Emblaveo 1,5 g/0,5 g Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Emblaveo 1,5 g/0,5 g
Emblaveo je indikovaný dospelým pacientom na liečbu nasledovných infekcií (pozri časti 4.4 a 5.1):
-
komplikovaná intraabdominálna infekcia (cIAI; complicated intra-abdominal infection),
-
nozokomiálna pneumónia (HAP; hospital-acquired pneumonia) vrátane ventilátorovej pneumónie (VAP; ventilator-associated pneumonia),
-
komplikovaná infekcia močových ciest (cUTI; complicated urinary tract infection) vrátane pyelonefritídy.
Emblaveo je indikovaný dospelým pacientom s obmedzenými možnosťami liečby aj na liečbu infekcií spôsobených aeróbnymi gramnegatívnymi organizmami (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).
Majú sa brať do úvahy oficiálne usmernenia o vhodnom používaní antibakteriálnych látok.
Odporúča sa, aby sa Emblaveo používal na liečbu infekcií spôsobených aeróbnymi gramnegatívnymi organizmami u dospelých pacientov s obmedzenými možnosťami liečby len po konzultácii s lekárom, ktorý má zodpovedajúce skúsenosti s manažmentom infekčných ochorení.
Dávkovanie
Dávka u dospelých s odhadovaným klírensom kreatinínu (CrCl) > 50 ml/min
Tabuľka 1 uvádza odporúčanú intravenóznu dávku pre pacientov s klírensom kreatinínu
(CrCl) > 50 ml/min. Po jednorazovej nasycovacej dávke nasledujú udržiavacie dávky, ktoré začínajú v nasledujúcom dávkovacom intervale.
Tabuľka 1. Odporúčaná intravenózna dávka podľa typu infekcie u dospelých pacientov s CrCla > 50 ml/min
| Typ infekcie | Dávkaaztreonamu/avibaktamu | Trvanie infúzie | Dávkovací interval | Trvanie liečby | |
| Nasycova-cia | Udržiavacia | ||||
| cIAIb | 2 g/0,67 g | 1,5 g/0,5 g | 3 hodiny | každých6 hodín | 5 – 10 dní |
| HAP vrátane VAP | 2 g/0,67 g | 1,5 g/0,5 g | 3 hodiny | každých 6 hodín | 7 – 14 dní |
| cUTI vrátanepyelonefritídy | 2 g/0,67 g | 1,5 g/0,5 g | 3 hodiny | každých6 hodín | 5 – 10 dní |
| Infekcie spôsobené aeróbnymi gramnegatívnymi organizmamiu pacientovs obmedzenýmimožnosťami liečby | 2 g/0,67 g | 1,5 g/0,5 g | 3 hodiny | každých 6 hodín | Trvanie podľa miesta výskytu infekcie a môže pokračovať až do 14 dní |
-
Vypočítané použitím Cockcroftovho-Gaultovho vzorca.
-
Má sa použiť v kombinácii s metronidazolom, keď je známe alebo existuje podozrenie, že sa na infekčnom procese podieľajú anaeróbne patogény.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania na základe veku (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl > 50 až ≤ 80 ml/min) sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.
Tabuľka 2 uvádza odporúčané úpravy dávkovania pre pacientov s odhadovaným klírensom kreatinínu
≤ 50 ml/min. Po jednorazovej nasycovacej dávke nasledujú udržiavacie dávky, ktoré začínajú v nasledujúcom dávkovacom intervale.
Tabuľka 2. Odporúčané dávky pre pacientov s odhadovaným CrCl ≤ 50 ml/min
| Odhadovaný CrCl (ml/min)a | Dávka aztreonamu/avibaktamub | Trvanie infúzie | Dávkovací interval | |
| Nasycovacia | Udržiavacia | |||
| > 30 až ≤ 50 | 2 g/0,67 g | 0,75 g/0,25 g | 3 hodiny | každých 6 hodín |
| > 15 až ≤ 30 | 1,35 g/0,45 g | 0,675 g/0,225 g | 3 hodiny | každých 8 hodín |
| ≤ 15 ml/min,na intermitentnej hemodialýzec,d | 1 g/0,33 g | 0,675 g/0,225 g | 3 hodiny | každých 12 hodín |
-
Vypočítané použitím Cockcroftovho-Gaultovho vzorca.
