Cubicin 350 mg Prášok na injekčný alebo infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, iné antibakteriálne liečivá, ATC kód: J01XX09

Mechanizmus účinku

Daptomycín je cyklická prírodná lipopeptidová látka, ktorá je aktívna iba proti grampozitívnym baktériám.

Mechanizmus účinku zahŕňa väzbu (v prítomnosti iónov vápnika) na membrány bakteriálnych buniek v rastovej aj stacionárnej fáze, čo spôsobuje depolarizáciu a vedie k rýchlej inhibícii syntézy proteínov, DNA a RNA. Výsledkom je smrť bakteriálnej bunky s nepatrnou lýzou bunky.

FK/FD vzťah

Daptomycín vykazuje na zvieracích modeloch in vitro a in vivo rýchlu, od koncentrácie závislú baktericídnu aktivitu proti grampozitívnym organizmom. V zvieracích modeloch AUC/MIC

a Cmax/MIC koreluje s ^{účinnosťou a} predikovaným usmrtením baktérií in vivo pri jednorazových

dávkach zodpovedajúcich dospelým ľudským dávkam 4 mg/kg a 6 mg/kg jedenkrát denne.

Mechanizmy rezistencie

Kmene so zníženou citlivosťou na daptomycín boli hlásené najmä počas liečby pacientov s ťažko liečiteľnými infekciami a/alebo po dlhodobom podávaní. Predovšetkým u pacientov infikovaných Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis alebo Enterococcus faecium, vrátane pacientov

s bakteriémiou, sa vyskytli hlásenia o zlyhaniach liečby, ktoré sa spájali so selekciou organizmov so

zníženou citlivosťou alebo zjavnou rezistenciou voči daptomycínu počas liečby.

Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie voči daptomycínu nie je (nie sú) úplne objasnený (objasnené).

Hraničné hodnoty

Hraničná hodnota minimálnej inhibičnej koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC), ktorú stanovil Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on

Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) pre stafylokoky a streptokoky (s výnimkou S. pneumoniae) sú citlivé ≤ 1 mg/l a rezistentné > 1 mg/l.

Citlivosť

Prevalencia rezistencie sa môže u vybraných druhov líšiť geograficky a v čase, a preto je žiaduce získať miestne informácie o rezistencii, obzvlášť pri liečbe závažných infekcií. Podľa potreby sa má vyhľadať odporúčanie odborníka, ak je miestna prevalencia rezistencie taká, že prínos lieku je prinajmenšom pri niektorých typoch infekcií sporný.

* označuje druhy, u ktorých sa predpokladá, že aktivita proti nim bola uspokojivo preukázaná

v klinických štúdiách.

Klinická účinnosť u dospelých

V dvoch klinických štúdiách u dospelých týkajúcich sa komplikovaných infekcií kože a mäkkých tkanív spĺňalo 36 % pacientov liečených Cubicinom kritériá syndrómu systémovej zápalovej odpovede (systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Najčastejším typom liečenej infekcie

bola infekcia rany (38 % pacientov), zatiaľ čo 21 % malo väčšie abscesy. Tieto obmedzenia skupín

liečených pacientov by sa mali vziať do úvahy pri rozhodovaní o použití Cubicinu.

V randomizovanej, kontrolovanej, otvorenej štúdii s 235 dospelými pacientmi s bakteriémiou spôsobenou Staphylococcus aureus (t.j. s minimálne jednou pozitívnou kultiváciou Staphylococcus aureus z krvi pred podaním prvej dávky) spĺňalo 19 zo 120 pacientov liečených Cubicinom kritériá pre RIE. Z týchto 19 pacientov bolo 11 infikovaných Staphylococcus aureus citlivým na meticilín (methicillin-susceptible Staphylococcus aureus, MSSA) a 8 Staphylococcus aureus rezistentným voči meticilínu (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA). Miera úspešnosti u pacientov s RIE

je uvedená v tabuľke nižšie.

Zlyhanie liečby pre pretrvávajúce alebo opätovne sa objavujúce infekcie spôsobené Staphylococcus aureus sa pozorovalo u 19/120 (15,8 %) pacientov liečených Cubicinom, 9/53 (16,7 %) pacientov

liečených vankomycínom a 2/62 (3,2 %) pacientov liečených protistafylokokovým polosyntetickým penicilínom. Medzi týmito pacientmi so zlyhaním liečby boli šiesti pacienti liečení Cubicinom a jeden pacient liečený vankomycínom, ktorí boli infikovaní Staphylococcus aureus, u ktorého došlo

k zvyšovaniu MIC daptomycínu počas alebo po liečbe (pozri vyššie „Mechanizmy rezistencie“). Väčšina pacientov, u ktorých liečba zlyhala pre pretrvávajúcu alebo opätovne sa objavujúcu infekciu spôsobenú Staphylococcus aureus, mala hlboko lokalizovanú infekciu a nevykonal sa u nich potrebný

chirurgický zákrok.

