LADYBON 2,5 mg Tableta

• Liečba symptómov nedostatku estrogénov užien, ktoré sú aspoň 1 rok po poslednej menštruácii.

• Prevencia osteoporózy užien po menopauze svysokým rizikom vzniku zlomenín asintoleranciou alebo kontraindikáciou iných liekov schválených na prevenciu osteoporózy (pozri tiež časť 4.4).

Uvšetkých žien je nutné dôkladne zhodnotiť všeobecné riziká individuálne, zvlášť užien vo veku nad 60 rokov, a je potrebné uvažovať o vzniku rizika náhlej cievnej mozgovej príhody (pozri časti 4.4 a4.8).

Dávkovanie

Užíva sa jedna tableta denne. Ustarších pacientok nie je potrebná úprava dávkovania.

Tablety sa prehĺtajú smalým množstvom vody alebo iného nápoja, najlepšie každý deň vrovnakom čase.

Kliečbe LADYBONOM sa nepridáva samostatný gestagén.

Na začatie a pokračovanie liečby príznakov menopauzy sa musí použiť najnižšia účinná dávka na čo najkratší možný čas (pozri tiež časť 4.4).

Začiatok liečby LADYBONOM

Vprípade prirodzenej menopauzy majú ženy začať liečbu LADYBONOM 12 mesiacov po poslednom prirodzenom krvácaní. Vprípade chirurgicky vyvolanej menopauzy sa môže liečba LADYBONOM začať okamžite.

Každé nepravidelné alebo neočakávané vaginálne krvácanie, či už počas HST alebo bez nej, treba vyšetriť ešte pred začiatkom liečby tibolónom so zreteľom na vylúčenie malignity (pozri časť 4.3).

Prechod zo sekvenčného alebo kontinuálne kombinovaného lieku hormonálnej substitučnej terapie (HST)

Pri prechode zo sekvenčného HST lieku treba začať liečbu LADYBONOM hneď na druhý deň po ukončení predchádzajúceho liečebného cyklu. Pri prechode zkontinuálneho kombinovaného lieku HST sa liečba LADYBONOM môže začať kedykoľvek.

Vynechanie tablety

Vynechanú tabletu musí pacientka užiť hneď, ako si spomenie, pokiaľ neuplynulo viac ako 12 hodín od jej plánovaného užitia. Vopačnom prípade má vynechanú tabletu vynechať anasledujúcu dávku užiť vo zvyčajnom čase. Vynechanie tablety môže zvýšiť pravdepodobnosť prienikového krvácania a špinenia.

• precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených včasti 6.1;

tehotenstvo a dojčenie;

• známy, v anamnéze alebo suspektný karcinóm prsníka – tibolón zvyšoval riziko opätovného výskytu karcinómu prsníka v placebom kontrolovaných skúškach;

• známy alebo suspektný estrogén-dependentný malígny nádor (napr. karcinóm endometria);

• nediagnostikované krvácanie zgenitálií;

• neliečená hyperplázia endometria;

• predchádzajúca alebo aktuálna venózna trombembólia (hlboká flebotrombóza alebo pľúcna embólia);

• známe trombofilné poruchy ( napr. nedostatok proteínu C, proteínu Salebo antitrombínu, pozri časť 4.4);

• aktívne alebo nedávne arteriálne tromboembolické ochorenie (napr. angina pectoris, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, tranzitórny ischemický atak);

• akútne ochorenie pečene alebo anamnéza ochorenia pečene, pokiaľ sa pečeňové testy nevrátia k normálu;

• porfýria.

• Na liečbu postmenopauzálnych symptómov HST sa používa len vtedy, ak tieto symptómy negatívne ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch je potrebné starostlivé posúdenie rizík a prínosov aspoň raz do roka, pričom vliečbe sa môže pokračovať len vtedy, ak jej prínos prevažuje nad rizikom.

• Dôkazy vzhľadom na riziká spojené sHST vliečbe predčasnej menopauzy sú obmedzené. Avšak vzhľadom knízkej úrovni absolútneho rizika umladších žien pomer prínosov arizík pre tieto ženy môže byť výhodnejší ako ustarších žien.

