Valdamin 450 mg Filmom obalená tableta
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore hepatológia pediatrická gastroenterológia, hepatológia a výživa
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore infektológia pediatrická infektológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore kardiológia pediatrická kardiológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore nefrológia pediatrická nefrológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore klinická onkológia radiačná onkológia pediatrická hematológia a onkológia onkológia v gynekológii onkológia v chirurgii detská onkológia onkológia vo vnútornom lekárstve neurologická onkológia
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Valdamin 450 mg
Valdamin je indikovaný na indukčnú a udržiavaciu liečbu cytomegalovírusovej (CMV) retinitídy udospelých pacientov so získaným syndrómom imunodeficiencie (AIDS).
Valdamin je indikovaný na prevenciu CMV ochorenia uCMV-negatívnych dospelých adetí (voveku odnarodenia do 18 rokov), ktorí dostalitransplantát solídneho orgánu (SOT) od CMV-pozitívneho darcu.
Dávkovanie
Upozornenie - nevyhnutné je prísne dodržiavanie odporúčaných dávok, aby sa predišlo predávkovaniu (pozri časti 4.4 a 4.9).
Valganciklovir sa po perorálnom podaní rýchlo a vo veľkej miere metabolizuje na ganciklovir.
Perorálne podaný valganciklovir vdávke 900mg dvakrát denne je terapeuticky zhodný sintravenózne podaným ganciklovirom vdávke 5mg/kg dvakrát denne.
Liečba cytomegalovírusovej (CMV) retinitídy
Dospelí
Indukčná liečba CMV retinitídy
U pacientov saktívnou CMV retinitídou sa odporúča dávka 900mg valgancikloviru (dve 450mg tablety Valdaminu) dvakrát denne počas 21 dní, pričom vždy, keď je to možné, má sa užiť spolu sjedlom. Predĺženie indukčnej liečby môže zvýšiť riziko toxicity na kostnú dreň (pozri časť 4.4).
Udržiavacia liečba CMV retinitídy
Po indukčnej liečbe alebo u pacientov sinaktívnou CMV retinitídou sa odporúča dávka 900mg valgancikloviru (dve 450mg tablety Valdaminu) jedenkrát denne, pričom vždy, keď je to možné, má sa užiť spolu sjedlom. Upacientov, uktorých sa retinitída zhorší, môže sa indukčná liečba zopakovať. Vtakýchto prípadoch sa má však uvažovať aj omožnosti vírusovej rezistencie na dané liečivo.
Trvanie udržiavacej liečby sa má stanoviť individuálne.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť valgancikloviru naliečbu CMV retinitídy neboli stanovené v primeraných dobre kontrolovaných klinických štúdiách upediatrických pacientov.
Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii solídneho orgánu
Dospelí
Prepacientov po transplantácii obličky sa odporúča dávka 900mg (dve 450mg tablety Valdaminu) raz denne, pričom liečba sa začína vpriebehu 10 dní po transplantácii avpodávaní sa pokračuje do100 dní po transplantácii. Vprofylaxii možno pokračovať až do 200 dní po transplantácii (pozri časti 4.4, 4.8 a5.1).
Pre pacientov, ktorí dostalitransplantát iného solídneho orgánu ako sú obličky, je odporúčaná dávka 900mg (dve 450mg tablety Valdaminu) raz denne. Liečba má začať vpriebehu 10 dní potransplantácii a pokračovať do 100 dní po transplantácii.
Vždy, keď je to možné, tablety sa majú užívať sjedlom.
Pediatrická populácia
Upediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu, vo veku od narodenia, ktorí sú vystavení riziku vzniku CMV ochorenia, vychádza odporúčaná dávka valgancikloviru podávaná jedenkrát denne zplochy povrchu tela (body surface area, BSA) az klírensu kreatinínu (Clcr) odvodeného zoSchwartzovho vzorca (CLcrS) aje vypočítaná pomocou nižšie uvedenej rovnice:
Pediatrická dávka (mg)=7xBSAxCLcrS (pozri nižšie uvedený Mostellerov vzorec pre BSA aSchwartzov vzorec pre klírens kreatinínu).
Ak klírens kreatinínu vypočítaný pomocou Schwartzovho vzorca prevyšuje 150ml/min/1,73m2, potom sa má v rovnici použiť maximálna hodnota 150ml/min/1,73m2.
vktorom k=0,45* pre pacientov vo veku <2roky, 0,55 pre chlapcov vo veku 2až<13rokov adievčatá vo veku 2až16rokov a0,7 pre chlapcov vo veku13až16rokov. Upacientov starších ako 16rokov sa treba riadiť dávkovaním pre dospelých.
Uvedené hodnoty kvychádzajú zo stanovenia sérového kreatinínu Jaffého metódou amôžu vyžadovať korekciu, keď sa používajú enzýmové metódy.
*Uniektorých subpopulácií môže byť tiež nutné zníženie hodnoty k(napr. upediatrických pacientov snízkou pôrodnou hmotnosťou).
Upediatrických pacientov po transplantácii obličky sa má začať podávať odporúčaná denná dávka (7xBSAxCLcrS) vmg podávaná jedenkrát denne vpriebehu 10dní po transplantácii avjej podávaní sa pokračuje do200dní po transplantácii.
Upediatrických pacientov, ktorí dostali transplantát iného solídneho orgánu ako sú obličky, sa má začať podávať odporúčaná denná dávka (7xBSAxCLcrS) vmg podávaná jedenkrát denne vpriebehu 10dní po transplantácii avjej podávaní sa pokračuje do100dní po transplantácii.
Všetky vypočítané dávky sa majú zaokrúhliť na najbližší 25mg prírastok skutočnej podávanej dávky. Ak vypočítaná dávka prevyšuje 900mg, má sa podať maximálna dávka 900mg. Perorálny roztok je vhodnejšou liekovou formou, pretože umožňuje podať dávku vypočítanú podľa vyššie uvedeného vzorca; je však možné použiť Valdamin filmom obalené tablety, ak sú vypočítané dávky vrozmedzí 10% dostupných dávok v tabletách apacient je schopný prehĺtať tablety. Napríklad, ak je vypočítaná dávka medzi 405mg a495mg, môže sa užiť jedna 450mg tableta.
Vobdobí profylaxie sa odporúča pravidelne sledovať hladiny kreatinínu vsére azohľadňovať zmeny vtelesnej výške avtelesnej hmotnosti análežite upravovať dávku.
Osobitné dávkovacie pokyny
Porucha funkcie obličiek:
Hladiny kreatinínu vsére alebo odhadovaný klírens kreatinínu sa majú počas liečby starostlivo sledovať. Podľa klírensu kreatinínu sa má upravovať dávkovanie, ako je uvedené vnasledujúcej tabuľke (pozri časti 4.4 a5.2)
Odhadovaný klírens kreatinínu (ml/min) sa dá vypočítať podľa hodnôt kreatinínu vsére použitím nasledujúcich vzorcov:
Pre mužov = (140 - vek[roky]) x (telesná hmotnosť[kg])
(72) x (0,011 x kreatinín vsére [mikromol/l])
Pre ženy = 0,85 x hodnota vypočítaná pre mužov
| Clcr (ml/min) | Indukčná dávka valgancikloviru | Udržiavacia/Preventívna dávka valgancikloviru |
| ³ 60 40 – 59 25 – 39 10 – 24 | 900mg (2 tablety) dvakrát denne 450mg (1 tableta) dvakrát denne 450mg (1 tableta) jedenkrát denne 450mg (1 tableta) raz za dva dni | 900mg (2 tablety) jedenkrát denne 450mg (1 tableta) jedenkrát denne 450mg (1 tableta) raz za dva dni 450mg (1 tableta) dvakrát týždenne |
| < 10 | neodporúča sa | neodporúča sa |
Pacienti na hemodialýze:
Pacientom na hemodialýze (Clcr < 10ml/min) nie je možné dať odporúčanie pre dávkovanie.
Preto sa valganciklovir u týchto pacientov nemá používať (pozri časti 4.4 a5.2).
Porucha funkcie pečene:
Bezpečnosť a účinnosť tabliet valgancikloviru upacientov sporuchou funkcie pečene neboli doteraz stanovené (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia:
Dávkovanie pre pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu sa určuje individuálne nazáklade funkcie obličiek pacienta spolu splochou povrchu tela.
