REYATAZ 300 mg tvrdé kapsuly

REYATAZ kapsuly, súčasne podávané s nízkou dávkou ritonaviru, sú indikované na liečbu

HIV-1-infikovaných dospelých a pediatrických pacientov od 6 rokov veku a starších v kombinácii

s inými antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 4.2).

Na základe dostupných virologických a klinických údajov u dospelých pacientov sa neočakáva prínos

u pacientov s výskytom kmeňov rezistentných na viacero proteázových inhibítorov (≥ 4 PI mutácií).

Výber REYATAZU u dospelých a pediatrických pacientov po predchádzajúcej liečbe má byť založený na výsledkoch individuálnej vírusovej rezistencie a pacientovej terapeutickej anamnéze (pozri časti 4.4 a 5.1).

Terapiu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou HIV infekcie.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka kapsúl REYATAZU je 300 mg raz denne podávaná s ritonavirom v dávke 100 mg

raz denne s jedlom. Ritonavir sa používa ako booster farmakokinetiky atazanaviru (pozri časti 4.5

a 5.1). (Pozri tiež časť 4.4 Ukončenie liečby ritonavirom len za reštriktívnych podmienok).

Pediatrickí pacienti (vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov a s telesnou hmotnosťou minimálne

15 kg)

Dávka kapsúl atazanaviru pre pediatrických pacientov je závislá od telesnej hmotnosti, ako je uvedené

v tabuľke 1 a nemá prekročiť dávku odporúčanú pre dospelých. REYATAZ kapsuly sa musia užívať

s ritonavirom a musia sa užívať s jedlom.

Tabuľka 1: Dávka pre pediatrických pacientov (od 6 rokov do menej ako 18 rokov veku

a s telesnou hmotnosťou minimálne 15 kg) pre REYATAZ kapsuly s ritonavirom

Telesná hmotnosť (kg) Dávka REYATAZU jedenkrát denne

od 15 do menej ako 35 200 mg 100 mg

najmenej 35 300 mg 100 mg

a Ritonavir kapsuly, tablety alebo perorálny roztok.

Pediatrickí pacienti (vo veku minimálne 3 mesiacov a s telesnou hmotnosťou minimálne 5 kg): REYATAZ perorálny prášok je dostupný pre pediatrických pacientov vo veku minimálne 3 mesiacov a s telesnou hmotnosťou minimálne 5 kg (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku REYATAZ perorálny prášok). Prestavenie liečby na REYATAZ kapsuly z REYATAZU perorálny prášok sa odporúča hneď, ako sú pacienti schopní trvalo kapsuly prehĺtať.

Pri prestavovaní liekových foriem môže byť potrebná zmena dávky. Pozrite si tabuľku dávkovania pre špecifické liekové formy (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku REYATAZ perorálny prášok).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávkovania. REYATAZ s ritonavirom sa neodporúča u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

REYATAZ s ritonavirom nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacientom

s miernou poruchou funkcie pečene sa má REYATAZ s ritonavirom podávať opatrne. REYATAZ s ritonavirom sa nesmie podávať pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

V prípade ukončenia liečby ritonavirom zo začiatočného odporučeného režimu s ritonavirom na zosilnenie účinku (pozri časť 4.4) možno pokračovať v liečbe REYATAZOM v dávke 400 mg bez zosilnenia účinku u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene so zníženou dávkou 300 mg jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2).

REYATAZ bez zosilnenia účinku sa nesmie použiť u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Gravidita a obdobie po pôrode:

Počas druhého a tretieho trimestra gravidity:

REYATAZ 300 mg s ritonavirom 100 mg nemôžu poskytnúť dostatočnú expozíciu atazanaviru, obzvlášť vtedy, keď účinnosť atazanaviru alebo celého režimu môže byť znížená v dôsledku rezistencie na liek. Pretože sú k dispozícii obmedzené dostupné údaje a vzhľadom na individuálnu variabilitu pacienta počas gravidity, môže sa na zabezpečenie adekvátnej expozície zvážiť terapeutické monitorovanie liekov (Theraputic Drug Monitoring-TDM).

Ak sa atazanavir podáva s liekmi o ktorých je známe, že znižujú expozíciu atazanaviru (napr. tenofovir-dizoproxil alebo antagonisty H²-receptorov) očakáva sa riziko ďalšieho zníženia jeho expozície.