Klinická účinnosť u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť daptomycínu sa hodnotila u pediatrických pacientov vo veku 1 až 17 rokov (štúdia DAP-PEDS-07-03) s cSSTI spôsobenými grampozitívnymi patogénmi. Pacienti boli zaradení stupňovito do presne ohraničených vekových skupín a dostávali jedenkrát denne až do 14 dní dávky

v závislosti od veku, nasledovne:

• Veková skupina 1 (n = 113): 12 až 17 rokov, liečená daptomycínom v dávke 5 mg/kg alebo komparátorom štandardnej liečby (standard-of-care comparator, SOC);

• Veková skupina 2 (n = 113): 7 až 11 rokov, liečená daptomycínom v dávke 7 mg/kg alebo SOC;

• Veková skupina 3 (n = 125): 2 až 6 rokov, liečená daptomycínom v dávke 9 mg/kg alebo SOC;

• Veková skupina 4 (n = 45): 1 až < 2 roky, liečená daptomycínom v dávke 10 mg/kg alebo SOC.

  Primárnym cieľom štúdie DAP-PEDS-07-03 bolo hodnotenie bezpečnosti liečby. Sekundárne ciele zahŕňali hodnotenie účinnosti intravenózne podávaného daptomycínu v dávkach závislých od veku v porovnaní so štandardnou liečbou. Kľúčovým ukazovateľom účinnosti bol sponzorom definovaný

  klinický výsledok pri teste vyliečenia (test-of-cure, TOC), ktorý stanovil zaslepený vedúci medicínsky pracovník. V štúdii bolo liečených celkovo 389 osôb, z ktorých 256 osôb dostávalo daptomycín a 133 osôb dostávalo štandardnú liečbu. Vo všetkých populáciách boli miery klinického úspechu porovnateľné medzi liečebnými skupinami s daptomycínom a SOC, čo podporuje primárnu analýzu účinnosti v ITT populácii.

  Súhrn sponzorom definovaného klinického výsledku pri TOC:

  	Daptomycín	Komparátor	rozdiel
  	n/N (%)	n/N (%)	%
  Populácia podľa liečebného zámeru	227/257 (88,3 %)	114/132 (86,4 %)	2,0
  Modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru	186/210 (88,6 %)	92/105 (87,6 %)	0,9
  Klinicky hodnotiteľné	204/207 (98,6 %)	99/99 (100 %)	-1,5
  Mikrobiologicky hodnotiteľné(microbiologically evaluable, ME)	164/167 (98,2 %)	78/78 (100 %)	-1,8

  Klinický úspech pri pediatrických cSSTI

  Celková miera odpovede na liečbu bola tiež podobná v liečebných skupinách s daptomycínom a SOC pri infekciách spôsobených MRSA, MSSA a Streptococcus pyogenes (pozri tabuľku nižšie; populácia ME); miery odpovede v oboch liečebných skupinách pri týchto bežných patogénoch boli > 94 %.

  Súhrn celkovej odpovede na liečbu podľa typu východiskového patogénu (populácia ME):

  Patogén	Celková miera úspechua pri pediatrických cSSTIn/N (%)
  	Daptomycín	Komparátor
  Staphylococcus aureus citlivý na meticilín (MSSA)	68/69 (99 %)	28/29 (97 %)
  Staphylococcus aureus rezistentný voči meticilínu(MRSA)	63/66 (96 %)	34/34 (100 %)
  Streptococcus pyogenes	17/18 (94 %)	5/5 (100 %)

  ^a Osoby, ktoré dosiahli klinický úspech (klinická odpoveď „vyliečenie“ alebo „zlepšenie stavu“) a mikrobiologický úspech (stupeň odpovede patogénu „eradikovaný“ alebo „pravdepodobne eradikovaný“) sú hodnotené ako celkový úspech liečby.

  Bezpečnosť a účinnosť daptomycínu sa hodnotila u pediatrických pacientov vo veku 1 až 17 rokov (štúdia DAP-PEDBAC-11-02) s bakteriémiou spôsobenou Staphylococcus aureus. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 do nasledujúcich vekových skupín a jedenkrát denne dostávali až počas

  42 dní dávky v závislosti od veku, nasledovne:

• Veková skupina 1 (n = 21): 12 až 17 rokov, liečená daptomycínom v dávke 7 mg/kg alebo komparátorom SOC;

• Veková skupina 2 (n = 28): 7 až 11 rokov, liečená daptomycínom v dávke 9 mg/kg alebo SOC;

• Veková skupina 3 (n = 32): 1 až 6 rokov, liečená daptomycínom v dávke 12 mg/kg alebo SOC;

Primárnym cieľom štúdie DAP-PEDBAC-11-02 bolo hodnotenie bezpečnosti intravenóznej liečby

daptomycínom oproti antibiotikám SOC. Sekundárne ciele zahŕňali: klinický výsledok na základe

zaslepeného hodnotenia klinickej odpovede hodnotiteľom (úspech [vyliečenie, zlepšený stav], zlyhanie alebo nehodnotiteľná) počas návštevy kvôli TOC; a mikrobiologická odpoveď (úspech, zlyhanie alebo nehodnotiteľná) na základe hodnotenia východiskového infikujúceho patogénu pri

TOC.

