Dawnzera 80 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Dawnzera 0,8 ml/80 mg
Dawnzera je indikovaná na rutinnú prevenciu opakujúcich sa záchvatov dedičného angioedému (hereditary angioedema, HAE) u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších.
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s diagnózou a liečbou pacientov s HAE. Dávkovanie
Odporúčaná počiatočná dávka u dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších je 80 mg donidalorsenu subkutánnou injekciou raz mesačne.
Dávkovací interval 80 mg raz za 2 mesiace sa môže zvážiť, ak je pacient dobre kompenzovaný (napr. bez záchvatu) najmenej 3 mesiace počas podávania Dawnzery.
Na základe klinických údajov sa postupné znižovanie miery výskytu záchvatov pozoruje už v 1. týždni po počiatočnej dávke donidalorsenu s očakávaným maximálnym účinkom po 1 mesiaci.
U pacientov s normálnou hladinou C1-INH HAE (nC1- INH), u ktorých po 4 mesiacoch liečby nedošlo k dostatočnému zníženiu miery výskytu záchvatov, sa má zvážiť prerušenie liečby (pozri časti 4.4 a 5.1).
Dawnzera nie je určená na liečbu akútnych záchvatov HAE (pozri časť 4.4).
Vynechaná dávka
V prípade vynechania dávky je potrebné pacienta alebo opatrovateľa poučiť, aby dávku podali čo najskôr. Potom sa má v dávkovaní pokračovať s predpísanou frekvenciou dávkovania (raz za mesiac alebo raz za 2 mesiace) od dátumu naposledy podanej dávky.
Osobitné populácie
Starší ľudia
U pacientov nad 65 rokov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky donidalorsenu (pozri časť 5.2).
Dawnzera sa neskúmala u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou. Donidalorsen sa má u týchto pacientov používať len v prípade, že predpokladaný klinický prínos preváži riziko.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky donidalorsenu. Dawnzera sa neskúmala u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou alebo s konečným štádiom ochorenia obličiek. Donidalorsen sa má u týchto pacientov používať len v prípade, že predpokladaný klinický prínos preváži riziko.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť donidalorsenu u detí vo veku < 12 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Prechod z iných profylaktických liekov na HAE
U pacientov, ktorí menia svoju profylaktickú liečbu HAE z berotralstatu, inhibítora C1 -esterázy, alebo lanadelumabu na Dawnzeru, sa odporúčajú nasledujúce liečebné harmonogramy (tabuľka 1) (pozri časť 5.1).
Tabuľka 1: Liečebný plán pre pacientov, ktorí prechádzajú z inej profylaktickej liečby na Dawnzeru.
| Iná profylaktická liečba | Odporúčaný liečebný plán pri prechode na Dawnzeru |
| Berotralstat | Pokračujte v užívaní aktuálnej dávky berotralstatu 14 dní po začatí liečby Dawnzerou. |
| Inhibítor C1-esterázy | Pokračujte v užívaní aktuálnej dávky inhibítora C1 -esterázy 14 dní po začatí liečby Dawnzerou. |
| Lanadelumab | Poslednú dávku lanadelumabu podajte 14 dní pred začatím liečby Dawnzerou. |
Spôsob podávania
Dawnzera je určená len na subkutánne použitie.
Dawnzera sa má podávať ako subkutánna injekcia do brucha alebo hornej časti stehna. Do hornej časti ramena ho môžu podávať len opatrovatelia. Odporúča sa meniť miesto podania injekcie.
Dawnzera sa nesmie podávať do oblastí, kde je koža citlivá, s podliatinami, červená, tvrdá, infikovaná alebo sfarbená.
Po riadnom zaškolení o správnej technike podávania subkutánnej injekcie môže pacient alebo opatrovateľ podať Dawnzeru, ak to lekár pokladá za vhodné. Komplexné pokyny na podávanie pomocou naplneného pera sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa a v pokynoch na použitie.
Ďalšie pokyny na prípravu a špeciálne opatrenia pri manipulácii, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Precitlivenosť vrátane anafylaxie
Boli pozorované reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri časť 4.8). V prípade závažnej reakcie z precitlivenosti sa podávanie donidalorsenu musí okamžite zastaviť a musí sa začať vhodná liečba.
