Farmakoterapeutická skupina: Analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04

ALIMTA (pemetrexed) je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy. Pôsobí narušením rozhodujúcich metabolických procesov závislých na folátoch, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu buniek.

Štúdie in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako antifolát pôsobiaci na viaceré enzymatické systémy tým, že inhibuje tymidylát syntetázu (TS), dihydrofolát reduktázu (DHFR) a glycínamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), ktoré sú kľúčovými enzýmami závislými na foláte pre de novo biosyntézu tymidínu a purínových nukletidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek redukovaným folátovým nosičom aj membránovým folátovým väzbovým proteínovým transportným systémom .V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom folylpolyglutamát syntetázou. Polyglutamátové formy sa zdržujú v bunkách a sú ešte účinnejšie inhibítory TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému dochádza v nádorových bunkách a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové metabolity majú zvýšený intracelulárny polčas, čoho výsledkom je prolongovaný účinok lieku

v malígnych bunkách.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre ALIMTU

s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich vo všetkých schválených indikáciách

(pozri časť 4.2). Klinická účinnosť

Mezotelióm

EMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy 3 s liekom ALIMTA plus cisplatina verzus cisplatina u pacientov dovtedy neliečených chemoterapiou s malígnym mezoteliómom pleury ukázala, že pacienti liečený ALIMTOU a cisplatinou mali klinické 2,8 mesačné zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

Počas štúdie bola pridaná dlhodobá suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B12 za účelom zníženia toxicity. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní a liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou listovou a vitamínom B12 počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke:

Tabuľka 5: Účinnosť ALIMTY v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine pri malígnom mezotelióme pleury

	Randomizovaní a liečení Pacienti		Plne suplementovaní pacienti
Parameter účinnosti	ALIMTA/ cisplatina (N = 226)	Cisplatina (N = 222)	ALIMTA/ cisplatina (N = 168)	Cisplatina (N = 163)
Medián celkového	12,1	9,3	13,3	10,0
prežívania(mesiace)
(95 % CI)	(10,0 – 14,4)	(7,8 – 10,7)	(11,4 – 14,9)	(8,4 – 11,9)
Log Rank hodnota pa*	0,020		0,051
Medián času do progresie tumoru	5,7	3,9	6,1	3,9
(mesiace)
(95 % CI)	(4,9 – 6,5)	(2,8 – 4,4)	(5,3 – 7,0)	(2,8 – 4,5)
Log Rank hodnota pa*	0,001		0,008
Čas do zlyhania liečby (mesiace)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95 % CI)	(3,9 – 4,9)	(2,1 – 2,9)	(4,3 – 5,6)	(2,2 – 3,1)
Log Rank hodnota pa*	0,001		0,001
Pomer celkovej odpovedeb**	41,3 %	16,7 %	45,5 %	19,6 %
(95 % CI)	(34,8 – 48,1)	(12,0 – 22,2)	(37,8 – 53,4)	(13,8 – 26,6)
Fisherova presná hodnota pa*	< 0,001		< 0,001

Skratky: CI = interval spoľahlivosti

a* hodnota p odkazuje na porovnanie medzi liečebnými ramenami.

b**Rameno ALIMTA/cisplatina, randomizovaní a liečení (N = 225) a plne suplementovaní (N = 167)

Štatisticky signifikantné zlepšenie klinicky závažných symptómov (bolesť a dušnosť) spojených

s malígnym mezoteliómom pleury v ramene ALIMTA/cisplatina (212 pacientov) oproti ramenu s cisplatinou (218 pacientov) bolo preukázané použitím škály symptómov karcinómu pľúc (Lung Cancer Symptom Scale). Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely v pľúcnych funkčných testoch. Rozdiel medzi liečebnými ramenami bol dosiahnutý zlepšením pľúcnej funkcie v ramene ALIMTA/cisplatina a zhoršením pľúcnej funkcie v čase v kontrolnom ramene.

Existujú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených ALIMTOU

v monoterapii. ALIMTA v dávke 500 mg/m2 bola študovaná ako liek v monoterapii u 64 chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.