-
Odporúčania pre dávkovanie sú založené na farmakokinetickom (FK) modelovaní a simulácii.
-
Aztreonam aj avibaktam sú odstraňované hemodialýzou; v dňoch, keď prebieha hemodialýza sa má Emblaveo podávať po hemodialýze.
-
Aztreonam/avibaktam sa nemá používať u pacientov s CrCl ≤ 15 ml/min, pokiaľ sa nezačalo s hemodialýzou alebo inou formou liečby nahrádzajúcou obličky.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča dôkladné sledovanie odhadovaného klírensu kreatinínu (pozri časti 4.4 a 5.2).
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania pre pacientov podstupujúcich inú liečbu nahrádzajúcu obličky ako hemodialýzu (napr. kontinuálnu veno-venóznu hemofiltráciu
alebo peritoneálnu dialýzu). Pacienti podstupujúci kontinuálnu, obličky nahradzujúcu terapiu (CRRT;
continuous renal replacement therapy), potrebujú vyššiu dávku ako pacienti na hemodialýze. U pacientov podstupujúcich kontinuálnu liečbu nahrádzajúcu obličky sa dávka musí upraviť na základe klírensu CRRT (CLCRRT v ml/min).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Emblavea u pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Intravenózne použitie.
Emblaveo sa podáva intravenóznou infúziou počas 3 hodín.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Závažná precitlivenosť (napr. anafylaktická reakcia, závažná kožná reakcia) na akýkoľvek iný typ betalaktámovej antibakteriálnej látky (napr. na penicilíny, cefalosporíny alebo karbapenémy).
Reakcie z precitlivenosti
Pred začatím liečby sa musí stanoviť, či má pacient v anamnéze reakcie z precitlivenosti na aztreonam alebo iné betalaktámové lieky. Emblaveo je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú v anamnéze závažné reakcie z precitlivenosti na akýkoľvek typ betalaktámovej látky (pozri časť 4.3). Navyše sa musí postupovať s opatrnosťou, keď sa aztreonam/avibaktam podáva pacientom, ktorí majú
v anamnéze akýkoľvek iný typ reakcie z precitlivenosti na iné betalaktámové lieky. V prípade závažných reakcií z precitlivenosti sa liečba Emblaveom musí okamžite ukončiť a musia sa zaviesť adekvátne núdzové opatrenia.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa počas liečby Emblaveom odporúča dôkladné sledovanie. Aztreonam a avibaktam sa eliminujú hlavne obličkami, a preto sa dávka musí znížiť podľa stupňa poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2). V súvislosti s liečbou aztreonamom boli hlásené niektoré neurologické následky (napr. encefalopatia, zmätenosť, epilepsia, porucha vedomia, pohybové poruchy) u pacientov s poruchou funkcie obličiek a v spojitosti s predávkovaním betalaktámom (pozri časť 4.9).
Súbežná liečba nefrotoxickými liekmi (napr. aminoglykozidmi) môže mať negatívny vplyv na funkciu obličiek. U pacientov s meniacou sa funkciou obličiek sa musí sledovať CrCl a v súlade s tým upraviť dávka Emblavea (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
V súvislosti s liečbou Emblaveom sa pozorovali zvýšené pečeňové enzýmy (pozri časť 4.8).
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa počas liečby Emblaveom odporúča dôkladné sledovanie.
Obmedzenia klinických údajov
Použitie aztreonamu/avibaktamu na liečbu pacientov s cIAI, HAP vrátane VAP a cUTI vrátane pyelonefritídy je založené na skúsenostiach s aztreonamom samostatne, farmakokineticko-farmakodynamických analýzach aztreonamu/avibaktamu, a na obmedzených údajoch
z randomizovaného klinického skúšania u 422 dospelých s cIAI alebo HAP/VAP.