Pacienti musia byť poučení o prejavoch a príznakoch reakcií z precitlivenosti a poučení, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc a prestali používať donidalorsen, ak sa vyskytnú závažné reakcie z precitlivenosti.
Všeobecné
Dawnzera nie je určená na liečbu akútnych záchvatov HAE. V prípade prepuknutia záchvatu HAE sa má začať individualizovaná liečba schváleným záchranným liekom.
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití donidalorsenu u pacientov s HAE - s HAE-nC1INH (pozri časť 5.1). Neočakáva sa, že pacienti s HAE nC1-INH s mutáciami, ktoré nie sú spojené s dráhou kallikreín-kinínového systému (KKS), budú reagovať na Dawnzeru.
Ak je to možné, odporúča sa vykonať genetické testovanie podľa aktuálnych smerníc HAE a prerušiť liečbu, ak sa nepozoruje klinická odpoveď (pozri časti 4.2 a 5.1).
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s donidalorsenom. Štúdie in vitro ukazujú, že donidalorsen nie je substrátom ani inhibítorom transportérov, neinteraguje s vysoko viazanými aktívnymi látkami plazmatických proteínov a nie je substrátom ani inhibítorom/induktorom enzýmov cytochrómu P450 (CYP). Neočakáva sa, že by donidalorsen spôsobil alebo bol ovplyvnený liekovými interakciami sprostredkovanými transportérmi lieku, väzbou na plazmatické proteíny alebo enzýmami CYP.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 výsledkov tehotenstva) o použití donidalorsenu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu donidalorsenu počas gravidity.
Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie donidalorsenu/metabolitov do mlieka (pozri 5.3).
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu donidalorsenom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o účinku tohto lieku na fertilitu u ľudí. Donidalorsen nemal žiadny vplyv na fertilitu ani toxicitu raného embryonálneho vývoja u myšacích modelov (pozri časť 5.3).
Dawnzera nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) u pacientov liečených 80 mg donidalorsenu každé 4 týždne boli reakcie v mieste podania injekcie (24,4 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie spojené s donidalorsenom pozorované v klinických skúšaniach sú uvedené v tabuľke nižšie.
Všetky ADR sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie; veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie na donidalorsen
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia na liek | Frekvencia |
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosť (vrátane anafylaxie) | Časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Reakcie v mieste podania injekciea | Veľmi časté |
| Laboratórne a funkčnévyšetrenia | Zvýšená hladina pečeňovýchenzýmovb | Veľmi časté |
a K reakciám v mieste podania injekcie patria aj: erytém, zmena farby, bolesť, pruritus, stvrdnutie, hematóm, podliatiny, exfoliácia, precitlivenosť a opuch.
b Hlavne mierna a väčšinou ide o alanínaminotransferázu (ALT) a aspartátaminotransferázu (AST).
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Precitlivenosť vrátane anafylaxie
V klinických skúšaniach bola u jedného pacienta hlásená závažná anafylaktická reakcia z precitlivenosti. Medzi príznaky patrili generalizovaná vyrážka, dyspnoe, bolesť na hrudníku a periorálny opuch (pozri časti 4.3 a 4.4).
Reakcie v mieste podania injekcie
Počas dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaní boli pozorované reakcie v mieste podania injekcie. Žiadna reakcia v mieste podania injekcie nebola závažná, boli mierne až stredne závažné a vo všeobecnosti časom ustúpili. U niektorých pacientov reakcie v mieste podania injekcie, ako je erytém v mieste podania injekcie, pruritus v mieste podania injekcie a zmena sfarbenia v mieste podania injekcie trvali 2 alebo viac dní. U jedného pacienta, ktorý dostal vyššie dávky, než boli dávky uvedené v protokole, viedla zmena sfarbenia kože v mieste podania injekcie k trvalému ukončeniu liečby.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť donidalorsenu bola hodnotená v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní u podskupiny 7 dospievajúcich pacientov vo veku 12 až 17 rokov. Bezpečnostný profil u týchto dospievajúcich pacientov bol podobný ako profil pozorovaný u dospelých pacientov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Dawnzera 0,8 ml/80 mg
Farmakoterapeutická skupina: iné hematologické liečivá, liečivá na dedičný angioedém, ATC kód: B06AC09.
