajúceho pred randomizáciou. Bevacizumab 10 mg/kg sa podával v 1. deň 2-týždňového liečebného cyklu. Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1, neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov.

Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 9. týždni, potom každých 9 týždňov počas prvého roku

a následne každých 12 týždňov.

Spomedzi 643 pacientov v štúdii KEYNOTE-B96 malo 466 (72 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s CPS 1. Stav PD-L1 bol stanovený s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Charakteristiky populácie štúdie u týchto 466 pacientov boli: medián veku 62 rokov (rozsah: 37 až

85), 38 % vo veku 65 rokov alebo starší; 67 % bielej, 20 % ázijskej a 2 % čiernej rasy; 13 % hispánskej alebo latinskoamerickej etnickej príslušnosti; 55 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 44 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; 73 % dostávalo ako skúšanú liečbu bevacizumab;

64 % dostávalo dve predchádzajúce línie liečby a 36 % pacientov malo jednu predchádzajúcu líniu,

percentuálne podiely pacientov, ktorí dostávali predchádzajúcu systémovú liečbu zahŕňajú: 46 %

s bevacizumabom, 39 % s inhibítorom PARP alebo 3 % s inhibítorom PD-1/PD-L1. Osemdesiatdeväť

percent malo seróznu histológiu s vysokým gradingom.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo PFS posúdené skúšajúcim podľa RECIST v1.1. Sekundárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS. V štúdii sa v rámci prvej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s paklitaxelom a s bevacizumabom alebo bez neho

v porovnaní s pacientmi randomizovanými na podávanie placeba v kombinácii s paklitaxelom

a s bevacizumabom alebo bez neho v celkovej populácii (HR = 0,70 [95 % IS: 0,58; 0,84; hodnota p < 0,0001]; medián času sledovania 11,8 mesiacov [rozsah: 0,1 až 27,0 mesiacov]) a u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS 1. V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii

s chemoterapiou a s bevacizumabom alebo bez neho v porovnaní s pacientmi randomizovanými na podávanie placeba v kombinácii s chemoterapiou a s bevacizumabom alebo bez neho, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS 1 v rámci druhej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy

a v celkovej populácii (HR = 0,82 [95 % IS: 0,69; 0,97; hodnota p 0,0115]) v rámci finálnej analýzy s mediánom času sledovania 15,6 mesiacov (rozsah: 0,1 až 44,1 mesiacov).

Výsledky účinnosti u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS 1, sú zhrnuté v tabuľke 57 a Kaplanove-Meierove krivky PFS a OS sú znázornené na obrázkoch 62 a 63.

Tabuľka 57: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-B96 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS 1)

* Na základe prvej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s mediánom času sledovania 12,0 mesiacov (rozsah: 0,5 až 27,0 mesiacov)

† Na základe stratifikovaného Coxovho regresného modelu

‡ Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu (v porovnaní s hranicou alfa v hodnote 0,0116)

§ Na základe druhej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s mediánom času sledovania 15,8 mesiacov (rozsah: 0,5 až 38,0 mesiacov)

¶ Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu (v porovnaní s hranicou alfa v hodnote 0,0083)

Obrázok 62: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny

Prežívanie bez progresie (%)

v štúdii KEYNOTE-B96 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS 1)

Liečebná skupina

Pembrolizumab + chemo* Placebo + chemo*

HR (95 % IS)

0,72 (0,58; 0,89)

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + chemo* Placebo + chemo*

*Chemoterapia (paklitaxel) s bevacizumabom alebo bez neho

Obrázok 63: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii

Celkové prežívanie (%)

KEYNOTE-B96 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS 1)

Liečebná skupina HR (95 % IS)

Pembrolizumab + chemo* 0,76 (0,61; 0,94) Placebo + chemo*

Čas v mesiacoch

Počet v riziku Pembrolizumab + chemo* Placebo + chemo*

*Chemoterapia (paklitaxel) s bevacizumabom alebo bez neho

Populácia starších osôb

U pacientov vo veku ≥ 75 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi dostávajúcimi monoterapiu pembrolizumabom sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti. Na základe obmedzených údajov týkajúcich sa bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sa pri podávaní pembrolizumabu

v kombinácii s chemoterapiou preukázala u pacientov vo veku ≥ 75 rokov znížená znášanlivosť

pembrolizumabu v porovnaní s mladšími pacientmi. Údaje týkajúce sa účinnosti u pacientov vo veku

≥ 75 rokov si, prosím, pozrite v príslušnej časti pre každú indikáciu.

