Fulvestrant Mylan 250 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Fulvestrant 5 ml/250 mg
Fulvestrant je indikovaný:
-
ako monoterapia na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov u postmenopauzálnych žien:
-
bez predchádzajúcej endokrinnej liečby, alebo
-
s relapsom ochorenia počas alebo po adjuvantnej antiestrogénovej liečbe alebo pri progresii ochorenia počas antiestrogénovej liečby.
-
-
v kombinácii s palbociklibom na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov (HR) a negativitou receptora 2 pre ľudský epidermálny rastový faktor (HER2) u žien, ktoré predtým podstúpili endokrinnú liečbu (pozri časť 5.1).
U pre- alebo perimenopauzálnych žien sa má kombinovaná liečba s palbociklibom kombinovať s agonistom hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRH).
Dávkovanie
Dospelé ženy (vrátane starších žien)
Odporúčaná dávka je 500 mg v jednomesačných intervaloch s ďalšou 500 mg dávkou podanou dva týždne po začiatočnej dávke.
Pri použití fulvestrantu v kombinácii s palbociklibom pozri tiež súhrn charakteristických vlastností lieku pre palbociklib.
Pred začatím liečby kombináciou fulvestrantu plus palbociklibu a počas jej trvania musia byť pre/perimenopauzálne ženy liečené agonistami LHRH podľa lokálnej klinickej praxe.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
U pacientok s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min). U pacientok so závažnou poruchou funkcie obličiek sa bezpečnosť a účinnosť nehodnotili (klírens kreatinínu < 30 ml/min), u týchto pacientok je preto potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
U pacientok s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.
Nakoľko expozícia fulvestrantu môže byť zvýšená, fulvestrant sa má u týchto pacientok podávať s opatrnosťou. Nie sú údaje u pacientok so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť fulvestrantu u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Spôsob podávania
Fulvestrant Mylan sa má podávať formou dvoch následných 5 ml injekcií pomalou vnútrosvalovou injekciou (1-2 minúty/injekcia) do každého sedacieho svalu (gluteálna oblasť).
Opatrnosť je potrebná pri injekčnom podávaní Fulvestrantu Mylan do dorzogluteálnej oblasti z dôvodu blízkosti sedacieho nervu.
Podrobné pokyny na podávanie, pozri časť 6.6.
U pacientok s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má fulvestrant podávať so zvýšenou opatrnosťou (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).
Fulvestrant sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou u pacientok so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min).
Vzhľadom na intramuskulárny spôsob podania sa má fulvestrant používať opatrne u pacientok s hemoragickou diatézou, trombocytopéniou alebo u pacientok liečených antikoagulanciami.
U žien s pokročilou rakovinou prsníka sa často vyskytli tromboembolické príhody, ktoré boli pozorované v klinických štúdiách s fulvestrantom (pozri časť 4.8). Pri predpisovaní fulvestrantu rizikovým pacientkam sa má na to brať ohľad.
V súvislosti s injekciou fulvestrantu sa zaznamenali udalosti súvisiace s miestom podania injekcie ako je ischias, neuralgia, neuropatická bolesť a periférna neuropatia. Opatrnosť je potrebná pri injekčnom podávaní fulvestrantu do dorzogluteálnej oblasti z dôvodu blízkosti sedacieho nervu (pozri časti 4.2 a 4.8).
Zatiaľ nie sú k dispozícii dlhodobé údaje o pôsobení fulvestrantu na kosti. Vzhľadom na mechanizmus účinku fulvestrantu existuje potenciálne riziko vzniku osteoporózy.
Účinnosť a bezpečnosť fulvestrantu (buď ako monoterapia alebo v kombinácii s palbociklibom) sa u pacientok s kritickým viscerálnym ochorením neskúmala.
Pri použití fulvestrantu v kombinácii s palbociklibom pozri tiež súhrn charakteristických vlastností lieku pre palbociklib.
Interferencia s hodnotením protilátok proti estradiolu
Vzhľadom na štrukturálnu podobnosť fulvestrantu a estradiolu, môže fulvestrant interferovať
s hodnotením protilátok proti estradiolu a môže mať za následok falošne zvýšené hladiny estradiolu. Pediatrická populácia
Fulvestrant sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich, pretože bezpečnosť a účinnosť v tejto skupine pacientov neboli stanovené (pozri časť 5.1).
Fulvestrant Mylan obsahuje 10% w/v alkoholu (etanolu)
Tento liek obsahuje 500 mg alkoholu (etanolu) v každých 5 ml, čo zodpovedá 10°% w/v. Množstvo v jednej liečebnej dávke (t. j. dve injekčné striekačky) zodpovedá menej ako 25 ml piva alebo 10 ml vína. Malé množstvo alkoholu v tomto lieku nemá žiaden pozorovateľný vplyv.
Fulvestrant Mylan obsahuje benzylalkohol
Tento liek obsahuje 500 mg benzylalkoholu na každých 5 ml, čo zodpovedá 100 mg/ml (10 % w/v). Benzylalkohol môže spôsobiť alergické reakcie.
Fulvestrant Mylan obsahuje benzyl-benzoát
Tento liek obsahuje 750 mg benzyl-benzoátu na každých 5 ml, čo zodpovedá 150 mg/ml (15 % w/v).
Klinická interakčná štúdia s midazolamom (substrátom CYP3A4) preukázala, že fulvestrant neinhibuje CYP3A4. Klinické interakčné štúdie s rifampicínom (induktor CYP3A4) a ketokonazolom (inhibítor CYP3A4) nepreukázali žiadnu klinicky významnú zmenu klírensu fulvestrantu. Pacientkam, ktorým sa podáva fulvestrant súbežne s inhibítormi alebo induktormi CYP3A4, nie je preto potrebné upravovať dávku.
Ženy vo fertilnom veku
Pacientky vo fertilnom veku počas liečby Fulvestrantom Mylan a 2 roky po poslednej dávke majú používať účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Fulvestrant je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Preukázalo sa, že fulvestrant prechádza placentou po jednorazovej dávke u potkanov a králikov. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, vrátane zvýšeného výskytu abnormalít a úmrtí plodu (pozri časť 5.3). Ak pacientka počas užívania fulvestrantu otehotnie, musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod a potenciálnom riziku potratu.
Dojčenie
Počas liečby fulvestrantom sa musí dojčenie ukončiť. Fulvestrant sa u samíc potkanov vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či sa fulvestrant vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na
možnosť závažných nežiaducich reakcií fulvestrantu u dojčených detí je používanie počas laktácie kontraindikované (pozri časť 4.3).
Fertilita
Účinky fulvestrantu na plodnosť ľudí sa neskúmali.
