Loxentia 40 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly Tvrdá gastrorezistentná kapsula

Loxentia je indikovaná ženám na liečbu stredne závažnej až závažnej stresovej inkontinencie moču

(Stress Urinary Incontinence, SUI).

Loxentia je indikovaná dospelým.

Ďalšie informácie v časti 5.1.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Loxentie je 40 mg dvakrát denne bez ohľadu na príjem potravy. Po 2 – 4 týždňoch liečby sa má stav pacientok prehodnotiť za účelom zistenia účinku a znášanlivosti tejto liečby. Pre

niektoré pacientky môže byť prínosné začať liečbu dávkou 20 mg dvakrát denne v priebehu dvoch týždňov, kým sa dávka zvýši na odporúčanú dávku 40 mg dvakrát denne. Postupné zvyšovanie dávky sa môže znížiť, aj keď nevylučuje riziko nauzey alebo závratov.

Je dostupná aj 20 mg kapsula. Avšak o účinnosti Loxentie 20 mg dvakrát denne sú dostupné len

obmedzené údaje.

Účinnosť Loxentie nebola hodnotená dlhšie ako 3 mesiace v placebom kontrolovaných štúdiách. Účinok liečby sa má prehodnocovať v pravidelných intervaloch.

Kombinácia Loxentie s programom tréningu svalstva panvového dna (PFMT) môže byť účinnejšia ako liečba samotná. Odporúča sa zvážiť súbežný PFMT.

Porucha funkcie pečene

Loxentia sa nesmie používať u pacientok, ktoré trpia ochorením pečene, čo má za následok poruchu funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientok s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 80 ml/min) nie je nutné upravovať dávku. Loxentiu nesmú užívať pacientky so závažnou poruchou

funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min, pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu na liečbu stresovej inkontinencie sa neskúmali. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Osobitné skupiny

Staršie pacientky

Pri liečbe starších pacientok sa má postupovať opatrne.

Ukončenie liečby

Je potrebné vyhnúť sa náhlemu vysadeniu. Pri ukončovaní liečby Loxentiou sa má dávka znižovať

postupne aspoň počas jedného až dvoch týždňov, aby sa znížilo riziko symptómov z vysadenia (pozri časti 4.4 a 4.8). Ak sa po znížení dávky alebo po vysadení liečby objavia neprijateľné príznaky z

vysadenia, je potrebné zvážiť podávanie predtým predpísanej dávky. Neskôr môže lekár pokračovať v znižovaní dávky, ale pomalšie.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Ochorenie pečene s následkom poruchy funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Loxentia sa nemá používať v kombinácii s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi

monoaminooxidázy (IMAO) (pozri časť 4.5).

Loxentia sa nemá používať v kombinácii s inhibítormi CYP1A2 ako sú fluvoxamín, ciprofloxacín

alebo enoxacín, pretože táto kombinácia vedie k zvýšenej plazmatickej koncentrácii duloxetínu (pozri časť 4.5).

Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.4).

Začatie liečby liekom Loxentia je kontraindikované u pacientok s nekontrolovanou hypertenziou,

pretože by mohlo vystaviť pacientky potenciálnemu riziku vzniku hypertenznej krízy (pozri časti 4.4 a

4.8).

Mánia a záchvaty

Loxentia sa má používať s opatrnosťou u pacientok, ktorí majú v anamnéze mániu alebo diagnózu

bipolárnej poruchy a/alebo záchvaty.

Sérotonínový syndróm/Neuroleptický malígny syndróm

Tak ako pri ostatných sérotonínergických látkach sa môže pri liečbe duloxetínom vyskytnúť

sérotonínový syndróm alebo neuroleptický malígny syndróm (NMS), potenciálne život ohrozujúci

stav, najmä pri súbežnom podávaní iných sérotonínergických látok (vrátane SSRI, SNRI, tricyklických

antidepresív alebo triptánov), látok, ktoré narúšajú metabolizmus sérotonínu ako napr. IMAO,

antipsychotík alebo iných antagonistov dopamínu alebo s buprenorfínom, ktoré môžu mať vplyv na sérotonínergický neurotransmiterový systém (pozri časti 4.3 a 4.5).

Ak je súbežné podávanie duloxetínu a iných sérotonínergických/neuroleptických látok, ktoré môžu ovplyvniť sérotonínergické a/alebo dopamínergické neurotransmiterové systémy klinicky

opodstatnené, odporúča sa dôkladné sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní

dávok.