Použitie aztreonamu/avibaktamu na liečbu infekcií spôsobených aeróbnym gramnegatívnym organizmom u pacientov s obmedzenými možnosťami liečby je založené
na farmakokinetickej/farmakodynamickej analýze pre aztreonam/avibaktam a na obmedzených údajoch z randomizovaného klinického skúšania u 422 dospelých s cIAI alebo HAP/VAP (z ktorých 17 pacientov s karbapeném-rezistentnými [meropeném-rezistentnými] organizmami bolo liečených Emblaveom) a randomizovaného klinického skúšania u 15 dospelých (z ktorých 12 pacientov bolo liečených Emblaveom) so závažnými infekciami spôsobenými gramnegatívnymi baktériami produkujúcimi metalo-β-laktamázu (MBL) (pozri časť 5.1).
Spektrum účinnosti aztreonamu/avibaktamu
Aztreonam pôsobí slabo alebo nepôsobí vôbec proti väčšine Acinetobacter spp., grampozitívnym organizmom a anaeróbnym organizmom (pozri časti 4.2 a 5.1). Keď je známe alebo existuje podozrenie, že sa na infekčnom procese podieľajú tieto patogény, majú sa použiť ďalšie antibakteriálne lieky.
Inhibičné spektrum avibaktamu zahŕňa mnoho enzýmov, ktoré inaktivujú aztreonam, vrátane β-laktamáz Ambler triedy A a β-laktamáz triedy C. Avibaktam neinhibuje enzýmy triedy B (metalo-β-laktamázy) a nie je schopný inhibovať mnohé enzýmy triedy D. Aztreonam je vo všeobecnosti stabilný voči hydrolýze enzýmov triedy B (pozri časť 5.1).
Hnačka súvisiaca s Clostridioides difficile
S aztreonamom sa hlásili hnačka súvisiaca s Clostridioides (C.) difficile (CDAD; Clostridioides difficile-associated diarrhoea) a pseudomembranózna kolitída a ich závažnosť môže byť v rozsahu od miernej po život ohrozujúcu. Táto diagnóza sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sa počas podávania Emblavea alebo následne po jeho podaní objaví hnačka (pozri časť 4.8). Má sa zvážiť ukončenie liečby Emblaveom a podanie špecifickej liečby na C. difficile. Nesmú sa podávať lieky, ktoré inhibujú peristaltiku.
Necitlivé organizmy
Použitie Emblavea môže viesť k premnoženiu necitlivých organizmov, ktoré môže vyžadovať prerušenie liečby alebo iné vhodné opatrenia.
Predĺženie protrombínového času/zvýšená aktivita perorálnych antikoagulancií
U pacientov, ktorí dostávali aztreonam, bolo hlásené predĺženie protrombínového času (pozri časť 4.8). Musí sa zaviesť vhodné monitorovanie, keď sú súbežne predpísané perorálne antikoagulanciá a môžu byť potrebné úpravy ich dávky, aby sa udržala požadovaná úroveň antikoagulácie.
Interferencia so sérologickým testovaním
Počas liečby aztreonamom sa môže vyvinúť pozitívny priamy alebo nepriamy Coombsov test (priamy alebo nepriamy antiglobulínový test) (pozri časť 4.8).
Sodík
Tento liek obsahuje približne 44,6 mg sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 2,2 % WHO
odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Emblaveo sa môže riediť roztokmi obsahujúcimi sodík (pozri časť 6.6), a to sa má brať do úvahy v súvislosti s celkovým množstvom sodíka zo všetkých zdrojov, ktoré sa budú pacientovi podávať.
In vitro sú aztreonam a avibaktam substrátmi transportérov organických aniónov OAT1 a OAT3, ktoré sa môžu podieľať na aktívnom vychytávaní z krvného kompartmentu, a tým na vylučovaní obličkami. Probenecid (silný inhibítor OAT) in vitro inhibuje vychytávanie avibaktamu o 56 % až 70 %, a preto má pri súbežnom podávaní potenciál meniť elimináciu avibaktamu. Keďže sa neuskutočnilo klinické skúšanie interakcie aztreonamu/avibaktamu a probenecidu, súbežné užívanie s probenecidom sa neodporúča.