Starší:
Bezpečnosť a účinnosť ustarších pacientov neboli doteraz stanovené. Udospelých starších ako 65 rokov neboli vykonané žiadne štúdie. Keďže renálny klírens svekom klesá, valganciklovir sa má podávať starším pacientom sosobitným ohľadom na ich renálny stav (pozri tabuľku vyššie a pozri časť 5.2).
Pacienti so závažnou leukopéniou, neutropéniou, anémiou, trombocytopéniou a pancytopéniou:
Pred začatím liečby pozri časť 4.4.
Ak počas liečby valganciklovirom dôjde kvýznamnému poklesu počtu červených krviniek, má sa
zvážiť liečba hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo prerušenie dávok (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Valdamin sa podáva perorálne, a ak je to možné, má sa užiť sjedlom (pozri časť 5.2).
Pediatrickým pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať Valdamin filmom obalené tablety, sa môže podávať valganciklovir vo forme perorálneho roztoku.
Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku.
Tablety sa nemajú lámať alebo drviť. Keďže valganciklovir sa považuje za potenciálny teratogén akarcinogén u ľudí, pri manipulácii srozlomenými tabletami je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Predchádzajte priamemu kontaktu rozlomených alebo rozdrvených tabliet skožou alebo sliznicami. Ak ktakémuto kontaktu dôjde, povrch kože a slizníc dôkladne umytemydlom a vodou, oči dôkladne vypláchnite sterilnou vodou. Ak sterilná voda nie je kdispozícii, môžete použiť obyčajnú vodu.
Valdamin je kontraindikovaný upacientov sprecitlivenosťou na valganciklovir, ganciklovir alebo naktorúkoľvek zpomocných látok uvedených včasti 6.1.
Valdamin je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.6).
Skrížená precitlivenosť
Vdôsledku podobnosti chemickej štruktúry gancikloviru saciklovirom apenciklovirom existuje možnosť skríženej reakcie zprecitlivenosti medzi týmito liekmi. Pri predpisovaní valgancicloviru pacientom so známou precitlivenosťou na aciklovir alebo penciklovir (alebo na ich proliečivá, valaciklovir alebo famciklovir) je preto potrebná opatrnosť.
Mutagenita, teratogenita, karcinogenita, fertilita aantikoncepcia
Pred začatím liečby valganciklovirom sa pacienti majú upozorniť na potenciálne riziká pre plod. Vexperimentálnych štúdiách na zvieratách sa zistilo, že ganciklovir je mutagénny, teratogénny, karcinogénny a zároveň znižuje plodnosť. Preto sa má valganciklovir pokladať uľudí za potenciálny teratogén akarcinogén spotenciálom spôsobiť vrodené vývojové chyby a rakovinu (pozri časť 5.3). Na základe klinických apredklinických štúdií sa tiež uvažuje o tom, že valganciklovir môže spôsobovať dočasnú alebo trvalú inhibíciu spermatogenézy. Ženy vplodnom veku je nutné upozorniť na to, že majú počas liečby anajmenej 30 dní po ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu. Mužov je nutné upozorniť, že majú používať bariérovú antikoncepciu počas liečby a najmenej 90 dní po jej ukončení, pokiaľ nie je isté, že partnerka nemôže otehotnieť (pozri časti 4.6, 4.8 a 5.3).
Zdlhodobého hľadiska má valganciklovir potenciál pôsobiť karcinogénne a mať toxický vplyv na reprodukciu.
Myelosupresia
Upacientov liečených valganciklovirom (a ganciklovirom) bola zaznamenaná závažná leukopénia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, pancytopénia, zlyhanie kostnej drene a aplastická anémia. Liečba sa nemá začať, ak absolútny počet neutrofilov je menší ako 500buniek/mikroliter, alebo ak počet trombocytov je menší ako 25000/mikroliter, alebo ak hladina hemoglobínu je nižšia ako 8g/dl (pozri časti 4.2 a4.8).
Akprofylaxia trvá dlhšie než 100 dní, treba brať do úvahy možné riziko vzniku leukopénie aneutropénie (pozri časti 4.2, 4.8 a5.1).
Valdamin sa má používať sopatrnosťou u pacientov suž existujúcou hematologickou cytopéniou alebo u pacientov, ktorí majú hematologickú cytopéniu navodenú liekmi vanamnéze a upacientov, ktorí podstupujú rádioterapiu.
Počas liečby sa odporúča pravidelne sledovať kompletný krvný obraz apočet trombocytov. Zvýšené sledovanie hematologických parametrov sa má zabezpečiť u pacientov sporuchou funkcie obličiek aupediatrických pacientov, ato minimálne zakaždým, keď pacient navštívi transplantačné oddelenie. Upacientov, uktorých sa rozvinie závažná leukopénia, neutropénia, anémia a/alebo trombocytopénia sa odporúča zvážiť liečbu hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo prerušenie liečby (pozri časť 4.2).
Rozdiel vbiologickej dostupnosti perorálneho gancikloviru
Biologická dostupnosť gancikloviru po jednorazovej dávke 900mg valgancikloviru je približne 60%, vporovnaní spribližne 6% po podaní 1000mg perorálneho gancikloviru (vo forme kapsúl). Nadmerná expozícia gancikloviru môže byť spojená so život ohrozujúcimi nežiaducimi reakciami. Preto sa majú starostlivo dodržiavať odporúčania pre dávkovanie, a to pri začatí liečby, pri zmene indukčnej liečby na udržiavaciu liečbu aupacientov, ktorí prechádzajú zperorálneho gancikloviru na valganciklovir, pretože Valdamin nemôže nahradiť kapsuly gancikloviru vpomere 1:1. Pacienti, ktorí prechádzajú zkapsúl gancikloviru na Valdamin, sa majú poučiť oriziku predávkovania vprípade, že užijú viac tabliet Valdaminu ako je predpísaný počet (pozri časti 4.2 a4.9).
Porucha funkcie obličiek
Upacientov sporuchou funkcie obličiek sa má dávkovanie upraviť podľa klírensu kreatinínu (pozri časti 4.2 a 5.2).
Valdamin sa nemá používať u pacientov na hemodialýze (pozri časti 4.2 a5.2).
Užívanie sďalšími liekmi
Upacientov užívajúcich imipeném-cilastatín aganciklovir boli hlásené záchvaty. Valganciklovir sa nemá užívať súbežne simipenémom-cilastatínom, pokiaľ prínos liečby neprevyšuje potenciálne riziko (pozri časť 4.5).
Pacienti liečení valganciklovirom a (a) didanozínom, (b) liekmi smyelosupresívnym účinkom (napr. zidovudínom) alebo (c) látkami ovplyvňujúcimi renálnu funkciu sa majú starostlivo sledovať vzhľadom kmožnosti prídavnej toxicity (pozri časť 4.5).
Vkontrolovanej klinickej štúdii, ktorá hodnotila valganciklovir vprofylaxii CMV ochorenia pri transplantáciách, neboli zaradení pacienti po transplantácii pľúc ačreva, ako je podrobne uvedené včasti 5.1. Preto skúsenosti utýchto transplantovaných pacientov sú obmedzené.
Liekové interakcie svalganciklovirom
In vivo liekové interakčné štúdie svalganciklovirom sa neuskutočnili. Keďže valganciklovir sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir, možno u valgancikloviru očakávať také isté liekové interakcie aké sú u gancikloviru.
Liekové interakcie sganciklovirom
Farmakokinetické interakcie
Probenecid
Podávanie probenecidu s perorálnym ganciklovirom viedlo k štatistický významnému zníženiu renálneho klírensu gancikloviru (o 20%), a tým k štatisticky významnému zvýšeniu expozície (40%). Tieto zmeny sú spôsobené mechanizmom interakcie zahŕňajúcej kompetíciu o renálnu tubulárnu sekréciu. Z tohto dôvodu treba pacientov, ktorí súbežne užívajú probenecid avalganciklovir, starostlivo sledovať kvôli možným toxickým účinkom gancikloviru.
