Uptravi 400 mikrogramov filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
a). Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou v Národnom ústave srdcových a cievnych chorôb a. s., Bratislava, v Stredoslovenskom ústave srdcových a cievnych chorôb, a.s., Banská Bystrica a vo Východoslovenskom ústave srdcových chorôb, Košice. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súh…
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Uptravi 400 µg
Uptravi je indikovaný na dlhodobú liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) u dospelých pacientov II. – III. triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO ako kombinovaná terapia u pacientov nedostatočne kontrolovaných antagonistom endotelínového receptora (ERA, z angl. endothelin receptor antagonist) a/alebo inhibítorom fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) alebo ako monoterapia u pacientov, ktorí nie sú kandidátmi na tieto terapie.
Účinnosť bola preukázaná v populácii s PAH zahrňujúcou idiopatickú a hereditárnu PAH, PAH spojenú s poruchami spojivového tkaniva a PAH spojenú s korigovanou jednoduchou vrodenou srdcovou chybou (pozri časť 5.1).
Liečbu má začať a monitorovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou PAH. Dávkovanie
Individualizovaná titrácia dávky
U každého pacienta má byť dávka titrovaná po dosiahnutie najvyššej individuálne tolerovanej dávky, ktorá sa môže pohybovať od 200 mikrogramov podávaných dvakrát denne do 1 600 mikrogramov podávaných dvakrát denne (individualizovaná udržiavacia dávka).
Odporúčaná začiatočná dávka je 200 mikrogramov podávaných dvakrát denne približne po 12 hodinách. Dávka sa zvyšuje po 200 mikrogramoch dvakrát denne zvyčajne v týždenných intervaloch. Na začiatku liečby a zakaždým po zvýšení dávky sa odporúča užiť prvú dávku večer. Počas titrácie dávky sa môžu vyskytnúť niektoré nežiaduce reakcie vyplývajúce z mechanizmu účinku selexipagu (napr. bolesť hlavy, hnačka, nevoľnosť a vracanie, bolesť čeľuste, bolesť svalov, bolesť končatín, bolesť kĺbov a sčervenanie). Zvyčajne sú prechodné a dajú sa zvládnuť symptomatickou liečbou (pozri časť 4.8). Ak však pacient dosiahne dávku, ktorú netoleruje, dávka sa má znížiť na predchádzajúcu hodnotu.
U pacientov, u ktorých postupné zvyšovanie dávky bolo zamedzené z iného dôvodu ako pre nežiaduce reakcie vyplývajúce z mechanizmu účinku selexipagu, má sa zvážiť druhý pokus o titrovanie dávky po najvyššiu individuálne tolerovanú dávku po maximálnu dávku 1 600 mikrogramov dvakrát denne.
Individualizovaná udržiavacia dávka
Najvyššia tolerovaná dávka dosiahnutá počas titrácie dávky sa má udržiavať. Ak je liečba s touto dávkou časom horšie tolerovaná, má sa zvážiť symptomatická liečba a/alebo zníženie dávky na najbližšiu nižšiu dávku.
Prerušenie a ukončenie
Ak sa dávka vynechá, má sa užiť čo najskôr. Vynechaná dávka sa nemá užiť, ak do nasledujúcej dávky zostáva približne 6 hodín.
Ak sa liečba vynechá na 3 a viac dní, Uptravi sa má začať užívať s nižšou dávkou a potom sa má titrovať smerom nahor.
K dispozícii sú obmedzené údaje o náhlom vysadení selexipagu u pacientov s PAH. Neboli zaznamenané žiadne akútne symptómy z vysadenia liečby.
Napriek tomu, v prípade rozhodnutia o vysadení Uptravi sa má tak urobiť postupne, kým sa nezačne alternatívna liečba.
Úprava dávky pri súbežnom podávaní stredne silných inhibítorov CYP2C8
Pri súbežnom podávaní stredne silných inhibítorov CYP2C8 (napr. klopidogrel, deferasirox a teriflunomid) sa má celková denná dávka Uptravi znížiť na polovicu podávaním polovice každej dávky dvakrát denne. Alternatívne sa môže na dosiahnutie polovice dennej dávky pokračovať
s frekvenciou dávkovania Uptravi jedenkrát denne u pacientov, ktorí sú už dobre kontrolovaní na dávkovacom režime jedenkrát denne alebo sa môže použiť u pacientov, u ktorých nie je k dispozícii vhodná sila (sily) dávky podporujúca dávkovanie dvakrát denne s polovičnou dávkou. V prípade netolerovania liečby pri danej dávke je potrebné zvážiť symptomatickú liečbu a/alebo zníženie dávky na najbližšiu nižšiu dávku. Po ukončení súbežného podávania stredne silného inhibítora CYP2C8 sa má podľa potreby zvýšiť celková denná dávka Uptravi. Maximálna dávka 1 600 mikrogramov dvakrát denne sa nemá prekročiť (pozri časť 4.5).
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U starších ľudí nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2). K dispozícii sú obmedzené klinické skúsenosti s pacientmi staršími ako 75 rokov, preto v tejto populácii sa má Uptravi používať
s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
Uptravi sa nemá podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, pozri časť 4.4). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) má byť začiatočná dávka liečby 100 mikrogramov dvakrát denne a má sa zvyšovať po 100 mikrogramoch dvakrát denne v týždenných intervaloch, kým sa nevyskytnú nežiaduce reakcie vyplývajúce z mechanizmu účinku selexipagu, ktoré už nie sú tolerovateľné a medicínsky zvládnuteľné. U týchto pacientov je maximálna dávka 800 mikrogramov podávaná dvakrát denne. Alternatívne sa môže na dosiahnutie polovice dennej dávky pokračovať
s frekvenciou dávkovania Uptravi jedenkrát denne u pacientov, ktorí sú už dobre kontrolovaní na dávkovacom režime jedenkrát denne alebo sa môže použiť u pacientov, u ktorých nie je k dispozícii vhodná sila (sily) dávky podporujúca dávkovanie dvakrát denne s polovičnou dávkou. U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná úprava dávkovania.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) sa nevyžaduje zmena začiatočnej dávky; titrácia dávky má u týchto pacientov prebiehať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť selexipagu u detí vo veku od 2 do 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné predbežné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale nie je možné stanoviť žiadne odporúčanie na dávkovanie. Podávanie selexipagu pediatrickej populácii sa neodporúča.
Bezpečnosť a účinnosť selexipagu u detí mladších ako 2 roky sa neskúmala, pretože štúdie na zvieratách naznačujú zvýšené riziko intususcepcie. Klinický význam týchto zistení nie je známy (pozri časť 5.3).
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Filmom obalené tablety sa užívajú perorálne ráno a večer. Na zlepšenie tolerovania liečby sa odporúča užívať Uptravi s jedlom a na začiatku každej titračnej fázy sa odporúča užiť zvýšenú dávku večer.
Filmom obalené tablety sa majú prehltnúť spolu s vodou. Tablety sa nemajú deliť ani drviť, pretože obal tablety chráni liečivo pred svetlom.