Aztreonam nie je metabolizovaný enzýmami cytochrómu P450. In vitro avibaktam nepreukázal žiadnu signifikantnú inhibíciu enzýmov cytochrómu P450 a žiadnu indukciu cytochrómu P450 v klinicky relevantnom rozsahu expozície. Avibaktam neinhibuje hlavné obličkové ani pečeňové transportéry
in vitro v klinicky relevantnom rozsahu expozície. Preto sa potenciál liekových interakcií prostredníctvom týchto mechanizmov považuje za nízky.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití aztreonamu alebo avibaktamu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách s aztreonamom nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách s avibaktamom preukázali reprodukčnú toxicitu bez dôkazu o teratogénnych účinkoch (pozri časť 5.3).
Počas gravidity sa aztreonam/avibaktam má používať iba vtedy, keď je jasne indikovaný a len ak prínos pre matku preváži riziko pre dieťa.
Dojčenie
Aztreonam sa vylučuje do materského mlieka u ľudí v koncentráciách, ktoré sú nižšie ako
1 % v simultánne odobranom materskom sére. Nie je známe, či sa avibaktam vylučuje do materského mlieka u ľudí. Riziko pre dojčené dieťa nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu aztreonamom/avibaktamom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku aztreonamu/avibaktamu na fertilitu u ľudí. Štúdie
na zvieratách s aztreonamom alebo avibaktamom nepreukázali účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).
Môže dôjsť k nežiaducim účinkom (napr. závraty), ktoré môžu mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce liekové reakcie (ADR; adverse drug reactions) u pacientov liečených
aztreonamom/avibaktamom (ATM-AVI) boli anémia (6,9 %), hnačka (6,2 %), zvýšená alanínaminotransferáza (ALT) (6,2 %) a zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) (5,2 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledovné ADR sa hlásili s aztreonamom samostatne a/alebo boli identifikované počas klinických skúšaní fázy 2 a fázy 3 s Emblaveom (N = 305).
Nežiaduce liekové reakcie uvedené nižšie v tabuľke sú uvádzané podľa triedy orgánových systémov (SOC; System Organ Class) a kategórií frekvencií, ktoré sú definované použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo s neznámou frekvenciou
(z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich liekových reakcií uvádzaná podľa triedy orgánových systémov
| Trieda orgánových systémov | Časté≥ 1/100 až < 1/10 | Menej časté≥ 1/1 000 až< 1/100 | Zriedkavé≥ 1/10 000 až< 1/1 000 | Neznáma frekvencia(z dostupnýchúdajov) |
| Infekcie a nákazy | vulvovaginálna kandidózavaginálna infekcia | superinfekcia | ||
| Poruchy krvia lymfatického systému | anémia trombocytóza trombocytopénia | zvýšenie počtu eozinofilovleukocytóza | pancytopénia neutropéniapredĺženie protrombínového časupredĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového časupozitívny Coombsov testpozitívny priamy Coombsov testpozitívny nepriamy Coombsov test | |
| Poruchy imunitného systému | anafylaktická reakciaprecitlivenosť na liek | |||
| Psychické poruchy | stav zmätenosti | nespavosť | ||
| Poruchynervového systému | závrat | encefalopatiabolesť hlavy | záchvatparestézia |
Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich liekových reakcií uvádzaná podľa triedy orgánových systémov
| Trieda orgánových systémov | Časté≥ 1/100 až < 1/10 | Menej časté≥ 1/1 000 až< 1/100 | Zriedkavé≥ 1/10 000 až< 1/1 000 | Neznáma frekvencia(z dostupnýchúdajov) |
| orálna hypestéziadysgeúzia | ||||
| Poruchy oka | diplopia | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | závrattinitus | |||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | extrasystoly | |||
| Poruchy ciev | krvácaniehypotenzia sčervenenie | |||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | bronchospazmus | dyspnoe sipot kýchanieupchatý nos | ||