• Ak je potrebný tenofovir-dizoproxil alebo antagonista H²-receptorov, môže sa zvážiť zvýšenie dávky na REYATAZ 400 mg s ritonavirom 100 mg s terapeutickým monitorovaním liekov (pozri časti 4.6 a 5.2).

• Použitie REYATAZU s ritonavirom u gravidných pacientok, ktoré dostávajú aj tenofovir-dizoproxil a aj antagonistu H²-receptorov sa neodporúča.

  (Pozri časť 4.4 Ukončenie liečby ritonavirom len za reštriktívnych podmienok). Počas obdobia po pôrode:

  Po možnom znížení expozície atazanaviru počas druhého a tretieho trimestra sa môžu expozície

  atazanaviru prvé dva mesiace po pôrode zvýšiť (pozri časť 5.2). Preto pacientky po pôrode majú byť starostlivo monitorované pre výskyt nežiaducich reakcií.

• V tomto období pacientky po pôrode majú dodržiavať rovnaké odporúčanie týkajúce sa dávky ako pacientky, ktoré nie sú gravidné, vrátane tých odporúčaní pre súbežné užívanie liekov

  o ktorých je známe, že ovplyvňujú expozíciu atazanaviru (pozri časť 4.5).

  Pediatrickí pacienti (vo veku do 3 mesiacov)

  REYATAZ sa nemá používať u detí vo veku do 3 mesiacov z dôvodu bezpečnostných obáv, najmä po zohľadnení možného rizika vzniku novorodeneckej žltačky.

  Spôsob podávania:

  Na perorálne použitie. Kapsuly sa prehĺtajú nerozhryzené.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (uvedených v časti 6.1).

REYATAZ je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou insuficienciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2). REYATAZ s ritonavirom je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou insuficienciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

Súbežné podávanie so simvastatínom alebo lovastatínom (pozri časť 4.5).

Kombinácia s PDE5 inhibítorom sildenafilom, len ak sa používa na liečbu pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH) (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie sildenafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie pozri časti 4.4 a 4.5.

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 izoformy cytochrómu P450 a majú úzku terapeutickú šírku (napr. kvetiapín, lurazidón, alfuzosín, astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil, triazolam, midazolam podávaný perorálne (opatrnosť pri parenterálnom podávaní midazolamu, pozri časť 4.5) lomitapid a námeľové alkaloidy, najmä ergotamín, dihydroergotamín, ergonovín, metylergonovín) (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4 z dôvodu možnej straty terapeutického účinku a vzniku možnej rezistencie (napr: rifampicín, ľubovník bodkovaný, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib, karbamazepín, fenobarbital a fenytoín) (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s liekmi obsahujúcimi grazoprevir vrátane kombinácie fixnej dávky elbasviru/grazopreviru (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s kombináciou fixnej dávky glekapreviru/pibrentasviru (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie REYATAZU s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg raz denne nebolo klinicky vyhodnocované. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil atazanaviru (srdcové efekty, hyperbilirubinémia), a preto sa neodporúča. Zvýšenie dávky ritonaviru na 200 mg raz denne sa môže zvážiť, len keď je azatanavir s ritonavirom súbežne podávaný

s efavirenzom. V tomto prípade treba zabezpečiť starostlivé klinické monitorovanie (pozri nižšie Liekové a iné interakcie).

Pacienti s koexistujúcimi stavmi

Porucha funkcie pečene: Atazanavir sa primárne metabolizuje pečeňou a u pacientov s poruchou funkcie pečene sa pozorovali jeho zvýšené plazmatické koncentrácie (pozri časti 4.2 a 4.3).

Bezpečnosť a účinnosť REYATAZU sa u pacientov s významným existujúcim ochorením pečene nestanovila. Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú zvýšené riziko ťažkých a potenciálne smrteľných hepatálnych nežiaducich reakcií.

V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa tiež oboznámte s príslušnými súhrnmi charakteristických vlastností pre tieto lieky (pozri časť 4.8).

Pacienti s existujúcou pečeňovou dysfunkciou, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú zvýšený výskyt funkčných abnormalít pečene počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú sa sledovať štandardným spôsobom. Ak sa u týchto pacientov preukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie terapie.