Pacienti so slabým zrakom alebo nevidiaci musia byť poučení o tom, že pri užívaní Uptravi počas titračného obdobia majú požiadať inú osobu o pomoc pri podaní lieku.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Ťažká forma ischemickej choroby srdca alebo nestabilná angina pectoris.
-
Infarkt myokardu za posledných 6 mesiacov.
-
Dekompenzované zlyhávanie srdca, ktoré nie je pod dôsledným lekárskym dohľadom.
-
Ťažké arytmie.
-
Mozgovocievne príhody (napr. prechodný ischemický záchvat, mozgová porážka) za posledné 3 mesiace.
-
Vrodené alebo získané poruchy srdcových chlopní s klinicky významnými poruchami funkcie myokardu nesúvisiace s pľúcnou hypertenziou.
-
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP2C8 (napr. gemfibrozil, pozri časť 4.5)
Hypotenzia
Selexipag má vazodilatačné vlastnosti, ktoré môžu spôsobiť zníženie krvného tlaku. Skôr, ako lekári predpíšu Uptravi, majú starostlivo zvážiť, či pacienti s určitými základnými ochoreniami môžu byť vystavení nežiaducim vazodilatačným účinkom (napr. pacienti na antihypertenzívnej liečbe alebo
s pokojovou hypotenziou, s hypovolémiou, s ťažkou obštrukciou výtoku z ľavej komory alebo autonómnou dysfunkciou) (pozri časť 4.8).
Hypertyreoidizmus
Pri liečbe s Uptravi bol pozorovaný hypertyreoidizmus. V prípade prejavov a symptómov hypertyreoidizmu sa odporúča urobiť testy funkcie štítnej žľazy podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.8).
Pľúcna venookluzívna choroba
U pacientov s pľúcnou venookluzívnou chorobou boli hlásené prípady pľúcneho edému spojené
s vazodilatanciami (hlavne prostacyklínmi). Preto ak sa vyskytnú prejavy pľúcneho edému u pacientov s PAH, ktorým je podávané Uptravi, má sa zvážiť možnosť pľúcnej venookluzívnej choroby. Ak sa diagnóza potvrdí, liečba sa má ukončiť.
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
K dispozícii sú obmedzené klinické skúsenosti so selexipagom u pacientov starších ako 75 rokov, preto v tejto populácii sa má Uptravi používať s opatrnosťou (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
K dispozícii nie sú žiadne klinické skúsenosti so selexipagom u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie), preto táto liečba nemá byť podávaná týmto pacientom. Expozícia selexipagu a jeho aktívnemu metabolitu sa zvyšuje u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie; pozri časť 5.2).
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má celková denná dávka Uptravi znížiť (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) má byť dávka titrovaná s opatrnosťou. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím Uptravi u dialyzovaných pacientov (pozri časť 5.2), preto sa Uptravi nemá u týchto pacientov používať.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas užívania selexipagu (pozri časť 4.6).
Účinky iných liekov na selexipag
Selexipag je hydrolyzovaný na jeho aktívny metabolit účinkom karboxylesterázy (pozri časť 5.2).
Selexipag a jeho aktívny metabolit sú oxidatívne metabolizované hlavne prostredníctvom CYP2C8
a v menšej miere CYP3A4. Glukuronidácia aktívneho metabolitu je katalyzovaná účinkom UGT1A3
a UGT2B7. Selexipag a jeho aktívny metabolit sú substrátmi OATP1B1 a OATP1B3. Selexipag je slabým substrátom P-gp efluxnej pumpy. Aktívny metabolit je slabým substrátom proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP).
Farmakokinetika selexipagu a jeho aktívneho metabolitu nie je ovplyvnená warfarínom.
Inhibítory CYP2C8
Za prítomnosti 600 mg gemfibrozilu dvakrát denne, ktorý je silným inhibítorom CYP2C8, sa expozícia selexipagu zvýšila približne dvojnásobne, zatiaľ čo expozícia aktívnemu metabolitu, ktorý má hlavný podiel na účinnosti, sa zvýšila približne 11-násobne. Súbežné podávanie Uptravi so silnými inhibítormi CYP2C8 (napr. gemfibrozil) je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie Uptravi s klopidogrelom (úvodná dávka 300 mg alebo udržiavacia dávka 75 mg jedenkrát denne), stredne silného inhibítora CYP2C8, nemalo žiaden relevantný účinok na expozíciu selexipagu, ale zvýšilo expozíciu aktívnemu metabolitu približne 2,2-násobne po úvodnej dávke a
2,7-násobne po udržiavacej dávke. Pri súbežnom podávaní stredne silných inhibítorov CYP2C8 (napr. klopidogrel, deferasirox, teriflunomid) sa má celková denná dávka Uptravi znížiť znížením každej dávky na polovicu. Alternatívne sa na dosiahnutie polovice dennej dávky môže pokračovať
s frekvenciou dávkovania Uptravi jedenkrát denne u pacientov, ktorí sú už dobre kontrolovaní na dávkovacom režime jedenkrát denne alebo sa môže použiť u pacientov, u ktorých nie je k dispozícii vhodná sila (sily) dávky podporujúca dávkovanie dvakrát denne s polovičnou dávkou. Po ukončení súbežného podávania stredne silného inhibítora CYP2C8 sa má podľa potreby zvýšiť celková denná dávka Uptravi. Maximálna dávka 1 600 mikrogramov dvakrát denne sa nemá prekročiť (pozri časť 4.2).
Induktory CYP2C8
Za prítomnosti 600 mg rifampicínu jedenkrát denne, ktorý je induktorom CYP2C8 (a UGT enzýmov), sa expozícia selexipagu nezmenila, zatiaľ čo expozícia aktívnemu metabolitu sa znížila o polovicu.
Pri súbežnom podávaní induktorov CYP2C8 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín) sa môže vyžadovať úprava dávky selexipagu.
Inhibítory UGT1A3 a UGT2B7
Účinok silných inhibítorov UGT1A3 a UGT2B7 (kyselina valproová, probenecid a flukonazol) na expozíciu selexipagu a jeho aktívnemu metabolitu nebola skúmaná. Pri podávaní týchto liekov súbežne s Uptravi sa vyžaduje opatrnosť. Potenciálnu farmakokinetickú interakciu so silnými inhibítormi UGT1A3 a UGT2B7 nemožno vylúčiť.
Inhibítory a induktory CYP3A4
Za prítomnosti 400 mg/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denne, ktorý je silným inhibítorom CYP3A4, sa expozícia selexipagu zvýšila približne dvojnásobne, zatiaľ čo expozícia aktívnemu metabolitu selexipagu sa nezmenila. Vzhľadom na 37-násobne vyššiu potenciu aktívneho metabolitu je tento účinok klinicky irelevantný. Keďže silný inhibítor CYP3A4 neovplyvnil farmakokinetiku aktívneho metabolitu, čo naznačuje, že dráha CYP3A4 nie je dôležitá pri eliminácii aktívneho metabolitu, nepredpokladá sa ani žiadny účinok induktorov CYP3A4 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu.
Špecifická liečba PAH
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach 3. fázy na pacientoch s PAH viedlo použitie selexipagu v kombinácii s ERA a inhibítorom PDE-5 k 30 % poklesu expozície aktívnemu metabolitu.