| Poruchy gastrointesti-nálneho traktu | hnačka nevoľnosť vracanie bolesť brucha | kolitída spôsobená Clostridium difficilegastrointesti-nálne krvácanievredy v ústach | Pseudomembrá-nová kolitídazapáchajúci dych | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | zvýšená aspartát-aminotransferázazvýšená alanínami-notransferázazvýšené trans-aminázy | zvýšená gama-glutamyltran-sferázazvýšená hladina alkalickej fosfa-tázy v krvi | hepatitída žltačka | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka | angioedémtoxická epidermálna nekrolýzaexfoliatívna dermatitída |
Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich liekových reakcií uvádzaná podľa triedy orgánových systémov
| Trieda orgánových systémov | Časté≥ 1/100 až < 1/10 | Menej časté≥ 1/1 000 až< 1/100 | Zriedkavé≥ 1/10 000 až< 1/1 000 | Neznáma frekvencia(z dostupnýchúdajov) |
| multiformný erytémpurpura urtikária petechie svrbeniehyperhidróza | ||||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivovéhotkaniva | myalgia | |||
| Poruchy obličiek a močových ciest | zvýšená hladina kreatinínu v krvi | |||
| Poruchy reprodukčného systémua prsníkov | citlivosť prsníkov | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | flebitídatromboflebitída extravazáciav mieste podania infúziebolesť v mieste podania injekciepyrexia | nepríjemný pocitna hrudníku asténia | malátnosť |
Kounisov syndróm
Pri iných betalaktámových antibiotikách bol hlásený akútny koronárny syndróm spojený s alergickou reakciou (Kounisov syndróm).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Predávkovanie môže spôsobiť encefalopatiu, zmätenosť, epilepsiu, poruchu vedomia a pohybové poruchy najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Ak je to potrebné, aztreonam a avibaktam sa môžu čiastočne odstrániť hemodialýzou.
V priebehu 4-hodinovej hemodialýzy sa odstráni 38 % dávky aztreonamu a 55 % dávky avibaktamu.
Farmakologické vlastnosti - Emblaveo 1,5 g/0,5 g
Farmakoterapeutická skupina: antiinfektíva na systémové použitie, iné betalaktámové antibiotiká, monobaktámy, ATC kód: J01DF51
Mechanizmus účinku
Aztreonam inhibuje syntézu peptidoglykánu v bunkovej stene baktérií po naviazaní sa na proteíny viažuce penicilín (PBP; penicillin binding proteins), čo vedie k lýze a smrti bakteriálnej bunky.
Aztreonam je vo všeobecnosti odolný voči hydrolýze enzýmami triedy B (metalo-β-laktamázy).
Avibaktam je non-β-laktámový inhibítor β-laktamázy, ktorý pôsobí prostredníctvom vytvárania kovalentného aduktu s enzýmom ktorý je odolný voči hydrolýze. Avibaktam inhibuje β-laktamázy Ambler triedy A a triedy C aj niektoré enzýmy triedy D vrátane rozšíreného spektra β-laktamáz (ESBL), Klebsiella pneumoniae karbapenemázy (KPC) a karbapenemáz OXA-48 a enzýmov AmpC. Avibaktam neinhibuje enzýmy triedy B a nie je schopný inhibovať mnohé enzýmy triedy D.
Rezistencia
Mechanizmy bakteriálnej rezistencie, ktoré by mohli potenciálne ovplyvniť aztreonam/avibaktam, zahŕňajú odolnosť β-laktamázových enzýmov voči inhibícii avibaktamom a schopnosť hydrolyzovať aztreonam, mutované alebo získané PBP, zníženú permeabilitu vonkajšej membrány voči ktorejkoľvek zlúčenine a aktívny eflux ktorejkoľvek zlúčeniny.
Antibakteriálna účinnosť v kombinácii s inými antibakteriálnymi látkami
V in vitro štúdiách liekových kombinácií sa nepreukázala žiadna synergia ani antagonizmus s aztreonamom/avibaktamom a amikacínom, ciprofloxacínom, kolistínom, daptomycínom, gentamicínom, levofloxacínom, linezolidom, metronidazolom, tigecyklínom, tobramycínom a vankomycínom.
Hraničné hodnoty testovania citlivosti
Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) stanovuje tieto interpretačné kritériá na testovanie citlivosti MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre aztreonam/avibaktam: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Preukázalo sa, že antimikrobiálna aktivita aztreonamu voči špecifickým patogénom najlepšie koreluje s percentom času, kedy je koncentrácia voľného liečiva vyššia ako minimálna inhibičná koncentrácia aztreonamu/avibaktamu v rámci dávkovacieho intervalu (%fT > MIC aztreonamu/avibaktamu).