Symptómy sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny psychického stavu (napr. agitáciu, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, labilný krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne aberácie (napr. hyperreflexiu, nekoordináciu) a/alebo gastrointestinálne symptómy (napr. nauzeu, vracanie, hnačku). Sérotonínový syndróm vo svojej najťažšej forme sa môže podobať NMS, ktorý zahŕňa hypertermiu, svalovú rigiditu, zvýšenú hladinu kreatínkinázy v sére, autonómnu nestabilitu s možným rýchlym kolísaním vitálnych znakov a zmenami duševného stavu.

Ľubovník bodkovaný

Nežiaduce reakcie sa môžu častejšie vyskytovať v priebehu súbežného užívania Loxentie a rastlinných

prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Mydriáza

Mydriáza sa udáva v spojitosti s duloxetínom, preto je potrebné postupovať opatrne pri predpisovaní duloxetínu pacientom so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacientom, u ktorých je riziko vzniku akútneho glaukómu s úzkym uhlom.

Tlak krvi a srdcová frekvencia

U niektorých pacientov bolo užívanie duloxetínu spojené so zvýšeným krvným tlakom a klinicky

významnou hypertenziou. Môže to súvisieť s noradrenergickým pôsobením duloxetínu. V súvislosti s duloxetínom boli zaznamenané prípady hypertenznej krízy, hlavne u pacientov s preexistujúcou hypertenziou. Preto sa u pacientov so známou hypertenziou a/alebo iným ochorením srdca odporúča monitorovanie krvného tlaku, najmä počas prvého mesiaca liečby. Pacientom, ktorých zdravotný stav by sa mohol zhoršiť zvýšením srdcovej frekvencie alebo zvýšením krvného tlaku, sa má duloxetín

podávať s opatrnosťou. Opatrnosť je tiež potrebná, keď sa duloxetín podáva s liekmi, ktoré môžu narušiť jeho metabolizmus (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa vyskytlo trvalé zvýšenie krvného tlaku počas užívania duloxetínu, je potrebné zvážiť buď zníženie dávky alebo postupné

vysadenie duloxetínu (pozri časť 4.8). U pacientov s nekontrolovanou hypertenziou sa nemá začať liečba duloxetínom (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek na hemodialýze (klírens kreatinínu <30 ml/min) dochádza k zvýšenej plazmatickej koncentrácii duloxetínu. Informácie o pacientoch so závažnou

poruchou funkcie obličiek pozri v časti 4.3. Informácie o pacientoch s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek pozri v časti 4.2.

Krvácanie

V súvislosti s inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu/noradrenalínu (SNRI), vrátane duloxetínu, boli zaznamenané prípady abnormalít spojených s krvácaním, ako sú ekchymóza, purpura a gastrointestinálne krvácanie. Duloxetín môže zvýšiť riziko popôrodného krvácania (pozri časť 4.6).

U pacientov užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky, o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu krvných doštičiek (napr. nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo kyselina acetylsalicylová (ASA)) a u pacientov náchylných na krvácanie sa odporúča opatrnosť.

Ukončenie liečby

Pri prerušení liečby je výskyt symptómov z vysadenia častý, hlavne ak je vysadenie náhle (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách sa nežiaduce udalosti pri náhlom vysadení liečby vyskytovali približne u 44 % pacientov liečených duloxetínom a u 24 % pacientov užívajúcich placebo.

Riziko príznakov z vysadenia pozorovaných u SSRI a SRNI môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky liečby, dávky a rýchlosti znižovania dávky. Najčastejšie hlásené reakcie sú uvedené v časti 4.8. Zvyčajne sú symptómy mierne až stredné, avšak u niektorých pacientov môžu mať

závažnejší charakter. Obyčajne sa objavia v priebehu prvých dvoch dní vysadzovania liečby, ale zriedkavo boli hlásené takéto príznaky u pacientov, ktorí nedopatrením vynechali dávku. Zvyčajne tieto príznaky samy vymiznú, obyčajne v priebehu 2 týždňov, hoci u niektorých osôb to môže trvať

dlhšie (2 – 3 mesiace alebo viac). Preto sa pri vysadzovaní liečby odporúča postupné znižovanie dávky duloxetínu počas minimálne 2 týždňov, podľa potreby pacienta (pozri časť 4.2).