Fulvestrant nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Vzhľadom na to, že sa počas užívania fulvestrantu veľmi často vyskytli prípady asténie, musí sa venovať zvýšená opatrnosť pacientkam, u ktorých sa vyskytla táto nežiaduca reakcia počas vedenia vozidiel alebo obsluhy strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
Monoterapia
V tejto časti sa nachádzajú informácie, vychádzajúce zo všetkých nežiaducich reakcií z klinických štúdií, postmarketingových štúdií alebo zo spontánnych hlásení. V súhrnnom súbore údajov
z monoterapie fulvestrantom boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami reakcie v mieste podania injekcie, asténia, nauzea a zvýšenie hepatálnych enzýmov (ALT, AST, ALP).
V tabuľke 1 boli zistené nasledujúce kategórie frekvencií nežiaducich reakcií (adverse drug reactions, ADRs), ktoré sú založené na združených analýzach bezpečnosti v liečebnej skupine užívajúcej fulvestrant 500 mg v štúdiách porovnávajúcich fulvestrant 500 mg s fulvestrantom 250 mg [CONFIRM (Štúdia D6997C00002), FINDER 1 (Štúdia D6997C00004), FINDER 2 (Štúdia
D6997C00006) a NEWEST (Štúdia D6997C00003)] alebo zo samotnej štúdie FALCON (Štúdia D699BC00001), ktorá porovnávala fulvestrant 500 mg s anastrozolom 1 mg. Pri rozdieloch vo frekvenciách pri združených analýzach bezpečnosti a štúdii FALCON sa uvádza najvyššia frekvencia. V tabuľke 1 sú frekvencie založené na všetkých hlásených nežiaducich reakciách bez ohľadu na hodnotenie kauzality skúšajúcim. Medián trvania liečby fulvestrantom 500 mg v združenom súbore údajov (vrátane štúdií uvedených vyššie plus FALCON) bol 6,5 mesiacov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nižšie uvedené nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov (System Organ Class – SOC). Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie na liek hlásené pacientkami liečenými fulvestrantom v monoterapii| Nežiaduce reakcie podľa tried orgánových systémov a frekvencie | ||
| Infekcie a nákazy | časté | infekcie močových ciest |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | časté | znížený počet krvných doštičiek e |
| Poruchy imunitného systému | veľmi časté | hypersenzitívne reakcie e |
| menej časté | anafylaktické reakcie | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | časté | anorexia a |
| Poruchy nervového systému | časté | bolesť hlavy |
| Poruchy ciev | veľmi časté | návaly tepla, |
| časté | venózna tromboembólia a | |
| veľmi časté | nauzea | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | časté | vracanie, hnačka |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | veľmi časté | zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (ALT, AST, ALP)a |
| časté | zvýšený bilirubín a | |
| menej časté | zlyhanie pečene c,f, hepatitída f, zvýšené gama-GT f | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | veľmi časté | vyrážka |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | veľmi časté | bolesť kĺbov a muskuloskeletálna bolesť d |
| časté | bolesť chrbta a | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | časté | vaginálne krvácanie e |
| menej časté | vaginálna moniliáza f, leukorea f | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | veľmi časté | asténia a, reakcie v mieste podania injekcie b |
| časté | periférna neuropatia e, ischias e | |
| menej časté | krvácanie v mieste podania injekcie f, hematóm v mieste podania injekcie f, neuralgia c |
a Vrátane nežiaducich reakcií, pre ktoré presný rozsah závažnosti užívania fulvestrantu nemôže byť stanovený vzhľadom na základné ochorenie.
b Termín reakcie v mieste podania injekcie nezahŕňa termíny krvácanie v mieste podania injekcie, hematóm v mieste podania injekcie, ischias, neuralgia a periférna neuropatia.
c Udalosť sa nepozorovala vo veľkých klinických štúdiách (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2.
NEWEST).
Frekvencia sa vypočítala pomocou hornej hranice 95% intervalu spoľahlivosti pre odhad bodu. Počíta sa ako 3/560 (kde 560 je počet pacientok vo veľkých klinických štúdiách), čo zodpovedá kategórii frekvencie „menej časté“.
d Zahŕňa: artralgiu a menej častú muskuloskeletálnu bolesť, myalgiu a bolesť v končatinách.
e Kategória frekvencie je rozdielna medzi údajmi zo združených analýz bezpečnosti a štúdiou FALCON.
f ADR sa v štúdii FALCON nepozorovala. Popis vybraných nežiaducich reakcií
Popis uvádzaný nižšie je založený na bezpečnostnej analýze súboru 228 pacientok, ktoré dostali aspoň jednu (1) dávku fulvestrantu a 232 pacientok, ktoré dostali aspoň jednu (1) dávku anastrozolu vo fáze 3 štúdie FALCON.
Bolesť kĺbov a muskuloskeletálna bolesť
V štúdii FALCON bol počet pacientok, ktoré hlásili nežiaducu reakciu bolesť kĺbov a muskuloskeletálnu bolesť 65 (31,2 %) v skupine s fulvestrantom a 48 (24,1 %) v skupine s anastrozolom. Zo 65 pacientok v skupine s fulvestrantom 40 % (26/65) pacientok hlásilo bolesť kĺbov a muskuloskeletálnu bolesť počas prvého mesiaca liečby, 66,2 % (43/65) pacientok počas prvých 3 mesiacov liečby. Žiadna pacientka nehlásila udalosť stupňa ≥ 3 podľa CTCAE, alebo udalosť vyžadujúcu zníženie dávky, prerušenie dávkovania alebo ukončenie liečby z dôvodu týchto nežiaducich reakcií.
Kombinovaná liečba s palbociklibom
Celkový bezpečnostný profil fulvestrantu pri použití v kombinácii s palbociklibom je založený na údajoch od 517 pacientok s HR-pozitívnym, HER2-negatívnym pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka v randomizovanej štúdii PALOMA3 (pozri časť 5.1). Najčastejšími (≥ 20 %) nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa, hlásenými u pacientok dostávajúcich fulvestrant
v kombinácii s palbociklibom, boli neutropénia, leukopénia, infekcie, únava, nauzea, anémia, stomatitída, hnačka, trombocytopénia a vracanie. Najčastejšími (≥ 2 %) nežiaducimi reakciami stupňa
≥ 3 boli neutropénia, leukopénia, infekcie, anémia, zvýšená hladina AST, trombocytopénia a únava.
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zo štúdie PALOMA3.
Medián trvania expozície fulvestrantu bol v skupine s fulvestrantom + palbociklibom 11,2 mesiacov a v skupine s fulvestrantom + placebom 4,8 mesiacov. Medián trvania expozície palbociklibu bol
v skupine s fulvestrantom + palbociklibom 10,8 mesiacov.
Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie na základe štúdie PALOMA3 (N = 517)| Trieda orgánových systémov FrekvenciaPreferovaný termína | Fulvestrant + palbociklib (N = 345) | Fulvestrant + placebo (N = 172) | ||
| Všetky stupne n (%) | Stupeň ≥ 3 n (%) | Všetky stupne n (%) | Stupeň ≥ 3 n (%) | |
| Infekcie a nákazy | ||||
| Veľmi časté | ||||
| Infekcieb | 188 (54,5) | 19 (5,5) | 60 (34,9) | 6 (3,5) |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||||
| Veľmi časté | ||||
| Neutropéniac | 290 (84,1) | 240 (69,6) | 6 (3,5) | 0 |
| Leukopéniad | 207 (60,0) | 132 (38,3) | 9 (5,2) | 1 (0,6) |
| Anémiae | 109 (31,6) | 15 (4,3) | 24 (14,0) | 4 (2,3) |
| Trombocytopéniaf | 88 (25,5) | 10 (2,9) | 0 | 0 |
| Menej časté | ||||
| Febrilná neutropénia | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 0 | 0 |
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||||
| Veľmi časté | ||||
| Znížená chuť do jedla | 60 (17,4) | 4 (1,2) | 18 (10,5) | 1 (0,6) |
| Poruchy nervového systému | ||||
| Časté | ||||
| Dysgeúzia | 27 (7,8) | 0 | 6 (3,5) | 0 |
| Poruchy oka | ||||
| Časté | ||||
| Zvýšené slzenie | 25 (7,2) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Rozmazané videnie | 24 (7,0) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Suché oko | 15 (4,3) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||||
| Časté | ||||
| Epistaxa | 25 (7,2) | 0 | 4 (2,3) | 0 |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||||
| Veľmi časté | ||||
| Nauzea | 124 (35,9) | 2 (0,6) | 53 (30,8) | 1 (0,6) |
| Stomatitídag | 104 (30,1) | 3 (0,9) | 24 (14,0) | 0 |
| Hnačka | 94 (27,2) | 0 | 35 (20,3) | 2 (1,2) |
| Vracanie | 75 (21,7) | 2 (0,6) | 28 (16,3) | 1 (0,6) |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||||
| Veľmi časté | ||||
| Alopécia | 67 (19,4) | NA | 11 (6,4) | NA |
| Vyrážkah | 63 (18,3) | 3 (0,9) | 10 (5,8) | 0 |
| Časté | ||||
| Suchá koža | 28 (8,1) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||||
| Veľmi časté | ||||
| Únava | 152 (44,1) | 9 (2,6) | 54 (31,4) | 2 (1,2) |
| Pyrexia | 47 (13,6) | 1 (0,3) | 10 (5,8) | 0 |
| Časté | ||||
| Asténia | 27 (7,8) | 1 (0,3) | 13 (7,6) | 2 (1,2) |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||||
| Veľmi Časté | ||||
| Zvýšená hladina AST | 40 (11,6) | 11 (3,2) | 13 (7,6) | 4 (2,3) |
| Časté | ||||
| Zvýšená hladina ALT | 30 (8,7) | 7 (2,0) | 10 (5,8) | 1 (0,6) |
ALT = alanínaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; N/n = počet pacientov;
NA=neaplikovateľné
a Preferované termíny (Preferred Terms, PTs) sú uvedené podľa MedDRA 17.1.
b Infekcie zahŕňajú všetky PTs, ktoré sú súčasťou triedy orgánových systémov „Infekcie a nákazy“.
c Neutropénia zahŕňa nasledujúce PTs: neutropénia, znížený počet neutrofilov.
d Leukopénia zahŕňa nasledujúce PTs: leukopénia, znížený počet bielych krviniek.
e Anémia zahŕňa nasledujúce PTs: anémia, znížený hemoglobín, znížený hematokrit.
f Trombocytopénia zahŕňa nasledujúce PTs: trombocytopénia, znížený počet krvných doštičiek.
g Stomatitída zahŕňa nasledujúce PTs: aftózna stomatitída, cheilitída, glositída, glosodýnia, ulcerácia v ústach, zápal sliznice, bolesť v ústach, orofaryngeálny diskomfort, orofaryngeálna bolesť, stomatitída.
h Vyrážka zahŕňa nasledujúce PTs: vyrážka, makulopapulárna vyrážka, svrbiaca vyrážka, erytematózna vyrážka, papulárna vyrážka, dermatitída, akneiformná dermatitída, toxická kožná erupcia.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Neutropénia
U pacientok, ktoré v štúdii PALOMA3 dostávali fulvestrant v kombinácii s palbociklibom sa neutropénia akéhokoľvek stupňa hlásila u 290 (84,1 %) pacientok, neutropénia stupňa 3 sa hlásila u 200 (58,0 %) pacientok a neutropénia stupňa 4 sa hlásila u 40 (11,6 %) pacientok. V skupine
s fulvestrantom + placebo (n = 172) sa neutropénia akéhokoľvek stupňa hlásila u 6 (3,5 %) pacientok. V skupine s fulvestrantom + placebom sa nehlásila žiadna neutropénia stupňa 3 a 4.
U pacientok dostávajúcich fulvestrant v kombinácii s palbociklibom bol medián času do prvej epizódy neutropénie akéhokoľvek stupňa 15 dní (rozsah: 13 – 512 dní) a medián trvania neutropénie stupňa ≥ 3 bol 16 dní. Febrilná neutropénia sa hlásila u 3 (0,9 %) pacientok dostávajúcich fulvestrant
v kombinácii s palbociklibom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Sú známe jednotlivé hlásenia predávkovania fulvestrantom u ľudí. V prípade predávkovania sa odporúča symptomatická podporná liečba. Štúdie na zvieratách udávajú, že okrem účinkov priamo alebo nepriamo spojených s antiestrogénnou aktivitou, sa pri vyšších dávkach fulvestrantu nepreukázali žiadne iné účinky (pozri časť 5.3).
Farmakologické vlastnosti - Fulvestrant 5 ml/250 mg
Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, Antiestrogény, ATC kód: L02BA03 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvestrant je kompetitívny antagonista estrogénového receptora (ER) s afinitou porovnateľnou
s estradiolom. Fulvestrant blokuje trofický účinok estrogénov bez akejkoľvek čiastočnej agonistickej (estrogénu podobnej) aktivity. Mechanizmus účinku je spojený s potlačením hladín proteínu estrogénového receptora.
Klinické štúdie u postmenopauzálnych žien s primárnou rakovinou prsníka preukázali, že fulvestrant významne znižuje ER proteín v ER pozitívnych nádoroch v porovnaní s placebom. Taktiež sa pozorovalo významné zníženie expresie progesterónového receptora bez agonistického účinku na vnútorný estrogén. Tiež sa preukázalo, že fulvestrant 500 mg znižuje ER a proliferáciu markeru Ki67, vo väčšej miere ako fulvestrant 250 mg v nádoroch prsníka v postmenopauzálnej neoadjuvantnej liečbe.
