ALIMTA 500 mg Prášok na infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ALIMTA 500 mg
Malígny mezotelióm pleury
ALIMTA v kombinácii s cisplatinou je indikovaná na liečbu pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie s neresekovateľným malígnym mezoteliómom pleury.
Nemalobunkový karcinóm pľúc
ALIMTA v kombinácii s cisplatinou je indikovaná ako liečba prvej línie pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc okrem prevažne skvamóznej bunkovej histológie (pozri časť 5.1).
ALIMTA je indikovaná v monoterapii na udržiavaciu liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho nemalobunkového karcinómu pľúc, inej ako prevažne skvamóznej bunkovej histológie u pacientov, u ktorých po chemoterapii založenej na platine nedošlo k bezprostrednej progresii ochorenia (pozri časť 5.1).
ALIMTA je indikovaná v monoterapii na liečbu druhej línie pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc okrem prevažne skvamóznej bunkovej histológie (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
ALIMTA sa musí podávať len pod dohľadom lekára s kvalifikáciou pre používanie protinádorovej chemoterapie.
ALIMTA v kombinácii s cisplatinou
Odporúčaná dávka ALIMTY je 500 mg/m2 telesného povrchu (BSA) podávaná ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podávaná infúziou počas 2 hodín približne 30 minút po ukončení infúzie
s pemetrexedom v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Pacientom musí byť podaná primeraná antiemetická liečba a primeraná hydratácia pred podaním cisplatiny, a/alebo aj po jej podaní (Informácie o špecifickom odporučenom dávkovaní cisplatiny - pozri tiež Súhrn charakteristických vlastností lieku pre lieky obsahujúce cisplatinu).
ALIMTA v monoterapii
U pacientov liečených pre nemalobunkový karcinóm pľúc po predchádzajúcej chemoterapii, odporúčaná dávka ALIMTY je 500 mg/m2 BSA podávaná ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu.
Režim premedikácie
Na zníženie výskytu a závažnosti kožných reakcií sa podá kortikosteroid deň pred podaním pemetrexedu, v deň podania a deň po podaní pemetrexedu. Kortikosteroid by mal byť ekvivalentom 4 mg dexametazónu perorálne podávaného dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Na zníženie toxicity musia pacienti liečení pemetrexedom dostávať tiež vitamínovú suplementáciu (pozri časť 4.4). Pacienti musia denne užívať perorálne kyselinu listovú alebo multivitamíny obsahujúce kyselinu listovú (od 350 do 1 000 mikrogramov). Aspoň päť dávok kyseliny listovej musí byť podaných počas 7 dní pred prvou dávkou pemetrexedu a dávkovanie musí pokračovať v priebehu celej liečby a ďalších 21 dní po poslednej dávke pemetrexedu. Pacienti musia tiež dostať intramuskulárnu injekciu vitamínu B12 (1 000 mikrogramov) v týždni pred prvou dávkou pemetrexedu a jedenkrát každé 3 cykly potom. Nasledujúce injekcie s vitamínom B12 sa môžu podávať v rovnaký deň ako pemetrexed.
Monitorovanie
Pacientom liečeným pemetrexedom sa musí pred každou dávkou sledovať celý krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek (WCC) a krvných doštičiek. Pred každým podaním chemoterapie musia byť vykonané krvné biochemické testy na zhodnotenie obličkových a pečeňových funkcií. Pred zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti mali nasledovné výsledky vyšetrení: absolútny počet neutrofilov (ANC) musí byť ≥ 1500 buniek/mm3 a počet krvných doštičiek musí byť ≥ 100 000 buniek/mm3.
Klírens kreatinínu musí byť ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubín musí byť ≤ 1,5 násobok hornej hranice normálnych hodnôt. Alkalická fosfatáza (AP), aspartát aminotransferáza (AST alebo SGOT) a alanín aminotransferáza (ALT alebo SGPT) musia byť ≤ 3 násobok hornej hranice normálnych hodnôt. V prípade postihnutia pečene nádorom sú akceptovateľné hodnoty alkalickej fosfatázy, AST a ALT ≤ 5 násobok hornej hranice normálnych hodnôt.
Úprava dávok
Úprava dávky na začiatku nasledujúceho cyklu sa vykoná na základe najhlbšieho poklesu hematologických hodnôt alebo na základe maximálnej nehematologickej toxicity zistenej
v predchádzajúcom cykle liečby. Liečba môže byť odložená, aby bol dostatok času na úpravu. Po úprave sa pacienti liečia podľa smerníc uvedených v tabuľkách 1, 2 a 3, ktoré sa použijú v prípade podávania ALIMTY v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou.
| Tabuľka 1 – Tabuľka modifikácie dávky ALIMTY (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Hematologická toxicita | |
| Absolútny počet neutrofilov < 500 /mm3 a doštičiek≥ 50 000 /mm3 v období najhlbšieho poklesu | 75 % predchádzajúcej dávky (ALIMTY aj cisplatiny) |
| Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu < 50000 /mm3 bez ohľadu na absolútny počet neutrofilov v období najhlbšieho poklesu | 75 % predchádzajúcej dávky (ALIMTY aj cisplatiny) |
| Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu< 50 000 /mm3 s krvácaníma, bez ohľadu naabsolútny počet neutrofilov v období najhlbšieho poklesu | 50 % predchádzajúcej dávky (ALIMTY aj cisplatiny) |
a Tieto kritériá sú v súlade s definíciou krvácania ≥CTC stupňa 2 kritérií bežnej toxicity (CTC) podľa
„National Cancer Institute” (v2.0; NCI 1998).