V štúdii bolo liečených celkovo 81 osôb, zahŕňajúcich 55 osôb, ktoré dostávali daptomycín a 26 osôb, ktoré dostávali štandardnú liečbu. V tejto štúdii neboli zahrnutí žiadni pacienti vo veku 1 až < 2 roky.

Vo všetkých populáciách boli miery klinického úspechu porovnateľné medzi liečebnou skupinou

s daptomycínom a liečebnou skupinou so SOC.

Súhrn zaslepeným hodnotiteľom definovaného klinického výsledku pri TOC:

Mikrobiologický výsledok pri TOC pre liečebné skupiny s daptomycínom a SOC pri infekciách spôsobených MRSA a MSSA sú uvedené v tabuľke nižšie (populácia mMITT).

Farmakokinetika daptomycínu je vo všeobecnosti lineárna a nezávislá od času pri dávkach 4 až

12 mg/kg podávaných ako jednorazové denné dávky 30-minútovou intravenóznou infúziou počas až 14 dní zdravým dospelým dobrovoľníkom. Koncentrácie zodpovedajúce rovnovážnemu stavu sa dosiahnu pri tretej dennej dávke.

Daptomycín podávaný ako 2-minútová intravenózna injekcia tiež vykazoval farmakokinetiku úmernú dávke v rozmedzí schválených terapeutických dávok 4 až 6 mg/kg. U zdravých dospelých osôb sa po podaní daptomycínu ako 30-minútovej intravenóznej infúzie alebo 2-minútovej intravenóznej injekcie

preukázala p^{orovnateľná expozícia (AUC a} Cmax).

Štúdie na zvieratách preukázali, že po perorálnom podaní nie je daptomycín v žiadnom významnejšom

rozsahu absorbovaný.

Distribúcia

Distribučný objem daptomycínu v rovnovážnom stave u zdravých dospelých osôb bol približne

0,1 l/kg a nebol závislý od dávky. Štúdie tkanivovej distribúcie u potkanov preukázali, že daptomycín po jednorazových aj viacnásobných dávkach zrejme len minimálne prestupuje hematoencefalickou bariérou a placentárnou bariérou.

Daptomycín sa reverzibilne viaže na proteíny ľudskej plazmy spôsobom nezávislým od koncentrácie. U zdravých dospelých dobrovoľníkov a dospelých pacientov liečených daptomycínom predstavovala väzba na proteíny v priemere asi 90 %, vrátane osôb s poruchou funkcie obličiek.

Biotransformácia

V štúdiách in vitro sa daptomycín nemetabolizoval prostredníctvom ľudských pečeňových mikrozómov. Štúdie in vitro s ľudskými hepatocytmi naznačujú, že daptomycín neinhibuje ani neindukuje aktivitu nasledujúcich izoforiem ľudského cytochrómu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Nie je pravdepodobné, že daptomycín bude inhibovať alebo indukovať metabolizmus

liekov metabolizovaných systémom P450.

Po infúzii 14C-daptomycínu u zdravých dospelých bola rádioaktivita plazmy podobná ako koncentrácia stanovená mikrobiologickým testom. V moči sa zistili neaktívne metabolity, stanovené na základe rozdielu celkových rádioaktívnych koncentrácií a mikrobiologicky aktívnych koncentrácií. V osobitnej štúdii sa v plazme nepozorovali žiadne metabolity, zatiaľ čo v moči sa zistili malé

množstvá troch oxidačných metabolitov a jedna neidentifikovaná zlúčenina. Miesto, kde

metabolizmus prebieha, sa nezistilo.

Eliminácia

Daptomycín je vylučovaný primárne obličkami. Súbežné podávanie probenecidu a daptomycínu nemá

žiadny vplyv na farmakokinetiku daptomycínu u ľudí, čo svedčí o minimálnej až žiadnej aktívnej

tubulárnej sekrécii daptomycínu.

Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens daptomycínu približne 7 až 9 ml/h/kg a renálny klírens daptomycínu je 4 až 7 ml/h/kg.

V štúdii bilancie hmoty s použitím rádioaktívne značeného materiálu sa 78 % podanej dávky zachytilo v moči na základe celkovej rádioaktivity, zatiaľ čo množstvo nezmeneného daptomycínu v moči bolo približne 50 % dávky. Približne 5 % podaného rádioaktívne značeného materiálu sa vylúčilo stolicou.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky Cubicinu 4 mg/kg počas 30 minút bol priemerný celkový

^{klírens daptomycínu približne o} 35 % ^nižší a priemerná AUC0-∞ bola ^približne o 58 % ^vyššia u ^starších osôb (vo veku ≥ 75 rokov) v porovnaní s hodnotami u zdravých mladých osôb (vo veku 18 až 30 rokov). Nezistili ^{sa žiad}ne rozdiely v Cmax. Zaznamenané rozdiely sú spôsobené s ^najväčšou pravdepodobnosťou normálnym znížením funkcie obličiek, ktoré sa pozoruje u geriatrickej populácie.