Inhibítory transportéra (lopinavir/ritonavir)
Za prítomnosti 400 mg/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denne, ktorý je silným OATP (OATP1B1 a OATP1B3) a P-gp inhibítorom, sa expozícia selexipagu zvýšila približne dvojnásobne, kým expozícia aktívnemu metabolitu selexipagu sa nezmenila. Vzhľadom na to, že farmakologický účinok je v prevažnej miere sprostredkovaný aktívnym metabolitom, tento účinok nie je klinicky relevantný.
Účinok selexipagu na iné lieky
Selexipag a jeho aktívny metabolit neinhibuje ani neindukuje enzýmy cytochrómu P450 a transportné proteíny pri klinicky relevantných koncentráciách.
Antikoagulanciá alebo inhibítory zhlukovania trombocytov
Selexipag je inhibítorom zhlukovania trombocytov in vitro. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach 3. fázy na pacientoch s PAH sa nezaznamenalo zvýšené riziko krvácania so selexipagom v porovnaní s placebom, a to ani pri podávaní selexipagu spolu s antikoagulanciami (napr. heparín, kumarínové antikoagulanciá) alebo s inhibítormi zhlukovania trombocytov. V štúdii na zdravých subjektoch selexipag (400 mikrogramov dvakrát denne) nezmenil expozíciu S-warfarínu (substrát CYP2C9) ani R-warfarínu (substrát CYP3A4) po jednorazovej dávke 20 mg warfarínu. Selexipag neovplyvnil farmakodynamický účinok warfarínu na medzinárodný normalizovaný pomer.
Midazolam
V ustálenom stave po zvýšení dávky na 1 600 mikrogramov selexipagu dvakrát denne, nebola pozorovaná žiadna klinicky relevantná zmena v expozícii midazolamu, citlivého substrátu CYP3A4 v čreve a v pečeni alebo jeho metabolitu 1-hydroxymidazolamu. Súbežné podávanie selexipagu so substrátmi CYP3A4 nevyžaduje úpravu dávky.
Hormonálne kontraceptíva
Špecifické štúdie liekových interakcií s hormonálnymi kontraceptívami sa neuskutočnili. Keďže selexipag nepôsobil na expozíciu substrátov CYP3A4 midazolamu a R-warfarínu ani substrátu CYP2C9 S-warfarínu, nepredpokladá sa znížená účinnosť hormonálnych kontraceptív.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas užívania selexipagu (pozri časť 4.4).
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o užívaní selexipagu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukčnú toxicitu. Selexipag a jeho hlavný metabolit preukázal 20- až 80-násobne nižšiu účinnosť prostacyklínového (IP) receptora in vitro u zvieracích druhov použitých v testoch reprodukčnej toxicity v porovnaní so zisteniami u ľudí. Preto bezpečnostný prah pre účinky na reprodukciu sprostredkované IP receptorom je taktiež nižší ako bezpečnostný prah pre účinky nesúvisiace s IP receptorom (pozri časť 5.3).
Uptravi sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Dojčenie
Nie je známe, či sa selexipag alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. U potkanov sa selexipag alebo jeho metabolity vylučujú do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Uptravi sa nemá užívať počas laktácie.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. V štúdiách na potkanoch selexipag vo vysokých dávkach spôsoboval prechodné poruchy v estrálnych cykloch, ktoré neovplyvňovali fertilitu (pozri časť 5.3). Význam pre človeka nie je známy.
Uptravi má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri zvažovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje je potrebné brať do úvahy klinický stav pacienta
a bezpečnostný profil selexipagu (napr. bolesť hlavy alebo hypotenzia, pozri časť 4.8).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy, hnačka, nevoľnosť a vracanie, bolesť čeľuste, bolesť svalov, bolesť končatín, bolesť kĺbov a sčervenanie. Tieto reakcie sú častejšie počas titračnej fázy. Väčšina z týchto reakcií sú miernej až strednej intenzity.
Bezpečnosť selexipagu bola hodnotená v dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy u 1 156 dospelých pacientov so symptomatickou PAH (štúdia GRIPHON). Priemerná dĺžka liečby bola 76,4 týždňa (medián 70,7 týždňa) v skupine pacientov užívajúcich selexipag a 71,2 týždňa (medián 63,7 týždňa) v placebovej skupine. Expozícia selexipagu bola až do 4,2 rokov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie získané z pivotnej klinickej štúdie GRIPHON a sledovania po uvedení na trh sú uvedené v tabuľke nižšie. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie v rámci každej triedy orgánových systémov a sú uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté |
| Poruchy krvia lymfatického systému | Anémia*Pokles hemoglobínu* | ||
| Poruchy endokrinného systému | Hypertyreoidizmus* Pokles tyreoidálnehostimulačného hormónu | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | Znížená chuť do jedla Zníženie telesnej hmotnosti | ||
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy* | ||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Sínusová tachykardia* | ||
| Poruchy ciev | Sčervenanie* | Hypotenzia* | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Nazofaryngitída (neinfekčného pôvodu) | Upchatý nos | |
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | Hnačka* Vracanie*Nevoľnosť* | Bolesť brucha Dyspepsia* | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Vyrážka Žihľavka ErytémAngioedém† | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Bolesť čeľuste* Bolesť svalov*Bolesť kĺbov* Bolesť končatín* | ||
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | Bolesť |
* Pozri časť Popis vybraných nežiaducich reakcií.
† Prípady angioedému boli hlásené po uvedení lieku na trh s latenciou, ktorá môže presiahnuť 30 dní liečby.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Farmakologické účinky spojené s titráciou dávky a udržiavacou liečbou
Nežiaduce reakcie spojené s mechanizmom účinku selexipagu boli často pozorované najmä vo fáze individualizovanej titrácie dávky a sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
| Nežiaduce reakcie prostacyklínového typu | Titrácia | Udržiavacia liečba | ||
| Selexipag | placebo | Selexipag | placebo | |
| Bolesť hlavy | 64 % | 28 % | 40 % | 20 % |
| Hnačka | 36 % | 12 % | 30 % | 13 % |
| Nevoľnosť | 29 % | 13 % | 20 % | 10 % |
| Bolesť čeľuste | 26 % | 4 % | 21 % | 4 % |
| Bolesť svalov | 15 % | 5 % | 9 % | 3 % |
| Bolesť končatín | 14 % | 5 % | 13 % | 6 % |
| Vracanie | 14 % | 4 % | 8 % | 6 % |
| Sčervenanie | 11 % | 4 % | 10 % | 3 % |
| Bolesť kĺbov | 7 % | 5 % | 9 % | 5 % |
Tieto účinky sú zvyčajne prechodné alebo zvládnuteľné symptomatickou liečbou. Liečbu selexipagom pre tieto nežiaduce reakcie prerušilo 7,5 % pacientov. Približná miera výskytu závažných nežiaducich reakcií bola 2,3 % v skupine na selexipagu a 0,5 % v placebovej skupine. V klinickej praxi bolo pozorované, že pri gastrointestinálnych príhodách účinkovali lieky proti hnačke, antiemetiká a lieky proti nevoľnosti a/alebo lieky na liečbu porúch gastrointestinálnych funkcií. Pri udalostiach súvisiacich s bolesťou boli zväčša podávané analgetiká (napr. paracetamol).