Ak sa u pacienta vyvinie nehematologická toxicita ≥ 3. stupňa (s výnimkou neurotoxicity), ALIMTA musí byť vysadená až do úpravy parametrov na hodnoty nižšie alebo rovnaké ako boli hodnoty pred liečbou. Liečba sa zaháji podľa smerníc uvedených v tabuľke 2.
| Tabuľka 2 – Tabuľka modifikácie dávky ALIMTY(v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Nehematologická toxicita a, b | ||
| Dávka ALIMTY (mg/m2) | Dávka cisplatiny (mg/m2) | |
| Akákoľvek toxicita 3. alebo 4. stupňa s výnimkou mukozitídy | 75 % predchádzajúcej dávky | 75 % predchádzajúcej dávky |
| Hnačka s nutnosťou hospitalizácie (bez ohľadu na stupeň) alebo hnačka3. a 4. Stupňa | 75 % predchádzajúcej dávky | 75 % predchádzajúcej dávky |
| Mukozitída 3. a 4. Stupňa | 50 % predchádzajúcej dávky | 100 % predchádzajúcej dávky |
a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)
b s výnimkou neurotoxicity
V prípade neurotoxicity, odporúčaná úprava dávky pre ALIMTU a cisplatinu je uvedená v Tabuľke 3. Pacienti musia prerušiť liečbu pri výskyte neurotoxicity 3.alebo 4. stupňa.
| Tabuľka 3 – Modifikácia dávky ALIMTY(v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Neurotoxicita | ||
| Stupeň CTCa | Dávka ALIMTY (mg/m2) | Dávka cisplatiny (mg/m2) |
| 0 – 1 | 100 % predchádzajúcej dávky | 100 % predchádzajúcej dávky |
| 2 | 100 % predchádzajúcej dávky | 50 % predchádzajúcej dávky |
a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)
Liečba ALIMTOU musí byť prerušená, ak sa u pacienta vyskytne hematologická alebo nehematologická toxicita 3. alebo 4. stupňa po 2 redukciách dávky, alebo okamžite ak sa vyskytne neurotoxicita 3. alebo 4. stupňa.
Osobitné skupiny
Starší
V klinických štúdiách neboli zistené žiadne údaje, že by pacienti vo veku 65 rokov a viac mali vyššie riziko nežiaducich reakcií v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. Nie je nutné žiadne zníženie dávky, okrem prípadov, keď je toto zníženie nevyhnutné pre všetkých pacientov.
Pediatrická populácia
Použitie ALIMTY pri liečbe malígneho mezoteliómu pleury a nemalobunkového karcinómu pľúc sa netýka detí a dospievajúcich.
Pacienti s poškodením obličiek (štandardný Cockcroftov a Gaultov vzorec alebo glomerulárna filtrácia meraná metódou klírensu Tc99m-DPTA v sére)
Pemetrexed sa primárne vylučuje v nezmenenej forme obličkami. V klinických štúdiách nebola u pacientov s klírensom kreatinínu ≥ 45 ml/min potrebná žiadna úprava dávky mimo úprav odporúčaných pre všetkých pacientov. Nie sú dostatočné dáta o použití pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min a preto sa použitie pemetrexedu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).
Pacienti s poškodením pečene
Nebol zistený žiadny vzťah medzi AST (SGOT), ALT (SGPT) alebo celkovým bilirubínom a farmakokinetikou pemetrexedu. Napriek tomu pacienti s pečeňovým poškodením s bilirubínom > 1,5-krát ako horná hranica normy a/alebo aminotransferázami > 3,0-krát ako horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy neprítomné) alebo > 5,0-krát ako je horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy prítomné) neboli doteraz špeciálne študovaní.
Spôsob podávania
ALIMTA je na intravenózne použitie. ALIMTA sa má podávať intravenóznou infúziou počas
10 minút, v prvý deň každého 21-denného cyklu.
Opatrenia pred zaobchádzaním s ALIMTOU alebo pri podaní ALIMTY a pokyny na rekonštitúciu
a nariedenie ALIMTY pred podaním, pozri časť 6.6.
Pemetrexed môže utlmiť funkciu kostnej drene čoho výsledkom je neutropénia, trombocytopénia a anémia (alebo pancytopénia) (pozri časť 4.8). Potlačenie tvorby kostnej drene predstavuje obvykle toxicitu, ktorá limituje veľkosť použitej dávky. Pacienti musia byť sledovaní z hľadiska útlmu kostnej drene počas liečby a pemetrexed nesmie byť podaný pacientom pokiaľ sa absolútny počet neutrofilov (ANC) nevráti na hodnotu ≥ 1500 buniek/mm3 a počet doštičiek na ≥ 100 000 buniek/mm3. Zníženie dávky v nasledujúcom cykle závisí od hodnôt absolútneho počtu neutrofilov v čase najhlbšieho
poklesu, počtu doštičiek a maximálnej nehematologickej toxicity vyskytujúcej sa v predchádzajúcom cykle (pozri časť 4.2).
Bolo zaznamenaných menej redukcií a hematologickej toxicity stupňa 3/4 a nehematologickej toxicity ako je neutropénia, febrilná neutropénia a infekcia s neutropéniou stupňa 3/4, keď boli pred liečbou podávané kyselina listová a vitamín B12. Preto musia byť všetci pacienti liečení pemetrexedom poučení, aby užívali profylakticky kyselinu listovú a vitamín B12 za účelom zníženia toxicity súvisiacej s liečbou (pozri časť 4.2).
Kožné reakcie boli zaznamenané u pacientov, ktorí nedostávali pred liečbou kortikosteroidy. Podávanie dexametazónu (alebo ekvivalentného kortikosteroidu) pred liečbou pemetrexedom môže znížiť výskyt a závažnosť kožných reakcií (pozri časť 4.2).
Nebol študovaný dostatočný počet pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min. Preto sa použitie pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu < 45 ml/min neodporúča (pozri časť 4.2).