Hyponatriémia

Pri podávaní duloxetínu bola hlásená hyponatriémia, vrátane prípadov, kedy sérová koncentrácia sodíka bola nižšia ako 110 mmol/l. Hyponatriémia môže byť spôsobená syndrómom neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH).

Najviac prípadov hyponatriémie bolo hlásených u starších pacientov, najmä ak boli spojené s

nedávnou anamnézou alebo so stavmi s predispozíciou k poruche rovnováhy tekutín. Opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku hyponatriémie ako sú starší pacienti, pacienti s cirhózou alebo dehydrovaný pacienti alebo pacienti liečený diuretikami.

Depresia, suicidálne myšlienky a správanie

Hoci Loxentia nie je indikovaná na liečbu depresie, jej liečivo (duloxetín) existuje aj ako antidepresívum. Depresia je asociovaná s vyšším rizikom suicidálnych myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva, až kým sa nedostaví

signifikantná remisia. Keďže zlepšenie nemusí nastať v priebehu prvých niekoľkých alebo viacerých

týždňov liečby, pacient má byť starostlivo sledovaný, až kým sa toto zlepšenie nedostaví. Je

všeobecná klinická skúsenosť, že v skorých fázach zotavovania môže riziko samovraždy vzrásť.

Pacienti s anamnézou udalostí spojených so samovraždou alebo tí, ktorí vykazovali významnú mieru suicidálnych myšlienok pred začatím liečby majú vyššie riziko výskytu suicidálnych myšlienok alebo suicidálneho správania a majú byť počas liečby starostlivo sledovaní. Metaanalýza placebom

kontrolovaných klinických štúdií s antidepresívami u psychiatrických ochorení ukázala zvýšené riziko suicidálneho správania u antidepresív v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

V priebehu liečby duloxetínom alebo krátko po ukončení tejto liečby boli zaznamenané prípady výskytu suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania (pozri časť 4.8). Lekári majú pacientov povzbudiť, aby kedykoľvek oznámili akékoľvek znepokojujúce myšlienky, alebo pocity alebo príznaky depresie. Ak sa počas liečby Loxentiou objavia u pacientky príznaky nepokoja a depresie je potrebné vyhľadať odbornú lekársku pomoc, keďže depresia je závažná porucha zdravotného stavu. Ak by sa rozhodlo o zahájení farmakoterapie antidepresívami, odporúča sa postupné vysadenie

Loxentie (pozri časť 4.2).

Použitie u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov

Loxentia sa nemá používať na liečbu detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. V klinických štúdiách bolo u detí a dospievajúcich liečených antidepresívami častejšie pozorované suicidálne správanie (suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky) a hostilita (prevažne agresia, protichodné správanie a zlosť) v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo. Ak sa rozhodnutie o liečbe

založené na klinickej potrebe predsa len urobí, pacient musí byť starostlivo sledovaný kvôli výskytu samovražedných symptómov. Navyše chýbajú údaje o bezpečnosti dlhodobého podávania u detí a dospievajúcich týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.

Lieky obsahujúce duloxetín

Loxentia sa používa pod rôznymi obchodnými názvami vo viacerých indikáciách (liečba diabetickej neuropatickej bolesti, veľkej depresívnej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy a stresovej

inkontinencie moču). Je nutné vyvarovať sa súbežnému používania viac ako jedného z týchto

produktov.

Hepatitída/zvýšené hepatálne enzýmy

Pri podávaní duloxetínu boli hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane závažných nárastov hladín hepatálnych enzýmov (>10 násobok hornej hranice normy), hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8).

Väčšina z nich sa objavila počas prvých mesiacov liečby. Charakter poškodenia pečene bol prevažne hepatocelulárny. Loxentia sa má užívať s opatrnosťou u pacientov liečených inými liekmi, ktoré sú

spájané s poškodením pečene.

Akatízia/psychomotorický nepokoj

Užívanie duloxetínu je spájané so vznikom akatízie, ktorá sa prejavuje subjektívne nepríjemným alebo trýznivým nepokojom a potrebou pohybovať sa, často sprevádzané neschopnosťou pokojne sedieť

alebo stáť. Najväčšia pravdepodobnosť jej výskytu je v priebehu prvých týždňov liečby. U pacientov, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, môže byť zvýšenie dávky škodlivé.