Klinická účinnosť a bezpečnosť pri pokročilom karcinóme prsníka
Monoterapia
Klinickú štúdiu fázy 3 ukončilo 736 postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré mali rekurenciu ochorenia počas alebo po adjuvantnej endokrinnej liečbe alebo progresii následnej endokrinnej liečby pokročilého ochorenia. Štúdia zahŕňala 423 pacientok, ktoré recidivovali alebo mali progresiu počas antiestrogénnej liečby (AE podskupina) a 313 pacientok, ktoré recidivovali alebo mali progresiu počas liečby inhibítorom aromatázy (AI podskupina). Táto štúdia porovnávala účinnosť a bezpečnosť fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantom 250 mg (n=374). Prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) bolo primárnym cieľom, kľúčové sekundárne ciele účinnosti zahŕňali objektívnu mieru odpovede (objective response rate, ORR), mieru klinického prínosu (clinical benefit rate, CBR) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Výsledky účinnosti pre CONFIRM štúdiu sú zhrnuté v tabuľke 3.
Tabuľka 3 Prehľad výsledkov primárneho cieľa účinnosti (PFS) a kľúčových sekundárnych cieľov účinnosti v štúdii CONFIRMRôzne Typ odhadu; porovnanie liečby
PFS K-M medián v mesiacoch; pomer rizika fulvestrant 500 mg (N=362) fulvestrant 250 mg (N=374) Porovnanie medzi skupinami (fulvestrant 500 mg/ fulvestrant 250 mg) Pomer rizika 95% CI p-hodnota| Všetky pacientky | 6.5 | 5.5 | 0.80 | 0.68, 094 | 0.006 |
| -AE podskupina (n=423) | 8.6 | 5.8 | 0.76 | 0.62, 0.94 | 0.013 |
| -AI podskupina (n=313) a | 5.4 | 4.1 | 0.85 | 0.67, 1.08 | 0.195 |
| Všetky pacientky | 26.4 | 22.3 | 0.81 | 0.69, 0.96 | 0.016 c |
| -AE podskupina (n=423) | 30.6 | 23.9 | 0.79 | 0.63, | 0.038 c |
| 0.99 | |||||
| -AI podskupina (n=313)a | 24.1 | 20.8 | 0.86 | 0.67, | 0.241 c |
| 1.11 | |||||
| Rôzne | Typ odhadu | fulvestrant | fulvestrant | Porovnanie medzi skupinami | |
| 500 mg | 250 mg | (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg) | |||
| porovnanie | (N=362) | (N=374) | Absolútny 95% CI | ||
| liečby | rozdiel v % | ||||
| ORRd | % pacientok | ||||
| s OR; | |||||
| absolútny | |||||
| rozdiel v % | |||||
| Všetky pacientky | 13.8 | 14.6 | -0.8 | -5.8, 6.3 | |
| -AE podskupina (n=296) | 18.1 | 19.1 | -1.0 | -8.2, 9.3 | |
| -AI podskupina (n=205)a | 7.3 | 8.3 | -1.0 | -5.5, 9.8 | |
CBRe % of patients with CB; absolute difference in
%| Všetky pacientky | 45.6 | 39.6 | 6.0 | -1.1, 13.3 |
| -AE podskupina (n=423) | 52.4 | 45.1 | 7.3 | -2.2, 16.6 |
| -AI podskupina (n=313)a | 36.2 | 32.3 | 3.9 | -6.1, 15.2 |
a Fulvestrant je indikovaný u pacientok, ktoré recidivovali alebo mali progresiu počas antiestrogénnej liečby.
Výsledky v AI podskupine sú nepresvedčivé.
b OS je uvádzané pre finálnu analýzu celkového prežitia pri 75 % úplnosti dát.
c Nominálna hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty medzi pôvodnou analýzou celkového prežitia pri 50 % úplnosti dát a aktualizovanou analýzou celkového prežitia pri 75 % úplnosti dát.
d ORR bola stanovená u pacientok, u ktorých bola dostupná základná odpoveď (t.j. u ktorých bolo merateľné základné ochorenie: skupina 240 pacientok na fulvestrante 500 mg a skupina 261 pacientok na fulvestrante 250 mg).
e Pacientky s najlepšou objektívnou odpoveďou kompletnej odpovede, čiastočnou odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením ≥ 24 týždňov
PFS: Prežívanie bez progresie; ORR: Objektívna miera odpovede; OR: Objektívna odpoveď; CBR: Miera klinického prínosu; CB: Klinický prínos; OS: Celkové prežívanie; K-M: Kaplan-Meier; CI: Interval spoľahlivosti; AI: Inhibítor aromatázy; AE: Antiestrogén.
Randomizovaná, dvojito zaslepená „double-dummy“ multicentrická štúdia fázy 3 fulvestrantu 500 mg oproti anastrozolu 1 mg sa uskutočnila u postmenopauzálnych žien s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových a/alebo progesterónových receptorov, ktoré neboli v minulosti liečené žiadnou hormonálnou liečbou. Celkovo 462 pacientok bolo postupne randomizovaných 1:1 na podávanie fulvestrantu 500 mg alebo na užívanie anastrozolu 1 mg.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu ochorenia (lokálne pokročilé alebo metastatické), predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia a merateľného ochorenia.
Primárnym cieľom účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené skúšajúcim pomocou kritérií na hodnotenie odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST verzia 1.1). Kľúčové sekundárne ciele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS) a objektívnu mieru odpovede (ORR).
Medián veku pacientok zaradených do tejto štúdie bol 63 rokov (rozsah 36-90). Väčšina z týchto pacientok (87,0 %) malo metastatické ochorenie na začiatku. Päťdesiatpäť percent (55,0 %) pacientok malo viscerálne metastázy na začiatku. Celkovo 17,1 % z pacientok dostalo predchádzajúci režim chemoterapie na liečbu pokročilého ochorenia; 84,2 % z pacientok malo merateľné ochorenie.
Konzistentné výsledky sa pozorovali naprieč väčšiny vopred špecifikovaných podskupín pacientok. V podskupine pacientok s len neviscerálnymi metastázami (n=208) bol HR 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) v skupine s fulvestrantom oproti skupine s anastrozolom. V podskupine pacientok
s viscerálnymi metastázami (n=254) bol HR 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) v skupine s fulvestrantom oproti skupine s anastrozolom. Výsledky účinnosti zo štúdie FALCON sú uvedené v tabuľke 3 a na obrázku 1.