Porucha funkcie obličiek: Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek. REYATAZ sa však neodporúča u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze (pozri časti 4.2 a 5.2).

Predĺženie QT intervalu: V klinických štúdiách sa pozorovalo asymptomatické od dávky závislé predĺženie PR intervalu súvisiaceho s podávaním REYATAZU. Pri podávaní liekov, u ktorých je známe, že indukujú predĺženia PR, sa má postupovať obozretne. Pacienti s pre-existujúcimi poruchami konduktivity (atrioventrikulárna blokáda druhého alebo vyššieho stupňa alebo komplexná ramienková blokáda) majú REYATAZ užívať opatrne a len vtedy, ak prínos prevýši riziko (pozri časť.1).

Mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní REYATAZU súčasne s liekmi, ktoré majú potenciál zvyšovať QT interval a/alebo u pacientov s pre-existujúcimi rizikovými faktormi (bradykardia, predĺžený kongenitálny QT interval, elektrolytová nerovnováha (pozri časti 4.8 a 5.3)).

Pacienti s hemofíliou: U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz sa vyskytli prípady zvýšeného krvácania vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartróz. Niektorým pacientom bol dodatočne podávaný faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov, liečba inhibítormi proteáz naďalej pokračovala alebo sa znovu obnovila, ak bola predtým prerušená.

Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď spôsob účinku nie je známy. Pacienti s hemofíliou sa majú preto upozorniť na zvýšenú možnosť krvácania.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

V klinických štúdiách REYATAZ s ritonavirom preukázal indukciu dyslipidémie nižšieho rozsahu v porovnaní s lopinavirom s ritonavirom buď u pacientov bez predchádzajúcej liečby (štúdia 138), alebo u pacientov po predchádzajúcej liečbe (štúdia 045), (pozri časť 5.1).

Hyperbilirubinémia

U pacientov užívajúcich REYATAZ sa vyskytli prípady reverzibilného zvýšenia nepriameho (nekonjugovaného) bilirubínu súvisiaceho s inhibíciou UDP-glukuronyltransferázy (UGT) (pozri časť 4.8). Odlišné etiológie sa majú posúdiť v prípadoch zvýšenia hepatálnej transaminázy, ktorá sa vyskytne spolu so zvýšenou hladinou bilirubínu u pacientov liečených REYATAZOM. Ak je žltačka alebo sklérový ikterus neakceptovateľná pacientom, je možné zvážiť alternatívnu antiretrovírusovú terapiu namiesto REYATAZU. Zníženie dávky atazanaviru sa neodporúča, pretože môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vývoj rezistencie.

Indinavir je tiež spojený s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou vzhľadom na inhibíciu UGT. Kombinácia REYATAZU s indinavirom sa neskúmala a súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Ukončenie liečby ritonavirom len za reštriktívnych podmienok

Odporúčaná štandardná liečba je REYATAZ so zosilneným účinkom s ritonavirom na zabezpečenie optimálnych farmakokinetických parametrov a úrovne virologickej supresie.

Ukončenie liečby ritonavirom z režimu na zosilnenie účinku REYATAZU sa neodporúča, no môže sa zvážiť u dospelých pacientov pri dávke 400 mg jedenkrát denne s jedlom, len pri nasledovnej kombinácii reštriktívnych podmienok:

• absencia predchádzajúceho virologického zlyhania

• nedetegovaná virologická záťaž počas minimálne 6 mesiacov pri súčasnom režime

• virologické kmene neukrývajúce mutácie (resistance associated mutations, RAMs) súvisiace

s rezistenciou HIV na súčasný režim.

REYATAZ podávaný bez ritonaviru sa nemá zvažovať u pacientov liečených základným režimom, ktorý obsahuje tenofovir-dizoproxil a ďalšie súbežne podávané lieky, ktoré znižujú biologickú dostupnosť atazanaviru (pozri časť 4.5 V prípade ukončenia liečby ritonavirom z odporúčaného režimu na zosilnenie účinku atazanaviru) alebo v prípade. že je dodržiavanie takéhoto režimu považované za rizikové.

