Competact je určený na druhú líniu liečby dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu, najmä obéznych pacientov, ktorí nie sú schopní dosiahnuť dostatočnú kompenzáciu diabetu pri použití najvyššej tolerovanej dávky perorálnej monoterapie metformínom.

Po začatí liečby pioglitazónom má byť odpoveď pacientov posúdená po 3 – 6 mesiacoch (napr. zníženie HbA^1c). Pokiaľ u pacientov nebola dosiahnutá adekvátna odpoveď, liečba pioglitazónom má byť ukončená. Vzhľadom k potenciálnemu riziku pri dlhodobej liečbe, má byť potvrdené pretrvávanie dosiahnutého prínosu liečby pri nasledujúcich bežných kontrolách (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dospelí s normálnou funkciou obličiek (GFR ≥ 90 ml/min)

Odporúčaná dávka Competactu je 30 mg/deň pioglitazónu plus 1700 mg/deň metformíniumchloridu (túto dávku je možné dosiahnuť jednou tabletou Competactu 15 mg/850 mg užívanou dvakrát denne).

Titrácia dávky s pioglitazónom (pridanej k optimálnej dávke metformínu) sa má zvážiť skôr, ako pacient prejde na liečbu Competactom.

V klinicky vhodných prípadoch je možné zvážiť priamy prechod z monoterapie metformínom na Competact.

Osobitné skupiny pacientov Starší pacienti

Vzhľadom na to, že metformín sa vylučuje obličkami a starší pacienti majú tendenciu k zníženej funkcii obličiek, u starších pacientov užívajúcich Competact sa musí pravidelne sledovať funkcia obličiek (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

Lekári majú liečbu začať s najmenšou dostupnou dávkou a postupne ju zvyšovať, najmä ak sa pioglitazón užíva spolu s inzulínom (pozri časť 4.4 Retencia tekutín a srdcové zlyhanie).

Poruchy funkcie obličiek

Pred začatím liečby metformínom a minimálne raz ročne po jej začatí je potrebné vyhodnotiť GFR. U pacientov so zvýšeným rizikom ďalšej progresie poruchy funkcie obličiek a u starších osôb je potrebné funkciu obličiek hodnotiť častejšie, napr. každé 3-6 mesiacov.

Maximálnu dennú dávku metformínu je optimálne potrebné rozdeliť na 2-3 denné dávky. Pred zvážením začiatku liečby metformínom u pacientov s GFR < 60 ml/min je potrebné posúdiť faktory, ktoré by mohli zvyšovať riziko laktátovej acidózy (pozri časť 4.4).

Ak nie je dostupná príslušná sila Competact, namiesto kombinácie fixnej dávky použite jednotlivé monozložky.

Poruchy funkcie pečene

Competact sa nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Competactu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tablety sa majú zapiť pohárom vody. Užívanie Competactu s jedlom alebo krátko po jedle môže

znížiť gastrointestinálne symptómy súvisiace s metformínom.

Competact je kontraindikovaný u pacientov:

• S precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• So srdcovým zlyhaním alebo srdcovým zlyhaním v anamnéze (NYHA štádium I až IV)

• S prebiehajúcou rakovinou močového mechúra alebo anamnézou rakoviny močového mechúra

• S nepreskúmanou makroskopickou hematúriou

• S akútnym alebo chronickým ochorením, ktoré môže spôsobiť tkanivovú hypoxiu, ako sú srdcové zlyhanie alebo zlyhanie dýchania, nedávny infarkt myokardu, šok

• S poruchou funkcie pečene

• S akútnou intoxikáciou alkoholom, alkoholizmom

• Akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza).

• Diabetickou prekómou

• Závažné zlyhanie obličiek (GFR < 30 ml/min)

• S akútnymi stavmi, ktoré môžu ovplyvniť funkciu obličiek ako sú:

  • dehydratácia

  • ťažká infekcia

  • šok

• Intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok (pozri časť 4.4)

• Pri dojčení (pozri časť 4.6)

Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s trojkombináciou pioglitazónu a iných perorálnych antidiabetík.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse. Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie Competact a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať Competact a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Pacienti so známymi mitochondriálnymi ochoreniami alebo s podozrením na nich:

1. pacientov so známymi mitochondriálnymi ochoreniami ako je syndróm mitochondriálnej encefalopatie s laktátovou acidózou a stroke-like epizódy (MELAS) a maternálne dedičným diabetom a hluchotou (MIDD) sa metformín neodporúča kvôli riziku exacerbácie laktátovej acidózy a neurologickým komplikáciám, ktoré môžu viesť k zhoršeniu ochorenia.