Sexuálna dysfunkcia

Selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)/inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) môžu spôsobiť príznaky sexuálnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Boli

hlásené prípady dlhodobej sexuálnej dysfunkcie, pri ktorej symptómy pretrvávali aj napriek prerušeniu liečby SSRI/SNRI.

Sacharóza

Loxentia obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy,

glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): Z dôvodu rizika vzniku sérotonínového syndrómu sa duloxetín nemá používať v kombinácii s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) alebo minimálne 14 dní od ukončenia liečby IMAO. Vychádzajúc z biologického polčasu

duloxetínu, liečbu s IMAO je možné začať najskôr 5 dní po vysadení Loxentie (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie Loxentie so selektívnymi reverzibilnými IMAO, ako je moklobemid, sa neodporúča (pozri časť 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilný neselektívny IMAO a nemá sa podávať

pacientkam užívajúcim Loxentiu (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP1A2: Keďže CYP1A2 sa zúčastňuje na metabolizme duloxetínu, súbežné užívanie Loxentie spolu so silnými inhibítormi CYP1A2 pravdepodobne vedie k zvýšenej koncentrácii

duloxetínu. Fluvoxamín (100 mg jedenkrát denne) ako silný inhibítor CYP1A2, znížil zdanlivý

plazmatický klírens duloxetínu o približne 77 %, pričom 6-násobne vzrástla AUC0-t. Loxentia sa preto

nemá podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP1A2 ako je fluvoxamín (pozri časť 4.3).

Lieky s vplyvom na CNS: Pri užívaní Loxentie v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi alebo látkami, vrátane alkoholu a liekov so sedatívnym účinkom (napr. benzodiazepíny,

morfínomimetiká, antipsychotiká, fenobarbital, sedatívne antihistaminiká) odporúča postupovať s

opatrnosťou.

Sérotonínergické látky: Sérotonínový syndróm bol v zriedkavých prípadoch zaznamenaný u pacientok,

ktoré užívali selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI/SNRI) spolu s látkami,

ktoré majú sérotonínergické účinky. Odporúča sa opatrnosť v prípade, ak sa Loxentia užíva súbežne so

sérotonínergickými látkami akými sú SSRI, SNRI a tricyklické antidepresíva ako klomipramín alebo amitriptylín, IMAO, akými sú moklobemid alebo linezolid, ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) alebo triptánmi, buprenorfínom, tramadolom, petidínom a tryptofánom (pozri časť 4.4).

Účinok duloxetínu na iné lieky

Lieky metabolizované CYP1A2: Súbežné podávanie duloxetínu (60 mg dvakrát denne) nemalo

významný vplyv na farmakokinetiku teofylínu, ktorý je substrátom CYP1A2.

Lieky metabolizované CYP2D6: Duloxetín je mierny inhibítor CYP2D6. Keď sa duloxetín podal v dávke 60 mg dvakrát denne spolu s jednorazovou dávkou dezipramínu (substrát CYP2D6), AUC dezipramínu sa trojnásobne zvýšila. Súbežné podávanie duloxetínu (40 mg dvakrát denne) zvyšuje AUC tolterodínu (2 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave o 71 %, nijako však neovplyvnilo

farmakokinetiku jeho aktívneho 5-hydroxyl metabolitu; úprava dávkovania sa neodporúča. Opatrnosť sa však odporúča v prípade, že sa Loxentia podáva súbežne s liekmi, ktoré sú metabolizované

prevažne CYP2D6 (risperidón, tricyklické antidepresíva [TCAs] ako sú nortriptylín, amitriptylín a

imipramín), najmä ak majú úzky terapeutický index (ako je flekainid, propafenón a metoprolol).

Perorálne kontraceptíva a iné steroidové látky: výsledky štúdií in vitro preukázali, že duloxetín

neindukuje katalytickú aktivitu CYP3A. Špecifické in vivo liekové interakčné štúdie sa neuskutočnili.

Antikoagulanciá a antiagreganciá: Opatrnosť je potrebná, keď sa duloxetín kombinuje s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami kvôli možnému zvýšeniu rizika krvácania, ktoré sa pripisuje farmakodynamickej interakcii. Okrem toho sa zaznamenali zvýšené hodnoty INR u pacientov liečených warfarínom, ktorým sa súbežne podával duloxetín. Avšak súbežné podávanie

duloxetínu s warfarínom zdravým dobrovoľníkom v ustálenom stave v rámci farmakologického

klinického skúšania nemalo za následok klinicky významné zmeny INR oproti počiatočným hodnotám

ani zmeny farmakokinetiky R- alebo S-warfarínu.