Tabuľka 4 Súhrn výsledkov primárneho cieľa účinnosti (PFS) a kľúčových sekundárnych cieľov účinnosti (hodnotené skúšajúcim v populácii podľa liečebného zámeru) ─ štúdia FALCON| fulvestrant 500 mg(N=230) | anastrozol 1 mg(N=232) | |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Počet PFS udalostí (%) | 143 (62,2 %) | 166 (71,6 %) |
| PFS pomer rizika (95% CI) | HR 0,797 (0,637 – 0,999) | |
| a hodnota p | p=0,0486 | |
| Medián PFS [mesiace (95% CI)] | 16,6 (13,8; 21,0) | 13,8 (12,0; 16,6) |
| Počet OS udalostí* | 67 (29,1 %) | 75 (32,3 %) |
| OS pomer rizika (95% CI) | HR 0,875 (0,629 – 1,217) | |
| a hodnota p | p=0,4277 | |
| ORR** | 89 (46,1 %) | 88 (44,9 %) |
| ORR Odds Ratio (95% CI) | OR 1,074 (0,716 – 1,614) | |
| a hodnota p | p=0,7290 | |
| Medián DoR (mesiace) | 20,0 | 13,2 |
| CBR | 180 (78,3 %) | 172 (74,1 %) |
| CBR Odds Ratio (95% CI) | OR 1,253 (0,815 – 1,932) | |
| a hodnota p | p=0,3045 | |
*(31 % úplnosť dát) – nie konečná analýza OS
**u pacientok s merateľným ochorením
Pravdepodobnosť PFS
Obrázok 1 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie (hodnotené skúšajúcim v populácii podľa liečebného zámeru) ─ štúdia FALCONLiečba ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) Anastrozol 1 mg (N=232)
Čas od randomizácie (mesiace)
Počet pacientov v riziku
| FUL500 | 230 | 187 | 171 | 150 | 124 | 110 | 96 | 81 | 63 | 44 | 24 | 11 | 2 | 0 |
| ANAS1 | 232 | 194 | 162 | 139 | 120 | 102 | 84 | 60 | 45 | 31 | 22 | 10 | 0 | 0 |
Vykonali sa dve klinické štúdie fázy 3 u celkovo 851 postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, u ktorých došlo k návratu ochorenia počas alebo po adjuvantnej endokrinnej liečbe, alebo k progresii ochorenia po endokrinnej liečbe pokročilého ochorenia. Sedemdesiatsedem percent (77 %) populácie v štúdii malo karcinóm prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov.
V týchto štúdiách sa porovnávala bezpečnosť a účinnosť podávania fulvestrantu 250 mg jedenkrát do mesiaca s každodenným podávaním 1 mg anastrozolu (inhibítora aromatázy). Celkovo bol fulvestrant v mesačnej dávke 250 mg minimálne rovnako účinný ako anastrozol z hľadiska prežívania bez progresie, objektívnej reakcie a doby do úmrtia. Medzi oboma liečebnými skupinami neboli
v konečných ukazovateľoch zaznamenané žiadne štatisticky významné rozdiely. Primárnym cieľom štúdie bolo prežívanie bez progresie. Kombinovaná analýza oboch štúdií preukázala, že k progresii došlo u 83 % pacientok, ktorým sa podával fulvestrant, oproti 85 % pacientok, ktoré užívali anastrozol. Kombinovaná analýza oboch štúdií poukázala na to, že pomer rizika fulvestrantu 250 mg
a anastrozolu z hľadiska prežívania bez progresie predstavoval 0,95 (95% CI 0,82 až 1,10). Objektívna miera odpovede bola pre fulvestrant 250 mg 19,2 % v porovnaní so 16,5 % pre anastrozol. Medián času do úmrtia bol 27,4 mesiacov u pacientok liečených fulvestrantom a 27,6 mesiacov u pacientok liečených anastrozolom. Pomer rizika pre fulvestrant 250 mg k anastrozolu v čase do úmrtia bol 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).
Kombinovaná liečba s palbociklibom
Medzinárodná, randomizovaná, dvojito-zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 s paralelnými skupinami porovnávajúca fulvestrant 500 mg plus palbociklib 125 mg oproti fulvestrantu 500 mg plus placebo sa vykonala u žien s HR-pozitívnym, HER2-negatívnym lokálne pokročilým karcinómom prsníka nevhodným na resekciu alebo rádioterapiu s kuratívnym zámerom alebo s metastatickým karcinómom prsníka, nezávisle od ich menopauzálneho stavu, s progresiou ochorenia po predchádzajúcej endokrinnej liečbe v (neo) adjuvantnom použití alebo použití pri metastatickom ochorení.
Celkovo 521 pre/peri- a postmenopauzálnych žien, ktorých ochorenie progredovalo v priebehu
12 mesiacov od ukončenia adjuvantnej endokrinnej liečby alebo počas nej, či v rámci 1 mesiaca po predchádzajúcej endokrinnej liečbe pokročilého ochorenia, alebo počas nej, bolo randomizovaných
v pomere 2 : 1 do skupín fulvestrant plus palbociklib alebo fulvestrant plus placebo a stratifikovaných podľa zdokumentovanej citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu, menopauzálneho stavu pri vstupe do štúdie (pre/perimenopauzálne oproti postmenopauzálnym) a prítomnosti viscerálnych metastáz. Pre/perimenopauzálne ženy dostali agonistu LHRH, goserelín. Pacientky
s pokročilým/metastatickým, symptomatickým, viscerálnym rozsevom, ktoré mali riziko život ohrozujúcich komplikácií v krátkej dobe (vrátane pacientok s masívnymi nekontrolovanými výpotkami [pleurálny, perikardiálny, peritoneálny], pľúcnou lymfangitídou a viac ako 50 % postihnutím pečene), neboli vhodné pre zaradenie do štúdie.
Pacientky pokračovali v užívaní priradenej liečby, kým nedošlo k objektívnej progresii ochorenia, symptomatickému zhoršeniu, neprijateľnej toxicite, úmrtiu alebo zrušeniu súhlasu, podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé. Prestup z jednej liečebnej skupiny do druhej nebol povolený.
Rozdelenie pacientok podľa vstupných demografických a prognostických charakteristík do skupiny fulvestrantu plus palbociklibu a skupiny fulvestrantu plus placeba bolo vyvážené. Medián veku pacientok zaradených do tejto štúdie bol 57 rokov (rozsah 29 až 88). V každej liečebnej skupine bola väčšina pacientok bielej rasy s dokumentovanou citlivosťou na predchádzajúcu hormonálnu liečbu
a po menopauze. Približne 20 % pacientok bolo pre/perimenopauzálnych. Všetky pacientky dostali predchádzajúcu systémovú liečbu a väčšina pacientok v každej z liečebných skupín dostala predchádzajúcu chemoterapiu kvôli primárnej diagnóze. ECOG skóre PS = 0 mala viac ako polovica (62 %) pacientok, 60 % malo viscerálne metastázy a 60 % dostalo viac ako 1 predchádzajúcu hormonálnu liečbu kvôli ich primárnej diagnóze.