2. prípade prejavov a príznakov naznačujúcich syndróm MELAS alebo MIDD po užití metformínu sa má liečba metformínom ihneď ukončiť a má sa vykonať okamžité diagnostické vyhodnotenie.

Funkcia obličiek

GFR je potrebné vyhodnotiť pred začiatkom liečby a pravidelne po ňom, pozri časť 4.2. Metformín je kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať, pozri časť 4.3.

Znížená funkcia obličiek u starších pacientov je častá a asymptomatická. Zvláštna opatrnosť sa má venovať prípadom, kedy môže dôjsť k poruche funkcie obličiek, napríklad na začiatku terapie antihypertenzívami alebo diuretikami a na začiatku liečby NSAID (nesteroidnými protizápalovými liekmi).

Retencia tekutín a srdcové zlyhanie

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii alebo precipitácii srdcového zlyhania. V prípade liečby pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre vznik kongestívneho srdcového zlyhania (napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatické ischemické ochorenie srdca alebo starší pacienti), lekári majú začať s najnižšou dostupnou dávkou a postupne dávku zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky srdcového zlyhania, zvýšenie telesnej hmotnosti alebo edém, najmä u osôb so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze boli hlásené postmarketingové prípady srdcového zlyhania. Keďže inzulín aj pioglitazón môžu viesť k retencii tekutín, súčasné podanie inzulínu a Competactu môže zvyšovať riziko vzniku opuchov. Postregistračný výskyt periférnych edémov a srdcového zlyhania bol hlásený u pacientov, ktorí užívali súčasne pioglitazón s nesteroidnými protizápalovými liekmi, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2. V prípade zhoršenia funkcie srdca sa musí Competact vysadiť.

U pacientov vo veku do 75 rokov s diabetom mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bola vykonaná štúdia s pioglitazónom sledujúca kardiovaskulárne dopady liečby. Pioglitazón alebo placebo boli pridané k už existujúcej antidiabetickej alebo kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Táto štúdia preukázala zvýšenie hlásení o srdcovom zlyhaní, ktoré však neviedlo k zvýšeniu mortality v tejto štúdii.

Starší pacienti

Kvôli zvýšenému nebezpečenstvu závážného srdcového zlyhania treba u starších pacientov zvážiť súčasné užívanie spolu s inzulínom.

S ohľadom na riziká súvisiace s vekom (najmä riziko rakoviny močového mechúra, zlomenín a srdcového zlyhania) treba u starších osôb pred liečbou a počas nej zvážiť pomer prínosu a rizika liečby.

Rakovina močového mechúra

Prípady karcinómu močového mechúra boli v meta-analýzach kontrolovaných klinických skúšaní hlásené častejšie v skupinách s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %), než

v kontrolných skupinách (7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %), HR = 2,64 (95 % CI 1,11 – 6,31 p = 0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia sledovaného lieku menšia než 1 rok

v okamžiku diagnózy karcinómu močového mechúra, bolo 7 prípadov (0,06 %) v skupine pioglitazónu a 2 prípady (0,02 %) v kontrolnej skupine. Epidemiologické štúdie tiež naznačovali malé zvýšenie rizika karcinómu močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom, avšak nie vo všetkych štúdiách sa identifikovalo štatisticky významné zvýšenie rizika.

Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyhodnotiť rizikové faktory rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, fajčenie v anamnéze, expozícia niektorým pracovným alebo chemoterapeutickým prípravkom, napr. cyklofosfamidom alebo ak je pacient pred liečbou ožarovaný v oblasti panvy). Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyšetriť akúkoľvek makroskopickú hematúriu.

Pri výskyte symptómov makroskopickej hematúrie alebo iných symptómov (napr. dyzúrie alebo nutkania na močenie) vyskytujúcich sa počas liečby majú pacienti bezodkladne kontaktovať svojho lekára.