NSCLC, liečba v druhej línii

V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s ALIMTOU a docetaxelom u pacientov s lokálne pokročilým a metastatickým NSCLC po primárnej chemoterapii bol preukázaný medián prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených ALIMTOU (populácia so zámerom byť liečená

n = 283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom byť liečená

n = 288). Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala ALIMTU. Analýza vplyvu histológie NSCLC na liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia vyšla v prospech ALIMTY oproti docetaxelu vo všetkých okrem prevažne skvamóznych histológií (n = 399, 9,3 verzus 8,0 mesiacov, dosiahnuté HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pre skvamóznu bunkovú histológiu karcinómu (n = 172, 6,2 verzus 7,4 mesiacov, dosiahnuté HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). V rámci histologických podskupín sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu ALIMTY.

Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy 3 predpokladajú, že údaje o účinnosti (celkové prežitie, prežívanie bez progresie) pre pemetrexed sú rovnaké medzi pacientmi predtým liečenými docetaxelom (n = 41) a pacientmi, ktorí predtým nedostávali liečbu docetaxelom (n = 540).

Tabuľka 6: Účinnosť ALIMTY a docetaxelu u NSCLC - ITT populácia

	ALIMTA	Docetaxel
Čas prežívania (mesiace)	(n = 283)	(n = 288)
	8,3	7,9
	(7,0 – 9,4)	(6,3 – 9,2)
	0,99
	(0,82 – 1,20)
	0,226
Čas prežívania bez progresie (mesiace)	(n = 283) (n = 288)
	2,9 2,9
- HR (95 % CI)	0,97 (0,82 – 1,16)
Čas do zlyhania liečby (TTTF – mesiace)	(n = 283) (n = 288)
	2,3 2,1
- HR (95 % CI)	0,84 (0,71 – 0,997)
Odpoveď (n: kvalifikovaný pre odpoveď)	(n = 264)	(n = 274)
	9,1 (5,9 – 13,2)	8,8 (5,7 – 12,8)
	45,8	46,4

Medián (m)

95 % CI pre medián

95 % CI pre HR

hodnota p pre neinferioritu (HR)

Medián

Medián

Odpoveď na liečbu (%) (95 % CI)

Stabilizácia ochorenia (%)

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť

celej populácie.

NSCLC, liečba v prvej línii

Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s ALIMTOU a cisplatinou verzus gemcitabínom a cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne pokročilým alebo metastatickým (stupeň IIIb alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ukázala, že ALIMTA spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia n=862) splnila primárny cieľ a preukázala rovnakú klinickú účinnosť ako gemcitabín s cisplatinou (ITT n=863) v celkovom prežívaní (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Všetci pacienti zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.

Analýza primárnej účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných cieľových parametrov účinnosti boli hodnotené na populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti pre PQ populáciu boli zhodné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú noninferioritu AC verzus GC.

Prežívanie bez progresie (PFS) a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými ramenami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre ALIMTU s cisplatinou verzus 5,1 mesiacov pre gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95% CI = 0,94-1,15) a celková odpoveď na liečbu bola 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) pre ALIMTU s cisplatinou verzus 28,2% (95% CI = 25,0- 31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým preskúmaním (na preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1725 pacientov).

Analýza vplyvu histológie NSCLC na celkové prežitie ukázala klinicky významné rozdiely v prežívaní podľa histológie, pozri tabuľku nižšie.

Tabuľka 7: Účinnosť ALIMTY + cisplatina vs. gemcitabín + cisplatina v prvej línii nemalobunkového karcinómu pľúc – ITT populácia a histologické podskupiny.

ITT populácia a histologické podskupiny	Medián celkového prežitia v mesiacoch (95% CI)				Adjustovaný pomer rizík (HR) (95% CI)	p-hodnota superiority
ITT populácia a histologické podskupiny	ALIMTA + cisplatina		Gemcitabín + cisplatina		Adjustovaný pomer rizík (HR) (95% CI)	p-hodnota superiority
ITT populácia (N = 1725)	10,3 (9,8 – 11,2)	N=862	10,3 (9,6 – 10,9)	N=863	0,94a (0,84 – 1,05)	0,259
Adenokarcinóm (N=847)	12,6 (10,7 – 13,6)	N=436	10,9 (10,2 – 11,9)	N=411	0,84 (0,71–0,99)	0,033
Veľkobunkový (N=153)	10,4 (8,6 – 14,1)	N=76	6,7 (5,5 – 9,0)	N=77	0,67 (0,48–0,96)	0,027
Iné (N=252)	8,6 (6,8 – 10,2)	N=106	9,2 (8,1 – 10,6)	N=146	1,08 (0,81–1,45)	0,586
Zo skvamóznych buniek (N=473)	9,4 (8,4 – 10,2)	N=244	10,8 (9,5 – 12,1)	N=229	1,23 (1,00–1,51)	0,050