Farmakokinetický/farmakodynamický (FK-FD) index pre avibaktam je percento času, kedy je koncentrácia voľného liečiva nad prahovou koncentráciou v rámci dávkovacieho intervalu (%fT > CT).
Antibakteriálna účinnosť proti špecifickým patogénom
In vitro štúdie naznačujú, že nasledovné patogény by boli citlivé na aztreonam/avibaktam pri absencii získaných mechanizmov rezistencie:
Aeróbne gramnegatívne organizmy
-
Citrobacter freundii komplex
-
Citrobacter koseri
-
Escherichia coli
-
Enterobacter cloacae komplex
-
Klebsiella aerogenes
-
Klebsiella pneumoniae
-
Klebsiella oxytoca
-
Morganella morganii
-
Proteus mirabilis
-
Proteus vulgaris
-
Providencia rettgeri
-
Providencia stuartii
-
Raoultella ornithinolytica
-
Serratia spp.
-
Pseudomonas aeruginosa
-
Serratia marcescens
-
Stenotrophomonas maltophilia
Z in vitro štúdií vyplýva, že nasledujúce druhy nie sú citlivé na aztreonam/avibaktam:
-
Acinetobacter spp.
-
Aeróbne grampozitívne organizmy
-
Anaeróbne organizmy Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Emblaveom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcií spôsobených
aeróbnymi gramnegatívnymi baktériami u pacientov s obmedzenými možnosťami liečby (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Všeobecný úvod
Geometrický priemer (% variačného koeficientu [CV%]) maximálnej plazmatickej koncentrácie
v ustálenom stave (Cmax,ss) a plocha pod krivkou koncentrácie oproti času počas 24 hodín (AUC24,ss) boli pre aztreonam a avibaktam u pacientov vo fáze 3 s normálnou funkciou obličiek (n = 127)
po viacerých 3-hodinových infúziách 1,5 g aztreonamu/0,5 g avibaktamu podávaných každých 6 hodín 54,2 mg/l (40,8), respektíve 11,0 mg/l (44,9), a 833 mg*h/l (45,8), respektíve 161 mg*h/l (47,5).
Farmakokinetické parametre aztreonamu a avibaktamu po podaní jednej dávky a po podaní viacerých dávok aztreonamu/avibaktamu v kombinácii boli podobné farmakokinetickým parametrom stanoveným, keď sa aztreonam alebo avibaktam podávali samostatne.
Distribúcia
Väzba avibaktamu a aztreonamu na ľudské proteíny nezávisí od koncentrácie a je nízka, približne 8 %, respektíve 38 %. Distribučné objemy v ustálenom stave aztreonamu a avibaktamu boli porovnateľné, približne 20 l, respektíve 24 l, u pacientov s komplikovanými intraabdominálnymi infekciami
po viacerých dávkach 1,5 g/0,5 g aztreonamu/avibaktamu každých 6 hodín podávaných infúziou v priebehu 3 hodín.
Aztreonam prechádza cez placentu a vylučuje sa do materského mlieka.
Penetrácia aztreonamu do tekutiny epiteliálnej výstelky (ELF; epithelial lining fluid) pľúc nebola klinicky skúmaná; priemerný pomer koncentrácie v bronchiálnych sekrétoch ku koncentrácii v sére 21 % až 60 % bol hlásený u intubovaných pacientov 2 až 8 hodín po jednej intravenóznej dávke 2 g aztreonamu.
Avibaktam penetruje do humánnej bronchiálnej ELF s koncentráciami zodpovedajúcimi približne 30 % plazmatickej koncentrácie, pričom ELF a plazma majú podobný časový profil koncentrácie. Avibaktam penetruje do subkutánneho tkaniva v mieste kožných infekcií, pričom tkanivové koncentrácie sú približne rovnaké ako koncentrácie voľného lieku v plazme.
Penetrácia aztreonamu do neporušenej hematoencefalickej bariéry je obmedzená, čo vedie k nízkym hladinám aztreonamu v cerebrospinálnom moku (CSF; cerebrospinal fluid), keď nie je prítomný zápal. Avšak ak sú zapálené meningy, koncentrácie v CSF sú zvýšené.