Na základe samotného veku nie je potrebná žiadna úprava dávky. Má sa však posúdiť funkcia obličiek

a v prípade, že existuje dôkaz závažnej poruchy funkcie obličiek, sa má dávka znížiť.

Deti a dospievajúci (vo veku 1 až 17 rokov)

Farmakokinetika daptomycínu u pediatrických osôb sa hodnotila v 3 farmakokinetických štúdiách

s jednorazovou dávkou. Po podaní jednorazovej dávky Cubicinu 4 mg/kg bol celkový klírens daptomycínu normalizovaný podľa hmotnosti a eliminačný polčas daptomycínu u dospievajúcich (vo veku 12 – 17 rokov) s grampozitívnou infekciou podobný ako u dospelých. Po podaní jednorazovej dávky Cubicinu 4 mg/kg bol celkový klírens daptomycínu u detí vo veku 7 – 11 rokov

s grampozitívnou infekciou vyšší ako u dospievajúcich, zatiaľ čo eliminačný polčas bol kratší. Po podaní jednorazových dávok Cubicinu 4, 8 alebo 10 mg/kg bol celkový klírens a eliminačný polčas daptomycínu u detí vo veku 2 – 6 rokov podobný pri rozdielnych dávkach; celkový klírens bol vyšší a eliminačný polčas bol kratší ako u dospievajúcich. Po podaní jednorazovej dávky Cubicinu 6 mg/kg bol klírens a eliminačný polčas daptomycínu u detí vo veku 13 – 24 mesiacov podobný ako u detí vo

veku 2 – 6 rokov, ktoré dostávali jednorazovú dávku 4 – 10 mg/kg. Výsledky týchto štúdií preukazujú, že expozície (AUC) u pediatrických pacientov sú pri všetkých dávkach vo všeobecnosti nižšie ako expozície u dospelých pri porovnateľných dávkach.

Pediatrickí pacienti s cSSTI

Na hodnotenie bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky daptomycínu u pediatrických pacientov (vo veku 1 až vrátane 17 rokov) s cSSTI spôsobenými grampozitívnymi patogénmi sa vykonala štúdia fázy 4 (DAP-PEDS-07-03). Farmakokinetika daptomycínu u pacientov v tejto štúdii je zhrnutá

v tabuľke 2. Po podaní viacnásobných dávok bola expozícia daptomycínu po úprave dávky na základe telesnej hmotnosti a veku podobná v rôznych vekových skupinách. Plazmatické expozície, ktoré sa dosiahli pri týchto dávkach boli v súlade s expozíciami, ktoré sa dosiahli v štúdii cSSTI u dospelých (po podaní dávky 4 mg/kg jedenkrát denne u dospelých).

Tabuľka 2 Priemer (štandardná odchýlka) farmakokinetiky daptomycínu u pediatrických

pacientov (vo veku 1 až 17 rokov) s cSSTI v štúdii DAP-PEDS-07-03

Hodnoty farmakokinetických parametrov odhadnuté podľa nekompartmentovej analýzy

^aIndividuálne nahlásené hodnoty, keďže v tejto vekovej skupine poskytli farmakokinetické vzorky umožňujúce farmakokinetickú analýzu iba dvaja pacienti; AUC, zdanlivý t1/2 a CL/wt mohli byť stanovené iba u jedného z dvoch pacientov

bFarmakokinetická analýza vykonaná v spojenom farmakokinetickom profile s priemernými koncentráciami u osôb

v každom časovom bode

Pediatrickí pacienti so SAB

Na hodnotenie bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky daptomycínu u pediatrických pacientov (vo

veku 1 až vrátane 17 rokov) so SAB sa vykonala štúdia fázy 4 (DAP-PEDBAC-11-02). Farmakokinetika daptomycínu u pacientov v tejto štúdii je zhrnutá v tabuľke 3. Po podaní

viacnásobných dávok bola expozícia daptomycínu po úprave dávky na základe telesnej hmotnosti

a veku podobná v rôznych vekových skupinách. Plazmatické expozície, ktoré sa dosiahli pri týchto dávkach boli v súlade s expozíciami, ktoré sa dosiahli v štúdii SAB u dospelých (po podaní dávky 6 mg/kg jedenkrát denne u dospelých).

Tabuľka 3 Priemer (štandardná odchýlka) farmakokinetiky daptomycínu u pediatrických pacientov (vo veku 1 až 17 rokov) so SAB v štúdii DAP-PEDBAC-11-02

Hodnoty farmakokinetických parametrov odhadnuté s použitím prístupu založeného na modele so zriedkavo odoberanými farmakokinetickými vzorkami od individuálnych pacientov v štúdii.