Sledovanie funkcie pečene

Počas postmarketingového sledovania pioglitazónu sa opísali zriedkavé prípady zvýšených pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Veľmi zriedkavo boli zaznamenané fatálne prípady, avšak priama súvislosť nebola potvrdená.

Z toho dôvodu sa u pacientov liečených Competactom odporúča pravidelné monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou Competactom u všetkých pacientov. Liečbu Competactom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT > 2,5 x horného limitu normy) alebo s akýmikoľvek inými príznakmi ochorenia pečene.

Po začatí liečby Competactom sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinickej potreby. Ak počas liečby Competactom dôjde k zvýšeniu hodnôt

ALT na 3 x hornej hranice normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu

skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú > 3 x hornej hranice normy, liečbu je nutné ukončiť.

V prípade rozvoja príznakov dysfunkcie pečene, ako je napr. nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať Competact, rozhodne klinické zhodnotenie stavu a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických skúšaniach s pioglitazónom sa pozorovalo od dávky závislé zvýšenie telesnej hmotnosti, ktoré mohlo nastať kvôli hromadeniu tuku a v niektorých prípadoch v spojení s retenciou tekutín.

V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdcového zlyhania, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť.

Hematológia

Počas liečby pioglitazónom sa pozorovalo mierne zníženie hladiny hemoglobínu (relatívne zníženie o 4 %) a hematokritu (relatívne zníženie o 4,1 %) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívne zníženie hemoglobínu o 3 - 4 %

a hematokritu o 3,6 - 4,1 %) v porovnávacích kontrolovaných skúšaniach s pioglitazónom. Hypoglykémia

U pacientov liečených pioglitazónom v rámci dvojitej perorálnej liečby so sulfonylmočovinou existuje riziko vzniku hypoglykémie závislej od dávky, preto môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny.

Poruchy zraku

Počas postmarketingového sledovania boli zaznamenané hlásenia vzniku alebo zhoršenia diabetického makulárneho edému so zníženou ostrosťou videnia v súvislosti s tiazolidíndiónmi, zahŕňajúc pioglitazón. U mnohých z týchto pacientov bol zaznamenaný súbežný periférny edém. Nie je zrejmé či je alebo nie je priama náväznosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, ale lekári predpisujúce liek musia venovať zvýšenú pozornosť prípadnému vzniku makulárneho edému ak pacienti uvádzajú poruchy ostrosti videnia; je treba zvážiť oftalmologické vyšetrenie.

Chirurgický zákrok

Keďže Competact obsahuje metformín, užívanie sa musí počas chirurgického zákroku pod celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestézou prerušiť. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpoklady, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a pri zistení, že je stabilná.

Podanie jódovej kontrastnej látky

Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie Competact a v podávaní pokračujte nie skôr ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú, pozrite časti 4.2 a 4.5.

Syndróm polycystických vaječníkov

V dôsledku prehĺbenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientok so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientok môže existovať riziko

otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane,

liečbu pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6). Iné

Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze zlomenín ako nežiaducich reakcií z randomizovaných, kontrolovaných dvojito zaslepených klinických skúšaní (pozri časť 4.8).

Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených komparátorom. Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je teda 0,8 fraktúr na 100 pacientorokov používania.

Niektoré epidemiologické štúdie naznačujú, že zvýšené riziko zlomenín u mužov a žien je približne rovnaké. Pri dlhodobej liečbe pacientov pioglitazónom sa má zvážiť riziko zlomenín (pozri časť 4.8).

Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykemickú kompenzáciu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci doporučeného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné

množstvo sodíka.

Neboli vykonané žiadne formálne interakčné štúdie s Competactom. Nasledujúce údaje zobrazujú informácie, ktoré sú dostupné pre jednotlivé liečivá (pioglitazón a metformín).

Metformín

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča Alkohol

Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia funkcie pečene.

Jódové kontrastné látky

Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa Competact musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín potom, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná, pozri časti 4.2 a 4.4.

Kombinácia, pri ktorej sa vyžaduje opatrnosť pri používaní

Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvyšiť riziko laktátovej acidózy, napr. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľúčkových diuretík. Ak sa začína používať alebo používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.