Mechanizmus účinku
Donidalorsen je 2’-O-metoxyetyl-modifikovaný antisense oligonukleotid (ASO) konjugovaný na triantenárnu N-acetylgalaktozamínovú (GalNAc3) funkčnú časť, ktorá spôsobuje degradáciu prekallikreínovej (PKK) mRNA sprostredkovanú ribonukleázou H1 (RNase H1) selektívnou väzbou na PKK mRNA, čo vedie k zníženej produkcii proteínu PKK. PKK je proenzým pre plazmatický kallikreín, ktorý vedie k uvoľneniu bradykinínu, silného vazodilatátora spôsobujúceho zápal a opuch pri HAE.
Farmakodynamické účinky
V skúšaní 1, v 24-týždňovom, multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní u dospelých a pediatrických pacientov (≥ 12 rokov) s HAE 1 alebo HAE 2 (pozri klinickú účinnosť a bezpečnosť nižšie) sa pozorovalo zníženie koncentrácií PKK v plazme. Priemerná percentuálna zmena v minimálnych plazmatických koncentráciách PKK od východiskovej hodnoty po 24. týždeň preukázala zníženie o 73 % a 47 % po liečbe 80 mg donidalorsenom každé
4 týždne a každých 8 týždňov (v uvedenom poradí) v porovnaní so znížením o 2 % v skupine s placebom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť lieku Dawnzera na prevenciu záchvatov angioedému u pacientov sa skúmala v skúšaní 1.
Skúšanie 1 – „OASIS-HAE“
Skúšanie 1 zahŕňalo 90 (48 žien a 42 mužov) dospelých a pediatrických pacientov (≥ 12 rokov) s najmenej 2 záchvatmi potvrdenými skúšajúcim lekárom počas 8-týždňového nábehového obdobia, ktorí dostali najmenej 1 dávku skúšaného lieku. Pediatrickí pacienti boli 7 adolescenti vo veku
12 rokov a viac; ďalej boli do skúšania zaradení 2 starší pacienti (≥ 65 rokov). 3 pacienti mali východiskovú telesnú hmotnosť < 50 kg, z toho 2 boli adolescenti (pozri tiež časť 5.2). Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 do 1 z 2 skupín, pričom dostávali skúšanú liečbu buď raz za 4 týždne (skupina q4wks) alebo raz za 8 týždňov (skupina s q8wks). V každej skupine boli pacienti randomizovaní v pomere 3:1 do skupiny, ktorá dostávala Dawnzeru 80 mg alebo rovnaký objem placeba. 2 skupiny, ktorým bolo podávané placebo, boli zlúčené na analýzu. Pacienti museli pred vstupom do skúšania ukončiť liečbu inými liekmi na profylaxiu HAE, no všetkým pacientom bolo povolené používať záchranné lieky na liečbu akýchkoľvek náhlych prepuknutí záchvatov HAE.
Celkovo 93 % pacientov malo HAE 1 a 7 % malo HAE 2. Anamnéza záchvatov laryngálneho angioedému bola hlásená u 52 % pacientov a 18 % pacientov užívalo profylaktickú liečbu pred zaradením. Priemerná miera výskytu záchvatov HAE počas prospektívneho nábehového obdobia (východisková miera výskytu záchvatov) bola 3,33 (smerodajná odchýlka 2,086) záchvatov/4 týždne a miera výskytu záchvatov > 2 záchvaty/4 týždne sa pozorovala celkovo u 69 % pacientov.
Donidalorsen podávaný každé 4 alebo 8 týždňov spôsobil štatisticky významné zníženie miery výskytu záchvatov HAE (počet záchvatov HAE potvrdených skúšajúcim lekárom za 4 týždne) v porovnaní s placebom. V liečebných skupinách s Dawnzerou sa počas celého obdobia liečby pozorovala pretrvávajúca odpoveď na donidalorsen s priemerným poklesom v miere výskytu záchvatov HAE oproti východiskovej hodnote.