Didanozín
Pri podávaní si.v. ganciklovirom sa zistili trvale zvýšené plazmatické koncentrácie didanozínu. Pri intravenóznych dávkach 5a10mg/kg/deň sa pozorovalo zvýšenie AUC didanozínu vrozmedzí od38do67%, čo potvrdzuje farmakokinetickú interakciu počas súbežného podávania týchto liekov. Nepozoroval sa žiadny signifikantný účinok na koncentrácie gancikloviru. Pacientov treba pozorne sledovať zdôvodu možného výskytu prejavov toxicity didanozínu, napr. pankreatitída (pozri časť4.4).
Ďalšie antiretrovirotiká
Izoenzýmy cytochrómu P450 nemajú vo farmakokinetike gancikloviru žiadnu úlohu. Vdôsledku toho sa neočakávajú žiadne farmakokinetické interakcie sinhibítormi proteáz anenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy.
Farmakodynamické interakcie
Imipeném-cilastatín
Upacientov, ktorí užívali súbežne ganciklovir a imipeném-cilastatín, boli hlásené záchvaty atreba počítať sfarmakodynamickou interakciou medzi týmito dvomi liekmi. Tieto lieky sa nemajú užívať súbežne, pokiaľ ich potenciálny prínos neprevyšuje potenciálne riziko (pozri časť 4.4).
Zidovudín
Zidovudín aj ganciklovir môžu spôsobiť neutropéniu a anémiu. Počas súbežného podávania týchto liekov sa môže vyskytnúť farmakodynamická interakcia. Niektorí pacienti nemusia tolerovať súbežnú liečbu vplnom dávkovaní (pozri časť4.4).
Možné liekové interakcie
Toxicita sa môže zvýšiť, ak sa ganciklovir/valganciklovir podáva spolu sďalšími liekmi, ktoré sú myelosupresívne alebo sa spájajú sporuchou funkcie obličiek. Medzi tieto patria nukleozidové (napr. zidovudín, didanozín, stavudín) anukleotidové analógy (napr. tenofovir, adefovir), imunosupresíva (napr. cyklosporín, takrolimus, mofetilmykofenolát), antineoplastické látky (napr. doxorubicín, vinblastín, vinkristín, hydroxyurea) alátky proti infekciám (napr. trimetoprim/sulfónamidy, dapsón, amfotericín B, flucytozín, pentamidín).
Súbežné použitie týchto liekov s valganciklovirom sa má preto zvážiť len vtedy, ak možný prínos liečby preváži jej možné riziká (pozri časť 4.4).
Antikoncepcia u mužov a žien
Vzhľadom k potenciálu reprodukčnej toxicity ateratogenity sa musí ženám vplodnom veku odporúčať, aby počas liečby anajmenej 30 dní po jej ukončení používali účinnú antikoncepciu. Mužom sa musí odporúčať, aby počas liečby valganciklovirom anajmenej 90 dní po jej ukončení používali bariérovú antikoncepciu, pokiaľ nie je isté, že partnerka nemôže otehotnieť (pozri časti 4.4 a5.3).
Gravidita
Bezpečnosť použitia valgancikloviru ugravidných žien sa doteraz nestanovila. Jeho aktívny metabolit ganciklovir ľahko prechádza ľudskou placentou. Na základe mechanizmu farmakologického účinku gancikloviru a jeho toxicity na reprodukciu, ktorá bola pozorovaná vštúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3), existuje teoretické riziko teratogenity uľudí.
Valdamin sa nemá používať počasgravidity, pokiaľ terapeutický prínos pre matku neprevyšuje potenciálne riziko teratogénneho poškodenia pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa ganciklovir vylučuje do ľudského mlieka, ale treba vziať do úvahy, že prípadný prechod gancikloviru do ľudského mlieka môže spôsobiť závažné nežiaduce reakcie udojčeného dieťaťa. Údaje zo štúdií na zvieratách ukazujú, že ganciklovir sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Ztohto dôvodu sa dojčenie počas liečby valganciklovirom musí prerušiť (pozri časti 4.3 a5.3).
Fertilita
Malá klinická štúdia spacientmi po transplantácii obličiek, ktorí dostávali valganciclovir na profylaxiu CMV počas až 200 dní, preukázala vplyv valgancikloviru na spermatogenézu sozníženou hustotou apohyblivosťou spermií meranou poukončení liečby. Tento účinok sa zdá byť reverzibilný apribližne šesť mesiacov po vysadení valgancikloviru sa priemerná hustota amotilita spermií obnovila nahladiny porovnateľné shladinami pozorovanými uneliečených kontrol.
Vštúdiách na zvieratách narušil ganciklovir plodnosť usamcov asamíc myší apreukázal, že inhibuje spermatogenézu aindukuje atrofiu semenníkov umyší, potkanov apsov vdávkach považovaných zaklinicky relevantné.
Na základe klinických apredklinických štúdií sa považuje za pravdepodobné, že ganciklovir (avalganciklovir) môžu spôsobiť dočasnú alebo trvalú inhibíciu ľudskej spermatogenézy (pozri časti 4.4 a5.3).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie oúčinkoch na schopnosť viesť vozidlá aobsluhovať stroje.
Pri užívaní valgancikloviru a/alebo gancikloviru boli hlásené nežiaduce účinky ako záchvaty, závraty, azmätenosť. Ak sa takéto účinky vyskytnú, môžu tieto účinky ovplyvniť schopnosť pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
a)Súhrn bezpečnostného profilu
Valganciklovir je prekurzorom gancikloviru, ktorý sa po perorálnom podaní rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir. Preto sa nežiaduce účinky, o ktorých je známe, že súvisia spoužitím gancikloviru, dajú očakávať aj pri použití valgancikloviru. Všetky nežiaduce účinky, ktoré sa pozorovali vklinických štúdiách svalganciklovirom, sa predtým pozorovali ajpri ganciklovire. Preto sú nižšie vtabuľke nežiaducich účinkov lieku uvedené nežiaduce reakcie na liek hlásené si.v. alebo perorálnym ganciklovirom (táto lieková forma už nie je dostupná) alebo svalganciklovirom.
Najzávažnejšími a najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami upacientov liečených valganciklovirom/ganciklovirom sú hematologické reakcie apatria sem neutropénia, anémia atrombocytopénia (pozri časť 4.4).
Frekvencie uvedené vtabuľke nežiaducich reakcií sú odvodené zo súhrnnej populácie pacientov (n=1704), ktorí dostávali udržiavaciu liečbu ganciklovirom alebo valganciklovirom. Výnimku tvoria anafylaktická reakcia, agranulocytóza agranulocytopénia, ktorých frekvencie pochádzajú zoskúseností po uvedení lieku na trh. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Frekvenčné kategórie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10000 až <1/1000) aveľmi zriedkavé (<1/10000).
Celkový bezpečnostný profil gancikloviru/valgancikloviru je vHIV populácii avpopulácii transplantovaných pacientov konzistentný, svýnimkou toho, že odlupovanie sietnice bolo hlásené len upacientov sCMV retinitídou. Existujú však určité rozdiely vofrekvencii určitých reakcií. Valganciklovir je spojený svyšším rizikom hnačky vporovnaní sintravenóznym ganciklovirom. Pyrexia, kandidové infekcie, depresia, závažná neutropénia (ANC<500/mikroliter) akožné reakcie sú hlásené častejšie upacientov sHIV. Dysfunkcia obličiek apečene je hlásená častejšie upríjemcov transplantovaných orgánov.
b) Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
| Trieda orgánových systémov (MedDRA) | FrekvenciaKategória |
| Infekcie anákazy: | |
| Kandidové infekcie vrátane kandidózy ústnej dutiny | Veľmi časté |
| Infekcia horných dýchacích ciest | |
| Sepsa | Časté |
| Chrípka | |
| Infekcia močových ciest | |
| Celulitída | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému: | |
| Neutropénia | Veľmi časté |
| Anémia | |
| Trombocytopénia | Časté |
| Leukopénia | |
| Pancytopénia | |
| Zlyhanie kostnej drene | Menej časté |
| Aplastická anémia | Zriedkavé |
| Agranulocytóza* | |
| Granulocytopénia* | |
| Poruchy imunitného systému: | |
| Hypersenzitivita | Časté |
| Anafylaktická reakcia* | Zriedkavé |
| Poruchy metabolizmu avýživy: | |
| Znížená chuť do jedla | Veľmi časté |
| Znížená telesná hmotnosť | Časté |
| Psychické poruchy: | |
| Depresia | Časté |
| Stav zmätenosti | |
| Úzkosť | |
| Nepokoj | Menej časté |
| Psychotická porucha | |
| Poruchy myslenia | |
| Halucinácie | |
| Poruchy nervového systému: | |
| Bolesť hlavy | Veľmi časté |
| Insomnia | Časté |
| Periférna neuropatia | |
| Závrat | |
| Parestézia | |
| Hypoestézia | |
| Záchvat | |
| Dyzgeúzia (porucha chuti) | |
| Tremor | Menej časté |
| Poruchy oka: | |
| Porucha videnia | Časté |
| Odlupovanie sietnice** | |
| Zákal sklovca | |
| Bolesť oka | |
| Konjunktivitída | |
| Makulárny edém | |
| Poruchy ucha a labyrintu: | |
| Bolesť ucha | Časté |
| Hluchota | Menej časté |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti: | |
| Arytmie | Menej časté |
| Poruchy ciev: | |
| Hypotenzia | Časté |
| Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a mediastína: | |
| Kašeľ | Veľmi časté |
| Dyspnoe | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu: | |
| Hnačka | Veľmi časté |
| Nevoľnosť | |
| Vracanie | |
| Bolesť brucha | |
| Dyspepsia | Časté |
| Zvýšená plynatosť | |
| Bolesť v hornej časti brucha | |
| Zápcha | |
| Vredy v ústach | |
| Dysfágia | |
| Abdominálna distenzia | |
| Pankreatitída | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest: | |
| Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi | Časté |
| Abnormálna funkcie pečene | |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | |
| Zvýšená hladina alanínaminotransferázy | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva: | |
| Dermatitída | Veľmi časté |
| Nočné potenie | Časté |
| Svrbenie | |
| Vyrážka | |
| Alopécia | |
| Suchá koža | Menej časté |
| Urtikária | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: | |
| Bolesť chrbta | Časté |
| Myalgia | |
| Artralgia | |
| Kŕče v svaloch | |
| Poruchy obličiek amočových ciest: | |
| Porucha funkcie obličiek | Časté |
| Znížený renálny klírens kreatinínu | |
| Zvýšená hladina kreatinínu v krvi | |
| Zlyhanie obličiek | Menej časté |
| Hematúria | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: | |
| Mužská neplodnosť | Menej časté |
| Celkové poruchy a reakcie vmieste podania: | |
| Horúčka | Veľmi časté |
| Únava | |
| Bolesť | Časté |
| Triaška | |
| Celkový pocit choroby | |
| Asténia | |
| Bolesť v hrudníku | Menej časté |
*Frekvencie týchto nežiaducich reakcií sú odvodené zo skúsenosti po uvedení lieku na trh.
**Odlupovanie sietnice bolo hlásené len upacientov sHIV liečených valganciklovirom na CMV retinitídu.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Neutropénia
Riziko neutropénie sa na základe počtu neutrofilov pred liečbou predpovedať nedá. Neutropénia sa zvyčajne vyskytuje počas prvého alebo druhého týždňa indukčnej liečby. Počet buniek sa zvyčajne normalizuje počas 2 až 5 dní po ukončení liečby alebo znížení dávky (pozri časť 4.4).
Trombocytopénia
Pacienti snízkym východiskovým počtom krvných doštičiek (<100000/mikroliter) majú zvýšené riziko vzniku trombocytopénie. Pacienti siatrogénnou imunosupresiou vdôsledku liečby imunosupresívnymi liekmi sú vystavení väčšiemu riziku trombocytopénie ako pacienti sAIDS (pozri časť 4.4). Závažná trombocytopénia môže byť spojená spotenciálne život ohrozujúcim krvácaním.
Vplyv trvania liečby alebo indikáciena nežiaduce reakcie
Závažná neutropénia (ANC <500/mikroliter) sa vyskytuje častejšie upacientov sCMV retinitídou (14%), ktorí podstupujú liečbu valganciklovirom, intravenóznym alebo perorálnym ganciklovirom ako upacientov po transplantácii solídneho orgánu, ktorí dostávajú valganciklovir alebo perorálny ganciklovir. Upacientov užívajúcich valganciklovir alebo perorálny ganciklovir do 100. dňa potransplantácii, bol výskyt závažnej neutropénie 5% a3% vuvedenom poradí, zatiaľ čo upacientov liečených valganciklovirom do 200. dňa po transplantácii bol výskyt závažnej neutropénie 10%.
Vporovnaní spacientmi sCMV retinitídou bol zaznamenaný väčší nárast sérového kreatinínu upacientov po transplantácii solídneho orgánu liečených valganciklovirom ajperorálnym ganciklovirom do 100. alebo 200. dňa po transplantácii. Zhoršená funkcia obličiek je však upacientov potransplantácii solídneho orgánu bežná.
Celkový bezpečnostný profil valgancikloviru sa pri predĺžení profylaxie až na 200 dní uvysoko rizikových pacientov po transplantácii obličiek nezmenil. Vskupine liečenej 200 dní bola leukopénia hlásená smierne vyšším výskytom, zatiaľ čo výskyt neutropénie, anémie a trombocytopénie bol voboch liečených skupinách podobný.
c) Pediatrická populácia
Valganciklovir sa skúmal u179pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu, ktorí boli vystavení riziku vzniku CMVochorenia (vo veku 3týždne až16rokov) a u133novorodencov sosymptomatickým kongenitálnym CMVochorením (vo veku 2až31dní), s dĺžkou trvania expozície ganciklovirom pohybujúcou sa v rozmedzí od2do200dní.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vyskytujúce sa počas liečby vpediatrických klinických skúšaniach boli hnačka, nauzea, neutropénia, leukopénia a anémia.
Celkový bezpečnostný profil bol upediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu vporovnaní sdospelými podobný. Neutropénia bola hlásená smierne vyšším výskytom vdvoch štúdiách vykonaných spediatrickými pacientmi po transplantácii solídneho orgánu vporovnaní sdospelými, ale vpediatrickej populácii sa nezistila korelácia medzi neutropéniou ainfekčnými nežiaducimi udalosťami.
Vyššie riziko cytopénií unovorodencov adojčiat vyžaduje starostlivé sledovanie krvného obrazu vtýchto vekových skupinách (pozri časť 4.4).
Upediatrických pacientov po transplantácii obličky sa predĺženie expozície valgancikloviru ažna200dní nespájalo scelkovým zvýšením výskytu nežiaducich udalostí. Výskyt závažnej neutropénie (ANC<500buniek/mikroliter) bol vyšší upediatrických pacientov po transplantácii obličky liečených do 200.dňa vporovnaní spediatrickými pacientmi liečenými do 100.dňa avporovnaní sdospelými pacientmi po transplantácii obličky liečenými do 100.dňa alebo 200.dňa (pozri časť4.4).
Unovorodencov alebodojčiat so symptomatickou kongenitálnou CMVinfekciou liečených valganciklovirom sú kdispozícii len obmedzené údaje. Zdá sa však, že bezpečnosť sa zhoduje so známym bezpečnostným profilom valgancikloviru/gancikloviru.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu arizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené vPrílohe V.
Skúsenosti spredávkovaním valgancikloviroma intravenóznym ganciklovirom
Predpokladá sa, že predávkovanie valganciklovirom môže mať za následok zvýšenie toxického účinku na obličky (pozri časti 4.2 a4.4).
Hlásenia opredávkovaní intravenóznym ganciklovirom, niektoré sfatálnymi následkami, sa získali zklinických štúdií a zpostmarketingového sledovania. Vniektorých ztýchto prípadov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky. Uväčšiny pacientov sa vyskytla jedna alebo viac znasledujúcich nežiaducich udalostí:
Hematologická toxicita: myelosupresia vrátane pancytopénie, zlyhania kostnej drene, leukopénie, neutropénie, granulocytopénie.
Hepatotoxicita: hepatitída, porucha funkcie pečene.
Renálna toxicita: zhoršenie hematúrie upacientov suž existujúcou poruchou funkcie obličiek, akútne poškodenie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu.