Pediatrická populácia

Subkutánna lieková forma

Účinnosť injekčného roztoku pembrolizumabu v liečbe melanómu a cHL u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou viac ako 40 kg je extrapolovaná zo štúdií intravenózneho pembrolizumabu u dospelých. Okrem toho, analýzy farmakokinetického modelovania a simulácie preukázali podobné expozície pembrolizumabu u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších

s telesnou hmotnosťou viac ako 40 kg v porovnaní s dospelými, čo naznačuje podobnú účinnosť ako

u dospelých pacientov (pozri časť 5.2).

Intravenózna lieková forma

V štúdii KEYNOTE-051 sa intravenózny pembrolizumab v dávke 2 mg/kg bw každé 3 týždne podával 161 pediatrickým pacientom (62 detí vo veku 9 mesiacov až menej ako 12 rokov a 99 dospievajúcich vo veku 12 rokov až 17 rokov) s pokročilým melanómom alebo pokročilými, relabujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi nádormi pozitívnymi na PD-L1 alebo lymfómom. Všetci pacienti dostali

pembrolizumab v mediáne 4 dávok (rozsah: 1 – 35 dávok), pričom 138 pacientov (85,7 %) dostalo 2 alebo viac dávok pembrolizumabu. Účastníci boli zahrnutí podľa primárnej diagnózy zahŕňajúcej 28 typov nádorov. Najčastejšími typmi nádorov podľa histológie boli Hodgkinov lymfóm (13,7 %), multiformný glioblastóm (9,3 %), neuroblastóm (6,2 %), osteosarkóm (6,2 %) a melanóm (5,6 %). Spomedzi 161 pacientov bolo 137 zahrnutých so solídnymi nádormi, 22 s Hodgkinovým lymfómom a 2 s inými lymfómami. U pacientov so solídnymi nádormi a inými lymfómami bola ORR 5,8 %, žiadny pacient nedosiahol úplnú odpoveď a 8 pacientov (5,8 %) dosiahlo čiastočnú odpoveď.

V populácii s Hodgkinovým lymfómom (n = 22) u pacientov vo veku 11 rokov až 17 rokov boli východiskové charakteristiky medián veku 15 rokov; 64 % mužov; 68 % bielej rasy; 77 % malo na stupnici podľa Lanského/Karnofského skóre 90 – 100 a 23 % malo skóre 70 – 80. Osemdesiatšesť percent v minulosti užívalo dve alebo viacero línií liečby a 64 % malo ochorenie v štádiu 3 alebo vyššom. U týchto pediatrických pacientov s cHL bola ORR posúdená BICR podľa krítérií IWG z roku 2007 54,5 %, 1 pacient (4,5 %) dosiahol úplnú odpoveď a 11 pacientov (50,0 %) dosiahlo čiastočnú odpoveď a ORR posúdená na základe kritérií z Lugana z roku 2014 bola 63,6 %, 4 pacienti (18,2 %) dosiahli úplnú odpoveď a 10 pacientov (45,5 %) dosiahlo čiastočnú odpoveď. Údaje z klinických štúdií u dospievajúcich pacientov s melanómom sú veľmi obmedzené a na stanovenie účinnosti bola použitá extrapolácia z údajov u dospelých. Spomedzi 5 dospievajúcich účastníkov s pokročilým melanómom liečených v štúdii KEYNOTE-051 nemal žiadny pacient úplnú alebo čiastočnú odpoveď a 1 pacient mal stabilizované ochorenie.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s pembrolizumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe Hodgkinovho lymfómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).