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať užívania nesteroidových antiflogistík (NSA), ako je ibuprofén a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denne), 2 dni pred, v deň a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou, vhodní na liečbu pemetrexedom, majú prerušiť užívanie NSA s dlhšími polčasmi vylučovania najmenej 5 dní pred, v deň a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).
V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené závažné renálne príhody, vrátane akútneho renálneho zlyhania. Mnoho pacientov, u ktorých sa tieto príhody objavili, malo rizikové faktory pre rozvoj renálnych príhod, vrátane dehydratácie alebo pre-existujúcej hypertenzie alebo diabetes. Pri samostatnom používaní pemetrexedu alebo jeho používaní s inými chemoterapeutickými liekmi bol po uvedení na trh hlásený aj nefrogenický diabetes insipidus a tubulárna nekróza obličiek. Väčšina z týchto príhod ustúpila po prerušení liečby pemetrexedom.
U pacientov je potrebné pravidelne kontrolovať symptómy akútnej tubulárnej nekrózy, zníženej funkcie obličiek a prejavy a symptómy nefrogenického diabetu insipidus (napr. hypernatriémia).
Vplyv prítomnosti tekutín v treťom priestore, ako je pleurálny výpotok alebo ascites, na pemetrexed nie je presne stanovený. Klinické skúšanie 2. fázy s pemetrexedom na 31 pacientoch s ohraničeným tumorom a stabilným výskytom tekutiny v treťom priestore nepreukázalo žiadny rozdiel
v plazmatických koncentráciách a klírense pemetrexedu normalizovaných podľa dávky oproti pacientom bez prítomnosti tekutín v treťom priestore. Preto je vhodné pred začatím liečby pemetrexedom zvážiť drenáž tekutiny z tretieho priestoru, avšak táto nemusí byť nutná.
Ako dôsledok gastrointestinálnej toxicity pemetrexedu podávaného v kombinácii s cisplatinou sa pozorovala závažná dehydratácia. Preto pacienti musia dostávať adekvátnu antiemetickú terapiu a primeranú hydratáciu pred a/alebo po podaní liečby.
Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne príhody vrátane infarktu myokardu a cerebrovaskulárne príhody, hlavne pri podaní v kombinácii
s ďalším cytostatikom. Väčšina pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory (pozri časť 4.8).
U pacientov s rakovinou je častý pokles imunity. Preto sa neodporúča súbežné užívanie živých oslabených vakcín (pozri časť 4.3 a 4.5).
Pemetrexed môže mať geneticky škodlivé účinky. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 3 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou
pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.
Ženy v plodnom veku musia počas liečby a 6 mesiacov po ukončení liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepčnú metódu (pozri časť 4.6).
Prípady radiačnej pneumonitídy boli zaznamenané u pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom. U týchto pacientov je potrebná zvláštna pozornosť a opatrnosť pri užívaní iných rádiosenzibilizujúcich látok.
U pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu pred týždňami až rokmi, boli zaznamenané prípady radiačného poškodenia typu „recall fenomén“.
Pomocné látky
ALIMTA 100 mg prášok na infúzny koncentrát
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
ALIMTA 500 mg prášok na infúzny koncentrát
Tento liek obsahuje 54 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 2,7 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Pemetrexed sa vylučuje v nezmenenej forme hlavne obličkami, a to tubulárnou sekréciou a v menšom množstve glomerulárnou filtráciou. Súbežné podávanie nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidy, kľučkové diuretiká, zlúčeniny platiny, cyklosporín) môže viesť k oneskorenému klírensu pemetrexedu. Táto kombinácia sa musí používať s opatrnosťou. Ak je to nevyhnutné, klírens kreatinínu musí byť prísne monitorovaný.
Súbežné podávanie pemetrexedu s inhibítormi OAT3 (organického aniónového transportéra 3) (napr. probenecid, penicilín, inhibítory protónovej pumpy (proton pump inhibitors, PPI)) vedie
k oneskoreniu klírensu pemetrexedu. V prípade kombinovaného podania týchto liekov a pemetrexedu je nutné postupovať s opatrnosťou.
U pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min) môžu vysoké dávky nesteroidových antiflogistík (NSA, ako je ibuprofén > 1600 mg/deň) a vyššia dávka kyseliny acetylsalicylovej (≥ 1,3 g denne) znížiť elimináciu a následne zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií pemetrexedu. Preto sa pri súbežnom podávaní vyšších dávok NSA alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej s pemetrexedom u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min) musí postupovať s opatrnosťou.
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať súbežného podávania pemetrexedu s NSA (napr. ibuprofén) alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej 2 dni pred, v deň a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4).
Vzhľadom na nedostatok dát ohľadom potenciálnej interakcie s NSA s dlhšími polčasmi, ako sú piroxikam alebo rofekoxib, je potrebné prerušiť ich podávanie u pacientov s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou najmenej 5 dní pred, v deň a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4). Ak je potrebné súbežne podávať NSA, u týchto pacientov je potrebné dôkladne monitorovať toxicitu, najmä myelosupresiu a gastrointestinálnu toxicitu.
Pemetrexed prechádza obmedzeným pečeňovým metabolizmom. Výsledky z in vitro štúdií s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že sa nedá predpokladať, že pemetrexed spôsobuje klinicky významnú inhibíciu metabolického klírensu liekov metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, a CYP1A2.
Interakcie bežné u všetkých cytotoxických liekov
Vzhľadom na zvýšené riziko trombózy u pacientov s rakovinou je použitie antikoagulačnej liečby časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas choroby a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje zvýšenú frekvenciu monitorovania INR (International Normalised Ratio), pokiaľ sa rozhodneme pacienta liečiť perorálnymi antikoagulanciami.
Kontraindikované súbežné podávanie: Vakcína proti žltej zimnici: riziko fatálnej generalizovanej postvakcinačnej reakcie (pozri časť 4.3).