Primárnym cieľom štúdie bolo PFS hodnotené skúšajúcim lekárom podľa kritérií RECIST 1.1. Podporné PFS analýzy boli založené na nezávislej centrálnej rádiologickej kontrole. Sekundárne ciele zahŕňali OR, CBR, celkové prežívanie (overall survival, OS), bezpečnosť a čas do zhoršenia bolesti (time-to-deterioration, TTD).
Štúdia splnila svoj primárny cieľ, predĺženie PFS hodnotené skúšajúcim lekárom pri predbežnej analýze vykonanej pri 82 % plánovaných PFS udalostí. Výsledky prekročili vopred špecifikovanú Haybittle-Petovu hranicu účinnosti (α = 0,00135) dokazujúc tak štatisticky významné predĺženie PFS a klinicky významný účinok liečby. Novšia aktualizácia údajov o účinnosti je uvedená v tabuľke 5.
Finálna analýza OS sa uskutočnila po uplynutí mediánu doby sledovania 45 mesiacov vychádzajúc z 310 udalostí (60 % randomizovaných pacientov). V skupine s palbociklibom plus fulvestrant sa
pozoroval 6,9-mesačný rozdiel v mediáne OS v porovnaní s placebom plus fulvestrant; tento výsledok nebol štatisticky významný vo vopred špecifikovanej hladine významnosti 0,235 (1-stranný).
V skupine s placebom plus fulvestrant 15,5 % randomizovaných pacientov dostávalo palbociklib a iné inhibítory CDK ako následnú liečbu po progresii.
Výsledky PFS a finálneho OS hodnotené skúšajúcim zo štúdie PALOMA3 sú uvedené v tabuľke 5. Príslušné Kaplanove-Meierove krivky sú znázornené na obrázku 2 a 3.
Tabuľka 5 Výsledky účinnosti – štúdia PALOMA3 (hodnotené skúšajúcim lekárom v populácii podľa liečebného zámeru)| Aktualizovaná analýza (východisková hodnota z 23. októbra 2015) | ||
| Fulvestrant plus palbociklib (N = 347) | Fulvestrant plus placebo (N = 174) | |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Medián [mesiace (95 % IS)] | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Pomer rizík (95 % IS) a p-hodnota | 0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001 | |
| Sekundárne ciele* | ||
| OR [% (95 % IS)] | 26,2 (21,7; 31,2) | 13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (merateľné ochorenie) [% (95 % IS)] | 33,7 (28,1; 39,7) | 17,4 (11,5; 24,8) |
| CBR [% (95 % IS)] | 68,0 (62,8; 72,9) | 39,7 (32,3; 47,3) |
| Finálne celkové prežívanie (OS) (ukončenie zberu údajov 13. apríla 2018) | ||
| Počet udalostí (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Medián [mesiace (95% CI)] | 34,9 (28,8; 40,0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| Pomer rizika (95% CI) a p-hodnota† | 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†* | |
CBR = miera klinického prínosu; CI = interval spoľahlivosti; N = počet pacientok; OR = objektívna odpoveď Výsledky sekundárnych cieľov založené na potvrdených a nepotvrdených odpovediach podľa RECIST 1.1.
* Nie je štatistický významný.
† 1-stranná p-hodnota z log-rank testu stratifikovaného na základe prítomnosti viscerálnych metastáz a senzitivity na predchádzajúcu endokrinnú liečbu pri randomizácii.
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie (%)
palbociklib + fulvestrant
---- placebo + fulvestrant
Čas (mesiac)
Počet rizikových pacientov
PAL + FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12
PCB + FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4
2
1
1
Obrázok 2. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia (hodnotenie skúšajúcim lekárom v populácii podľa liečebného zámeru) – štúdia PALOMA3 (ukončenie zberu údajov 23. októbra 2015)FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.
Zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia v skupine fulvestrantu plus palbociklibu sa pozorovalo vo všetkých podskupinách pacientok definovaných stratifikačnými faktormi a vstupnými charakteristikami. Bolo to evidentné u pre/perimenopauzálnych žien (HR 0,46 [95 % IS: 0,28; 0,75])
a postmenopauzálnych žien (HR 0,52 [95 % IS: 0,40; 0,66]) a pacientok s viscerálnymi metastatickými ložiskami (HR 0,50 [95 % IS: 0,38; 0,65]) a pacientok s neviscerálnymi metastatickými ložiskami (HR 0,48 [95 % IS: 0,33; 0,71]). Prínos bol tiež pozorovaný nezávisle od línií predchádzajúcej liečby pre metastatické ochorenie, či bol počet 0 (HR 0,59 [95 % IS: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95 % IS: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % IS: 0,30; 0,76]) alebo ≥ 3 línie (HR 0,59 [95 %
IS: 0,28; 1,22]).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
palbociklib+fulvestrant placebo+fulvestrant
Obrázok 3. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (populácia podľa liečebného zámeru) – štúdia PALOMA3 (ukončenie zberu údajov 13. apríla 2018)24 30 36
Čas (mesiace)2 9 1 5 1 8
86 68 57
Pravdepodobnosť celkového prežívania (%)0 6 12 18 42 48 54
347
321
286
247
0
6
4
2
PAL+FUL
Počet pacientov v riziku
1 6 17
PCB+FUL 174 155 135 115 43 7
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
Ďalšie ukazovatele účinnosti (OR a TTR) hodnotené v podskupinách pacientok s viscerálnym ochorením alebo bez neho sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6 Výsledky účinnosti na viscerálne a neviscerálne ochorenie zo štúdie PALOMA3 (populácia podľa liečebného zámeru)| Viscerálne ochorenie | Neviscerálne ochorenie | |||
| Fulvestrant pluspalbociklib (N = 206) | Fulvestrant plus placebo(N = 105) | Fulvestrant pluspalbociklib (N = 141) | Fulvestrantplus placebo (N = 69) | |
| OR [% (95 % IS)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5; 41,9) | (7,5; 21,4) | (8,3; 20,2) | (7,2; 25,0) | |
| TTR*, medián | 3,8 | 5,4 | 3,7 | 3,6 |
| [mesiace (rozsah)] | (3,5; 16,7) | (3,5; 16,7) | (1,9; 13,7) | (3,4; 3,7) |
*Výsledky odpovedí založené na potvrdených a nepotvrdených odpovediach.