Gastrointestinálna toxicita: bolesť brucha, hnačka, vracanie.
Neurotoxicita: generalizovaný tremor, záchvat.
Upacientov, uktorých došlo kpredávkovaniu valganciklovirom, sú vhodné metódy na zníženie plazmatických koncentrácií hemodialýza a hydratácia (pozri časť 5.2).
Farmakologické vlastnosti - Valdamin 450 mg
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, nukleozidy anukleotidy svýnimkou inhibítorov reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AB14.
Mechanizmus účinku
Valganciklovir je L-valylový ester (prekurzor) gancikloviru. Po perorálnom podaní sa valganciklovir črevnými a hepatálnymi esterázami rýchlo a vo veľkej miere metabolizuje na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analóg 2´-deoxyguanozínu, pričom inhibuje replikáciu herpetických vírusov in vitro a in vivo. Medzi citlivé ľudské vírusy patrí humánny cytomegalovírus (HCMV), vírus herpes simplex typ 1 atyp 2 (HSV-1 a HSV-2), humánny herpetický vírus typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epsteinov-Barrovej vírus (EBV), varicella-zoster vírus (VZV) a vírus hepatitídy B (HBV).
Vbunkách, ktoré sú infikované CMV, sa ganciklovir najprv fosforyluje vírusovou proteínkinázou pUL 97 na ganciklovirmonofosfát. Ďalšia fosforylácia sa uskutočňuje bunkovými kinázami za vzniku ganciklovir-trifosfátu, ktorý sa následne pomaly intracelulárne metabolizuje. Ukázalo sa, že trifosfátový metabolizmus prebiehal po odstránení extracelulárneho gancikloviru vbunkách infikovaných HSV spolčasom 18 hodín a vbunkách infikovaných HCMV spolčasom 6 až 24 hodín. Pretože fosforylácia je vo veľkej miere závislá od vírusovej kinázy, fosforylácia gancikloviru prebieha prednostne vbunkách infikovaných vírusmi.
Virostatický účinok gancikloviru je výsledkom inhibície syntézy vírusovej DNA: (a) kompetitívnou inhibíciou začlenenia deoxyguanozíntrifosfátu do DNA vírusovou DNA polymerázou a (b) inkorporáciou ganciklovirtrifosfátu do vírusovej DNA, čo spôsobí ukončenie ďalšieho predlžovania vírusovej DNA alebo ho výrazne obmedzí.
Antivírusová aktivita
Antivírusová aktivita in vitro, meraná ako IC50 gancikloviru proti CMV, je vrozsahu 0,08mikromol (0,02mikrogram/ml) do 14mikromol (3,5mikrogram/ml).
Klinický antivírusový účinok valgancikloviru bol dokázaný pri liečbe pacientov s AIDS snovo diagnostikovanou CMV retinitídou. Vylučovanie CMV močom kleslo zo 46% pacientov (32/69) na začiatku štúdie na 7 %pacientov (4/55) po štyroch týždňoch liečby valganciklovirom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dospelí
Liečba CMV retinitídy:
Pacienti snovodiagnostikovanou CMV retinitídou boli vjednej štúdii randomizovaní na indukčnú liečbu, a to buď valganciklovirom 900mg podávaným dvakrát denne alebo intravenózne podávaným ganciklovirom vdávke 5mg/kg dvakrát denne. Podiel pacientov sprogresiou CMV retinitídy, potvrdenou fotograficky v 4. týždni liečby bol porovnateľný voboch liečebných skupinách. Kprogresii došlo u 7 zo 70 pacientov, ktorí sa liečili intravenóznym ganciklovirom a u 7 zo 71 pacientov, ktorí sa liečilivalganciklovirom.
Po liečbe dávkou, ktorá sa odporúča pre indukčnú liečbu, dostávali všetci pacienti vtejto štúdii udržiavaciu liečbu valganciklovirom vdávke 900mg raz denne. Priemerný čas od randomizácie do progresie CMV retinitídy vskupine pacientov, ktorá dostávala indukčnú aj udržiavaciu liečbu valganciklovirom, bol 226 dní, medián tohto času bol 160 dní. Vskupine pacientov, ktorá dostávala indukčnú liečbu intravenóznym ganciklovirom a udržiavaciu liečbu valganciklovirom, bol priemerný čas od randomizácie do progresie CMV retinitídy 219 dní a medián 125 dní.
Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:
Upacientov po transplantácii srdca, pečene aobličky (do štúdie neboli zahrnutí pacienti potransplantácii pľúc agastrointestinálneho traktu) svysokým rizikom CMV ochorenia (D+/R-) sa uskutočnila dvojito zaslepená, dvojitým placebom kontrolovaná klinická porovnávacia štúdia. Títo pacienti dostávali buď valganciklovir (900mg 1 x denne) alebo perorálny ganciklovir (1000mg trikrát denne) so začiatkom liečby vpriebehu 10 dní od transplantácie do dňa 100 po transplantácii. Výskyt CMV ochorenia (CMV syndróm + tkanivovo invazívne ochorenie) bol počas prvých šiestich mesiacov po transplantácii 12,1% vskupine dostávajúcej valganciklovir (n=239) vporovnaní s15,2% vskupine dostávajúcej perorálny ganciklovir (n=125). Veľká väčšina prípadov, ktoré sa pozorovali po ukončení profylaxie (po 100. dni) aprípadov vskupine, ktorá dostávala valganciklovir, sa vyskytovala v priemere neskôr vporovnaní so skupinou, ktorá dostávala perorálny ganciklovir. Výskyt akútneho odvrhnutia transplantátu počas prvých šiestich mesiacov bol 29,7% upacientov, ktorí boli randomizovaní na valganciklovir vporovnaní s36,0% vskupine, ktorá dostávala perorálny ganciklovir. Výskyt straty štepu bol rovnaký, ato u0,8% pacientov vkaždej skupine.
U 326 pacientov po transplantácii obličky s vysokým rizikom CMV ochorenia (D+/R-) sa uskutočnila dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti predĺženej CMV profylaxie valganciklovirom po transplantácii zo 100 dní na 200 dní. Pacienti boli randomizovaní (v pomere 1:1) na liečbu valganciklovirom (900mg jedenkrát denne) v priebehu 10 dní od transplantácie buď do 200. dňa po transplantácii, alebo do 100. dňa po transplantácii, po ktorom nasledovalo podávanie placeba po obdobie ďalších 100 dní.
Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo CMV ochorenie počas prvých 12 mesiacov po transplantácii, sa uvádza v tabuľke nižšie.
Percento pacientov po transplantácii obličky s CMV ochorením1; populácia ITT po 12 mesiacochA
| Valganciklovir900mgjedenkrát denne100 dní(N = 163) | Valganciklovir900mgjedenkrát denne200 dní(N = 155) | Rozdiel medziliečebnýmiskupinami | |
| Pacienti s potvrdeným alebo predpokladaným CMV ochorením2 | 71 (43,6%) [35,8%, 51,5%] | 36 (23,2%) [16,8%, 30,7%] | 20,3% [9,9%, 30,8%] |
| Pacienti s potvrdeným CMV ochorením | 60 (36,8%) [29,4%, 44,7%] | 25 (16,1%) [10,7%, 22,9%] | 20,7% [10,9%, 30,4%] |
1 CMV ochorenie je definované buď ako CMV syndróm, alebo tkanivovo invazívny CMV.
2 Potvrdený CMV je klinicky potvrdený prípad CMV ochorenia.Upacientov sa predpokladalo, že by mohli mať CMV ochorenie, ak sa v 52. týždni nevykonalo posúdenie aani sa nepotvrdilo CMV ochorenie pred týmto časovým bodom.
A Výsledky zistené počas 24 mesiacov sledovania boli v súlade s výsledkami zistenými počas 12 mesiacov: v100-dňovom liečebnom ramene sa vyskytlo potvrdené alebo predpokladané CMV ochorenie v 48,5% oproti 34,2% v 200-dňovom liečebnom ramene, rozdiel medzi liečebnými skupinami bol 14,3% [3,2 %, 25,3%].