Účinok iných liekov na duloxetín

Antacidá a antagonisty H2 receptorov: Súbežné podávanie duloxetínu a antacíd obsahujúcich hliník a horčík alebo duloxetínu s famotidínom nijako významne neovplyvnilo rýchlosť či rozsah absorpcie duloxetínu po podaní dávky 40 mg perorálne.

Induktory CYP1A2: Populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že fajčiari majú takmer o 50 %

nižšie plazmatické koncentrácie duloxetínu než nefajčiari.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách duloxetín nemal vplyv na samčiu fertilitu a u samíc bol vplyv evidentný iba

pri dávkach spôsobujúcich maternálnu toxicitu.

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri hladinách systémovej expozície (AUC) duloxetínu nižších než je maximálna klinická expozícia (pozri časť 5.3).

Dve veľké observačné štúdie (jedna z USA zahŕňajúca 2 500 vystavených duloxetínu počas prvého trimestra a jedna z EÚ zahŕňajúca 1 500 vystavených duloxetínu počas prvého trimestra) nenaznačujú celkové zvýšené riziko závažných vrodených malformácií. Analýza špecifických malformácií, ako sú srdcové malformácie, podáva nepresvedčivé výsledky.

V EÚ štúdii bola expozícia matky duloxetínu počas neskorého tehotenstva (kedykoľvek od 20. týždňa tehotenstva po pôrod) spojená so zvýšeným rizikom predčasného pôrodu (menej ako 2-násobne, čo

zodpovedá približne 6 ďalším predčasným pôrodom na 100 žien liečených duloxetínom v neskorom tehotenstve). Väčšina sa vyskytla medzi 35. a 36. týždňom tehotenstva. Táto asociácia sa v štúdii z USA nepozorovala.

Údaje z observačných štúdií v USA poskytli dôkazy o zvýšenom riziku (menej ako 2-násobné) popôrodného krvácania po expozícii duloxetínu počas posledného mesiaca pred pôrodom.

Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI počas tehotenstva, zvlášť v pokročilom štádiu tehotenstva, môže zvýšiť riziko perzistentnej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci

žiadna štúdia nesledovala súvislosť medzi PPHN a liečbou SNRI, toto potenciálne riziko sa nedá vylúčiť pri duloxetíne, berúc do úvahy podobný mechanizmus účinku (inhibícia spätného vychytávania sérotonínu).

Ako aj u iných sérotonínergických liekov sa u novorodenca môžu vyskytnúť príznaky z vysadenia, keď matka užívala duloxetín krátko pred pôrodom. Symptómy z vysadenia pozorované pri duloxetíne môžu zahŕňať hypotóniu, tras, nervozitu, problémy s príjmom potravy, ťažkosti s dýchaním a kŕče.

Väčšina prípadov sa vyskytla buď pri pôrode alebo niekoľko dní po pôrode.

Loxentia sa má užívať v priebehu gravidity len vtedy, ak jej potenciálny prínos prevýši možné riziko pre plod. Ženy, ktoré otehotnejú alebo zamýšľajú otehotnieť v priebehu liečby, je potrebné informovať, aby na to upozornili svojho lekára.

Dojčenie

Duloxetín je veľmi málo vylučovaný do ľudského materského mlieka vychádzajúc zo štúdie so 6 dojčiacimi pacientkami, ktoré nedojčili svoje deti. Odhadovaná denná dávka u dojčaťa v mg/kg je približne 0,14 % dávky podanej matke (pozri časť 5.2). Keďže nie je známa bezpečnosť podávania duloxetínu u dojčiat, užívanie Loxentie sa počas dojčenia neodporúča.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Užívanie Loxentie môže súvisieť s výskytom útlmu a závratu. Pacienti majú byť poučený, že v prípade, ak sa u nich objaví útlm alebo závrat, majú sa vyvarovať potenciálne nebezpečných činností, akými sú vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.