• Riziko cievnej mozgovej príhody, karcinómu prsníka a užien sintaktnou maternicou karcinómu endometria (pozri nižšie ačasť 4.8) je potrebné starostlivo zvážiť ukaždej ženy na základe jej individuálnych rizikových faktorov avziať na vedomie frekvenciu acharakteristiku oboch nádorových ochorení a mozgovej porážky zhľadiska ich odpovede na liečbu, morbidity amortality.

Lekárske vyšetrenie/sledovanie

• Pred začatím aopätovným začatím HST je potrebné zistiť úplnú osobnú arodinnú anamnézu. Pri lekárskej prehliadke (vrátane vyšetrenia panvy aprsníkov) je nutné zamerať sa na tieto údaje, na kontraindikácie ašpeciálne upozornenia.

• Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvenciu apovahu treba prispôsobiť konkrétnej žene. Ženy je potrebné poučiť o tom, ktoré zmeny vprsníkoch musia oznámiť svojmu lekárovi, resp. zdravotnej sestre (pozri nižšie − Karcinóm prsníka). Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích metód, napr. mamografia, je potrebné vykonávať vsúlade saktuálnymi skríningovými postupmi aupraviť podľa klinických potrieb konkrétnej pacientky.

Stavy vyžadujúce sledovanie

Ak sa vyskytuje ktorýkoľvek znasledujúcich stavov alebo sa vyskytli už skôr a/alebo sa zhoršili počas tehotenstva alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, je potrebné pacientku starostlivo sledovať. Treba zobrať do úvahy, že sa tieto stavy môžu znovu objaviť alebo zhoršiť počas liečby tibolónom, najmä:

- leiomyóm (maternicové myómy) alebo endometrióza;

- rizikové faktory pre tromboembolické poruchy (pozri nižšie);

- rizikové faktory pre estrogén-dependentné nádory, napr. dedičný karcinóm prsníka uprvostupňového príbuzného;

- hypertenzia;

- pečeňové poruchy (napr. adenóm pečene);

- diabetes mellitus sangiopatiou alebo bez nej;

- cholelitiáza;

- migréna alebo (silné) bolesti hlavy;

- systémový lupus erythematosus;

- hyperplázia endometria vanamnéze (pozri nižšie);

- epilepsia;

- astma;

- otoskleróza.

Dôvody na okamžité ukončenie liečby

Liečba sa má prerušiť vprípade, že sa zistili kontraindikácie a vnasledujúcich situáciách:

• žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene;

• významné zvýšenie krvného tlaku;

• novovzniknuté migrenózne bolesti hlavy;

Endometriálna hyperplázia akarcinóm

• Údaje získané zdvoch randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaní sú rozporuplné, no pozorovacie štúdie konzistentne ukazujú, že ženy, ktorým sa predpisuje tibolón vbežnej klinickej praxi, majú zvýšené riziko diagnostikovania karcinómu endometria (pozri časť 4.8). Vtýchto štúdiách sa riziko zvyšovalo sdĺžkou liečby. Tibolón zvyšuje hrúbku endometria, čo potvrdzujú merania transvaginálnym ultrazvukom.

• Počas prvých mesiacov liečby sa môže vyskytnúť prienikové krvácanie alebo špinenie (pozri časť 5.1). Pacientky je potrebné poučiť o tom, aby svojmu lekárovi oznámili akékoľvek prienikové krvácanie alebo špinenie, ktoré pretrváva po 6 mesiacoch liečby, ktoré sa objaví po tomto čase alebo ktoré pretrváva aj po ukončení liečby. Ženy sa musia podrobiť gynekologickému vyšetreniu, vrátane biopsie zendometria, na vylúčenie karcinómu endometria.

Karcinóm prsníka

• Meta-analýza epidemiologických štúdií vrátane štúdie Million Women Study (MWS) preukázala významne zvýšené riziko karcinómu prsníka spojené sužívaním dávky 2,5mg. Toto riziko bolo evidentné vpriebehu 3 rokov užívania,zvyšuje sa sdĺžkou liečby (pozri časť 4.8). Po ukončení liečby sa zvýšené riziko časom zníži a čas potrebný na návrat k východiskovej hodnote závisí od trvania predchádzajúceho používania HSL. Ak sa HSL používala dlhšie ako 5 rokov, riziko môže pretrvávať 10 rokov alebo viac.