Pokles hemoglobínu
V placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy na pacientoch s PAH sa stredná hodnota absolútnych zmien hemoglobínu pri pravidelných návštevách v porovnaní so vstupnými hodnotami pohybovala od -0,34 do -0,02 g/dl v skupine liečenej selexipagom v porovnaní s -0,05 až 0,25 g/dl v skupine na placebe. Pokles koncentrácie hemoglobínu oproti vstupným hodnotám pod 10 g/dl bol hlásený u 8,6 % pacientov liečených selexipagom a u 5,0 % pacientov v skupine na placebe.
V placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy u pacientov s novodiagnostikovanou PAH boli priemerné absolútne zmeny hemoglobínu pri pravidelných návštevách v porovnaní s východiskovou hodnotou v rozmedzí od –1,77 do –1,26 g/dl v skupine liečenej trojkombináciou (selexipag, macitentan,
tadalafil) v porovnaní s –1,61 až –1,28 g/dl v skupine liečenej dvojkombináciou (placebo, macitentan a tadalafil). Pokles koncentrácie hemoglobínu z východiskovej hodnoty pod 10 g/dl bol zaznamenaný u 19,0 % pacientov v skupine liečenej trojkombináciou a u 14,5 % v skupine liečenej dvojkombináciou. Anémia bola hlásená s veľmi častou frekvenciou (13,4 %) v skupine liečenej trojkombináciou v porovnaní s častou frekvenciou (8,3 %) v skupine liečenej dvojkombináciou.
Testy funkcie štítnej žľazy
V placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy na pacientoch s PAH bola u 1,6 % pacientov v skupine so selexipagom zaznamenaná hypertyreóza, pričom v skupine na placebe nebol zaznamenaný ani jeden prípad (pozri časť 4.4). Zníženie (až do -0,3 MU/l oproti mediánu na vstupe 2,5 MU/l) mediánu tyreoidálneho stimulačného hormónu bolo zaznamenané pri väčšine návštev v skupine na selexipagu. V skupine na placebe bola zjavná len malá zmena mediánu. V oboch skupinách neboli zistené žiadne zmeny priemerných hodnôt trijódtyronínu alebo tyroxínu.
Zvýšenie pulzovej frekvencie
V placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy u pacientov s PAH bolo zaznamenané prechodné zvýšenie priemernej pulzovej frekvencie o 3-4 údery/min po 2 – 4 hodinách od užitia dávky. EKG vyšetrenie
ukázalo sínusovú tachykardiu u 11,3 % pacientov liečených selexipagom oproti 8,8 % pacientov v skupine na placebe (pozri časti 5.1).
Hypotenzia
V placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy na pacientoch s PAH bola v skupine so selexipagom hlásená hypotenzia u 5,8 % pacientov v porovnaní s 3,8 % v skupine s placebom. Priemerné absolútne zmeny systolického tlaku krvi pri pravidelných návštevách sa v porovnaní s východiskovou hodnotou pohybovali v rozmedzí od –2,0 do –1,5 mmHg v skupine so selexipagom v porovnaní s –1,3 až
0,0 mmHg v skupine s placebom a zmeny diastolického tlaku boli v rozmedzí od –1,6 do –0,1 mmHg v skupine so selexipagom v porovnaní s –1,1 až 0,3 mmHg v skupine s placebom. Pokles systolického krvného tlaku pod 90 mmHg bol zaznamenaný u 9,7 % pacientov v skupine so selexipagom
v porovnaní so 6,7 % v skupine s placebom.
Dyspepsia
V placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy u pacientov s novodiagnostikovanou PAH bola dyspepsia hlásená s veľmi častou frekvenciou (16,8 %) u pacientov liečených trojkombináciou (selexipag, macitentan, tadalafil) v porovnaní s častou frekvenciou (8,3 %) u pacientov liečených dvojkombináciou (placebo, macitentan a tadalafil).
Dlhodobá bezpečnosť
Z 1 156 pacientov, ktorí sa zúčastnili na pivotnej štúdii, 709 pacientov vstúpilo do dlhodobej otvorenej predĺženej štúdie (330 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe selexipagom zo štúdie GRIPHON, a 379 pacientov, ktorí dostávali v štúdii GRIPHON placebo a prešli na selexipag). Dlhodobé sledovanie pacientov liečených selexipagom s mediánom trvania liečby 30,5 mesiaca a s maximom až 103 mesiacov preukázalo bezpečnostný profil podobný profilu pozorovanému v pivotnej klinickej štúdii opísanej vyššie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
U dospelých boli hlásené ojedinelé prípady predávkovania až do 3 200 mikrogramov. Jediným hláseným dôsledkom bola mierna prechodná nevoľnosť. V prípade predávkovania musia byť podľa potreby vykonané podporné opatrenia. Pre vysoký stupeň väzbovosti selexipagu a jeho aktívneho metabolitu na bielkoviny nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná.
Farmakologické vlastnosti - Uptravi 400 µg
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká, antiagreganciá trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC27
Mechanizmus účinku
Selexipag je selektívny agonista IP receptora odlišný od prostacyklínu a jeho analógov. Selexipag je hydrolyzovaný pomocou karboxylesteráz, čoho výsledkom je jeho aktívny metabolit približne s 37-násobne väčšou účinnosťou ako selexipag. Selexipag a jeho aktívny metabolit sú agonisti IP receptora s vysokou afinitou a s vysokou selektivitou voči IP receptoru v porovnaní s inými prostanoidnými receptormi (EP1 - EP4, DP, FP a TP). Selektivita voči EP1, EP3, FP a TP je dôležitá, pretože ide o dobre známe kontraktilné receptory v gastrointestinálnom trakte a krvných cievach. Selektivita voči EP2, EP4 a DP1 je dôležitá, pretože tieto receptory sprostredkúvajú imunodepresívne účinky.
Stimulácia IP receptora selexipagom a jeho aktívnym metabolitom vedie k vazodilatačným, ako aj
k antiproliferatívnym a antifibrotickým účinkom. Selexipag zabraňuje remodelácii srdca a dýchacích ciest v potkaňom modeli PAH a spôsobuje proporcionálny pokles tlaku v pľúcnej cirkulácii
a v periférnom cievnom systéme, čo naznačuje, že vazodilatácia v periférnych cievach je dôsledkom farmakodynamických účinkov na dýchaciu sústavu. Selexipag nespôsobuje desenzitizáciu IP receptora in vitro ani tachyfylaxiu v potkaňom modeli.
Farmakodynamické účinky
Kardiálna elektrofyziológia
V štúdii QT intervalu so zdravými dospelými subjektmi opakované dávky 800 a 1 600 mikrogramov selexipagu dvakrát denne nepreukázali účinok na kardiálnu repolarizáciu (QTc interval) alebo vedenie vzruchu (intervaly PR a QRS) a mali mierny akceleračný účinok na pulzovú frekvenciu (zvýšenie pulzovej frekvencie, korigované placebom, porovnávané so vstupnými hodnotami, bolo 6 - 7 úderov/min po 1,5 až 3 h od podania dávky 800 mikrogramov selexipagu a 9 - 10 úderov/min
v rovnakých časových bodoch po 1 600 mikrogramoch selexipagu).