Po transplantácii obličky saCMV ochorenie rozvinulo u významne menšieho počtu pacientov svysokým rizikom v tom prípade, ak dostávali CMV profylaxiu valganciklovirom do 200. dňa po transplantácii v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali CMV profylaxiu valganciklovirom do 100. dňa po transplantácii.
Percento prežívania štepu ako aj výskyt akútneho odvrhnutia transplantátu potvrdeného biopsiou bol podobný v oboch liečebných skupinách. Pri 100-dňovom dávkovacom režime bolo prežívanie štepu po 12 mesiacoch v98,2% (160/163), pri 200-dňovom režime dávkovania v 98,1% (152/155).
Vobdobí do 24 mesiacov po transplantácii boli ohlásené štyri ďalšie prípady straty štepu, pričom všetky sa vyskytli v skupine so 100-dňovým režimom dávkovania. Incidencia akútneho odvrhnutia transplantátu potvrdeného biopsiou počas 12 mesiacov po transplantácii bola pri 100-dňovom režime dávkovania 17,2% (28/163) a pri 200-dňovom režime dávkovania 11,0% (17/155). Ešte jeden prípad bol ohlásený v skupine s 200-dňovým režimom dávkovania vobdobí až 24 mesiacov po transplantácii.
Vírusová rezistencia
Rezistencia vírusov na ganciklovir môže stúpať po dlhodobom podávaní valgancikloviru, a to mechanizmom selektívnych mutácií vgéne pre vírusovú kinázu (UL97), ktorá je zodpovedná za monofosforyláciu gancikloviru a/alebo vgéne pre vírusovú polymerázu (UL54). Vklinických izolátoch je najčastejšie hlásených sedem kánonických UL97 substitúcií, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W spojených srezistenciou na ganciklovir. Vírusy obsahujúce mutácie vgéne UL97 sú rezistentné len na samotný ganciklovir, zatiaľ čo vírusy smutáciami v géne UL54 sú rezistentné na ganciklovir, ale môžu preukazovať aj skríženú rezistenciu na ostatné antivírusové látky, ktoré blokujú vírusovú polymerázu.
Liečba CMV retinitídy:
Genotypová analýza CMV vizolátoch polymorfonukleárnych leukocytov (PMNL) u 148 pacientov sCMV retinitídou zahrnutých vjednej klinickej štúdii ukázala, že výskyt mutácií UL97 je po 3 mesiacoch liečby valganciklovirom 2,2%, po 6 mesiacoch 6,5%, po 12 mesiacoch 12,8% a po 18 mesiacoch 15,3%.
Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:
Klinická štúdia s aktívnym komparátorom
Rezistencia sa skúmala pomocou genotypovej analýzy CMV vo vzorkách PMNL získaných i) v deň 100 (ukončenie štúdie oprofylaxii lieku) aii) vprípadoch podozrenia na CMV ochorenie do 6 mesiacov po transplantácii. Od 245 pacientov, ktorí boli randomizovaní na užívanie valgancikloviru, sa v100. deň získalo 198 vzoriek na testovanie anezistili sa žiadne mutácie rezistencie na ganciklovir. Pre porovnanie, vramene pacientov, ktorí užívali perorálny ganciklovir, sa zo 103 testovaných vzoriek zistili 2 mutácie rezistencie na ganciklovir (1,9%).
Z 245 randomizovaných pacientov, ktorí užívali valganciklovir, sa testovali vzorky od 50 pacientov spodozrením na CMV ochorenie a nezistili sa žiadne mutácie rezistencie na ganciklovir. Vporovnávacej skupine sganciklovirom sa zo 127 pacientov testovali vzorky od 29 pacientov spodozrením na CMV ochorenie, pričom sa zistili dve mutácie rezistencie na ganciklovir, čo je 6,9%.
Štúdia spredĺženou profylaxiou zo 100 na 200 dní po transplantácii
Genotypová analýza sa vykonala na génoch UL54 a UL97 získaných zvírusov od 72 pacientov, ktorí vyhovovali kritériám na analýzu rezistencie: išlo o pacientov, u ktorých sa vyskytla pozitívna vírusová záťaž (> 600 kópií/ml) ku koncu profylaxie a/alebo o pacientov, u ktorých sa potvrdilo CMV ochorenie vpriebehu 12 mesiacov (52 týždňov) po transplantácii. U troch pacientov v každej liečebnej skupine bola známa rezistencia na ganciklovir podmienená mutáciou.
Pediatrická populácia
Liečba CMV retinitídy:
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti vykonať štúdie s valganciklovirom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie zamerané na liečbu infekcie spôsobenej CMV upacientov soslabeným imunitným systémom (informácie opoužití vpediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:
Štúdia fázy II zameraná na farmakokinetiku abezpečnosť upediatrických pacientov (vo veku 4mesiace až 16rokov, n = 63), ktorým bol transplantovaný solídny orgán, aktorí dostávali valganciklovir jedenkrát denne počas obdobia 100 dní podľa pediatrického dávkovacieho algoritmu (pozri časť4.2), preukázala expozície podobné ako sú expozície u dospelých (pozri časť 5.2). Sledovanie po liečbe trvalo 12 týždňov. Východiskový CMV D/R sérologický stav bol D+/R- u40%, D+/R+ u38%, D-/R+ u19% a D-/R- u3% prípadov. Prítomnosť CMV vírusu sa zaznamenala u7pacientov. Pozorované nežiaduce reakcie na liek boli podobného charakteru ako reakcie udospelých (pozri časť 4.8).
Štúdia fázyIV zameraná na tolerabilitu upediatrických pacientov (vo veku 1až16rokov, n=57), ktorým bola transplantovaná oblička, a ktorí dostávali valganciklovir jedenkrát denne počas až200dní podľa dávkovacieho algoritmu (pozri časť4.2), preukázala nízky výskyt CMV. Sledovanie po liečbe trvalo 24týždňov. Východiskový CMV D/R sérologický stav bol D+/R+ u45%, D+/R‑ u39%, D‑/R+u7%, D‑/R‑ u7% a ND/R+ u2% prípadov. U3pacientov bola hlásená CMV virémia aujedného pacienta bolopodozrenie na prípad CMV syndrómu, ale tento sa pomocou CMVPCR metódy vykonanej centrálnym laboratóriom nepotvrdil. Pozorované nežiaduce reakcie na liek boli podobného charakteru ako reakcie udospelých (pozri časť4.8).
Tieto údaje podporujú extrapoláciu údajov oúčinnosti zdospelých na deti aposkytujú odporúčania nadávkovanie u pediatrických pacientov.
Štúdia fázyI zameraná na farmakokinetiku abezpečnosť upacientov po transplantácii srdca (vo veku 3týždne až125dní, n=14), ktorí dostali jednu dennú dávku valgancikloviru podľa pediatrického dávkovacieho algoritmu (pozri časť4.2) počas 2po sebe idúcich dní, preukázala expozície podobné ako sú expozície u dospelých (pozri časť5.2). Sledovanie po liečbe trvalo 7dní. Bezpečnostný profil sa zhodoval stým, ktorý sa pozoroval viných pediatrických štúdiách avštúdiách sdospelými, hoci počet pacientov aexpozícia valgancikloviru boli vtejto štúdii obmedzené.
Kongenitálna CMVinfekcia
Účinnosť abezpečnosť gancikloviru a/alebo valgancikloviru boli skúmané unovorodencov adojčiat so symptomatickou kongenitálnou CMVinfekciou vdvoch štúdiách.
Vprvej štúdii boli farmakokinetika abezpečnosť jednorazovej dávky valgancikloviru (dávkové rozmedzie 14-16-20mg/kg/dávka) skúmané u24 novorodencov (vo veku 8až34dní) sosymptomatickým kongenitálnym CMV ochorením (pozri časť 5.2). Novorodenci dostávali antivírusovú liečbu počas 6 týždňov, pričom 19 z 24 pacientov dostávalo liečbu perorálnym valganciklovirom počas 4 týždňov, počas zvyšných 2 týždňov dostávali i.v. ganciklovir. Päť zvyšných pacientov dostávalo i.v. ganciklovir po väčšinu obdobia štúdie. Vdruhej štúdii boli účinnosť abezpečnosť šesťtýždňovej oproti šesťmesačnej liečbe valganciklovirom skúmané u109dojčiat voveku 2až30dní sosymptomatickým kongenitálnym CMV ochorením. Všetky dojčatá dostávali perorálny valganciklovir vdávke 16mg/kg dvakrát denne počas 6týždňov. Po6týždňoch liečby boli dojčatá randomizované vpomere 1:1 na pokračovanie vliečbe valganciklovirom vrovnakej dávke alebo dostávali zodpovedajúce placebo, aby absolvovali 6mesiacov liečby.