Neodporučené súbežné podávanie: Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice, v tomto prípade je súbežné podávanie kontraindikované): riziko systémovej reakcie s možným fatálnym koncom. Riziko je zvýšené u jedincov, ktorí už majú pokles imunity spôsobený základným ochorením. Použite inaktivovanú vakcínu, pokiaľ je k dispozícii (poliomyelitída) (pozri časť 4.4).
Ženy v plodnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Pemetrexed môže mať geneticky škodlivé účinky. Ženy v plodnom veku musia v priebehu liečby
a 6 mesiacov po ukončení liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepciu.
Pohlavne zrelým mužom sa odporúča používanie účinných antikoncepčných metód a neodporúča sa splodiť dieťa počas liečby a do 3 mesiacov od ukončenia liečby.
Gravidita
Neexistujú údaje o použití pemetrexedu u tehotných žien, avšak je podozrenie, že pemetrexed, tak ako iné antimetabolity, pravdepodobne spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je použitý počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pemetrexed sa nesmie používať v gravidite, pokiaľ to nie je nevyhnutné a po starostlivom zvážení potrieb liečby u matky a rizika pre plod (pozri časť 4.4).
Dojčenie
Nie je známe, či sa pemetrexed vylučuje do ľudského materského mlieka a nežiaduce reakcie
na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Dojčenie musí byť počas liečby pemetrexedom prerušené (pozri časť 4.3).
Fertilita
Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bolo však zistené, že pemetrexed môže spôsobovať únavu. Preto musia byť pacienti upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa táto udalosť vyskytne.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami v súvislosti s pemetrexedom, použitým či už
v monoterapii alebo v kombinácii, boli útlm kostnej drene prejavujúci sa ako anémia, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia; a gastrointestinálna toxicita prejavujúca sa ako anorexia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápcha, faryngitíta, mukozitída a stomatitída. Ďalšie nežiaduce účinky zahŕňajú renálnu toxicitu, zvýšenie koncentrácie aminotransferáz, alopéciu, únavu, dehydratáciu, vyrážku, infekciu/sepsu a neuropatiu. Medzi zriedkavé patria Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
V tabuľke 4 sú uvedené nežiaduce účinky lieku bez ohľadu na príčinnú súvislosť s pemetrexedom používaným buď v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou z pilotných registračných štúdií (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN a PARAMOUNT) a z obdobia po uvedení na trh.
NÚ sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Na klasifikáciu frekvencie sa použila táto konvencia:
veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov)
Tabuľka 4. Frekvencie nežiaducich reakcií liekov všetkých stupňov bez ohľadu na príčinné súvislosti z pilotných registračných štúdií: JMEI (ALIMTA verzus docetaxel), JMDB (Alimta a cisplatina verzus Gemzar a cisplatina, JMCH (ALIMTA s cisplatinou verzus cisplatina), JMEN a PARAMOUNT (Pemetrexed) s najlepšou podpornou starostlivosťou verzus placebo s najlepšou podpornou starostlivosťou) a z obdobia po uvedení na trh.
| Trieda orgánových systémov (MedDRA) | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmi zriedkavé | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | infekciaa, faryngitída | sepsab | dermo-hypodermati-tída | |||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | neutropénia, leukopénia, znížený hemoglobín, | febrilná neutropénia znížený počet krvnýchdoštičiek | pancytopénia | autoimunitná hemolytická anémia | ||
| Poruchyimunitného systému | hypersenziti-vita | anafylaktický šok | ||||
| Poruchymetabolizmu a výživy | dehydratácia |
| Trieda orgánových systémov (MedDRA) | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmi zriedkavé | Neznáme |
| Poruchy nervového systému | porucha chuti, periférna motorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia, závraty | mozgovo-cievna príhoda, ischemická príhoda, intrakraniálna hemorágia | ||||
| Poruchy oka | konjunktivi-tída,suché oko, zvýšená lakrimácia, keratokon-junktivitída, opuch viečka, chrobaočného povrchu | |||||
| Poruchy srdca a srdcovej činnostic | zlyhanie srdca, arytmia | angína, infarkt myokardu, ochorenie koronárnych ciev, supraventri-kulárnaarytmia | ||||
| Poruchy ciev | periférna ischémiac | |||||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníkaa mediastína | pľúcna embólia, intersticiálnabd pneumonitída | |||||
| Poruchy gastrointes-tinálneho traktu | stomatitída, anorexia, vracanie, hnačka, nevoľnosť | dispepsia, zápcha, bolesť brucha | rektálna hemorágia, gastrointes-tinálna hemorágia, intestinálna perforácia, ezofagitída,kolitídae |
| Trieda orgánových systémov (MedDRA) | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmi zriedkavé | Neznáme |
| Poruchy pečenea žlčových ciest | zvýšená alanín-aminotransfe-ráza,zvýšená aspartát-aminotrans-feráza | hepatitída | ||||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka, exfoliácia kože | hyperpig-mentácia, pruritus, multiformný erytém, alopécia, urtikária | erytém | Stevensov-Johnsonov syndrómb, toxická epidermálna nekrolýzab, pemfigoid bulózna dermatitída, získaná epidermoly-tická bulóza, erytémový edémf pseudocelu-litída, dermatitída, ekzém,prurigo | ||
| Poruchy obličieka močových ciest | znížený klírens kreatinínu, zvýšený kreatinínv krvii | zlyhanie obličiek, znížená glomeulárna filtrácia | nefrogénna obličková úplavica, renálna tubulárnanekróza | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava, | horúčka, bolesť, edém, bolesť na hrudi,zápal sliznice | ||||
| Laboratórnea funkčné vyšetrenia | zvýšená gamaglutamyltransferáza | |||||
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebnéhopostupu | radiačná ezofagitída, radiačnápneumonitídaj | radiačný fenomén |
a s a bez neutropénie
b v niektorých prípadoch fatálny
c niekedy viedli k nekróze končatín
d s respiračnou nedostatočnosťou
e pozorované len v kombinácii s cisplatinou
f najmä dolných končatín
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K popísaným symptómom z predávkovania patrí neutropénia, anémia, trombocytopénia, mukozitída, senzorická polyneuropatia a vyrážka. K predpokladaným komplikáciám z predávkovania patrí útlm kostnej drene manifestujúci sa neutropéniou, trombocytopéniou a anémiou. Taktiež sa môže vyskytnúť infekcia s horúčkou alebo bez nej, hnačka, a/alebo mukozitída. V prípade podozrenia na predávkovanie, musia mať pacienti sledovaný krvný obraz a musia dostávať podpornú liečbu podľa potreby. V liečbe predávkovania pemetrexedom sa musí vziať do úvahy podávanie
kalciumfolinátu / kyseliny folinovej.