• Pre tibolón nie sú k dispozícii žiadne údaje o pretrvávaní rizika po ukončení liečby, ale podobný model nemožno vylúčiť.

Karcinóm vaječníkov

• Karcinóm vaječníkov je oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Zepidemiologických dôkazov rozsiahlej metaanalýzy vyplýva, že užien užívajúcich HST obsahujúcu iba estrogén alebo kombináciu estrogén-gestagén existuje mierne zvýšené riziko, ktoré sa prejaví do piatich rokov užívania apo vysadení liečby sa postupne znižuje. Niektoré iné štúdie, vrátane štúdie WHI naznačujú, že užívanie kombinovaných HST môže mať podobné alebo mierne nižšie riziko (pozri časť 4.8).

• V štúdii Million Women Study sa preukázalo, že relatívne riziko karcinómu vaječníkov spojené sužívaním tibolónu je podobné ako riziko spojené sužívaním iných typov HST.

Venózna trombembólia

• Ak sa VTE vyvinie po začatí liečby, liek sa musí prestať podávať. Pacientky treba informovať, aby ihneď kontaktovali ošetrujúceho lekára, ak majú podozrenie na možné príznaky trombembólie (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť v hrudníku, dýchavičnosť).

Ischemická choroba srdca (ICHS)

• Neexistuje dôkaz z randomizovaných kontrolovaných skúšaní ochrany pred infarktom myokardu užien s existujúcou ICHS alebo bez nej, ktoré užívali kombinovanú estrogén-gestagénovú alebo len estrogénovú HST. Vepidemiologickej štúdii využívajúcej GPRD nebol nájdený žiadny dôkaz ochrany pred infarktom myokardu užien po menopauze, ktoré užívali tibolón.

Ischemická cievna mozgová príhoda

• Tibolón zvyšuje riziko cievnej mozgovej príhody od prvého roku liečby (pozri časť 4.8). Základné riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody je väčšmi závislé od veku aúčinok tibolónu sa zvyšuje svekom.

Iné stavy

od 1,25 mg do 21,8% sdávkou 2,5 mg počas dvoch rokov). Zároveň klesá hladina celkových triglyceridov alipoproteínov. Pokles hladiny celkového cholesterolu aVLDL nezávisel od veľkosti dávky. Hladina LDL ostala nezmenená. Klinické dôsledky týchto zistení nie sú známe.

• Estrogény môžu mať za následok retenciu tekutín, preto treba pacientky s poruchou funkcie obličiek alebo so srdcovým ochorením starostlivo sledovať.

• Ženy suž existujúcouhypertriglyceridémiou treba starostlivo sledovať pri estrogénovej alebo hormonálnej substitučnej terapii, pretože boli hlásené zriedkavé prípady výrazného zvýšenia hladiny triglyceridov vplazme anásledný vývoj pankreatitídy pri liečbe týchto žien estrogénmi.

• Liečba tibolónom má za následok veľmi mierne zníženie hladiny globulínu, ktorý viaže hormóny štítnej žľazy (thyroid binding globulin, TBG) acelkového T4. Hladiny celkového T3 zostávajú nezmenené. Tibolón znižuje hladinu globulínu viažuceho pohlavné hormóny (sex-hormone-binding globulin, SHBG), zatiaľ čo hladina globulínu viažuceho kortikoidy (corticoid-binding globulin, CBG) a voľného kortizolu je nezmenená.

• Použitím HST nedôjde kzlepšeniu kognitívnych funkcií. Existujú určité dôkazy o zvýšení rizika možnej demencie u žien, ktoré začali užívať kontinuálnu kombinovanú HST alebo len estrogénu HST po dosiahnutí 65 rokov

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Keďže tibolón môže zvyšovať fibrinolytickú aktivitu krvi, môže zvýšiť účinky antikoagulancií. Tento účinok sa zaznamenal pri podávaní warfarínu. Opatrnosť je nutná pri súčasnom podávaní antikoagulancií, najmä keď sa začína alebo ukončuje súbežná liečba tibolónom. Ak je to potrebné, dávka warfarínu sa má upraviť.