REYATAZ podávaný bez ritonaviru sa nemá používať u gravidných pacientok za predpokladu, že môže viesť k suboptimálnej expozícii týkajúcej sa konkrétne infekcie matky a vertikálneho prenosu.

Cholelitiáza

U pacientov, ktorí dostávali REYATAZ sa hlásila cholelitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. Ak sa vyskytnú prejavy alebo symptómy cholelitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.

Chronické ochorenie obličiek

Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa u pacientov infikovaných HIV liečených atazanavirom s ritonavirom alebo bez neho hlásilo chronické ochorenie obličiek. Veľká prospektívna observačná štúdia preukázala súvislosť medzi zvýšeným výskytom chronického ochorenia obličiek

a kumulatívnou expozíciou režimu s obsahom atazanaviru/ritonaviru u pacientov infikovaných HIV

s normálnou eGFR na začiatku liečby. Táto súvislosť sa pozorovala nezávisle do expozície

tenofovir-disoproxilu. V priebehu trvania liečby má pretrvávať pravidelné sledovanie funkcie obličiek pacientov (pozri časť 4.8).

Nefrolitiáza

U pacientov, ktorí dostávali REYATAZ sa hlásila nefrolitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. V niektorých prípadoch sa nefrolitiáza spájala s akútnym zlyhaním obličiek alebo insuficienciou obličiek. Ak sa

vyskytnú prejavy alebo symptómy nefrolitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (Combination Antiretroviral Therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Vyrážka a súvisiace syndrómy

Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne ťažké makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas prvých 3 týždňov od začiatku liečby REYATAZOM.

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a lieková vyrážka

s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS) boli hlásené u pacientov liečených REYATAZOM. Pacienti sa majú byť upozornení na príznaky a symptómy a starostlivo sledovaní pre kožné reakcie. Liečba REYATAZOM sa má ukončiť, ak sa objaví ťažká vyrážka.

Najlepšie výsledky pri manažovaní týchto udalostí vychádzajú z včasnej diagnostiky a okamžitého prerušenia podávania akýkoľvek podozrivých liekov. Ak sa u pacienta v súvislosti s užívaním REYATAZU objaví SJS alebo DRESS, liečba REYATAZOM nesmie byť znovunasadená.

Interakcie s inými liekmi

Kombinácia REYATAZU s atorvastatínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie REYATAZU s nevirapínom alebo efavirenzom sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak sa vyžaduje súbežné podávanie REYATAZU s NNRTI, je potrebné zvážiť zvýšenie dávky REYATAZU na 400 mg a ritonaviru na 200 mg v kombinácii s efavirenzom spolu so starostlivým klinickým monitorovaním.

Atazanavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie REYATAZU

a liekov, ktoré indukujú CYP3A4, sa neodporúča (pozri časť 4.5).

PDE5 inhibítory používané na liečbu erektilnej dysfunkcie: mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní PDE5 inhibítorov (sildenafil, tadalafil alebo vardenafil) na liečbu erektilnej dysfunkcie u pacientov užívajúcich REYATAZ. Predpokladá sa, že súbežné podávanie REYATAZU s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie, čo môže viesť k nežiaducim reakciám spojeným s PDE5 inhibítormi, ako je hypotenzia, vizuálne zmeny a priapizmus (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie vorikonazolu a REYATAZU s ritonavirom sa neodporúča, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika neodôvodňuje použitie vorikonazolu.

U väčšiny pacientov sa očakáva zníženie expozícií vorikonazolu aj atazanaviru. U malého počtu pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa očakávajú významne zvýšené expozície vorikonazolu (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie REYATAZU/ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie salmeterolu a REYATAZU môže viesť k zvýšeniu kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí spojených so salmeterolom. Súbežné podávanie salmeterolu a REYATAZU sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Absorpcia atazanaviru môže byť znížená v prípade, keď je žalúdočné pH zvýšené bez ohľadu na príčinu.

Súbežné podávanie REYATAZU s inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak je kombinácia REYATAZU s inhibítormi protónovej pumpy nevyhnutná, odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie kombinácie so zvýšenou dávkou REYATAZU na 400 mg so 100 mg ritonaviru, dávky inhibítorov protónovej pumpy porovnateľné s 20 mg omeprazolu sa nemajú prekročiť.