Farmakologické vlastnosti - ALIMTA 500 mg
Farmakoterapeutická skupina: Analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04
ALIMTA (pemetrexed) je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy. Pôsobí narušením rozhodujúcich metabolických procesov závislých na folátoch, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu buniek.
Štúdie in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako antifolát pôsobiaci na viaceré enzymatické systémy tým, že inhibuje tymidylát syntetázu (TS), dihydrofolát reduktázu (DHFR) a glycínamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), ktoré sú kľúčovými enzýmami závislými na foláte pre de novo biosyntézu tymidínu a purínových nukletidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek redukovaným folátovým nosičom aj membránovým folátovým väzbovým proteínovým transportným systémom .V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom folylpolyglutamát syntetázou. Polyglutamátové formy sa zdržujú v bunkách a sú ešte účinnejšie inhibítory TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému dochádza v nádorových bunkách a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové metabolity majú zvýšený intracelulárny polčas, čoho výsledkom je prolongovaný účinok lieku
v malígnych bunkách.
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre ALIMTU
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich vo všetkých schválených indikáciách (pozri časť 4.2).
Klinická účinnosť
Mezotelióm
EMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy 3 s liekom ALIMTA plus cisplatina verzus cisplatina u pacientov dovtedy neliečených chemoterapiou s malígnym mezoteliómom pleury ukázala, že pacienti liečený ALIMTOU a cisplatinou mali klinické 2,8 mesačné zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.
Počas štúdie bola pridaná dlhodobá suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B12 za účelom zníženia toxicity. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní a liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou listovou a vitamínom B12 počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke:
Tabuľka 5: Účinnosť ALIMTY v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine pri malígnom mezotelióme pleury
| Randomizovaní a liečení | Plne suplementovaní | |||
| Pacienti | pacienti | |||
| Parameter účinnosti | ALIMTA/cisplatina | Cisplatina | ALIMTA/cisplatina | Cisplatina |
| (N = 226) | (N = 222) | (N = 168) | (N = 163) | |
| Medián celkového prežívania(mesiace) | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (95 % CI) | (10,0 – 14,4) | (7,8 – 10,7) | (11,4 – 14,9) | (8,4 – 11,9) |
| Log Rank hodnota pa* | 0,020 | 0,051 | ||
| Medián času do progresie tumoru (mesiace) | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| (95 % CI) | (4,9 – 6,5) | (2,8 – 4,4) | (5,3 – 7,0) | (2,8 – 4,5) |
| Log Rank hodnota pa* | 0,001 | 0,008 | ||
| Čas do zlyhania liečby (mesiace) | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
| (95 % CI) | (3,9 – 4,9) | (2,1 – 2,9) | (4,3 – 5,6) | (2,2 – 3,1) |
| Log Rank hodnota pa* | 0,001 | 0,001 | ||
| Pomer celkovej odpovedeb** | 41,3 % | 16,7 % | 45,5 % | 19,6 % |
| (95 % CI) | (34,8 – 48,1) | (12,0 – 22,2) | (37,8 – 53,4) | (13,8 – 26,6) |
| Fisherova presná hodnota pa* | < 0,001 | < 0,001 | ||
Skratky: CI = interval spoľahlivosti
a* hodnota p odkazuje na porovnanie medzi liečebnými ramenami.
b**Rameno ALIMTA/cisplatina, randomizovaní a liečení (N = 225) a plne suplementovaní (N = 167)
Štatisticky signifikantné zlepšenie klinicky závažných symptómov (bolesť a dušnosť) spojených s malígnym mezoteliómom pleury v ramene ALIMTA/cisplatina (212 pacientov) oproti ramenu s cisplatinou (218 pacientov) bolo preukázané použitím škály symptómov karcinómu pľúc (Lung Cancer Symptom Scale). Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely v pľúcnych
funkčných testoch. Rozdiel medzi liečebnými ramenami bol dosiahnutý zlepšením pľúcnej funkcie v ramene ALIMTA/cisplatina a zhoršením pľúcnej funkcie v čase v kontrolnom ramene.
Existujú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených ALIMTOU v monoterapii. ALIMTA v dávke 500 mg/m2 bola študovaná ako liek v monoterapii u 64
chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.
NSCLC, liečba v druhej línii
V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s ALIMTOU a docetaxelom u pacientov s lokálne pokročilým a metastatickým NSCLC po primárnej chemoterapii bol preukázaný medián prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených ALIMTOU (populácia so zámerom byť liečená
n = 283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom byť liečená
n = 288). Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala ALIMTU. Analýza vplyvu histológie NSCLC na liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia vyšla v prospech ALIMTY oproti docetaxelu vo všetkých okrem prevažne skvamóznych histológií (n = 399, 9,3 verzus 8,0 mesiacov, dosiahnuté HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pre skvamóznu bunkovú histológiu
karcinómu (n = 172, 6,2 verzus 7,4 mesiacov, dosiahnuté HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). V rámci histologických podskupín sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu ALIMTY.
Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy 3 predpokladajú, že údaje o účinnosti (celkové prežitie, prežívanie bez progresie) pre pemetrexed sú rovnaké medzi pacientmi predtým liečenými docetaxelom (n = 41) a pacientmi, ktorí predtým nedostávali liečbu docetaxelom (n = 540).
Tabuľka 6: Účinnosť ALIMTY a docetaxelu u NSCLC - ITT populácia
| ALIMTA | Docetaxel | |
| Čas prežívania (mesiace) | (n = 283)8,3(7,0 – 9,4) | (n = 288)7,9(6,3 – 9,2) |
| 0,99(0,82 – 1,20)0,226 | ||
| Čas prežívania bez progresie (mesiace) | (n = 283)2,9 | (n = 288)2,9 |
| 0,97 (0,82 – 1,16) | ||
| Čas do zlyhania liečby (TTTF – mesiace) | (n = 283) | (n = 288) |
| 2,3 | 2,1 | |
| 0,84 (0,71 – 0,997) | ||
| Odpoveď (n: kvalifikovaný pre odpoveď) | (n = 264) | (n = 274) |
| 9,1 (5,9 – 13,2) | 8,8 (5,7 – 12,8) | |
| 45,8 | 46,4 | |
-
Medián (m)
-
95 % CI pre medián
-
HR
-
95 % CI pre HR
-
hodnota p pre neinferioritu (HR)
-
Medián
-
HR (95 % CI)
-
Medián
-
HR (95 % CI)
-
Odpoveď na liečbu (%) (95 % CI)
-
Stabilizácia ochorenia (%)
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
NSCLC, liečba v prvej línii
Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s ALIMTOU a cisplatinou verzus gemcitabínom a cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne pokročilým alebo metastatickým (stupeň IIIb alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ukázala, že ALIMTA spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia n=862) splnila primárny cieľ a preukázala rovnakú klinickú účinnosť ako gemcitabín s cisplatinou (ITT n=863) v celkovom prežívaní (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95 % CI = 0,84-1,05). Všetci pacienti zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Analýza primárnej účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných cieľových parametrov účinnosti boli hodnotené na populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti pre PQ populáciu boli zhodné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú noninferioritu AC verzus GC.
Prežívanie bez progresie (PFS) a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými ramenami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre ALIMTU s cisplatinou verzus 5,1 mesiacov pre gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95% CI = 0,94-1,15) a celková odpoveď na liečbu bola 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) pre ALIMTU s cisplatinou verzus 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým preskúmaním (na preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1725 pacientov).
Analýza vplyvu histológie NSCLC na celkové prežitie ukázala klinicky významné rozdiely v prežívaní podľa histológie, pozri tabuľku nižšie.
Tabuľka 7: Účinnosť ALIMTY + cisplatina vs. gemcitabín + cisplatina v prvej línii nemalobunkového karcinómu pľúc – ITT populácia a histologické podskupiny.
| ITT populácia a histologické podskupiny | Medián celkového prežitia v mesiacoch(95% CI) | Adjustovaný pomer rizík (HR)(95% CI) | p-hodnota superiority | |||
| ALIMTA + cisplatina | Gemcitabín +cisplatina | |||||
| ITT populácia (N = 1725) | 10,3(9,8 – 11,2) | N=862 | 10,3(9,6 – 10,9) | N=863 | 0,94a (0,84 – 1,05) | 0,259 |
| Adenokarcinóm | 12,6 | N=436 | 10,9 | N=411 | 0,84 | 0,033 |
| (N=847) | (10,7 – | (10,2 – | (0,71–0,99) | |||
| 13,6) | 11,9) | |||||
| Veľkobunkový | 10,4 | N=76 | 6,7 | N=77 | 0,67 | 0,027 |
| (N=153) | (8,6 – 14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48–0,96) | |||
| Iné | 8,6 | N=106 | 9,2 | N=146 | 1,08 | 0,586 |
| (N=252) | (6,8 – 10,2) | (8,1 – 10,6) | (0,81–1,45) | |||
| Zo skvamóznych | 9,4 | N=244 | 10,8 | N=229 | 1,23 | 0,050 |
| buniek (N=473) | (8,4 – 10,2) | (9,5 – 12,1) | (1,00–1,51) | |||
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
a Štatisticky signifikantná pre noninferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR výrazne pod 1,17645 hranicou noninferiority (p<0,001).
Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma AdenokarcinómAC GC
Veľkobunkový karcinómAC GC
Kaplanove Meierove krivky celkového prežitia podľa histológie
1.0
Pravdepodobnosť prežitia
0.9
Survival Probability
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Survival Time (months)
Čas prežitia (mesiace)
0 6 12 18 24 30
1.0
Pravdepodobnosť prežitia
0.9
Survival Probability
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Survival Time (months)
Čas prežitia (mesiace)
0 6 12 18 24 30
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu ALIMTY s cisplatinou v rámci histologických podskupín.
Pacienti liečení ALIMTOU a cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4% verzus 28,9%, p<0,001), transfúzií červených krviniek (16,1% verzus 27,3%, p<0,001) a transfúzií krvných doštičiek (1,8% versus 4,5%, p=0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok erytropoetínu/darbopoetínu (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p=0,004) a liekov s obsahom
železa (4,3% versus 7,0%, p=0,021).
NSCLC, udržiavacia liečba:
JMEN
Multicentrická randomizovaná dvojitozaslepená placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (JMEN) porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby ALIMTOU spolu s najlepšou možnou podpornou liečbou (BSC) (n = 441) a podávaním placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastázujúcim (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), u ktorých nedošlo ku progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo
docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii v dvojkombináciu s ALIMTOU nebola zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali ECOG výkonnostný stav 0 alebo 1.
Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od začiatku randomizácie po dokončení (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby ALIMTOU a 3,5 cyklu podávania placeba.
Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo
≥ 10 cyklov liečby ALIMTOU.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s ALIMTOU oproti skupine s placebom (n = 581, nezávisle hodnotená populácia, medián
4,0 mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík = 0,60, 95 % CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnotenie pacientských skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n = 663) bola v skupine s ALIMTOU 13,4 mesiacov a v skupine s placebom 10,6 mesiacov, pomer rizík = 0,79 (95 %, CI = 0,65 - 0,95,
p = 0,01192).
V súhlase s inými štúdiami s ALIMTOU sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom na histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho
(n = 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota celkovej doby prežívania bez progresie (PFS) pri ALIMTE 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík = 0,47 (95%
CI = 0,37-0,60, p = 0,00001. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n = 481) bola v skupine s ALIMTOU 15,5 mesiacov a v skupine s placebom 10,3 mesiacov (pomer rizík = 0,70 (95% CI 0,56-0,88, p = 0,002). Stredná hodnota (OS) vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s ALIMTOU 18,6 mesiacov a skupine s placebom 13,6 mesiacov pomer rizík = 0,71 (95% CI = 0,56 - 0,88; p = 0,002).
U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS výhodu liečby ALIMTOU oproti placebu.
Medzi histologickými podskupinami sa v bezpečnostnom profile ALIMTY nepozorovali žiadne klinicky signifikantné rozdiely.
JMEN: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkovej doby prežitia u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho užívajúcich ALIMTU alebo placebo:
Doba prežívania bez progresie Celková doba prežitia
1.0
0.9
PFS Probability
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pemetrexed Placebo
0 6 12 18
PFS Time (months)
1.0
0.9
Survival Probability
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pemetrexed Placebo
0 6 12 18 24 30 36 42
Survival Time (months)
PARAMOUNT
Mutlicentrická randomizovaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnosť a bezpečnosť pokračovacej udržiavacej liečby ALIMTOU s BSC (n = 359) oproti liečbe placebom s BSC (n = 180) u pacientov s lokálne pokročilým (v štádiu IIIB) alebo metastatickým (v štádiu IV) NSCLC iného histologického typu, ako prevažne zo skvamóznych buniek, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po 4 cykloch prvej línie liečby dvojkombináciou ALIMTY s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientov liečených ALIMTOU
v kombinácii s cisplatinou bolo 539 pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu pemetrexedom alebo placebom. Z randomizovaných pacientov odpovedalo na liečbu 44,9 % úplne/čiastočne a u
51,9 % došlo ku stabilizácii ochorenia po liečbe dvojkombináciou ALIMTY s cisplatinou. Pacienti,
ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu museli mať výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1. Medián doby trvania od začiatku liečby ALIMTOU spolu s cisplatinou do začiatku udržiavacej liečby bol 2,96 mesiacov rovnako v skupine s pemetrexedom aj v skupine s placebom. Randomizovaní pacienti dostávali udržiavaciu liečbu kým trvala progresia ochorenia. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od randomizácie po ukončenie prvej línie (indukčnej) liečby. Stredné hodnoty počtu podaných cyklov boli 4 cykly udržiavacej liečby ALIMTOU a 4 cykly placeba. Celkovo ukončilo ≥6 cyklov udržiavacej liečby ALIMTOU 169 pacientov (47,1 %), čo predstavovalo minimálne 10 úplných cyklov s ALIMTOU.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s ALIMTOU oproti skupine s placebom (n = 472, nezávisle hodnotená populácia, medián
3,9 mesiacov resp. 2,6 mesiaca)(pomer rizík = 0,64, 95 % CI = 0,51-0,81, p < 0,0002). Nezávislé hodnotenie pacientskych skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich.
U randomizovaných pacientov, podľa meraní od začiatku indukčnej liečby prvej línie ALIMTOU s cisplatinou, bol podľa hodnotení skúšajúcich medián PFS 6,9 mesiaca v skupine s ALIMTOU
a 5,6 mesiaca v skupine s placebom (pomer rizík = 0,59 95 % CI = 0,47-0,74).
Liečba ALIMTOU, následne po indukčnej liečbe s ALIMTOU a cisplatinou (4 cykly), bola štatisticky lepšia než liečba placebom pre OS (medián 13,9 mesiacov oproti 11,0 mesiacom, pomer rizík = 0,78; 98 % CI = 0,64 – 0,96; p = 0,0195). V čase tejto konečnej analýzy prežitia bolo nažive alebo sa stratilo z pozorovania 28,7 % pacientov v ramene s ALIMTOU oproti 21,7 % v ramene s placebom.
Relatívna liečebná efektivita ALIMTY bola vnútorne konzistentná medzi podskupinami (vrátane štádia ochorenia, odpovede na indukčnú liečbu, ECOG PS, fajčiarskeho stavu, pohlavia , histológie a veku) a podobná k tej, ktorá bola pozorovaná v neupravených analýzach OS a PFS. 1-ročné a 2-
ročné prežívanie u pacientov užívajúcich ALIMTU bolo 58 % a 32 % oproti 45 % a 21 % u pacientov s placebom. Medián OS od začiatku prvolíniovej indukčnej liečby s ALIMTOU a cisplatinou bol 16,9 mesiacov u pacientov v ramene s ALIMTOU oproti 14,0 mesiacov v ramene s placebom (pomer rizík = 0,78; 95 % CI = 0,64 – 0,96). Percento pacientov, ktorí po ukončení štúdie pokračovali v liečbe bolo 64,3 % pre ALIMTU a 71,7 % pre placebo.