Koagulačné faktory
V štúdiách 1. a 2. fázy bol pozorovaný malý pokles hodnôt von Willebrandovho faktora (vWF) v plazme so selexipagom; hodnoty vWF zostali nad spodnou hranicou normálu.
Pľúcna hemodynamika
V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej klinickej štúdii 2. fázy boli hodnotené hemodynamické premenné po 17 týždňoch liečby u dospelých pacientov s PAH II. – III. triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO, ktorým boli súbežne podávané ERA a/alebo inhibítory PDE-5. Pacienti, ktorým bol selexipag titrovaný po individuálne tolerovanú dávku (po 200 mikrogramoch dvakrát denne až do
800 mikrogramov dvakrát denne; N = 33), dosiahli štatisticky významné priemerné zníženie pľúcnej vaskulárnej rezistencie 30,3 % (95 % interval spoľahlivosti [IS]: -44,7 %, -12,2 %; p = 0,0045)
a zvýšenie kardiálneho indexu (priemerný účinok liečby) 0,48 l/min/m2 (95 % IS: 0,13; 0,83) v porovnaní s placebom (N = 10).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť u dospelých pacientov s PAH (GRIPHON)
Účinok selexipagu na progresiu PAH bol demonštrovaný v multicentrickej dlhodobej (maximálne trvanie expozície približne 4,2 roky) dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej klinickej štúdii 3. fázy (GRIPHON) s paralelnými skupinami a riadenej počtom príhod na 1 156 pacientoch
so symptomatickou PAH (I. – IV. triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO). Pacienti boli randomizovaní do skupiny na placebe (N = 582) alebo na selexipagu (N = 574) dvakrát denne. Dávka sa zvyšovala v týždenných intervaloch po 200 mikrogramoch dvakrát denne na dosiahnutie individualizovanej udržiavacej dávky (200 – 1 600 mikrogramov dvakrát denne).
Primárne ukazovatele v štúdii boli čas do prvého výskytu udalosti morbidity alebo mortality až po ukončenie liečby, definované ako kombinácia úmrtí (všetky príčiny), alebo hospitalizácia v dôsledku PAH, alebo progresia PAH s potrebou transplantácie pľúc alebo balónkovej atriálnej septostómie, alebo nasadenie parenterálnej prostanoidnej liečby alebo dlhodobej oxygenoterapie, alebo progresia ochorenia pre iné príčiny (pacienti v II. alebo III. funkčnej triede podľa WHO na začiatku) potvrdená poklesom v 6-minútovom teste chôdzou v porovnaní so vstupnou hodnotou (≥ 15 %) a zhoršením funkčnej triedy WHO alebo (pacienti III. a IV. funkčnej triedy podľa WHO na začiatku) potvrdená poklesom v 6-minútovom teste chôdzou v porovnaní so vstupnou hodnotou (≥ 15 %) a potrebou ďalšej špecifickej liečby PAH.
Všetky udalosti boli potvrdené nezávislou hodnotiacou komisiou, pred ktorou bolo zaslepené zaradenie k liečbe.
Priemerný vek bol 48,1 rokov (v rozpätí 18 – 80 rokov), väčšina subjektov bola kaukazskej rasy (65,0 %) a ženského pohlavia (79,8 %). 17,9 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a 1,1 % ≥ 75 rokov. Približne 1 %, 46 %, 53 % a 1 % pacientov patrilo pri vstupe do štúdie do funkčnej triedy I, II, III a IV podľa WHO v rovnakom poradí.
Z hľadiska etiológie bola v skúmanej populácii najčastejšia idiopatická a hereditárna PAH (58 %), ďalej PAH spojená s poruchami spojivového tkaniva (29 %), PAH spojená s korigovanou jednoduchou vrodenou srdcovou chybou (10 %) a PAH súvisiaca s inými príčinami (lieky a toxíny [2 %] a HIV [1 %]).
V čase zaradenia do štúdie bola väčšina pacientov (80 %) liečená stabilnou dávkou niektorej špecifickej liečby PAH, a to ERA (15 %) alebo inhibítorom PDE-5 (32 %), alebo oboma ERA aj inhibítorom PDE-5 (33 %).
Celkový medián trvania dvojito zaslepenej liečby bol 63,7 týždňov pre skupinu na placebe a 70,7 týždňov pre skupinu na selexipagu. 23 % pacientov na selexipagu dosiahlo udržiavacie dávky
v rozsahu 200 – 400 mikrogramov, 31 % dosiahlo dávky v rozsahu 600 – 1 000 mikrogramov a 43 %
dosiahlo dávky v rozsahu 1 200 – 1 600 mikrogramov.
Výsledkom liečby selexipagom 200 – 1 600 mikrogramov dvakrát denne bola 40 % redukcia (pomer rizika 0,60; 99 % IS: 0,46, 0,78; jednostranná log-rank p hodnota < 0,0001) výskytu udalosti morbidity alebo mortality do 7 dní po poslednej dávke v porovnaní s placebom (Obrázok 1). Prospešný účinok selexipagu spočíva primárne v redukcii hospitalizácie z dôvodu PAH a v redukcii progresie ochorenia pre iné príčiny (Tabuľka 1).
Obrázok 1 Kaplanove-Meierove odhady prvej udalosti morbidity/mortality
Tabuľka 1 Prehľad výsledných udalostí
| Ukazovatele & štatistika | Pacienti s udalosťou | Porovnanie liečby: selexipag vs placebo | ||||
| Placebo (n = 582) | Selexipag (n = 574) | Absolútna redukcia rizika | Relatívna redukciarizika (99 % IS) | Pomer rizika(99 % IS) | p hodnota | |
| Udalosť morbidity – mortalitya | 58,3 % | 41,8 % | 16,5 % | 40 %(22 %; 54 %) | 0,60(0,46;0,78) | < 0,0001 |
| Hospitalizácia v dôsledku PAHb n (%) | 109(18,7 %) | 78(13,6 %) | 5,1 % | 33 %(2 %; 54 %) | 0,67(0,46;0,98) | 0,04 |
| Progresia ochoreniab n (%) | 100(17,2 %) | 38(6,6 %) | 10,6 % | 64 %(41 %; 78 %) | 0,36(0,22;0,59) | < 0,0001 |
| Nasadenie i.v./s.c. prostanoidnej liečby alebo kyslíkovej liečbyb,cn (%) | 15(2,6 %) | 11(1,9 %) | 0,7 % | 32 %(-90 %;76 %) | 0,68(0,24;1,90) | 0,53 |
| Smrť do EOT+ 7 dníd n (%) | 37(6,4 %) | 46(8,0 %) | -1,7 % | -17 %(-107 %;34 %) | 1,17(0,66;2,07) | 0,77 |
| Smrť do ukončenia štúdied n (%) | 105(18,0 %) | 100(17,4 %) | 0,6 % | 3 %(-39 %;32 %) | 0,97(0,68;1,39) | 0,42 |
IS = interval spoľahlivosti; EOT = ukončenie liečby; i.v. = intravenózne; PAH = pľúcna arteriálna hypertenzia; s.c. = subkutánne.