Tabuľka 3: Výsledky primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti (celková analýza)
| Štatistiky cieľových ukazovateľov | Placebo (N = 22) | Dawnzera 80 mgq4wks(N = 45) | Dawnzera 80 mgq8wks(N = 23) |
| Miera výskytu záchvatov HAE za 4 týždne od východiskového stavu po 24. týždeň* | |||
| Priemerná miera (95 % IS) výskytu záchvatov podľametódy LS | 2,26(1,66; 3,09) | 0,44(0,27; 0,73) | 1,02(0,65; 1,59) |
| % zníženie (95 % IS) v porovnaní s placebom | −81(−89; −65) | −55(−74; −22) | |
| Hodnota p chí-kvadrát podľa Waldovho testu | < 0,001‡ | 0,004‡ | |
| Miera výskytu záchvatov HAE za 4 týždne od 4. do 24. týždňa | |||
| Priemerná miera (95 % IS) výskytu záchvatov podľa metódy LS počnúc druhou dávkou (4. týždeň) | 2,25(1,59; 3,18) | 0,30(0,15; 0,58) | 0,90(0,53; 1,52) |
| % zníženie (95 % IS) vporovnaní s placebom počnúc druhou dávkou (4. týždeň) | −87(−94; −72) | −60(−79; −25) | |
| Hodnota p chí-kvadrát podľa Waldovho testu | < 0,001‡ | 0,004‡ | |
| Miera výskytu miernych alebo závažných† záchvatov HAE za 4 týždne od 4. do 24. týždňa | |||
| Štatistiky cieľových ukazovateľov | Placebo (N = 22) | Dawnzera 80 mgq4wks(N = 45) | Dawnzera 80 mgq8wks(N = 23) |
| Priemerná miera (95 % IS) výskytu miernych alebo závažných záchvatov podľametódy LS počnúc druhou dávkou (4. týždeň) | 1,15(0,72; 1,83) | 0,12(0,04; 0,35) | 0,68(0,37; 1,23) |
| % zníženie (95 % IS) v porovnaní s placebom počnúc druhou dávkou (4. týždeň) | −89(−97; −66) | −41(−72; 26) | |
| Hodnota p chí-kvadrát podľaWaldovho testu | < 0,001‡ | NS | |
| Záchvaty HAE za 4 týždne vyžadujúce akútnu liečbu od 4. do 24. týždňa | |||
| Priemerná miera (95 % IS) výskytu HAE záchvatov vyžadujúcich akútnu liečbupodľa metódy LS počnúc druhou dávkou (4. týždeň) | 1,80(1,23; 2,62) | 0,15(0,06; 0,39) | 0,59(0,31; 1,15) |
| % zníženie (95 % IS) v porovnaní s placebom počnúc druhou dávkou (4. týždeň) | −92(−97; −77) | −67(−85; −29) | |
| Hodnota p chí-kvadrát podľaWaldovho testu | < 0,001‡ | 0,004‡ | |
IS = interval spoľahlivosti; HAE = dedičný angioedém; LS = najmenší štvorec; N = počet pacientov v danej liečebnej skupine; NS = štatisticky nevýznamné; q4wks = každé 4 týždne; q8wks = každých 8 týždňov.
* Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti = porovnanie časovo normalizovaného počtu záchvatov HAE
potvrdených skúšajúcim lekárom za 4 týždne od východiskovej hodnoty do 24. týždňa medzi skupinou s liekom Dawnzera 80 mg q4wks a skupinou s placebom.
† Stredne závažné: mierne až stredne závažné obmedzenie aktivity, vyžaduje sa určitá pomoc; závažné: výrazné obmedzenie aktivity, vyžaduje sa pomoc.
‡ Štatisticky významné.
U 4 dospievajúcich pacientov (vo veku od 12 do 17 rokov) v skupine s q4wks sa pozoroval pokles o 97,1 % (95 % IS: -106,26 %; -88,01 %) oproti východiskovej hodnote (nábehové obdobie) v časovo normalizovanej miere výskytu záchvatov HAE (za 4 týždne) od 0. do 24. týždňa.