N = počet pacientok; CI = interval spoľahlivosti; OR = objektívna odpoveď; TTR = čas do prvej odpovede nádoru.
Pacientkami hlásené príznaky boli hodnotené pomocou dotazníka kvality života (quality of life questionnaire, QLQ)-C30 Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny a jeho modulu karcinómu prsníka (EORTC QLQ BR23). Celkovo 335 pacientok v skupine fulvestrantu plus palbociklibu a 166 pacientok v skupine fulvestrantu plus placeba vyplnilo dotazník pri vstupe do štúdie a aspoň 1-krát na ďalšej návšteve.
Čas do zhoršenia bol vopred špecifikovaný ako čas medzi vstupom do štúdie a prvým výskytom
≥ 10-bodového vzostupu oproti počiatočnej hodnote skóre príznakov bolesti. Pridanie palbociklibu k fulvestrantu viedlo k prínosu, pokiaľ ide o príznaky, pretože významne predĺžilo čas do zhoršenia príznakov bolesti v porovnaní so skupinou fulvestrantu plus placeba (medián 8,0 mesiacov oproti 2,8 mesiacov; HR = 0,64 [95 % IS: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Účinky na endometrium po menopauze
Predklinické údaje nenaznačujú stimulačný účinok fulvestrantu na endometrium po menopauze (pozri časť 5.3). Dvojtýždňová štúdia u zdravých postmenopauzálnych dobrovoľníčok liečených 20 μg etinylestradiolu denne preukázala, že predliečenie fulvestrantom 250 mg malo za následok signifikantne redukovanú stimuláciu postmenopauzálneho endometria v porovnaní s predliečením placebom, hodnotenú na základe ultrasonografického merania hrúbky endometria.
Neoadjuvantná liečba až 16 týždňov u pacientok s karcinómom prsníka liečených buď fulvestrantom 500 mg alebo fulvestrantom 250 mg neviedla ku klinicky významným zmenám v hrúbke endometria, čo ukazuje na nedostatočný účinok agonistov. Neexistujú žiadne dôkazy o nepriaznivých účinkoch na endometrium u sledovaných pacientok s karcinómom prsníka. Nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa endometriálnej morfológie.
V dvoch krátkodobých štúdiách (1 a 12 týždňov) u premenopauzálnych pacientok s benígnym gynekologickým ochorením sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny v hrúbke endometria ultrazvukovým meraním pri porovnaní skupín, ktorým sa podával fulvestrant a placebo.
Účinky na kosti
Nie sú k dispozícii dlhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantná liečba až 16 týždňov u pacientok s karcinómom prsníka buď fulvestrantom 500 mg alebo fulvestrantom 250 mg neviedla ku klinicky významným zmenám markerov kostného obratu v sére.
Pediatrická populácia
Fulvestrant nie je indikovaný na použitie u detí. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s fulvestrantom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Otvorená štúdia fázy 2 skúmala bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dievčat vo veku od 1 do 8 rokov s progresívnou predčasnou pubertou spojenou s McCuneho Albrightovým syndrómom (MAS). Detskí pacienti dostali intramuskulárnu dávku fulvestrantu 4 mg/kg mesačne. Táto 12-mesačná štúdia skúmala škálu cieľov MAS a ukázala zníženie frekvencie vaginálneho krvácania a zníženie rýchlosti vzostupu kostného veku. V tejto štúdii bol u detí rovnovážny stav koncentrácie fulvestrantu v súlade s dospelými (pozri časť 5.2). Z tejto malej štúdie sa nezistili žiadne nové vyplývajúce obavy týkajúce sa bezpečnosti, ale 5-ročné údaje zatiaľ nie sú k dispozícii.
Absorpcia
Po podaní fulvestrantu vo forme dlhodobo pôsobiacej intramuskulárnej injekcie sa fulvestrant pomaly vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu približne po 5 dňoch. Podaním fulvestrantu v režime 500 mg sa dosiahnu hladiny expozície zodpovedajúce alebo blízke rovnovážnemu stavu počas prvého mesiaca dávkovania (priemer [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dní/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). V rovnovážnom stave sa plazmatické koncentrácie fulvestrantu udržiavajú v relatívne úzkom rozmedzí s až približne 3-násobným rozdielom medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou. Po intramuskulárnom podaní je expozícia v rozsahu dávok 50 až 500 mg približne úmerná dávke.
Distribúcia
Fulvestrant sa extenzívne a rýchlo distribuuje. Zjavný veľký distribučný objem v rovnovážnom stave (VdSS) je približne 3 až 5 l/kg, čo naznačuje, že distribúcia je väčšinou extravaskulárna. Fulvestrant sa vo vysokej miere (99 %) viaže na plazmatické bielkoviny. Hlavnými zložkami väzby sú lipoproteínové frakcie veľmi nízkej denzity (VLDL), nízkej denzity (LDL) a vysokej denzity (HDL). Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie týkajúce sa kompetitívnej väzby na bielkoviny. Úloha globulínu, ktorý viaže sexuálne hormóny (SHBG), nebola stanovená.
Biotransformácia
Metabolizmus fulvestrantu nebol plne hodnotený, ale zahŕňa kombinácie celého radu možných biotransformačných ciest, ktoré sú analogické cestám endogénnych steroidov. Identifikované metabolity (vrátane metabolitov typu 17-ketón, sulfón, 3-síran, 3- a 17-glukuronid) sú
v antiestrogénových modeloch buď menej účinné, alebo vykazujú podobný účinok ako fulvestrant. Skúšky na preparátoch ľudskej pečene a rekombinantných ľudských enzýmoch udávajú, že na oxidácii fulvestrantu sa podieľa z P-450 izoenzýmov iba CYP3A4, in vivo sa však zdá, že prevládajú cesty nevyužívajúce P-450. Údaje in vitro naznačujú, že fulvestrant neinhibuje izoenzýmy CYP450.
Eliminácia
Fulvestrant sa eliminuje predovšetkým v metabolizovanej forme. Hlavnou cestou vylučovania je stolica, močom sa vylučuje menej ako 1 %. Fulvestrant má vysoký klírens, 11±1,7 ml/min/kg, čo naznačuje vysoký podiel extrakcie pečeňou. Terminálny polčas (t1/2) po intramuskulárnom podaní sa riadi rýchlosťou absorpcie a odhaduje sa na 50 dní.
Osobitné skupiny pacientov
Farmakokinetická analýza populácie, podľa údajov zo štúdií fázy 3, nezaznamenala pri fulvestrante žiadne rozdiely vo farmakokinetickom profile pokiaľ ide o vek (rozsah 33 až 89 rokov), hmotnosť (40-127 kg) alebo rasu.