1. Súhrn bezpečnostného profilu

   Najčastejšie uvádzanými nežiaducimi udalosťami u pacientok liečených duloxetínom v klinických

   štúdiách SUI a ostatných porúch funkcie dolných močových ciest boli nauzea, sucho v ústach, únava a zápcha. Analýza údajov zo štyroch 12-týždňových, placebom kontrolovaných klinických štúdii

   s pacientkami trpiacimi SUI, zahŕňajúcich 958 pacientok liečených duloxetínom a 955 pacientok,

   ktoré užívali placebo ukázala, že nástup uvádzaných nežiaducich udalostí sa zvyčajne objavoval počas prvého týždňa liečby. Väčšina z najčastejšie vyskytujúcich sa nežiaducich udalostí však bola mierna či stredne závažná a do 30 dní odznela (napr. nauzea).

2. Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

   Tabuľka 1 uvádza výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný zo spontánnych hlásení a v placebom kontrolovaných klinických štúdiách.

   Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

   Frekvencia výskytu: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté

   (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

   V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej

   závažnosti.

   Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmizriedkavé	Neznáme
   Infekcie a nákazy
   		Laryngitída
   Poruchy imunitného systému

   		Hypersenzitivita	Anafylaktická reakcia
   Poruchy endokrinného systému
   		Hypotyreóza
   Poruchy metabolizmu a výživy
   	Znížená chuťdo jedla	Dehydratácia	Hyperglykémi a (hlásená hlavneu diabetických pacientov) HyponatriémiaSIADH6
   Psychické poruchy
   	Nespavosť Agitácia Pokles libida Úzkosť Poruchy spánku	Bruxizmus Dezorientácia Apatia Abnormálny orgazmus Abnormálne sny	Samovražednésprávanie 5,6Samovražedné myšlienky 5,7Mánia 6 Halucinácie Agresia a hnev4, 6
   Poruchy nervového systému
   	Bolesť hlavy Závrat Letargia Somnolencia Tras Parestézia	Nervozita Porucha pozornosti Porucha chuti Znížená kvalita spánku	Sérotonínový syndróm 6Kŕče 1,6 Myoklónia Akatízia 6 Psychomotoric ký nepokoj 6 Extrapyramído vé symptómy 6 Dyskinéza Syndróm nepokojnýchnôh
   Poruchy oka
   	Rozmazané videnie	MydriázaZhoršenie zraku Suché oči	Glaukóm
   Poruchy ucha a labyrintu
   	Vertigo	Tinitus 1Bolesť ucha
   Poruchy srdca a srdcovej činnosti
   		Palpilácie Tachykardia	Supraventriku-lárna arytmia, hlavne atriálnafibrilácia 6		Stresová kardiomyopatia (kardiomyopatiaTakotsubo)
   Poruchy ciev
   	Hypertenzia3, 7Sčervenanie	Synkopa 2 Zvýšenie krvného tlaku 3	Hypertenzná3, 6krízaOrtostatická hypotenzia 2 Chladperiférnej časti končatín

   Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
   		Zívanie	Zvieranie hrdla Epistaxa Intersticiálne ochorenie pľúc10Eozinofilná pneumónia6
   Poruchy gastrointestinálneho traktu
   NauzeaSucho v ústach Zápcha	Hnačka Bolesť brucha Vracanie Dyspepsia	Gastrointestinál ne krvácanie 7 Gastroenteritída Somatitída Grganie Gastritída DysfágiaPlynatosťZápach z úst	Hematochézia Mikroskopická kolitída9
   Poruchy pečene a žlčových ciest
   		Hepatitída 3Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (ALT, AST, alkalická fosfatáza)Akútnepoškodenie pečene	Zlyhaniepečene 6Žltačka 6
   Poruchy kože a podkožného tkaniva
   	Zvýšenépotenie	VyrážkaNočné potenie Urtikária Kontaktná dermatitída Studený pot Zvýšený sklon k tvorbe modrín	Stevensov-Johnsonov6syndrómAngioneurotic ký edém 6 Fotosenzitívne reakcie	Kožnávaskulitída
   Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
   		Bolesť svalov a kostí Napätie svalov Svalový kŕčTrizmus	Zášklby svalov
   Poruchy obličiek a močových ciest
   		Oneskorené močenie Dyzúria Noktúria Polakizúria Abnormálnyzápach moču	Retencia moču6Polyúria Slabý prúd moču
   Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
   		Gynekologické krvácanie	Poruchymenštruácie

   		Menopauzálne symptómy	Galaktorea Hyperprolakti-némia Popôrodnékrvácanie6
   Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
   Únava	Asténia Zimnica	Bolesť v hrudi 7 Pády 8 Neobvyklé pocityPocit chladu SmädMalátnosťPocit tepla	Poruchy chôdze
   Laboratórne a funkčné vyšetrenia
   		Pokles hmotnosti Nárast hmotnostiZvýšená hladina cholesterolu v krvi Zvýšená hladinakreatinínfosfo-kinázy v krvi	Zvýšená hladina draslíka v krvi