Ďalšie vopred definované sekundárne cieľové ukazovatele skúšania zahŕňali podiel účastníkov s odpoveďou na skúšaný liek a percento pacientov, ktorí mali dobre kompenzovanú aktivitu angioedému. Podiel pacientov s ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % a 100 % (bez záchvatov) znížením miery výskytu záchvatov HAE oproti východiskovej hodnote od 4. do 24. týždňa v liečebnej skupine s Dawnzera bol 93 %, 82 %, 62 % a 53 %, v uvedenom poradí, v skupine s 80 mg q4wks a 83 %, 65 %, 48 % a 35 %, v uvedenom poradí, v skupine s 80 mg q8wks v porovnaní so skupinou s 27 %, 18 %,
9 % a 9 %, v uvedenom poradí, v skupine s placebom.
Počet pacientov, ktorí mali dobre kompenzované ochorenie vo 24. týždni v liečebnej skupine s Dawnzera na základe skóre testu kompenzácie angioedému (AECT) ≥ 10 vo 24. týždni, bol 41 (91 %) v skupine s dávkou 80 mg q4wks a 17 (74 %) v skupine s dávkou 80 mg q8wks v porovnaní s
9 (41 %) v skupine s placebom.
Kvalita života súvisiaca so zdravím
Zlepšenie bolo pozorované v liečebných skupinách s Dawnzerou v porovnaní so skupinou s placebom v celkovom skóre dosiahnutom v dotazníku kvality života pri angioedéme (AE-QoL). Zníženie o
6 bodov sa považuje za klinicky významné zlepšenie. Pre celkové skóre AE-QoL vo 24. týždni bol najmenší štvorec priemernej zmeny oproti východiskovej hodnote v liečebnej skupine s Dawnzerou
−24,8 a −19,9 v skupine s dávkou 80 mg q4wks (p < 0,001) a v skupine s dávkou 80 mg q8wks, v uvedenom poradí, v porovnaní s −6,2 v skupine s placebom.
Skúšanie 2 – „OASISplus“
Celkovo 147 dospelých a pediatrických pacientov (≥ 12 rokov) s HAE 1 alebo HAE 2 dostalo v nezaslepenom rozšírenom skúšaní (skúšanie 2) najmenej 1 dávku Dawnzery v priebehu najviac
3 rokov. Z nich bolo v minulosti 83 pacientov liečených Dawnzerou alebo placebom v skúšaní 1 a boli zaradení do skupiny s prechodom do rozšíreného skúšania. Pacienti bez prechodu do rozšíreného skúšania (n = 64) pokračovali v užívaní predchádzajúcej profylaktickej liečby HAE (berotralstat, inhibítory C1 -esterázy alebo lanadelumab) počas nábehového obdobia v súlade s príslušnými odporúčanými liečebnými harmonogramami na základe polčasu rozpadu jednotlivých liekov (pozri časť 4.2).
Skupina s prechodom do nezaslepeného rozšíreného skúšania (pacienti s prechodom zo skúšania 1,
n = 83)
Po 52 týždňoch liečby Dawnzerou pacienti vykazovali trvalé priemerné zníženie miery výskytu záchvatov HAE o 93 % v porovnaní s východiskovou mierou (0,22 v porovnaní
s 3,42 záchvatu/4 týždne), pričom miera kompenzácie ochorenia meraná na základe skóre AECT sa zvýšila z 20,3 % na 91,3 % v skupine Q4W a zo 41,7 % na 100,0 % v skupine Q8W a zlepšilo sa aj skóre AE-QoL v 24. týždni.
Skupina bez prechodu (pacienti, ktorí boli v minulosti dlhodobo liečení inými profylaktickými liekmi
na HAE, n = 64)
Pri prechode na Dawnzeru z lanadelumabu, berotralstatu alebo inhibítora C1-esterázy nebolo pozorované žiadne zvýšenie miery výskytu záchvatov HAE, pričom priemerné miery sa znížili
o 66,1 % (95 % IS; -79,69; -52,55) v 52. týždni, celková miera kompenzácie ochorenia meraná na základe skóre AECT sa do 16. týždňa zlepšila zo 66,7 % na 93,0 % a skóre AE-QoL sa významne znížilo vo všetkých skupinách.