* Priemer (štandardná odchýlka) vypočítaný pre pacientov vo veku 2 až 6 rokov, keďže v tejto štúdii neboli zahrnutí žiadni pacienti vo veku 1 až < 2 roky. Simulácia s použitím populačného farmakokinetického modelu preukázala, že plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie daptomycínu v rovnovážnom stave (area under the concentration-time curve at steady state, AUCss) u pediatrických pacientov vo veku 1 až < 2 roky dostávajúcich 12 mg/kg jedenkrát denne by bola porovnateľná

s AUCss u dospelých pacientov dostávajúcich 6 mg/kg jedenkrát denne.

Obezita

V porovnaní s neobéznymi osobami bola systémová expozícia daptomycínu meraná pomocou AUC vyššia približne o 28 % u osôb s miernou obezitou (index telesnej hmotnosti 25 - 40 kg/m²) a o 42 % vyššia u osôb s ťažkou obezitou (index telesnej hmotnosti > 40 kg/m²). Žiadna úprava dávky na základe samotnej obezity však nie je považovaná za potrebnú.

Pohlavie

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike daptomycínu súvisiace s pohlavím.

Rasa

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike daptomycínu u osôb čiernej

alebo japonskej rasy v porovnaní s osobami bielej rasy.

Porucha funkcie obličiek

Po intravenóznom podaní jednorazovej dávky daptomycínu 4 mg/kg alebo 6 mg/kg počas 30 minút dospelým osobám s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek sa celkový klírens (CL) daptomycínu

znížil a systémová expozícia (AUC) sa zvýšila, ako sa znižovala funkcia obličiek (klírens kreatinínu).

Na základe farmakokinetických údajov a modelovania bola AUC daptomycínu počas prvého dňa po podaní dávky 6 mg/kg dospelým pacientom podstupujúcim HD alebo CAPD 2-krát vyššia, ako AUC pozorovaná u dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek, ktorí dostali rovnakú dávku. Na druhý deň po podaní dávky 6 mg/kg dospelým pacientom na HD alebo CAPD bola AUC daptomycínu približne 1,3-krát vyššia, ako AUC pozorovaná po druhej dávke 6 mg/kg u dospelých pacientov

s normálnou funkciou obličiek. Na základe toho sa odporúča, aby dospelí pacienti podstupujúci HD alebo CAPD dostávali daptomycín jedenkrát každých 48 hodín v dávke, ktorá sa odporúča pre liečený typ infekcie (pozri časť 4.2).

Režim dávkovania Cubicinu u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nestanovil.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika daptomycínu sa u osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (klasifikovanou ako porucha funkcie pečene triedy B podľa Childa-Pugha) po podaní jednorazovej dávky 4 mg/kg nemení v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi zodpovedajúceho pohlavia, veku

a hmotnosti. Pri podávaní daptomycínu pacientom so stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Farmakokinetika daptomycínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (klasifikácia C podľa Childa-Pugha) sa nehodnotila.

hydroxid sodný

Cubicin nie je fyzikálne ani chemicky kompatibilný s roztokmi obsahujúcimi glukózu. Tento liek sa

nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

3 roky

Po rekonštitúcii: Chemická a fyzikálna stabilita pre použitie rekonštituovaného roztoku v injekčnej liekovke bola preukázaná počas 12 hodín pri teplote 25 °C a až do 48 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku v infúznych vakoch je stanovená na 12 hodín pri teplote 25 °C alebo 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C.

Pri 30-minútovej intravenóznej infúzii celkový čas uchovávania (rekonštituovaný roztok v injekčnej liekovke a zriedený roztok v infúznom vaku; pozri časť 6.6) pri teplote 25 °C nesmie prekročiť 12 hodín (alebo 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C).

Pri 2-minútovej intravenóznej injekcii čas uchovávania rekonštituovaného roztoku v injekčnej liekovke (pozri časť 6.6) pri teplote 25 °C nesmie prekročiť 12 hodín (alebo 48 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C).

Z mikrobiologického hľadiska sa však má liek použiť okamžite. Tento liek neobsahuje žiadne konzervačné alebo bakteriostatické látky. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania pred použitím zodpovedá užívateľ a normálne by nemal byť dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ rekonštitúcia/riedenie neprebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

Cubicin 350 mg prášok na injekčný alebo infúzny roztok

Jednorazové injekčné liekovky z číreho skla typu I s objemom 10 ml, s gumenými zátkami typu I a hliníkovými uzávermi so žltými plastovými odklápacími viečkami.

Cubicin 500 mg prášok na injekčný alebo infúzny roztok

Jednorazové injekčné liekovky z číreho skla typu I s objemom 10 ml, s gumenými zátkami typu I a hliníkovými uzávermi s modrými plastovými odklápacími viečkami.

Dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku alebo 5 injekčných liekoviek. Na trh nemusia

byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Daptomycín sa môže dospelým podávať intravenózne vo forme infúzie počas 30 minút alebo vo forme injekcie počas 2 minút. Daptomycín sa nesmie pediatrickým pacientom podávať vo forme injekcie počas 2 minút. Pediatrickí pacienti vo veku 7 až 17 rokov majú dostávať daptomycín vo forme infúzie počas 30 minút. Pediatrickým pacientom mladším ako 7 rokov, dostávajúcim dávku 9 – 12 mg/kg, sa má daptomycín podávať počas 60 minút (pozri časti 4.2 a 5.2). Príprava infúzneho roztoku vyžaduje ďalšie zriedenie, ktoré je podrobne opísané nižšie.

Cubicin podávaný ako 30- alebo 60-minútová intravenózna infúzia

Koncentrácia 50 mg/ml Cubicinu 350 mg prášok na infúziu sa získa rekonštitúciou lyofilizátu

s použitím 7 ml roztoku chloridu sodného na injekciu 9 mg/ml (0,9%).

Koncentrácia 50 mg/ml Cubicinu 500 mg prášok na infúziu sa získa rekonštitúciou lyofilizátu s použitím 10 ml roztoku chloridu sodného na injekciu 9 mg/ml (0,9%).

Rozpustenie lyofilizátu trvá približne 15 minút. Liek po úplnej rekonštitúcii je číry a môže obsahovať niekoľko malých bubliniek alebo penu pri stene injekčnej liekovky.

Cubicin 350 mg prášok na injekčný alebo infúzny roztok

Pri príprave intravenóznej infúzie Cubicinu dodržujte, prosím, nasledujúce pokyny:

Počas celej rekonštitúcie alebo riedenia lyofilizovaného Cubicinu sa má používať aseptický postup. Rekonštitúcia:

1. Polypropylénové odklápacie viečko sa má odstrániť, aby sa odkryla stredná časť gumenej zátky. Utrite vrch gumenej zátky tampónom napusteným alkoholom alebo iným dezinfekčným roztokom a nechajte ho uschnúť. Po očistení sa nedotknite gumenej zátky, ani ju nenechajte prísť do styku s iným povrchom. Do injekčnej striekačky naberte pomocou sterilnej prenosovej ihly s priemerom 21G alebo menším alebo pomôckou bez injekčnej ihly 7 ml roztoku chloridu

   sodného na injekciu 9 mg/ml (0,9%), ktoré potom pomaly injikujte cez stred gumenej zátky do

   injekčnej liekovky, pričom ihla smeruje k stene injekčnej liekovky.

2. Injekčnou liekovkou je potrebné pomaly otáčať, aby bolo zaistené dokonalé zmáčanie lieku, a potom sa nechá 10 minút stáť.

3. Nakoniec sa injekčnou liekovkou niekoľko minút zľahka otáča/krúži, čo je potrebné na získanie číreho rekonštituovaného roztoku. Je potrebné sa vyhnúť prudkému pretrepávaniu, aby sa zamedzilo speneniu lieku.

4. Rekonštituovaný roztok je potrebné pozorne skontrolovať a uistiť sa, že liek je rozpustený,

   a pred použitím je potrebné ho vizuálne skontrolovať na neprítomnosť pevných častíc. Farba rekonštituovaného roztoku Cubicinu býva bledožltá až svetlohnedá.

5. Rekonštituovaný roztok je potom potrebné zriediť s použitím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (obvyklý objem 50 ml).

Riedenie:

1. Pomaly odoberte príslušnú rekonštituovanú tekutinu (50 mg daptomycínu/ml) z injekčnej liekovky pomocou novej sterilnej ihly s priemerom 21G alebo menším tak, že injekčnú liekovku obrátite, aby roztok mohol stiecť k zátke. Použitím injekčnej striekačky zaveďte ihlu do obrátenej injekčnej liekovky. Injekčnú liekovku držte stále obrátenú a hrot ihly pri odoberaní roztoku do injekčnej striekačky posuňte celkom ku dnu roztoku v injekčnej liekovke. Pred vytiahnutím ihly z injekčnej liekovky potiahnite piest nadol až ku koncu valca injekčnej striekačky, aby ste z obrátenej injekčnej liekovky odobrali požadovaný roztok.

2. Vytlačte vzduch, veľké bubliny a všetok nadbytočný roztok, aby ste získali požadovanú dávku.

3. Požadovanú rekonštituovanú dávku preneste do 50 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

4. Rekonštituovaný a zriedený roztok sa má potom podať intravenóznou infúziou trvajúcou 30

alebo 60 minút, podľa pokynov v časti 4.2.