-
% pacientov s udalosťou v 36. mesiaci = 100 x (1 – Kaplanov-Meierov odhad); pomer rizika odhadovaný podľa Coxovho proporčného modelu rizík; nestratifikovaná jednostranná log-rank p hodnota.
-
% pacientov s udalosťou ako súčasťou primárneho ukazovateľa do EOT + 7 dní; pomer rizika odhadovaný Aalenovou Johansenovou metódou; obojstranná p hodnota s použitím Grayovho testu.
-
Zahŕňa potrebu transplantácie pľúc alebo atriálnej septostómie (1 pacient na selexipagu a 2 na placebe).
-
% pacientov s udalosťou do EOT + 7 dní alebo do ukončenia štúdie; pomer rizika odhadovaný podľa Coxovho proporčného modelu rizík; nestratifikovaná jednostranná log-rank p hodnota.
Numerický nárast počtu úmrtí do ukončenia liečby + 7 dní, ale nie do ukončenia štúdie bol ďalej preverovaný matematickým modelovaním, čo ukázalo, že nevyváženosť úmrtí je konzistentná
s predpokladaným neutrálnym účinkom na mortalitu v dôsledku PAH a na zníženie počtu nefatálnych udalostí.
Pozorovaný účinok selexipagu v porovnaní s placebom na primárny ukazovateľ bol konzistentný pre všetky individualizované udržiavacie dávky, ako ukazuje pomer rizika v troch preddefinovaných kategóriách (0,60 s dávkou 200 – 400 mikrogramov dvakrát denne, 0,53 s dávkou
600 – 1 000 mikrogramov dvakrát denne a 0,64 s dávkou 1 200 – 1 600 mikrogramov dvakrát denne), čo bolo konzistentné s celkovou účinnosťou liečby (0,60).
Účinok selexipagu na primárny ukazovateľ bol konzistentný v podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy, etiológie, geografického regiónu, funkčnej klasifikácie podľa WHO a ako monoterapia alebo
v kombinácii s ERA alebo s inhibítorom PDE-5, alebo v trojkombinácii s ERA aj s inhibítorom PDE-5.
Čas do úmrtia v dôsledku PAH alebo do hospitalizácie v dôsledku PAH bol hodnotený ako sekundárny ukazovateľ. Riziko udalosti v tomto ukazovateli bolo nižšie o 30 % u pacientov užívajúcich selexipag v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,70, 99 % IS: 0,50, 0,98; jednostranná log-rank p = 0,0031). Percento pacientov s udalosťou v 36. mesiaci bolo 28,9 % pri selexipagu
a 41,3 % v placebo skupine s absolútnou redukciou rizika 12,4 %.
Počet pacientov, u ktorých bolo prvou udalosťou úmrtie v dôsledku PAH alebo hospitalizácia
v dôsledku PAH do ukončenia liečby, bol 102 (17,8 %) v skupine na selexipagu a 137 (23,5 %)
v skupine na placebe. Úmrtie v dôsledku PAH ako súčasť ukazovateľa bolo pozorované u 16 (2,8 %) pacientov na selexipagu a u 14 (2,4 %) na placebe. Hospitalizácia v dôsledku PAH bola pozorovaná u 86 (15,0 %) pacientov na selexipagu a u 123 (21,1 %) pacientov na placebe. Selexipag znížil riziko hospitalizácie v dôsledku PAH ako prvej výslednej udalosti v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,67, 99 % IS: 0,46, 0,98; jednostranná log-rank p = 0,04).
Celkový počet úmrtí z akejkoľvek príčiny do konca štúdie bol 100 (17,4 %) v skupine na selexipagu a 105 (18,0 %) v skupine na placebe (HR 0,97, 99 % IS: 0,68, 1, 39). Počet úmrtí v dôsledku PAH do konca štúdie bol 70 (12,2 %) v skupine na selexipagu a 83 (14,3 %) v skupine na placebe.
Symptomatické ukazovatele
Záťažová kapacita bola hodnotená ako sekundárny ukazovateľ. Medián 6-minútového testu chôdzou na začiatku štúdie bol 376 m (rozpätie: 90 – 482 m) u pacientov na selexipagu a 369 m (rozpätie:
50 – 515 m) u pacientov na placebe. Výsledkom liečby selexipagom bol placebom korigovaný medián účinku na 6-minútový test chôdzou meraný v najnižšom bode (t. j. približne 12 h po podaní dávky)
12 m v 26. týždni (99 % IS: 1,24 m; jednostranná p hodnota = 0,0027). U pacientov bez súbežnej špecifickej liečby PAH bol placebom korigovaný účinok liečby meraný v najnižšom bode 34 m (99 % IS: 10,63 m).
Kvalita života bola hodnotená v podskupine pacientov v štúdii GRIPHON s použitím dotazníka Cambridgeský prieskum výsledku pľúcnej hypertenzie. Nezaznamenal sa žiadny významný účinok liečby od začiatku štúdie po 26. týždeň.
Dlhodobé údaje týkajúce sa PAH
Pacienti zaradení do pivotnej štúdie (GRIPHON) boli spôsobilí na zaradenie do dlhodobej otvorenej predĺženej štúdie. V štúdii GRIPHON bolo celkovo 574 pacientov liečených selexipagom; z toho 330 pacientov pokračovalo v liečbe selexipagom v otvorenej predĺženej štúdii. Medián času sledovania bol 4,5 roka a medián expozície selexipagu bol 3 roky. Počas sledovania sa k selexipagu pridal aspoň jeden ďalší liek na PAH u 28,4 % pacientov. U všetkých 574 pacientov sa však väčšina expozície liečbe (86,3 %) akumulovala bez pridania akéhokoľvek nového lieku na PAH. Kaplanove-Meierove odhady prežívania týchto 574 pacientov v rámci štúdie GRIPHON a dlhodobej predĺženej štúdie po 1, 2, 5 a 7 rokoch boli 92 %, 85 %, 71 % a 63 % v uvedenom poradí. Prežívanie po 1, 2, 5 a 7 rokoch
u 273 pacientov s FC II podľa WHO na začiatku pivotnej štúdie bolo 97 %, 91 %, 80 % a 70 %
v uvedenom poradí a u 294 pacientov s FC III podľa WHO na začiatku štúdie bolo 88 %, 80 %, 62 % a 56 % v uvedenom poradí. Vzhľadom na to, že ďalšia liečba PAH sa začala u malého podielu pacientov a že v predĺženej štúdii nebola žiadna kontrolná skupina, prínos selexipagu pre prežívanie nemožno z týchto údajov potvrdiť.
Počiatočná liečba trojkombináciou so selexipagom, macitentanom a tadalafilom u novodiagnostikovaných pacientov s PAH
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo randomizovaných celkovo 247 novodiagnostikovaných pacientov s PAH s cieľom vyhodnotiť účinok úvodnej liečby trojkombináciou (selexipag, macitentan a tadalafil) (N = 123) v porovnaní s úvodnou liečbou dvojkombináciou (placebo, macitentan a tadalafil) (N = 124).