Táto terapeutická indikácia sa v súčasnosti pre valganciklovir neodporúča. Dizajn štúdií azískané výsledky sú príliš obmedzené na to, aby umožňovali vyvodiť primerané závery oúčinnosti abezpečnosti valgancikloviru.
Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru sa hodnotili u HIV a CMV séropozitívnych pacientov, upacientov sAIDS aCMV retinitídou aupacientov po transplantácii solídneho orgánu.
Proporcionalita dávky sohľadom na AUC gancikloviru po podaní valgancikloviru vrozmedzí dávok od 450 do 2625mg sa preukázala len vpodmienkach prijímania potravy.
Absorpcia
Valganciklovir je prekurzorom gancikloviru. Dobre sa absorbuje zgastrointestinálneho traktu arýchlo avo veľkej miere sa metabolizuje na ganciklovir včrevnej stene avpečeni. Systémová expozícia valgancikloviru je prechodná a nízka. Biologická dostupnosť gancikloviru zperorálnych dávok valgancikloviru je približne 60% uvšetkých študovaných skupín pacientov a výsledná expozícia gancikloviru je podobná expozícii po jeho intravenóznom podaní (pozri nižšie uvedenú tabuľku). Pre porovnanie, biologická dostupnosť gancikloviru po podaní 1000mg perorálneho gancikloviru (vo forme kapsúl) je 6 – 8%.
Valganciklovir u HIV pozitívnych a CMV pozitívnych pacientov:
Systémová expozícia u HIV pozitívnych, CMV pozitívnych pacientov po podávaní gancikloviru a valgancikloviru dvakrát denne počas jedného týždňa je:
| Parameter | ganciklovir(5mg/kg, i.v.)n = 18 | valganciklovir (900mg, p.o.)n = 25 | |
| ganciklovir | valganciklovir | ||
| AUC(0-12 h) (mikrogramh/ml) Cmax (mikrogram/ml) | 28,6 ± 9,0 10,4 ± 4,9 | 32,8 ± 10,1 6,7 ± 2,1 | 0,37 ± 0,22 0,18 ± 0,06 |
Dokázalo sa, že účinnosť gancikloviru súvisiaca s predĺžením času do progresie CMV retinitídy koreluje so systémovou expozíciou (AUC).
Valganciklovir upacientov stransplantátom solídneho orgánu:
Systémová expozícia gancikloviru vrovnovážnom stave upacientov stransplantátom solídneho orgánu po každodennom perorálnom podávaní gancikloviru avalgancikloviru je:
| Parameter | ganciklovir(1000mg trikrát denne)n = 82 | valganciklovir (900mg, jedenkrát denne)n = 161 |
| ganciklovir | ||
| AUC(0–24h) (mikrogramh/ml) Cmax (mikrogram/ml) | 28,0 ± 10,9 1,4 ± 0,5 | 46,3 ± 15,2 5,3 ± 1,5 |
Systémová expozícia gancikloviru upacientov stransplantátom srdca, obličiek a pečene bola podobná po perorálnom podaní valgancikloviru podľa odporúčania dávkovania pre pacientov sporuchou funkcie obličiek.
Účinok jedla:
Ak sa valganciklovir vodporúčanej dávke 900mg podával spolu sjedlom, zaznamenali sa vyššie hladiny priemernej AUC gancikloviru (približne o30%) a priemernej Cmax gancikloviru (približne o14%) než za podmienok hladovania. Ak sa valganciklovir užíval spolu sjedlom, poklesli aj individuálne odchýlky vexpozícii gancikloviru. Valganciklovir sa vklinických štúdiách podával len sjedlom. Preto sa odporúča podávanie Valdaminu sjedlom (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Kvôli rýchlej premene valgancikloviru na ganciklovir sa väzba valgancikloviru na plazmatické bielkoviny nestanovila. Rovnovážny distribučný objem (Vd) gancikloviru po intravenóznom podaní bol 0,680 ± 0,161l/kg (n = 114). Pre i.v. ganciklovir koreluje distribučný objem stelesnou hmotnosťou, shodnotami pre rovnovážny distribučný objem vrozmedzí od 0,54 do 0,87 l/kg. Ganciklovir preniká do cerebrospinálnej tekutiny.Väzba gancikloviru na plazmatické bielkoviny bola 1–2% pri koncentráciách od 0,5 až51mikrogramov/ml.
Biotransformácia
Valganciklovir sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir. Žiadne iné metabolity sa nezistili. Samotný ganciklovir sa významne nemetabolizuje.
Eliminácia
Po podaní perorálneho valgancikloviru sa liek rýchlo hydrolyzuje na ganciklovir. Ganciklovir sa eliminuje zo systémovej cirkulácie glomerulárnou filtráciou aaktívnou tubulárnou sekréciou. Upacientov snormálnou funkciou obličiek sa do 24 hodín viac ako 90% i.v. podaného gancikloviru objavilo vmoči nezmetabolizovaného. Upacientov snormálnou funkciou obličiek klesali po dosiahnutí vrcholu plazmatické koncentrácie gancikloviru po podaní valgancikloviru spolčasom vrozmedzí od 0,4h do 2,0h.
Farmakokinetika vosobitných klinických situáciách
Pediatrická populácia
Vštúdii fázy II zameranej na farmakokinetiku abezpečnosť upediatrických pacientov (vo veku od 4 mesiacov do 16 rokov, n = 63), ktorým bol transplantovaný solídny orgán, bol valganciklovir podávaný jedenkrát denne po dobu až 100 dní. Farmakokinetické parametre boli podobné pri rôznych typoch orgánov arozličnom veku aporovnateľné sdospelými. Model farmakokinetiky populácie naznačil, že biologická dostupnosť je približne 60%. Klírens bol pozitívne ovplyvnený plochou povrchu tela ajrenálnou funkciou.
Vštúdii fázyI zameranej na farmakokinetiku abezpečnosť upediatrických pacientov (vo veku 3týždne až125dní, n=14), ktorým bolo transplantované srdce, bol valganciklovir podaný jedenkrát denne počas dvoch dní. Na základe farmakokinetiky vtejto populácii sa odhadlo, že priemerná biologická dostupnosť je 64%.
Porovnanie výsledkov ztýchto dvoch štúdií afarmakokinetických výsledkov získaných vpopulácii dospelých ukazuje, že rozmedzie hodnôt AUC0-24h je veľmi podobné naprieč všetkými vekovými skupinami vrátane dospelých. Priemerné hodnoty AUC0‑24h a Cmax boli tiež podobné naprieč pediatrickými vekovými skupinami<12‑ročných, hoci sa zistila tendencia kznižujúcim sa priemerným hodnotám AUC0-24h a Cmax naprieč celým pediatrickým vekovým rozmedzím, ktorá zrejme korelovala so zvyšujúcim sa vekom. Táto tendencia bola zjavnejšia pri priemerných hodnotách klírensu apolčasu (t1/2); to sa však očakáva, keďže klírens je ovplyvnený zmenami telesnej hmotnosti, telesnej výšky afunkcie obličiek, ktoré súvisia srastom pacienta, ako to naznačilo modelovanie farmakokinetiky vtejto populácii.