Katiónové lieky, ktoré sa vylučujú obličkovým tubulárnym sekrétom (napr. cimetidín) môžu pôsobiť s metformínom nezlúčiteľne pre spoločné obličkové tubulárne systémy prenosu. Štúdia prevedená na siedmych zdravých dobrovoľníkoch ukázala, že cimetidín podávaný v dávke 400 mg dva krát denne zvýšil systematickú expozíciu metformínu (AUC) o 50 % a C^max o 81 %. Z tohoto dôvodu je potrebné dôkladné sledovanie regulácie glykémie, úprava dávky v rámci odporúčaného dávkovania a v prípade spolu-užívania kationóvých liekov eliminovaných obličkovým tubulárnym vylučovaním sa majú zvážiť zmeny v liečbe diabetikov.

Pioglitazón

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie

k 3-násobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich udalostí závislých na dávke, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súčasnom podávaní

s gemfibrozilom. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4). Súčasné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54 %-nému zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súčasnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).

Glukokortikoidy (systémové a lokálne použitie), beta-2-agonisty a diuretiká majú vnútornú hyperglykemickú účinnosť. Pacient musí byť o tomto informovaný a jeho hladina cukru v krvi musí byť častejšie kontrolovaná, a to hlavne na začiatku liečby. V prípade potreby sa má dávka antidiabetika upraviť počas liečby iným liekom a po jeho vysadení.

Je možné, že ACE-inhibítory znížia hladinu cukru v krvi. V prípade potreby sa má dávka antidiabetika upraviť počas liečby iným liekom a po jeho vysadení.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón významne neovplyvňuje farmakokinetiku

a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. V štúdiách vykonaných

u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9

a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, blokátory kalciového kanála a inhibítory HMGCoA reduktázy.

Nie sú k dispozícii žiadne predklinické alebo klinické údaje o gravidných alebo dojčiacich ženách vystavených účinku Competactu.

Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien

Competact sa neodporúča ženám v reprodukčnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu. Ak si pacientka želá otehotnieť, liečba Competactom sa musí prerušiť.

Gravidita

Riziko spojené s pioglitazónom

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pioglitazónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogenný vplyv, ale preukázali toxické pôsobenie na plod (fetotoxicitu) súvisiace

s farmakologickým účinkom (pozri časť 5.3).

Riziko spojené s metformínom

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogenné účinky. Malé klinické štúdie nepreukázali metformín ako látku, ktorá má malformačny účinok.

Competact sa nemá používať počas tehotenstva. Ak k otehotneniu dôjde, liečba Competactom sa musí prerušiť.

Dojčenie

Tak pioglitazón ako metformín sa nachádzajú v mlieku laktujúcich potkanov. Nie je známe, či dojčenie vedie k expozícii dieťaťa liekom. Competact sa preto nesmú užívať dojčiace ženy (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách fertility s pioglitazónom vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie, impregnáciu alebo index fertility.

Pokiaľ bol metformín podávaný v dávkach dosahujúcich 600 mg/kg/deň, čo je približne trojnásobok maximálnej odporúčanej dennej dávky pre človeka v porovnaní s povrchom tela, fertilita samcov alebo samíc potkanov nebola ovplyvnená.

Competact nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak pacienti, ktorí majú skúsenosti s poruchou videnia majú byť upozornení pred riadením vozidiel alebo obsluhou strojov.

Súhrn bezpečnostného profilu

Vykonali sa klinické štúdie s tabletami Competactu ako aj so súbežne používaným pioglitazónom a metformínom (pozri časť 5.1). Na začiatku terapie sa môžu objaviť bolesti brucha, hnačka, strata chuti do jedla, nevoľnosť a vracanie, tieto nežiaduce reakcie sú časté, ale v mnohých prípadoch sa

vyriešia spontánne. Laktátová acidóda je závažný nežiaduci účinok, ktorý sa môže vyskytnúť veľmi zriedkavo (< 1/10 000) (pozri časť 4.4) a ďalšie nežiaduce reakcie ako sú zlomenina kosti, zvýšenie telesnej hmotnosti a opuch sa môžu vyskytnúť často (≥ 1/100 až < 1/10) (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nežiaduce reakcie hlásené v dvojito zaslepených štúdiách a postmarketingovom sledovaní sú zoradené v súlade s MedDRA podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Výskyt je definovaný nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé < 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej incidencie a v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

1 Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom. Tieto reakcie zahrňujú anafylaxiu, angioedém a žihľavku.