Primárny ukazovateľ, zmena pľúcnej vaskulárnej rezistencie (PVR) oproti východiskovej hodnote
v 26. týždni, nepreukázal štatisticky významný rozdiel medzi skupinami, pričom v oboch liečebných skupinách došlo k zlepšeniu oproti východiskovej hodnote (relatívne zníženie o 54 % v skupine
s úvodnou liečbou trojkombináciou oproti 52 % v skupine s úvodnou liečbou dvojkombináciou).
Počas mediánu sledovania 2 roky zomreli 4 (3,4 %) pacienti v skupine s liečbou trojkombináciou a 12 (9,4 %) pacientov v skupine s liečbou dvojkombináciou.
Pediatrická populácia
Predbežná účinnosť a bezpečnosť u pediatrických pacientov s PAH (SALTO)
Účinnosť a bezpečnosť u pediatrických pacientov vo veku ≥ 2 až < 18 rokov s PAH bola hodnotená deskriptívnym spôsobom v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 s paralelnou skupinou (SALTO). Celkovo bolo randomizovaných 138 pacientov v pomere 1:1 na podávanie selexipagu (N = 69) alebo placeba (N = 69) dvakrát denne.
Dávky selexipagu 100, 150 alebo 200 mikrogramov boli titrované na 800, 1 200 alebo 1 600 mikrogramov dvakrát denne na základe hmotnostnej kategórie a znášanlivosti (pozri časť 5.2). Predbežná analýza sa vykonala, keď 92 pacientov dosiahlo 24 týždňov liečby.
Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bol čas do prvej progresie ochorenia potvrdenej výborom pre klinické udalosti (CEC, Clinical Events Committee) do 7 dní po poslednej dávke skúmanej liečby.
K sekundárnym a prieskumným cieľovým ukazovateľom patrili bezpečnosť a znášanlivosť, zmena v 6MWD, WHO FC a v údajoch o N-terminálnom prohormóne mozgového natriuretického peptidu (NT-proBNP), výsledkoch echokardiografie, fyzickej aktivite a v meraniach kvality života.
Celkovo bol medián trvania liečby 50 týždňov a približne 50 % pacientov dosiahlo trvanie liečby 12 mesiacov. Väčšina pacientov mala idiopatickú PAH (55,8 %), bola na základnej kombinovanej liečbe (74,6 %) a patrila do kategórie WHO FC II (76,8 %). Priemerný vek pacientov bol 11,8 roka (rozpätie: 3 až 18 rokov).
Prípady progresie ochorenia potvrdené CEC boli hlásené u 16 (23,2 %) pacientov v skupine so selexipagom a u 11 (15,9 %) pacientov v skupine s placebom.
Charakter hlásených nežiaducich udalostí bol v súlade so známym bezpečnostným profilom selexipagu (charakterizovaným prevažne nežiaducimi reakciami podobnými reakciám spojenými
s prostacyklínom; pozri časť 4.8) a s očakávanými udalosťami v populácii pacientov s PAH vrátane nežiaducich udalostí spojených s progresiou ochorenia PAH. Počas obdobia titrácie bola nežiaduca reakcia vracanie hlásená s vyššou frekvenciou (19 [27,5 %] v skupine so selexipagom a 5 [7,2 %]
v skupine s placebom) v porovnaní s dospelými (pozri časť 4.8). Progresia ochorenia PAH bola najčastejšie hlásenou závažnou nežiaducou udalosťou u 8 (11,6 %) pacientov v skupine
so selexipagom v porovnaní so 4 (5,8 %) v skupine s placebom. Celkový počet úmrtí zo všetkých príčin bol 7 (10,1 %) v skupine so selexipagom a 5 (7,2 %) v skupine s placebom, z toho 5 (7,2 %) sa vyskytlo počas liečby selexipagom a 3 (4,3 %) sa vyskytli počas podávania placeba. Všetky úmrtia okrem jedného súviseli s PAH.
Farmakokinetika selexipagu a jeho aktívneho metabolitu bola skúmaná primárne u zdravých subjektov. Farmakokinetika selexipagu a jeho aktívneho metabolitu po podaní jednorazovej dávky aj po viacerých dávkach bola úmerná dávke až do jednorazovej dávky 800 mikrogramov a pri viacnásobných dávkach až do 1 800 mikrogramov dvakrát denne. Po podaní viacerých dávok sa rovnovážny stav selexipagu a jeho aktívneho metabolitu dosiahol do troch dní. Po podaní viacerých dávok nedošlo k akumulácii materskej zlúčeniny ani jej aktívneho metabolitu v plazme.
U zdravých subjektov bola variabilita medzi subjektmi v expozícii (plocha pod krivkou nad dávkovacím intervalom) v rovnovážnom stave 43 % pri selexipagu a 39 % pri jeho aktívnom metabolite. Variabilita v expozícii u jedného subjektu bola 24 % pri selexipagu a 19 % pri jeho aktívnom metabolite.
Expozícia selexipagu a jeho aktívnemu metabolitu v rovnovážnom stave bola u pacientov s PAH a u zdravých subjektov podobná. Farmakokinetika selexipagu a jeho aktívneho metabolitu nebola u pacientov s PAH ovplyvnená závažnosťou ochorenia a nemenila sa v čase.
Absorpcia
Selexipag sa rýchlo absorbuje a je hydrolyzovaný pomocou karboxylesteráz na jeho aktívny metabolit.
Maximálne pozorované koncentrácie selexipagu a jeho aktívneho metabolitu v plazme po perorálnom podaní sa dosiahnu po 1 – 3 h a 3 – 4 h v rovnakom poradí.
Absolútna biologická dostupnosť selexipagu u ľudí je približne 49 %. S najväčšou pravdepodobnosťou sa na tom podieľa presystémový metabolizmus selexipagu, keďže plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sú podobné po rovnakej perorálne aj intravenózne podanej dávke.
Za prítomnosti jedla sa expozícia selexipagu po jednorazovej dávke 400 mikrogramov zvýšila o 10 % u subjektov kaukazskej rasy a klesla o 15 % u japonských subjektov, zatiaľ čo expozícia jeho
aktívnemu metabolitu klesla o 27 % (subjekty kaukazskej rasy) a o 12 % (japonské subjekty).Viac subjektov hlásilo nežiaduce udalosti po podaní nalačno ako po najedení.
Distribúcia
Selexipag a jeho aktívny metabolit sa vyznačujú vysokou väzbovosťou na plazmatické bielkoviny (celkove približne 99 % a v rovnakej miere na albumín a alfa1-kyslý glykoproteín). Distribučný objem selexipagu v rovnovážnom stave je 11,7 l.
Biotransformácia
Selexipag sa hydrolyzuje na jeho aktívny metabolit v pečeni a v čreve pomocou karboxylesteráz. Oxidatívny metabolizmus katalyzovaný hlavne prostredníctvom CYP2C8 a v menšej miere prostredníctvom CYP3A4 vedie k tvorbe hydroxylovaných a dealkylovaných produktov. Na glukuronidácii aktívneho metabolitu sa podieľajú UGT1A3 a UGT2B7. Okrem aktívneho metabolitu žiaden z cirkulujúcich metabolitov v plazme u ľudí nepresahuje 3 % celkového objemu s liekom súvisiaceho materiálu. U zdravých subjektov aj u pacientov s PAH expozícia aktívnemu metabolitu v rovnovážnom stave po perorálnom podaní je približne 3- až 4-násobne vyššia ako expozícia materskej zlúčeniny.