Skúšanie 3 – skúšanie fázy 2 vrátane pacientov s HAE-nC1INH
Skúšanie 3 fázy 2 malo nezaslepené rameno pre pacientov s HAE-nC1INH. Zahŕňalo 3 dospelých pacientov, ktorí dostávali 80 mg donidalorsenu každé 4 týždne počas najviac 16 týždňov. Žiadny
z týchto pacientov nemal potvrdenú mutáciu faktora XII, plazminogénu ani angiopoetínu-1 a iba jeden mal pozitívny nález v rodinnej anamnéze.
U pacientov s 3 HAE-nC1-INH došlo počas obdobia liečby k celkovému zníženiu miery výskytu záchvatov HAE o 76 %. Zníženie priemernej miery výskytu záchvatov HAE bolo zo
4,23 záchvatov/4 týždne počas nábehového obdobia na 1,52 záchvatu/4 týždne od východiskového stavu po 16. týždeň. Jeden pacient bol od 1. týždňa do ukončenia liečby bez záchvatu. Kvalita života sa súčasne zlepšila.
U všetkých troch zaradených pacientov s HAE s normálnymi funkčnými a antigénnymi hladinami C1-inhibítora po mesačnom podávaní 80 mg donidalorsenu bolo pozorované zníženie mesačnej miery výskytu záchvatov angioedému potvrdenej skúšajúcim lekárom.
Imunogenicita
Bežne boli zistené protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA). ADA nemali vplyv na maximálne plazmatické koncentrácie, ale zvýšili najnižšie plazmatické koncentrácie. Nebol pozorovaný žiadny dôkaz o vplyve ADA na farmakodynamiku, účinnosť alebo bezpečnosť, dostupné údaje sú však obmedzené na vyvodenie definitívnych záverov.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Dawnzerou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe dedičného angioedému na rutinnú prevenciu opakujúcich sa záchvatov dedičného angioedému. Pozri časť 4.2.
Farmakokinetické vlastnosti donidalorsenu boli hodnotené po subkutánnom podaní viacerých dávok každé 4 týždne u zdravých účastníkov a každé 4 týždne alebo každých 8 týždňov u pacientov s HAE.
Expozícia Donidalorsenu (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v čase [AUC]) sa zvyšovala spôsobom závislým od dávky po subkutánnych dávkach v rozsahu od 20 do 80 mg u zdravých dobrovoľníkov, ale bola vyššia ako dávka úmerná dávke v celom rozsahu dávok.
Populačné odhady (geometrický priemer) maximálnej plazmatickej koncentrácie v ustálenom stave (Cmax,ss), minimálnej plazmatickej koncentrácie (Ctrough,ss) a plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie v priebehu dávkovacieho intervalu (AUCτ,ss) sú uvedené v tabuľke 4. Po opakovanom podaní dávok každé 4 týždne sa v plazme nepozorovala akumulácia donidalorsenu Cmax a AUC.
Tabuľka 4: Súhrn simulovaných farmakokinetických parametrov z populačnej farmakokinetickej analýzy po podaní dávky donidalorsenu 80 mg q4wks alebo 80 mg q8wks u pacientov s HAE v rovnovážnom stave
| Farmakokinetické parametre (geometrický priemer) | Donidalorsen | |
| 80 mg každé 4 týždne | 80 mg každých 8 týždňov | |
| Cmax,ss (ng/ml) | 417 | 416 |
| Ctrough,ss (ng/ml) | 0,755 | 0,255 |
| AUCτ,ss (ng·h/ml) | 5 240 | 5 210 |
AUCτ,ss = plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v čase počas dávkovacieho intervalu v ustálenom stave; Cmax,ss = maximálna plazmatická koncentrácia v ustálenom stave; Ctrough,ss = minimálna plazmatická koncentrácia v ustálenom stave; q4wks = každé 4 týždne; q8wks = každých 8 týždňov.