PARAMOUNT: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežívania (Overall Survival) OS u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamóznych buniek, pokračujúcich v udržiavacej liečbe ALIMTOU alebo placebom (merané od randomizácie)
Prežívanie bez progresie Celkové prežívanie
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 3 6 9 12 15
PFTiSmeT(iMmoe (hMs)onths)
1.0 0.9 0.8OS Probability
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0Pemetrexed Placebo
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36OS Time (Months)
Bezpečnostné profily udržiavacej liečby ALIMTOU z dvoch klinických štúdií JMEN a PARAMOUNT boli podobné.
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podaní lieku v monoterapii boli hodnotené u 426 pacientov s rozličnými malígnymi solídnymi tumormi v dávkach od 0,2 do 838 mg/m2 podaných
v infúzii počas 10 minút. Distribučný objem pemetrexedu v ustálenom stave je 9 l/m2. Štúdie in vitro ukazujú, že približne 81 % pemetrexedu sa viaže na plazmatické proteíny. Táto väzba nebola výrazne ovplyvnená rôznymi stupňami renálneho poškodenia. Pemetrexed sa podrobuje v obmedzenej miere pečeňovému metabolizmu. Pemetrexed je primárne eliminovaný močom, pričom 70 % až 90 % dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme v priebehu prvých 24 hodín od podania. Štúdie in vitro naznačujú, že pemetrexed sa aktívne vylučuje pomocou OAT3 (organického aniónového
transportéra 3). Celkový systémový klírens pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminačný polčas plazmy je 3,5 hodín, u pacientov s normálnou obličkovou funkciou (klírens kreatinínu 90 ml/min). Variabilita
v klírense medzi pacientmi je mierna, a to 19,3 %. Celková systémová expozícia pemetrexedu (AUC) a maximálna plazmatická koncentrácia sa proporcionálne zvyšujú s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je rovnaká aj po viacerých liečebných cykloch.
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nie sú ovplyvnené súčasným podávaním cisplatiny. Suplementácia perorálnou kyselinou listovou a intramuskulárnym vitamínom B12 neovplyvňujú farmakokinetiku pemetrexedu.
Farmaceutické informácie - ALIMTA 500 mg
Pemetrexed je fyzikálne inkompatibilný s rozpúšťadlami obsahujúcimi vápnik, vrátane laktátového Ringerovho roztoku a Ringerovho roztoku. Nevykonali sa štúdie na iné kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky.
Rekonštituované a infúzne roztoky
Ak je liek pripravovaný podľa návodu, rekonštituované a infúzne roztoky ALIMTY neobsahujú žiadne antimikrobiálne ochranné látky. Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaných a infúznych roztokov pemetrexedu bola preukázaná počas 24 hodín pri uchovávaní v chlade. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný užívateľ, liek by v tomto prípade nemal byť uchovávaný dlhšie ako 24 hodín pri teplote od 2°C do 8°C.
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie lieku po rekonštitúcii, pozri časť 6.3.
ALIMTA 100 mg prášok na infúzny koncentrát
Sklenená injekčná liekovka typu I s gumenou zátkou s obsahom 100 mg pemetrexedu. 1 injekčná liekovka v balení.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
ALIMTA 500 mg prášok na infúzny koncentrát
Sklenená injekčná liekovka typu I s gumenou zátkou s obsahom 500 mg pemetrexedu. 1 injekčná liekovka v balení.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
-
Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a pri následnom riedení pemetrexedu na podanie intravenóznej infúzie.
-
Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek s ALIMTOU. Každá injekčná liekovka obsahuje väčšie množstvo pemetrexedu na uľahčenie prenosu označenej dávky.
-
ALIMTA 100 mg
Rekonštituujte 100 mg injekčnú liekovku pridaním 4,2 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) bez konzervačných látok, čím vznikne roztok obsahujúci 25 mg/ml pemetrexedu.
ALIMTA 500 mg
Rekonštituujte 500 mg injekčnú liekovku pridaním 20 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) bez konzervačných látok, čím vznikne roztok obsahujúci 25 mg/ml pemetrexedu.
Pohybujte jemným krúživým pohybom každou injekčnou liekovkou až kým sa prášok úplne rozpustí. Výsledný roztok je číry a jeho farba kolíše od bezfarebnej po žltú alebo žltozelenú bez narušenia jeho kvality. pH pripravaného roztoku je medzi 6,6 a 7,8. Potrebné je ďalšie riedenie.
-
Príslušný objem rekonštituovaného roztoku pemetrexedu sa musí ďalej nariediť na 100 ml s 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného (9 mg/l) bez použitia konzervačných prísad a podať ako intravenózna infúzia počas 10 minút.
-
Infúzne roztoky s pemetrexedom pripravené podľa vyššie uvedeného návodu sú kompatibilné s polyvinylchloridovými a polyolefínovými infúznymi setmi a infúznymi vakmi.
-
Lieky na parenterálnu aplikáciu sa musia pred aplikáciou vizuálne kontrolovať na prítomnosť drobných častíc a zmenu farby. V prípade prítomnosti drobných častíc neaplikujte.
-
Roztok pemetrexedu je určený len na jedno použitie. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov musia byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.
Bezpečnostné opatrenia pri príprave a podávaní lieku
Tak ako u iných potenciálne toxických protinádorových liekov, sa musí s infúznymi roztokmi pemetrexedu zaobchádzať starostlivo. Pri ich príprave sa odporúča použitie rukavíc. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, umyte kožu ihneď a dôkladne mydlom a vodou. Ak sa roztok pemetrexedu dostane do kontaktu so sliznicami, prepláchnite sliznice dôkladne vodou. Pemetrexed nie je vezikancium. V prípade úniku pemetrexedu mimo žilu neexistuje špecifické antidotum. Bolo popísaných pár prípadov úniku pemetrexedu mimo žilu, ktoré hodnotiaci lekár nepovažoval za závažné. Únik lieku mimo žilu musí byť liečený miestnymi štandardnými postupmi ako u iných nevezikancií.