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.

a Štatisticky signifikantná pre noninferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR

výrazne pod 1,17645 hranicou noninferiority (p<0,001).

Kaplanove Meierove krivky celkového prežitia podľa histológie

y t i l

obabi r

v i

ur S

1.0

Pravdepodobnosť prežitia

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Adenocarcinoma

Adenokarcinóm

y t i l

obabi r

v i

ur S

1.0

Pravdepodobnosť prežitia

0.9

GC 0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Large Cell Carcinoma

Veľkobunkový karcinóm

AC GC

Survival Time (months)

0 6 12 18 24 30

Survival Time (months)

Čas prežitia (mesiace) Čas prežitia (mesiace)

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu ALIMTY

s cisplatinou v rámci histologických podskupín.

Pacienti liečení ALIMTOU a cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4% verzus 28,9%, p<0,001), transfúzií červených krviniek (16,1% verzus 27,3%, p<0,001) a transfúzií krvných doštičiek (1,8% versus 4,5%, p=0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok erytropoetínu/darbopoetínu (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p=0,004) a liekov s obsahom

železa (4,3% versus 7,0%, p=0,021). NSCLC, udržiavacia liečba:

JMEN

Multicentrická randomizovaná dvojitozaslepená placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (JMEN) porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby ALIMTOU spolu s najlepšou možnou podpornou liečbou (BSC) (n = 441) a podávaním placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastázujúcim (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), u ktorých nedošlo ku progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo

docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii v dvojkombináciu s ALIMTOU nebola zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali ECOG výkonnostný stav 0 alebo 1.

Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od začiatku randomizácie po dokončení (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby ALIMTOU a 3,5 cyklu podávania placeba.

Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo

≥ 10 cyklov liečby ALIMTOU.

Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s ALIMTOU oproti skupine s placebom (n = 581, nezávisle hodnotená populácia, medián

4,0 mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík = 0,60, 95 % CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnotenie pacientských skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n = 663) bola v skupine s ALIMTOU 13,4 mesiacov a v skupine s placebom 10,6 mesiacov, pomer rizík = 0,79 (95 %, CI = 0,65 - 0,95,

p = 0,01192).

V súhlase s inými štúdiami s ALIMTOU sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom na

histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho

(n = 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota celkovej doby prežívania bez progresie (PFS) pri ALIMTE 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík = 0,47 (95%

CI = 0,37-0,60, p = 0,00001. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n = 481) bola v skupine s ALIMTOU 15,5 mesiacov a v skupine s placebom 10,3 mesiacov (pomer rizík = 0,70 (95% CI 0,56-0,88, p = 0,002). Stredná hodnota (OS) vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s ALIMTOU 18,6 mesiacov a skupine s placebom 13,6 mesiacov pomer rizík = 0,71 (95% CI = 0,56 - 0,88; p = 0,002).

U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS

výhodu liečby ALIMTOU oproti placebu.

Medzi histologickými podskupinami sa v bezpečnostnom profile ALIMTY nepozorovali žiadne klinicky signifikantné rozdiely.