Porucha funkcie obličiek
Mierna až stredne závažná porucha funkcie obličiek neovplyvnila v žiadnom klinicky významnom rozsahu farmakokinetiku fulvestrantu.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika fulvestrantu bola hodnotená v klinickej štúdii s podaním jednorazovej dávky pacientkam s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughove skóre A a B).
Bola použitá vysoká dávka lieku v krátkodobo pôsobiacej intramuskulárnej injekcii. U pacientok s poruchou funkcie pečene bolo až 2,5-násobné zvýšenie AUC v porovnaní so zdravými osobami.
Predpokladá sa, že u pacientok, ktorým sa podáva fulvestrant, bude takéto zvýšenie expozície dobre tolerované. Pacientky so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughove skóre C) neboli hodnotené.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika fulvestrantu sa hodnotila v klinickej štúdii u 30 dievčat s progresívnou predčasnou pubertou spojenou s McCuneho Albrightovým syndrómom (pozri časť 5.1). Pediatrickí pacienti boli vo veku 1 až 8 rokov a dostali intramuskulárnu dávku fulvestrantu 4 mg/kg mesačne. Geometrický priemer (smerodajná odchýlka) rovnovážneho stavu koncentrácie (Cmin,ss) a AUCss bol 4,2 (0,9) ng/ml a 3 680 (1 020) ng*hod/ml, v uvedenom poradí. Hoci sú zozbierané údaje obmedzené, rovnovážny stav koncentrácie fulvestrantu u detí sa zdá byť v súlade s dospelými.
Farmaceutické informácie - Fulvestrant 5 ml/250 mg
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C).
Má sa zamedziť teplotným odchýlkam mimo rozsah 2 °C – 8 °C, a teplotné odchýlky nemajú presahovať 28-dňové obdobie kde priemerná teplota uchovávania pre tento liek je nižšia ako 25 °C (ale nad rozsah 2 °C - 8 °C). Po teplotných odchýlkach sa má liek ihneď vrátiť do odporúčaných podmienok uchovávania (uchovávanie a preprava v chladničke 2 °C – 8 °C). Teplotné odchýlky majú kumulatívny účinok na kvalitu lieku a 28-dňová lehota sa nesmie prekročiť počas trvania času použiteľnosti Fulvestrantu Mylan (pozri časť 6.3). Vystavením teplotám nižším ako 2 °C nedôjde
k poškodeniu lieku za predpokladu, že nie je uchovávaný pod -20 °C.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Balenie s naplnenou injekčnou striekačkou obsahuje:
Jednu naplnenú injekčná striekačku z číreho skla typu 1 s polystyrénovým piestom s poistným patentným uzáverom, obsahujúca 5 ml injekčného roztoku Fulvestrant Mylan.
Priložená je tiež bezpečnostná ihla (BD SafetyGlide) na pripojenie k nádobke injekčnej striekačky. alebo
Dve naplnené injekčné striekačky z číreho skla typu 1 s polystyrénovým piestom s poistným patentným uzáverom, každá obsahuje 5 ml injekčného roztoku Fulvestrant Mylan.
Priložené sú tiež bezpečnostné ihly (BD SafetyGlide) na pripojenie k hrotu injekčnej striekačky. alebo
Štyri naplnené injekčné striekačky z číreho skla typu 1 s polystyrénovým piestom s poistným patentným uzáverom, každá obsahuje 5 ml injekčného roztoku Fulvestrant Mylan.
Priložené sú tiež bezpečnostné ihly (BD SafetyGlide) na pripojenie k hrotu injekčnej striekačky. alebo
Šesť naplnených injekčných striekačiek z číreho skla typu 1 s polystyrénovým piestom s poistným patentným uzáverom, každá obsahuje 5 ml injekčného roztoku Fulvestrant Mylan.
Priložené sú tiež bezpečnostné ihly (BD SafetyGlide) na pripojenie k hrotu injekčnej striekačky. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pokyny na podávanie
Injekciu podávajte podľa lokálnych postupov pre podávanie intramuskulárnych injekcií s veľkým objemom.
POZNÁMKA: Vzhľadom na blízkosť sedacieho nervu je potrebná opatrnosť pri injekčnom podávaní Fulvestrantu Mylan do dorzogluteálnej oblasti (pozri časť 4.4).
Obrázok 1
Upozornenie - Bezpečnostnú ihlu (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) pred použitím neautoklávujte. Počas použitia aj pri likvidácii musia byť ruky stále za ihlou.
Pre každú z oboch injekčných striekačiek:
-
Vyberte sklenenú injekčnú striekačku z puzdra a skontrolujte, či nie je poškodená.
-
Odrhnite vonkajší obal bezpečnostnej ihly (SafetyGlide).
-
Parenterálne roztoky sa musia pred podávaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice a či nedošlo k zmene ich zafarbenia.
-
Injekčnú striekačku držte vo zvislej polohe na rebrovanej časti (C). Druhou rukou držte kryt (A) a opatrne ho nakláňajte dozadu a dopredu, až kým sa kryt neoddelí
a kým sa nedá odtrhnúť, neotáčajte (pozri obrázok 1).
Obrázok 2
-
Odstráňte kryt (A) priamo smerom nahor. Kvôli zachovaniu sterility sa nedotýkajte hrotu injekčnej striekačky (B) (pozri obrázok 2).
-
Pripojte bezpečnostnú ihlu k luerovej koncovke injekčnej striekačky a otáčajte ňou, kým pevne nezapadne (pozri obrázok 3).
-
Skontrolujte, či je ihla zafixovaná k luerovému konektoru, predtým ako ju otočíte z vertikálnej roviny.
-
Priamym pohybom stiahnite z ihly kryt tak, aby sa nepoškodil hrot ihly.
-
Preneste naplnenú injekčnú striekačku na miesto podania.
-
Odstráňte kryt z ihly.
-
Vytlačte z injekčnej striekačky prebytočný plyn.
-
Podávajte pomaly, intramuskulárne (1-2 minúty/injekcia) do sedacieho svalu (gluteálna oblasť). Na uľahčenie podávania je skosená strana ihly orientovaná k ramenu páčky (pozri obrázok 4).
-
Po podaní injekcie, ihneď využite ťah jedného prsta na aktiváciu ramena páčky, ktorá aktivuje ochranný mechanizmus (pozri obrázok 5).
POZNÁMKA: Aktivujte mechanizmus smerom od seba a iných. Dávajte pozor na cvaknutie a vizuálne sa presvedčte, že hrot ihly je úplne zakrytý.
Obrázok 3
Obrázok 4
Obrázok 5
Likvidácia
Naplnené injekčné striekačky sú určené len na jednorazové použitie.
Tento liek môže predstavovať riziko pre vodné prostredie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami (pozri časť 5.3).