Súbežné podávanie REYATAZU s inými hormonálnymi kontraceptívami alebo perorálnymi kontraceptívami, obsahujúcimi iné progestogény ako norgestimát alebo noretindrón, sa neskúmalo, a preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť

Asymptomatický predĺžený PR interval sa vyskytol častejšie u pediatrických pacientov ako

u dospelých. Asymptomatická AV blokáda prvého a druhého stupňa bola hlásená u pediatrických pacientov (pozri časť 4.8). Lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie PR, majú byť používané s opatrnosťou. U pediatrických pacientov s preexistujúcimi problémami vodivosti (druhý a vyšší stupeň átrioventrikulárnej blokády alebo komplexná blokáda ramienkového zväzku) má byť REYATAZ používaný s opatrnosťou a iba vtedy, ak prínos prevyšuje riziko. Monitorovanie srdca sa odporúča na základe prítomných klinických výsledkov (napr. bradykardia).

Účinnosť

Atazanavir/ritonavir nie je účinný na vírusové kmene, ktoré nesú početné mutácie rezistencie. Pomocné látky

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Pri súbežnom podávaní REYATAZU s ritonavirom je profil metabolických liekových interakcií pre ritonavir určujúci, pretože ritonavir je silnejším CYP3A4 inhibítorom než atazanavir. Je nevyhnutné konzultovať súhrn charakteristických vlastností pre ritonavir pred začatím terapie REYATAZOM

s ritonavirom.

Atazanavir sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom CYP3A4. Tým inhibuje CYP3A4. Preto je REYATAZ s ritonavirom kontraindikovaný pri podávaní s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a majú úzky terapeutický index: kvetiapín, lurazidón, alfuzosín, astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil, triazolam, perorálne podávaný midazolam, lomitapid a námeľové alkaloidy, hlavne ergotamín a dihydroergotamín (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie REYATAZU s liekmi obsahujúcimi grazoprevir vrátane kombinácie fixnej dávky elbasviru/grazopreviru je kontraindikované, pretože sa zvyšujú plazmatické koncentrácie grazopreviru a elbasviru a možnosť zvýšenia rizika vzostupov ALT súvisiacich so zvýšenými koncentráciami grazopreviru (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie REYATAZU s kombináciou fixnej dávky glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikované, pretože sa potenciálne zvyšuje riziko vzostupov ALT z dôvodu významného zvýšenia plazmatických koncentrácií glekapreviru a pibrentasviru (pozri

časť 4.3).

Iné interakcie

Interakcie medzi atazanavirom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (zvýšenie je uvedené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny ako “↔”). V prípade dostupnosti sú v zátvorke uvedené 90 % intervaly spoľahlivosti (IS). Štúdie uvedené v tabuľke 2 boli vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, pokiaľ nie je inak uvedené. Je dôležité poznamenať, že mnohé štúdie boli vykonané s atazanavirom bez potencovania jeho účinku, čo nie je odporúčaný režim pre atazanavir (pozri časť 4.4).

Ak je ukončenie liečby ritonavirom požadované z medicínskeho hľadiska za reštriktívnych podmienok (pozri časť 4.4), špeciálna pozornosť sa má venovať interakciám atazanaviru, ktoré sa môžu pri absencii ritonaviru zmeniť (pozri informácie nižšie Tabuľka 2).

Interakcie medzi atazanavirom a inými liekmi vrátane liekov, pre ktoré je súbežné podávanie kontraindikované, sú uvedené v tabuľke nižšie:

Tabuľka 2: Interakcie medzi REYATAZOM a inými liekmi

• u pacientov s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19 sa odporúča dôkladné klinické sledovanie straty účinnosti vorikonazolu (klinické znaky) aj atazanaviru (virologická odpoveď).

• u pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa odporúča dôkladné klinické a laboratórne sledovanie výskytu nežiaducich udalostí spojených s vorikonazolom.

V prípade ukončenia liečby ritonavirom z odporúčaného režimu na zosilnenie účinku atazanaviru (pozri časť 4.4)

Budú platiť rovnaké odporúčania interakcií liečiv s výnimkou:

• že sa súbežné podávanie neodporúča s tenofovirom, inhibítormi protónovej pumpy

  a buprenorfínom a je kontraindikované s karbamazepínom, fenytoínom a fenobarbitalom.