Pri tibolóne sú kdispozícii obmedzené informácie týkajúce sa farmakokinetických interakcií. Štúdie in vivo preukázali, že súčasná liečba stibolónom mierne ovplyvňuje farmakokinetiku midazolamu – substrát cytochrómu P450 3A4. Vzhľadom na tento údaj je možné očakávať interakcie sďalšími liekmi, ktoré sú substrátom CYP3A4.

Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4, ako sú barbituráty, karbamazepín, hydantoíny arifampicín, môžu zvýšiť metabolizmus tibolónu, atým ovplyvniť jeho terapeutický účinok.

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov agestagénov prostredníctvom CYP3A4. Zklinického hľadiska môže zvýšený metabolizmus estrogénov agestagénov viesť kzníženému účinku ak zmenám vprofile krvácania zmaternice.

Gravidita

Podávanie tibolónu je kontraindikované počas gravidity (pozri časť 4.3). Ak počas liečby tibolónom pacientka otehotnie, liečbu je nutné okamžite ukončiť. Klinické údaje o expozícii tibolónu počas gravidity nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Dojčenie

Podávanie tibolónu je kontraindikované počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách tibolón potláčal fertilitu amal embryotoxické účinky vdôsledku svojich hormonálnych vlastností.

Tibolón nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá aobsluhovať stroje.

Vtejto časti sa opisujú nežiaduce účinky zaznamenané v21 placebom kontrolovaných štúdiách (vrátane štúdie LIFT), v ktorých 4079 žien užívalo terapeutické dávky (1,25 mg, resp. 2,5 mg) tibolónu a3476 žien užívalo placebo. Trvanie liečby vtýchto štúdiách sa pohybovalo v rozmedzí 2 mesiacov až 4,5 roka. Vtabuľke 1 sú uvedené nežiaduce účinky, ktorých výskyt bol štatisticky významne vyšší pri užívaní tibolónu ako pri užívaní placeba.

Tabuľka 1 Nežiaduce účinky tibolónu

* Zvyčajne benígne zmeny. Výskyt cervikálnej patológie (karcinóm cervixu) nebol vskupine liečenej tibolónom zvýšený vporovnaní splacebovou skupinou.

** Tieto nežiaduce reakcie boli identifikované počas sledovania po uvedení lieku na trh. Kategória frekvencie bola odhadnutá na základe príslušných klinických skúšaní.

Nežiaduce účinky, ktoré boli pozorované po uvedení lieku na trh, zahŕňajú: závraty, vyrážku, seboroickú dermatitídu, bolesť hlavy, migrénu, poruchy videnia (vrátane rozmazaného videnia), depresiu, účinky na kostrovú asvalovú sústavu, ako sú bolesti kĺbov alebo svalov azmeny parametrov funkcie pečene.

Riziko karcinómu prsníka

• Až 2-násobné vyššie riziko diagnózy karcinómu prsníka je hlásené užien užívajúcich kombinovanú estrogén-gestagénovú liečbu dlhšie ako 5 rokov.

• Zvýšené riziko u pacientok používajúcich len estrogénovú liečbu aliečbu tibolónom je značne nižšie než upacientok používajúcich kombinovanú estrogén-gestagénovú liečbu.

• Miera rizika je závislá na dĺžke užívania (pozri časť 4.4).

• Výsledky najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS) sú nasledovné.

Tabuľka 2 Na základe štúdieMWS sa predpokladá ďalšie riziko karcinómu prsníka

po 5- ročnom užívaní

Riziko karcinómu endometria

Riziko karcinómu endometria je približne 5 žien nakaždých 1000 žien smaternicou, ktoré neužívajú HST alebo tibolón.