JMEN: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkovej doby prežitia u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho užívajúcich ALIMTU alebo placebo:

Doba prežívania bez progresie Celková doba prežitia

1.0 0.9

PFS Probability

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

Pemetrexed Placebo

1.0

0.9

Survival Probability

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

Pemetrexed Placebo

0.1

0.0

0 6 12 18

PFS Time (months)

0.1

0.0

0 6 12 18 24 30 36 42

Survival Time (months)

PARAMOUNT

Mutlicentrická randomizovaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnosť a bezpečnosť pokračovacej udržiavacej liečby ALIMTOU s BSC (n = 359) oproti liečbe placebom s BSC (n = 180) u pacientov s lokálne pokročilým (v štádiu

IIIB) alebo metastatickým (v štádiu IV) NSCLC iného histologického typu, ako prevažne zo skvamóznych buniek, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po 4 cykloch prvej línie liečby dvojkombináciou ALIMTY s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientov liečených ALIMTOU

v kombinácii s cisplatinou bolo 539 pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu pemetrexedom alebo placebom. Z randomizovaných pacientov odpovedalo na liečbu 44,9 % úplne/čiastočne a u

51,9 % došlo ku stabilizácii ochorenia po liečbe dvojkombináciou ALIMTY s cisplatinou. Pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu museli mať výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1.

Medián doby trvania od začiatku liečby ALIMTOU spolu s cisplatinou do začiatku udržiavacej liečby bol 2,96 mesiacov rovnako v skupine s pemetrexedom aj v skupine s placebom. Randomizovaní pacienti dostávali udržiavaciu liečbu kým trvala progresia ochorenia. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od randomizácie po ukončenie prvej línie (indukčnej) liečby. Stredné hodnoty počtu podaných cyklov boli 4 cykly udržiavacej liečby ALIMTOU a 4 cykly placeba. Celkovo ukončilo ≥6 cyklov udržiavacej liečby ALIMTOU 169 pacientov (47,1 %), čo predstavovalo minimálne 10 úplných cyklov s ALIMTOU.

Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s ALIMTOU oproti skupine s placebom (n = 472, nezávisle hodnotená populácia, medián

3,9 mesiacov resp. 2,6 mesiaca) (pomer rizík = 0,64, 95 % CI = 0,51-0,81, p < 0,0002). Nezávislé hodnotenie pacientskych skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich.

U randomizovaných pacientov, podľa meraní od začiatku indukčnej liečby prvej línie ALIMTOU s cisplatinou, bol podľa hodnotení skúšajúcich medián PFS 6,9 mesiaca v skupine s ALIMTOU

a 5,6 mesiaca v skupine s placebom (pomer rizík = 0,59 95 % CI = 0,47-0,74).

Liečba ALIMTOU, následne po indukčnej liečbe s ALIMTOU a cisplatinou (4 cykly), bola štatisticky lepšia než liečba placebom pre OS (medián 13,9 mesiacov oproti 11,0 mesiacom, pomer rizík = 0,78; 98 % CI = 0,64 – 0,96; p = 0,0195). V čase tejto konečnej analýzy prežitia bolo nažive alebo sa stratilo z pozorovania 28,7 % pacientov v ramene s ALIMTOU oproti 21,7 % v ramene s placebom.

Relatívna liečebná efektivita ALIMTY bola vnútorne konzistentná medzi podskupinami (vrátane štádia ochorenia, odpovede na indukčnú liečbu, ECOG PS, fajčiarskeho stavu, pohlavia , histológie a veku) a podobná k tej, ktorá bola pozorovaná v neupravených analýzach OS a PFS. 1-ročné a 2-

ročné prežívanie u pacientov užívajúcich ALIMTU bolo 58 % a 32 % oproti 45 % a 21 % u pacientov s placebom. Medián OS od začiatku prvolíniovej indukčnej liečby s ALIMTOU a cisplatinou bol 16,9 mesiacov u pacientov v ramene s ALIMTOU oproti 14,0 mesiacov v ramene s placebom (pomer rizík = 0,78; 95 % CI = 0,64 – 0,96). Percento pacientov, ktorí po ukončení štúdie pokračovali v liečbe bolo 64,3 % pre ALIMTU a 71,7 % pre placebo.

PARAMOUNT: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežívania (Overall Survival) OS u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamóznych buniek, pokračujúcich v udržiavacej liečbe ALIMTOU alebo placebom (merané od randomizácie)

Prežívanie bez progresie Celkové prežívanie

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0 3 6 9 12 15

Tim (Mo s)

PFS Time (Months)

1.0 0.9 0.8

OS Probability

0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

Pemetrexed Placebo

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

OS Time (Months)

Bezpečnostné profily udržiavacej liečby ALIMTOU z dvoch klinických štúdií JMEN a PARAMOUNT boli podobné.