Cubicin 500 mg prášok na injekčný alebo infúzny roztok

Pri príprave intravenóznej infúzie Cubicinu dodržujte, prosím, nasledujúce pokyny:

Počas celej rekonštitúcie alebo riedenia lyofilizovaného Cubicinu sa má používať aseptický postup. Rekonštitúcia:

1. Polypropylénové odklápacie viečko sa má odstrániť, aby sa odkryla stredná časť gumenej zátky. Utrite vrch gumenej zátky tampónom napusteným alkoholom alebo iným dezinfekčným roztokom a nechajte ho uschnúť. Po očistení sa nedotknite gumenej zátky, ani ju nenechajte prísť do styku s iným povrchom. Do injekčnej striekačky naberte pomocou sterilnej prenosovej ihly s priemerom 21G alebo menším alebo pomôckou bez injekčnej ihly 10 ml roztoku chloridu

   sodného na injekciu 9 mg/ml (0,9%), ktoré potom pomaly injikujte cez stred gumenej zátky do

   injekčnej liekovky, pričom ihla smeruje k stene injekčnej liekovky.

2. Injekčnou liekovkou je potrebné pomaly otáčať, aby bolo zaistené dokonalé zmáčanie lieku, a potom sa nechá 10 minút stáť.

3. Nakoniec sa injekčnou liekovkou niekoľko minút zľahka otáča/krúži, čo je potrebné na získanie číreho rekonštituovaného roztoku. Je potrebné sa vyhnúť sa prudkému pretrepávaniu, aby sa zamedzilo speneniu lieku.

4. Rekonštituovaný roztok je potrebné pozorne skontrolovať a uistiť sa, že liek je rozpustený,

   a pred použitím je potrebné ho vizuálne skontrolovať na neprítomnosť pevných častíc. Farba rekonštituovaného roztoku Cubicinu býva bledožltá až svetlohnedá.

5. Rekonštituovaný roztok je potom potrebné zriediť s použitím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (obvyklý objem 50 ml).

Riedenie:

1. Pomaly odoberte príslušnú rekonštituovanú tekutinu (50 mg daptomycínu/ml) z injekčnej liekovky pomocou novej sterilnej ihly s priemerom 21G alebo menším tak, že injekčnú liekovku obrátite, aby roztok mohol stiecť k zátke. Použitím injekčnej striekačky zaveďte ihlu do obrátenej injekčnej liekovky. Injekčnú liekovku držte stále obrátenú a hrot ihly pri odoberaní roztoku do injekčnej striekačky posuňte celkom ku dnu roztoku v injekčnej liekovke. Pred vytiahnutím ihly z injekčnej liekovky potiahnite piest nadol až ku koncu valca injekčnej striekačky, aby ste z obrátenej injekčnej liekovky odobrali požadovaný roztok.

2. Vytlačte vzduch, veľké bubliny a všetok nadbytočný roztok, aby ste získali požadovanú dávku.

3. Požadovanú rekonštituovanú dávku preneste do 50 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

4. Rekonštituovaný a zriedený roztok sa má potom podať intravenóznou infúziou trvajúcou 30

alebo 60 minút, podľa pokynov v časti 4.2.

Nasledujúce látky sa preukázali ako kompatibilné v prípade ich pridávania do infúznych roztokov obsahujúcich Cubicin: aztreonam, ceftazidím, ceftriaxón, gentamicín, flukonazol, levofloxacín, dopamín, heparín a lidokaín.

Cubicin podávaný ako 2-minútová intravenózna injekcia (iba dospelí pacienti)

Na rekonštitúciu Cubicinu na intravenóznu injekciu sa nemá použiť voda. Cubicin sa má rekonštituovať len roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Koncentrácia 50 mg/ml Cubicinu 350 mg prášok na injekciu sa získa rekonštitúciou lyofilizátu

s použitím 7 ml roztoku chloridu sodného na injekciu 9 mg/ml (0,9%).

Koncentrácia 50 mg/ml Cubicinu 500 mg prášok na injekciu sa získa rekonštitúciou lyofilizátu s použitím 10 ml roztoku chloridu sodného na injekciu 9 mg/ml (0,9%).

Rozpustenie lyofilizátu trvá približne 15 minút. Liek po úplnej rekonštitúcii je číry a môže obsahovať niekoľko malých bubliniek alebo penu pri stene injekčnej liekovky.

Cubicin 350 mg prášok na injekčný alebo infúzny roztok

Pri príprave intravenóznej injekcie Cubicinu dodržujte, prosím, nasledujúce pokyny: Počas celej rekonštitúcie lyofilizovaného Cubicinu sa má používať aseptický postup.

1. Polypropylénové odklápacie viečko sa má odstrániť, aby sa odkryla stredná časť gumenej zátky. Utrite vrch gumenej zátky tampónom napusteným alkoholom alebo iným dezinfekčným roztokom a nechajte ho uschnúť. Po očistení sa nedotknite gumenej zátky, ani ju nenechajte prísť do styku s iným povrchom. Do injekčnej striekačky naberte pomocou sterilnej prenosovej

   ihly s priemerom 21G alebo menším alebo pomôckou bez injekčnej ihly 7 ml roztoku chloridu sodného na injekciu 9 mg/ml (0,9%), ktoré potom pomaly injikujte cez stred gumenej zátky do

   injekčnej liekovky, pričom ihla smeruje k stene injekčnej liekovky.