Biotransformácia
Aztreonam sa nemetabolizuje extenzívne. Hlavný metabolit je neaktívny a vytvára sa otvorením betalaktámového kruhu následkom hydrolýzy. Izolačné údaje naznačujú, že približne 10 % dávky sa vylučuje vo forme tohto metabolitu. V preparátoch ľudskej pečene (mikrozómy a hepatocyty) sa nepozoroval žiadny metabolizmus avibaktamu. Nezmenený avibaktam bol hlavnou zložkou súvisiacou s liekom v ľudskej plazme a moči po podaní [14C]-avibaktamu.
Eliminácia
Terminálne polčasy (t½) aztreonamu aj avibaktamu sú približne 2 až 3 hodiny po intravenóznom podaní.
Aztreonam sa vylučuje do moču prostredníctvom aktívnej tubulárnej sekrécie a glomerulárnej filtrácie. Približne 75 % až 80 % intravenóznej alebo intramuskulárnej dávky sa izolovalo v moči. Zložky urinárnej rádioaktivity sa nezmenili: aztreonam (približne 65 % izolovaných do 8 hodín), neaktívny produkt hydrolýzy β-laktámového kruhu aztreonamu (približne 7 %) a neznáme metabolity (približne 3 %). Približne 12 % aztreonamu sa vylučuje stolicou.
Avibaktam sa vylučuje nezmenený do moču s obličkovým klírensom približne 158 ml/min, čo naznačuje okrem glomerulárnej filtrácie aj aktívnu tubulárnu sekréciu. Percento nezmeneného liečiva vylučovaného do moču nezáviselo od podanej dávky a predstavovalo 83,8 % až 100 % dávky avibaktamu v ustálenom stave. Menej ako 0,25 % avibaktamu sa vylučuje stolicou.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetiky aztreonamu aj avibaktamu sú približne lineárne v celom sledovanom rozsahu dávky (1 500 mg až 2 000 mg aztreonamu, 375 mg až 600 mg avibaktamu). Nepozorovala sa žiadna zjavná akumulácia aztreonamu ani avibaktamu po viacerých intravenóznych infúziách 1 500 mg/500 mg aztreonamu/avibaktamu podávaných každých 6 hodín až 11 dní u zdravých dospelých s normálnou funkciou obličiek.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek je znížená eliminácia aztreonamu a avibaktamu. Priemerné zvýšenia AUC avibaktamu sú 2,6-násobné, 3,8-násobné, 7-násobné a 19,5-násobné u osôb s miernou (tu definovaná ako CrCl 50 až 79 ml/min), stredne závažnou (tu definovaná ako CrCl 30 až
49 ml/min), závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min, nevyžadujúca dialýzu), respektíve s terminálnym štádiom ochorenia obličiek, v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek (tu definovaná ako CrCl > 80 ml/min). U pacientov s odhadovaným CrCl ≤ 50 ml/min je potrebné upraviť dávkovanie, pozri časť 4.2.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika avibaktamu u pacientov s akýmkoľvek stupňom poruchy funkcie pečene sa nesledovala. Keďže sa neukazuje, že by aztreonam a avibaktam boli predmetom signifikantného pečeňového metabolizmu, neočakáva sa, že by porucha funkcie pečene signifikantne menila systémový klírens ktoréhokoľvek z týchto liečiv.
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U starších ľudí sa predlžuje priemerný polčas eliminácie aztreonamu aj avibaktamu a znižuje sa ich plazmatický klírens, čo je v súlade s redukciou obličkového klírensu aztreonamu a avibaktamu súvisiacou s vekom.
Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov sa farmakokinetika aztreonamu/avibaktamu nehodnotila.
Pohlavie, rasa a telesná hmotnosť
Pohlavie ani rasa nemajú signifikantný vplyv na farmakokinetiku aztreonamu/avibaktamu.
V populačnej farmakokinetickej analýze aztreonamu/avibaktamu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné rozdiely v expozíciách u dospelých pacientov s indexom telesnej hmotnosti
(BMI) ≥ 30 kg/m2 v porovnaní s dospelými pacientami s BMI < 30 kg/m2.