Eliminácia
Eliminácia selexipagu je sprostredkovaná najmä metabolizmom s priemerným terminálnym eliminačným polčasom 0,8 – 2,5 h. Aktívny metabolit má eliminačný polčas 6,2 – 13,5 h. Celkový klírens selexipagu je 17,9 l/h. Vylučovanie u zdravých subjektov bolo ukončené po 5 dňoch od podania a prebiehalo hlavne prostredníctvom stolice (93 % podanej dávky) v porovnaní s 12 % vylúčenými močom.
Špeciálne populácie
U zdravých subjektov ani u pacientov s PAH nebol pozorovaný žiadny relevantný vplyv pohlavia, rasy, veku alebo telesnej hmotnosti na farmakokinetiku selexipagu a jeho aktívneho metabolitu.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika selexipagu u pediatrických pacientov vo veku ≥ 2 až < 18 rokov s PAH sa skúmala v otvorenej štúdii fázy 2 s jednou skupinou pacientov (AC-065A203 [N = 62]) a v štúdii SALTO
[N = 36] [pozri časť 5.1]).
Pediatrickí pacienti dostávali selexipag v počiatočnej dávke 100 mikrogramov dvakrát denne (telesná hmotnosť ≥ 9 kg a < 25 kg), 150 mikrogramov dvakrát denne (telesná hmotnosť ≥ 25 kg a < 50 kg)
a 200 mikrogramov dvakrát denne (telesná hmotnosť ≥ 50 kg). Dávka bola titrovaná na najvyššiu individuálne tolerovanú dávku až do maximálnej dávky 800 mikrogramov dvakrát denne (telesná hmotnosť ≥ 9 kg a < 25 kg), 1 200 mikrogramov dvakrát denne (telesná hmotnosť ≥ 25 kg a < 50 kg) a 1 600 mikrogramov dvakrát denne (telesná hmotnosť ≥ 50 kg). Použitý dávkovací režim upravený podľa telesnej hmotnosti viedol ku kombinovanej expozícii selexipagu a jeho aktívneho metabolitu porovnateľnej s expozíciou pozorovanou u dospelých pacientov.
Porucha funkcie obličiek
U subjektov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) bol pozorovaný 1,4- až 1,7-násobný nárast expozície (maximálna koncentrácia v plazme a plocha pod časovou krivkou koncentrácie) selexipagu a jeho aktívnemu metabolitu.
Porucha funkcie pečene
U subjektov s ľahkou (trieda A podľa Childa-Pugha) a stredne ťažkou (trieda B podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene bola expozícia selexipagu 2- a 4-násobne vyššia v rovnakom poradí
v porovnaní so zdravými subjektmi. Expozícia aktívnemu metabolitu zostala takmer nezmenená u subjektov s ľahkou poruchou funkcie pečene a zdvojnásobila sa u subjektov so stredne ťažkou
poruchou funkcie pečene. Selexipag bol podávaný len dvom subjektom s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Expozícia selexipagu a jeho aktívnemu metabolitu u týchto dvoch subjektov bola podobná ako u subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha).
Na základe modelovaných a simulovaných údajov zo štúdie na subjektoch s poruchou funkcie pečene sa predpokladá, že expozícia selexipagu v rovnovážnom stave u subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) po dávkovacom režime jedenkrát denne je približne 2-násobne vyššia ako u zdravých subjektov pri dávkovaní dvakrát denne. Predpokladá sa, že expozícia aktívnemu metabolitu v rovnovážnom stave u týchto pacientov pri podávaní jedenkrát denne je podobná ako u zdravých subjektov s dávkovacím režimom dvakrát denne. U subjektov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa ukázala podobná predpokladaná expozícia v rovnovážnom stave ako u subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v dávkovacom režime jedenkrát denne.
Farmaceutické informácie - Uptravi 400 µg
Jadro tablety manitol (E421) kukuričný škrob
čiastočne substituovaná hydroxypropylcelulóza hydroxypropylcelulóza
stearát horečnatý
Filmový obal tablety
Uptravi 100 mikrogramov filmom obalené tablety
hypromelóza (E464) propylénglykol (E1520) oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172) karnaubský vosk
mastenec
Uptravi 200 mikrogramov filmom obalené tablety
hypromelóza (E464) propylénglykol (E1520) oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172) karnaubský vosk
Uptravi 400 mikrogramov filmom obalené tablety
hypromelóza (E464) propylénglykol (E1520) oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) karnaubský vosk
Uptravi 600 mikrogramov filmom obalené tablety
hypromelóza (E464) propylénglykol (E1520) oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172) karnaubský vosk
Uptravi 800 mikrogramov filmom obalené tablety
hypromelóza (E464) propylénglykol (E1520) oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172) karnaubský vosk
Uptravi 1 000 mikrogramov filmom obalené tablety
hypromelóza (E464) propylénglykol (E1520) oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172) karnaubský vosk
Uptravi 1 200 mikrogramov filmom obalené tablety
hypromelóza (E464) propylénglykol (E1520) oxid titaničitý (E171) čierny oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172) karnaubský vosk
Uptravi 1 400 mikrogramov filmom obalené tablety
hypromelóza (E464) propylénglykol (E1520) oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172) karnaubský vosk
Uptravi 1 600 mikrogramov filmom obalené tablety
hypromelóza (E464) propylénglykol (E1520) oxid titaničitý (E171) čierny oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172) karnaubský vosk
Blister: 4 roky.
Neotvorená fľaša: 2 roky. Po prvom otvorení fľaše: 5 mesiacov alebo do dátumu exspirácie (podľa toho, čo nastane skôr).
Uptravi 100 mikrogramov filmom obalené tablety
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným uzáverom, ktorá obsahuje 1 g kapsulu s vysušovadlom v podobe oxidu kremičitého v uzávere, a s tesniacou fóliou.
Škatule po 60 filmom obalených tabliet (fľaše).
Škatule po 140 filmom obalených tabliet (titračné balenie, fľaše). Uptravi 200 mikrogramov filmom obalené tablety
Polyamid/hliník/HDPE/PE so zalisovaným vysušovadlom/HDPE blister zapečatený hliníkovou fóliou. Každé pretlačovacie balenie obsahuje 10 filmom obalených tabliet.
Škatule po 10 alebo 60 filmom obalených tabliet (1 alebo 6 pretlačovacích balení).
Škatule po 60 alebo 140 filmom obalených tabliet (titračné balenia, 6 alebo 14 pretlačovacích balení).
Uptravi 400 mikrogramov, 600 mikrogramov, 800 mikrogramov, 1 000 mikrogramov,
1 200 mikrogramov, 1 400 mikrogramov a 1 600 mikrogramov filmom obalené tablety
Polyamid/hliník/HDPE/PE so zalisovaným vysušovadlom/HDPE blister zapečatený hliníkovou fóliou. Každé pretlačovacie balenie obsahuje 10 filmom obalených tabliet.
Škatule po 60 filmom obalených tabliet (6 pretlačovacích balení). Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.