2. Injekčnou liekovkou je potrebné pomaly otáčať, aby bolo zaistené dokonalé zmáčanie lieku, a potom sa nechá 10 minút stáť.

3. Nakoniec sa injekčnou liekovkou niekoľko minút zľahka otáča/krúži, čo je potrebné na získanie číreho rekonštituovaného roztoku. Je potrebné sa vyhnúť sa prudkému pretrepávaniu, aby sa zamedzilo speneniu lieku.

4. Rekonštituovaný roztok je potrebné pozorne skontrolovať a uistiť sa, že liek je rozpustený,

   a pred použitím je potrebné ho vizuálne skontrolovať na neprítomnosť pevných častíc. Farba rekonštituovaného roztoku Cubicinu býva bledožltá až svetlohnedá.

5. Pomaly odoberte rekonštituovanú tekutinu (50 mg daptomycínu/ml) z injekčnej liekovky

   pomocou sterilnej ihly s priemerom 21G alebo menším.

6. Injekčnú liekovku obráťte, aby roztok mohol stiecť k zátke. Použitím novej injekčnej striekačky zaveďte ihlu do obrátenej injekčnej liekovky. Injekčnú liekovku držte stále obrátenú a hrot ihly pri odoberaní roztoku do injekčnej striekačky posuňte celkom ku dnu roztoku v injekčnej liekovke. Pred vytiahnutím ihly z injekčnej liekovky potiahnite piest nadol až ku koncu valca injekčnej striekačky, aby ste z obrátenej injekčnej liekovky odobrali všetok roztok.

7. Vymeňte ihlu za novú ihlu na intravenóznu injekciu.

8. Vytlačte vzduch, veľké bubliny a všetok nadbytočný roztok, aby ste získali požadovanú dávku.

9. Rekonštituovaný roztok sa má potom podať intravenóznou injekciou, pomaly počas 2 minút,

podľa pokynov v časti 4.2.

Cubicin 500 mg prášok na injekčný alebo infúzny roztok

Pri príprave intravenóznej injekcie Cubicinu dodržujte, prosím, nasledujúce pokyny: Počas celej rekonštitúcie lyofilizovaného Cubicinu sa má používať aseptický postup.

1. Polypropylénové odklápacie viečko sa má odstrániť, aby sa odkryla stredná časť gumenej zátky. Utrite vrch gumenej zátky tampónom napusteným alkoholom alebo iným dezinfekčným

   roztokom a nechajte ho uschnúť. Po očistení sa nedotknite gumenej zátky, ani ju nenechajte

   prísť do styku s iným povrchom. Do injekčnej striekačky naberte pomocou sterilnej prenosovej ihly s priemerom 21G alebo menším alebo pomôckou bez injekčnej ihly 10 ml roztoku chloridu sodného na injekciu 9 mg/ml (0,9%), ktoré potom pomaly injikujte cez stred gumenej zátky do

   injekčnej liekovky, pričom ihla smeruje k stene injekčnej liekovky.

2. Injekčnou liekovkou je potrebné pomaly otáčať, aby bolo zaistené dokonalé zmáčanie lieku, a potom sa nechá 10 minút stáť.

3. Nakoniec sa injekčnou liekovkou niekoľko minút zľahka otáča/krúži, čo je potrebné na získanie číreho rekonštituovaného roztoku. Je potrebné sa vyhnúť prudkému pretrepávaniu, aby sa zamedzilo speneniu lieku.

4. Rekonštituovaný roztok je potrebné pozorne skontrolovať a uistiť sa, že liek je rozpustený,

   a pred použitím je potrebné ho vizuálne skontrolovať na neprítomnosť pevných častíc. Farba rekonštituovaného roztoku Cubicinu býva bledožltá až svetlohnedá.

5. Pomaly odoberte rekonštituovanú tekutinu (50 mg daptomycínu/ml) z injekčnej liekovky

   pomocou sterilnej ihly s priemerom 21G alebo menším.

6. Injekčnú liekovku obráťte, aby roztok mohol stiecť k zátke. Použitím novej injekčnej striekačky zaveďte ihlu do obrátenej injekčnej liekovky. Injekčnú liekovku držte stále obrátenú a hrot ihly pri odoberaní roztoku do injekčnej striekačky posuňte celkom ku dnu roztoku v injekčnej liekovke. Pred vytiahnutím ihly z injekčnej liekovky potiahnite piest nadol až ku koncu valca injekčnej striekačky, aby ste z obrátenej injekčnej liekovky odobrali všetok roztok.

7. Vymeňte ihlu za novú ihlu na intravenóznu injekciu.

8. Vytlačte vzduch, veľké bubliny a všetok nadbytočný roztok, aby ste získali požadovanú dávku.

9. Rekonštituovaný roztok sa má potom podať intravenóznou injekciou, pomaly počas 2 minút,

podľa pokynov v časti 4.2.

Injekčné liekovky Cubicinu sú iba na jednorazové použitie.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď po rekonštitúcii (pozri časť 6.3). Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.