2 Pri dlhodobom užívaní metformínu sa pozorovalo znížené vstrebávanie vitamínu B12 so znížením hladín v plazme. Odporúča sa zváženie takejto etiológie v prípade, ak má pacient megaloblastickú anémiu.

3 Poruchy videnia boli pozorované hlavne na začiatku liečby a súviseli so zmenami hladiny glukózy v krvi, spôsobenými dočasnou zmenou turgoru a refrakčného indexu očných šošoviek.

4 Gastrointestinálne poruchy sa najčastejšie objavujú na začiatku terapie a v mnohých prípadoch sa vyriešia spontánne.

5 Ojedinelé hlásenia: abnormality pri vyšetreniach funkčnosti pečene alebo hepatitída po prerušení užívania metformínu prestali.

6 Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduca reakcia v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali

8 100 pacientov liečených pioglitazónom a 7 400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka.

Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6 %) v porovnaní s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov

liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).V 3,5 ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44/870 (5,1 %; 1,0 zlomenina na 100 pacientorokov) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23/905 (2,5 %; 0,5 zlomenín na 100 pacientorokov) pacientok liečených komparátorom. Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tejto štúdii je tak 0,5 zlomenín na 100 pacientorokov používania. U mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1 %). Po uvedení lieku na trh boli hlásené zlomeniny kosti u mužov aj u žien (pozri časť 4.4).

7 V aktívnych porovnávacích kontrolovaných štúdiách bol pozorovaný výskyt edémov u 6,3 % pacientov liečených metformínom a pioglitazónom, zatiaľ čo doplnenie sulfonylmočoviny k liečbe metformínom malo za následok edému 2,2 % pacientov. Edémy boli mierne až stredne závažné

a zvyčajne si nevyžadovali ukončenie liečby.

8 V kontrolovaných skúšaniach s aktívnym komparátorom bol pri podávaní pioglitazónu ako monoterapie priemerný prírastok telesnej hmotnosti 2 - 3 kg za rok. V kombinovaných štúdiách pioglitazónu pridávaného k metformínu bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 1,5 kg za rok.

9 V klinických skúšaniach s pioglitazónom bol výskyt zvýšenia ALT nad trojnásobok horného limitu normy rovnaký ako po placebe, ale nižší ako v porovnávacích skupinách s metformínom alebo sulfonylmočovinou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov boli pri liečbe pioglitazónom znížené.

V kontrolovaných klinických skúšaniach bol výskyt srdcového zlyhania pri liečbe pioglitazónom rovnaký ako pri placebe alebo v skupine liečenej metformínom alebo sulfonylmočovinou, ale bol zvýšený pri podávaní v kombinovanej liečbe s inzulínom. V štúdii s pacientami s preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bol výskyt závažného srdcového zlyhania o 1,6 % vyšší s pioglitazónom ako s placebom, keď boli tieto pridané k liečbe zahrnujúcej inzulín. V tejto štúdii to

však neviedlo k zvýšeniu mortality. V tejto štúdii u pacientov liečených pioglitazónom a inzulínom vo veku ≥ 65 rokov bolo vyššie percento so srdcovým zlyhaním v porovnaní s pacientmi, ktorí mali menej ako 65 rokov (9,7 % oproti 4 %).

U pacientov liečených inzulínom bez pioglitazónu bol výskyt srdcového zlyhania 8,2 % vo veku

≥ 65 rokov oproti 4,0 % pacientov, ktorí boli mladší ako 65 rokov. Srdcové zlyhanie bolo pozorované pri podávaní pioglitazónu v praxi a častejšie, keď sa pioglitazón podával v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

V klinických štúdiách pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka 45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

Silné predávkovanie metformínom (alebo výskyt súčasných rizikových faktorov pre laktátovú acidózu) môžu viesť k laktátovej acidóze, ktorá je medicínsky naliehavou udalosťou a pacient musí byť hospitalizovaný.

Najúčinnejším spôsobom odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.