Nasledujúca tabuľka sumarizuje modelom odhadnuté rozmedzie hodnôt AUC0‑24h gancikloviru zistené vtýchto dvoch štúdiách, ako aj priemerné hodnoty aštandardné odchýlky hodnôt AUC0-24h, Cmax, CL at1/2 pre príslušné pediatrické vekové skupiny vporovnaní s údajmi udospelých:
| PK parameter | Dospelí* | Pediatrickí pacienti | |||
| ≥18rokov(n=160) | <4mesiace(n=14) | 4mesiace‑≤2roky(n=17) | >2‑<12rokov(n=21) | ≥12rokov‑16rokov(n=25) | |
| AUC0-24h (mikrogram.h/ml) | 46,3±15,2 | 68,1±19,8 | 64,3±29,2 | 59,2±15,1 | 50,3±15,0 |
| Rozmedzie hodnôt AUC0-24h | 15,4‑116,1 | 34‑124 | 34‑152 | 36‑108 | 22‑93 |
| Cmax (mikrogram/ml) | 5,3±1,5 | 10,5±3,36 | 10,3±3,3 | 9,4±2,7 | 8,0±2,4 |
| Klírens (l/h) | 12,7±4,5 | 1,25±0,473 | 2,5±2,4 | 4,5±2,9 | 6,4±2,9 |
| t1/2 (h) | 6,5±1,4 | 1,97±0,185 | 3,1±1,4 | 4,1±1,3 | 5,5±1,1 |
* Vyňaté zo správy o štúdii PV 16000
Dávka valgancikloviru podávaná jedenkrát denne voboch štúdiách opísaných vyššie vychádzala zplochy povrchu tela (BSA) az klírensu kreatinínu (Clcr) odvodeného zupraveného Schwartzovho vzorca abola vypočítaná pomocou dávkovacieho algoritmu uvedeného včasti4.2.
Farmakokinetika gancikloviru po podaní valgancikloviru sa taktiež hodnotila vdvoch štúdiách snovorodencami adojčatami so symptomatickým kongenitálnym CMVochorením. Vprvej štúdii dostávalo 24novorodencov vo veku8až34dní 6mg/kg intravenózneho gancikloviru dvakrát denne. Pacienti sa potom liečili perorálnym valganciklovirom, pričom sa dávka valgancikloviru vo forme prášku na perorálny roztok pohybovala v rozmedzí od 14mg/kg do 20mg/kg dvakrát denne; celková dĺžka liečby bola 6týždňov. Dávka valgancikloviru 16mg/kg dvakrát denne vo forme prášku na perorálny roztok poskytla porovnateľnú expozíciu gancikloviru ako dávka 6mg/kg pri intravenóznom podaní gancikloviru dvakrát denne unovorodencov, ataktiež dosiahla expozíciu gancikloviru podobnú ako je účinná expozícia pri intravenóznej dávke pre dospelých 5mg/kg.
Vdruhej štúdii dostávalo 109novorodencov vo veku 2až30dní valganciklovir vo forme prášku na perorálny roztok v dávke 16mg/kg dvakrát denne počas 6týždňov anásledne bolo 96zo109zaradených pacientov randomizovaných na pokračovanie podávania valgancikloviru alebo placeba počas 6mesiacov. Priemerné hodnoty AUC0‑12h však boli nižšie vporovnaní spriemernými hodnotami AUC0‑12h zistenými vprvej štúdii. Nasledujúca tabuľka uvádza priemerné hodnoty AUC, Cmax a t1/2 vrátane štandardných odchýlok vporovnaní s údajmi udospelých:
| PK parameter | Dospelí | Pediatrickí pacienti (novorodenci a dojčatá) | ||
| 5mg/kg GAN Jednorazová dávka (n=8) | 6mg/kg GAN Dvakrát denne (n=19) | 16mg/kg VAL Dvakrát denne (n=19) | 16mg/kg VAL Dvakrát denne (n=100) | |
| AUC0-∞ (mikrogram.h/ml) | 25,4±4,32 | - | - | - |
| AUC0-12h (mikrogram.h/ml) | - | 38,2±42,7 | 30,1±15,1 | 20,85±5,40 |
| Cmax (mikrogram/ml) | 9,03±1,26 | 12,9±21,5 | 5,44±4,04 | - |
| t1/2 (h) | 3,32±0,47 | 2,52±0,55 | 2,98±1,26 | 2,98±1,12 |
GAN = ganciklovir, i.v.
VAL = valganciklovir, perorálne
Tieto údaje boli príliš obmedzené na to, aby umožňovali vyvodiť závery týkajúce sa účinnosti alebo odporúčania pre dávkovanie pre pediatrickú populáciu skongenitálnou CMV infekciou.
Starší
Farmakokinetika valgancikloviru alebo gancikloviru udospelých starších ako 65 rokov sa doteraz neskúmala (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika gancikloviru pojednorazovej perorálnej dávke 900mg valgancikloviru bola hodnotená u24 inak zdravých jedincov sporuchou funkcie obličiek.
Farmakokinetické parametre gancikloviru pojednorazovej perorálnej dávke 900mg tabliet valgancikloviru upacientov srôznym stupňom poruchy funkcie obličiek:
| Odhadovaný | N | Zjavný | AUC last | Polčas (hodiny) | |
| klírens | klírens | (mikrogram∙h/ml) | |||
| kreatinínu | (ml/min) | ||||
| (ml/min) | Stredná hodnota±SD | Stredná hodnota±SD | Stredná hodnota±SD | ||
| 51−70 | 6 | 249±99 | 49.5±22.4 | 4.85±1.4 | |
| 21−50 | 6 | 136±64 | 91.9±43.9 | 10.2±4.4 | |
| 11−20 | 6 | 45±11 | 223±46 | 21.8±5.2 | |
| ≤10 | 6 | 12.8±8 | 366±66 | 67.5±34 | |
Zníženie funkcie obličiek vedie k zníženiu klírensu gancikloviru zvalgancikloviru ateda kpredĺženiu jeho polčasu. Preto sa u pacientov sporuchou funkcie obličiek vyžaduje úprava dávky (pozri časti 4.2 a4.4).
Hemodialyzovaní pacienti
Hemodialyzovaným pacientom nie je možné odporučiť žiadnu dávkovaciu schému pre valganciklovir v sile 450 mg, vo forme filmom obalených tabliet. Je to preto, lebo individuálna dávka valgancikloviru odporúčaná pre týchto pacientov je nižšia ako tablety sily 450mg. Valdamin sa teda nemá používať utýchto pacientov (pozri časti 4.2 a4.4).
Stabilní pacienti stransplantáciou pečene
Farmakokinetika gancikloviru zvalgancicloviru ustabilných pacientov po transplantácii pečene sa skúmala vjednej otvorenej 4-dielnej crossover štúdii (n=28). Biologická dostupnosť gancikloviru zvalgancikloviru po jednorazovej dávke 900mg valgancikloviru pri príjme potravy bola približne 60%. AUC0-24h gancikloviru bola porovnateľná stou, ktorá sa dosiahla sintravenóznym ganciklovirom 5mg/kg upacientov po transplantácii pečene.
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť valgancikloviru upacientov sporuchou funkcie pečene sa neskúmali. Porucha funkcie pečene by nemala ovplyvniť farmakokinetiku gancikloviru, keďže sa vylučuje obličkami. Žiadne špecifické odporúčania pre dávkovanie sa preto nevytvorili.
Pacienti s cystickou fibrózou
Vštúdii fázyIzameranej na farmakokinetiku upacientov, ktorým boli transplantované pľúca a ktorí mali alebo nemali cystickú fibrózu (CF), dostalo 31pacientov (16s CF/15bez CF) potransplantačnú profylaxiu svalganciklovirom vdávke 900mg/deň. Štúdia poukázala na to, že cystická fibróza nemá žiaden štatisticky významný vplyv na celkovú priemernú systémovú expozíciu gancikloviru upacientov, ktorým boli transplantované pľúca. Expozícia gancikloviru upacientov, ktorým boli transplantované pľúca, bola porovnateľná sexpozíciou, ktorá sa ukázala ako účinná vprevencii CMV ochorenia upacientov, ktorým bol transplantovaný iný solídny orgán.
Farmaceutické informácie - Valdamin 450 mg
Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza (E460)
krospovidón typ A (E1202)
povidón (K 30) (E1201)
kyselina stearová (E570)
Filmový obal:
hypromelóza 3 cP (E464)
hypromelóza 6 cP (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 400 (E1521)
červený oxid železitý (E172)
polysorbát 80 (E433)
OPA-Al-PVC/Al blister vložený do papierovej škatule: 60 tabliet
Fľaša z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) svloženým vatovým tampónom a s ochranným polypropylénovým uzáverom s detskou poistkou a stesniacou vrstvou (vyrobená na báze vosku, fólie, PET atepelného tesnenia): 60 tabliet.