Vrandomizovanom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého boli zaradené ženy, ktoré neabsolvovali skríning abnormalít endometria (čo je odrazom klinickej praxe), sa zistilo vyššie riziko karcinómu endometria (štúdia LIFT, priemerný vek 68 rokov). Vtejto štúdii nebol diagnostikovaný ani jeden prípad karcinómu endometria vplacebovej skupine (n = 1773) po 2,9 rokoch vporovnaní so 4 prípadmi karcinómu endometria vskupine s tibolónom (n = 1746). To zodpovedá diagnostikovaniu 0,8 nového prípadu karcinómu endometria u1000 žien, ktoré užívali tibolón vtejto štúdii počas jedného roka (pozri časť 4.4).

Riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody

Relatívne riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody nezávisí od veku alebo od dĺžky trvania užívania, ale vzhľadom ktomu, že základné riziko je výrazne závislé od veku, celkové riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody užien, ktoré užívajú HST alebo tibolón, sa bude zvyšovať svekom, pozri časť 4.4.

2,9-ročná randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia odhadla 2,2-násobné zvýšenie rizika cievnej mozgovej príhody užien (priemerný vek 68rokov), ktoré užívali 1,25mg tibolónu (28/2249) vporovnaní splacebom (13/2257). Väčšina (80%) cievnych mozgových príhod bola ischemických.

Základné riziko cievnej mozgovej príhody je výrazne závislé od veku. Incidencia cievnej mozgovej príhody počas 5-ročného obdobia sa odhaduje 3 ženy na 1000 žien vo veku 50–59 rokov a11 žien na 1000 žien vo veku 60–69 rokov.

Užien, ktoré užívajú tibolón 5rokov, sa dá predpokladať, že počet ďalších prípadov bude približne 4na 1000 používateliek vo veku 50–59 rokov a13 na 1000 používateliek vo veku 60–69 rokov.Vsúvislosti sliečbouobsahujúcou estrogén/gestagén boli hlásené ďalšie nežiaduce účinky:

Karcinóm vaječníkov

Užívanie iba estrogénovej alebo kombinovanej estrogén-gestagénovej HST sa spája smierne zvýšeným rizikom, že sa diagnostikuje karcinóm vaječníkov (pozri časť 4.4).

Pri metaanalýze z52 epidemiologických štúdií sa zistilo zvýšené riziko ovariálneho karcinómu užien, ktoré vsúčasnosti užívajú HST, vporovnaní so ženami, ktoré HST nikdy neužívali (RR 1,43; 95% IS 1,31–1,56). Užien vo veku 50–54 rokov, ktoré užívajú HST počas 5 rokov, pripadá na 2000 žien približne 1 prípad navyše. U2 žien z2000 vo veku 50–54 rokov, ktoré neužívajú HST, bude vpriebehu 5 rokov diagnostikovaný ovariálny karcinóm.

Podľa štúdie Million Women Study pripadá na 2500 žien, ktoré užívajú tibolón počas 5rokov, 1 prípad navyše (pozri časť 4.4).

• Venózna trombembólia

HST je spojená s1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika vzniku VTE, t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takejto príhody je pravdepodobnejší vprvom roku užívania hormonálnych liekov (pozri časť 4.4). Výsledky štúdie WHI sú nasledovné:

Tabuľka 3 WHI štúdie – ďalšie riziko VTE po viac než 5-ročnom užívaní

* Štúdie žien bez maternice.

• Riziko ischemickej choroby srdca sa mierne zvyšuje uužívateliek kombinovanej estrogén-gestagénovej HST vo veku nad 60rokov (pozri časť 4.4). Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval, že sa riziko infarktu myokardu pri tibolóne líši od rizika pri inej HST.

• Ochorenie žlčníka.

• Poruchy kože apodkožného tkaniva: chloazma, multiformný erytém, nodózny erytém, vaskulárna purpura.

• Možná demencia vo veku viac ako 65rokov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu arizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené vPrílohe V.

Akútna toxicita tibolónu uzvierat je veľmi nízka. Preto sa nepredpokladá výskyt toxických príznakov ani vprípade po užití niekoľkých tabliet naraz. V prípade akútneho predávkovania sa môže vyskytnúť nevoľnosť avracanie a taktiežvaginálne krvácanie. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Vprípade potreby sa poskytne symptomatická liečba.