Absorpcia
Po subkutánnom podaní sa donidalorsen absorbuje v čase do maximálnej plazmatickej koncentrácie približne 2,5 hodiny po podaní dávky na základe odhadov populácie.
Distribúcia
Očakáva sa, že Donidalorsen sa po subkutánnom podaní bude primárne distribuovať do pečene a kôry obličiek. Populačný odhad zdanlivého distribučného objemu v centrálnom (Vc/F) a periférnom (Vp/F) kompartmente bol 69,8 l a 1 840 l, v uvedenom poradí. Donidalorsen je vysoko viazaný na proteíny ľudskej plazmy (> 98 % viazaný) in vitro.
Biotransformácia
Donidalorsen sa metabolizuje endo- a exonukleázami na krátke oligonukleotidové fragmenty rôznej veľkosti v pečeni.
Eliminácia
Populačný odhad terminálneho polčasu eliminácie donidalorsenu u typického pacienta s HAE je približne 1 mesiac.
Priemerný podiel nezmenenej ASO eliminovanej v moči bol menej ako 1 % podanej dávky u zdravých účastníkov v priebehu 24 hodín. Metabolity súvisiace s linkerom sa uvoľňujú do obehu minimálne a následne sa rýchlo vylučujú do moču alebo stolice.
Špeciálne populácie
Populačné analýzy farmakokinetiky a farmakodynamiky nepreukázali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike ani farmakodynamike donidalorsenu na základe veku (12 až 74 rokov), pohlavia, mierneho poškodenia obličiek (eGFR ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m2) alebo mierneho poškodenia pečene (celkový bilirubín ≤ 1 × ULN a AST > 1 × ULN alebo celkový bilirubín > 1 až 1,5 × ULN a akákoľvek AST). Čo sa týka telesnej hmotnosti, predpovedané hodnoty AUC
donidalorsenu pre telesnú hmotnosť v rozsahu 30 – 40 kg boli > 17 500 ng·h/ml, > 10 000 ng·h/ml pre telesnú hmotnosť 40 – 50 kg a približne 10 000 ng·h/ml pre telesnú hmotnosť 50 – 60 kg.
Zodpovedajúce hodnoty pre pacientov s telesnou hmotnosťou > 60 kg boli < 7 500 ng·h/ml. Donidalorsen sa neskúmal u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, s konečným štádiom ochorenia obličiek alebo so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene.
Farmaceutické informácie - Dawnzera 0,8 ml/80 mg
Dihydrogénfosforečnan sodný (E 339) Hydrogénfosforečnan disodný (E 339) Chlorid sodný
Voda na injekcie
Kyselina chlorovodíková (E 507) (na úpravu pH) Hydroxid sodný (E 524) (na úpravu pH)
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
3 roky.
Dawnzera sa môže uchovávať v pôvodnom obale pri izbovej teplote (do 30 °C) počas jedného obdobia maximálne 6 týždňov, ale nie po dátume exspirácie.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Naplnené pero uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
0,8 ml sterilného roztoku v jednorazovej injekčnej striekačke zo skla typu I s nasadenou ihlou z nehrdzavejúcej ocele, pevným krytom ihly a silikónovou chlórbutylovou elastomérovou piestovou zátkou. Naplnená primárna nádoba a pero sa namontujú na naplnené pero, ktoré je označené a zabalené v nepriehľadnej škatuli s priehradkou na zaistenie naplneného pera a ochranu pred svetlom.
Veľkosť balenia s jedným naplneným perom. Veľkosť balenia s tromi naplnenými perami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pred začatím liečby musia byť pacienti a/alebo opatrovatelia vyškolení v správnej príprave a podávaní Dawnzery (pozri pokyny na použitie).
-
Naplnené pero s jednou dávkou sa má vybrať z chladničky 30 minút pred podaním injekcie, aby dosiahlo izbovú teplotu. Nesmú sa používať iné metódy ohrievania.
-
Naplnené pero sa musí pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztok má byť číry a bezfarebný až žltý. Roztok sa nesmie injekčne podať, ak vyzerá byť zmrazený. Naplnené pero sa nesmie používať, ak pred podaním spozorujete zákal, častice alebo zmenu farby.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.