   1 Boli hlásené tiež prípady kŕčov a tinitu po skončení liečby.

   2 Boli hlásené prípady ortostatickej hypotenzie a synkopy hlavne na začiatku liečby.

   3 Pozri časť 4.4.

   4 Boli hlásené prípady agresie a hnevu hlavne na začiatku liečby alebo po skončení liečby.

   5 Boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania počas liečby duloxetínom alebo v krátkom čase po skončení liečby (pozri časť 4.4).

   6 Odhadovaná frekvencia na základe post-marketingového sledovania nežiaducich reakcií; nepozorované v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.

   7 Nie je štatisticky významný rozdiel oproti placebu.

   8 Pády boli častejšie u starších pacientov (≥65 rokov).

   9 Odhadovaná frekvencia na základe údajov zo všetkých klinických skúšaní.

   10 Odhadovaná frekvencia na základe klinických skúšaní kontrolovaných placebom.

3. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vysadenie duloxetínu (hlavne náhle) vedie často k vzniku príznakov z vysadenia. Najčastejšie sú hlásené tieto príznaky: nevoľnosť, senzorické poruchy (vrátane parestézie alebo vnemov ako pri

elektrickom šoku, najmä v hlave), poruchy spánku (vrátane insomnie a intenzívnych snov), únava, somnolencia, agitovanosť alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tras, bolesť hlavy, myalgia, podráždenosť, hnačka, zvýšené potenie a závrat.

Zvyčajne sú tieto reakcie, v prípade SSRI a SNRI, mierne až stredné a samé odznejú, avšak u

niektorých pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhšieho trvania. Preto sa odporúča, ak nie je liečba duloxetínom ďalej potrebná, postupné vysadenie liečby znižovaním dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

QT interval korigovaný podľa srdcovej frekvencie sa u pacientov liečených duloxetínom nelíšil od toho zisteného u pacientov užívajúcich placebo. V rámci porovnania pacientov liečených duloxetínom a pacientov užívajúcich placebo pri meraniach QT, PR, QRS alebo QTcB neboli zistené žiadne klinicky významné rozdiely.

V 12-týždňovej akútnej fáze troch klinických štúdií s duloxetínom u pacientov trpiacich diabetickou neuropatickou bolesťou došlo u pacientov liečených duloxetínom k miernemu, avšak štatisticky

významnému zvýšeniu hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c boli stabilné aj u pacientov

liečených duloxetínom aj u pacientov s placebom. V následnej fáze týchto štúdií, ktorá trvala až 52

týždňov, sa objavilo v oboch skupinách pacientov zvýšenie hodnoty HbA1c, pričom priemerné zvýšenie bolo o 0,3 % vyššie v skupine pacientov liečených duloxetínom. Zaznamenalo sa tiež mierne zvýšenie glukózy v krvi nalačno a celkového cholesterolu u pacientov liečených duloxetínom, pričom tieto laboratórne testy v kontrolnej skupine ukázali mierny pokles.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Zaznamenali sa prípady predávkovania duloxetínom samotným alebo v kombinácii s inými liekmi, v dávke 5 400 mg. Vyskytlo sa i niekoľko prípadov úmrtia, najmä pri predávkovaní kombináciou liekov, ale aj pri predávkovaní samotným duloxetínom v dávke približne 1 000 mg. Príznaky a symptómy

predávkovania (samotným duloxetínom alebo v kombinácii s inými liekmi) zahŕňajú somnolenciu,

kómu, sérotonínový syndróm, záchvaty, vracanie a tachykardiu.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum duloxetínu, ale ak sa vyskytne sérotonínový syndróm, má sa zvážiť špecifická liečba (ako je cyproheptadín a/alebo kontrola teploty). Je potrebné zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca ako aj všetky vitálne funkcie, spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Výplach žalúdka sa môže

indikovať, ak je prevedený ihneď po požití alebo u symptomatických pacientov. Aktívne uhlie môže byť prospešné na obmedzenie absorpcie. Duloxetín má rozsiahly objem distribúcie a je málo pravdepodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúzia či výmenná perfúzia mohli byť v tomto prípade prospešné.