• že sa súbežné podávanie s famotidínom neodporúča, ale ak sa vyžaduje, atazanavir bez ritonaviru sa má podať buď 2 hodiny po famotidíne alebo 12 hodín pred jeho podaním. Žiadna jednorazová dávka famotidínu nemá presiahnuť 20 mg, a celková denná dávka famotidínu nemá presiahnuť 40 mg.

• potrebné zohľadniť, že

  • súbežné podávanie apixabánu, dabigatranu alebo rivaroxabánu a REYATAZU bez ritonaviru môže ovplyvniť koncentrácie apixabánu, dabigatranu alebo rivaroxabánu

  • súbežné podávanie vorikonazolu a REYATAZU bez ritonaviru môže ovplyvniť koncentrácie atazanaviru

  • súbežné podávanie flutikazónu a REYATAZU bez ritonaviru môže zvýšiť koncentrácie flutikazónu v porovnaní so samostatne podaným flutikazónom

  • ak sa podávajú perorálne kontraceptíva s REYATAZOM bez ritonaviru, odporúča sa, aby perorálne kontraceptíva neobsahovali viac než 30 µg etinylestradiolu

  • nevyžaduje sa žiadna úprava dávky lamotrigínu

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Gravidita

Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 2 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na žiadne zvýšenie malformačnej toxicity atazanaviru. Štúdie na zvieratách tiež nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Užívanie REYATAZU počas gravidity možno zvážiť, iba ak je to nevyhnutné.

V klinickom skúšaní AI424-182 sa REYATAZ/ritonavir (300/100 mg alebo 400/100 mg) podával

v kombinácii so zidovudínom/lamivudínom 41 gravidným ženám v priebehu druhého alebo tretieho trimestra. U šiestich z 20 (30 %) žien na REYATAZE/ritonavire 300/100 mg a u 13 z 21 (62 %) žien na REYATAZE/ritonavire 400/100 mg sa vyskytla hyperbilirubinémia 3. až 4. stupňa. V klinickom skúšaní AI424-182 sa nepozorovali žiadne prípady laktátovej acidózy.

Štúdia hodnotila 40 detí, ktoré dostávali antiretrovírusovú profylaktickú liečbu (ktorá nezahŕňala REYATAZ), a ktoré boli negatívne na HIV-1 DNA v čase pôrodu a/alebo počas prvých 6 mesiacov po pôrode. U troch z 20 detí (15 %) narodených ženám liečeným REYATAZOM/ritonavirom

300/100 mg a u štyroch z 20 detí (20 %) narodených ženám liečeným REYATAZOM/ritonavirom 400/100 mg sa vyskytol bilirubín 3.-4. stupňa. Neexistujú žiadne dôkazy o patologickej žltačke a šesť zo 40 detí v tejto štúdii dostávalo fototerapiu maximálne 4 dni. Nevyskytli sa žiadne hlásené prípady jadrového ikteru u novorodencov.

Pre odporúčania dávkovania pozri časť 4.2. a pre farmakokinetické údaje pozri časť 5.2.

Nie je známe, či podávanie REYATAZU s ritonavirom matkám počas gravidity spôsobuje fyziologickú hyperbilirubinémiu a jadrový ikterus u novorodencov a dojčiat. V predpôrodnom období sa má zvážiť dodatočné sledovanie.

Dojčenie

Atazanavir bol detekovaný v materskom mlieku. Aby sa zabránilo prenosu HIV na dojčatá, odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili.

Fertilita

V neklinických štúdiách fertility a skorého embryonálneho vývinu potkanov atazanavir zmenil cyklus ruje bez účinku na párenie alebo fertilitu (pozri časť 5.3).

Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby režimami, ktoré zahŕňajú REYATAZ, boli hlásené závraty (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Profil bezpečnosti REYATAZU v kombinovanej terapii s inými antiretrovírusovými liekmi sa hodnotil klinickými štúdiami u 1 806 dospelých pacientov užívajúcich REYATAZ v dávke 400 mg jedenkrát denne (1 151 pacientov, medián trvania 52 týždňov a maximum trvania 152 týždňov) alebo REYATAZ 300 mg s ritonavirom jedenkrát denne (655 pacientov, medián trvania 96 týždňov

a maximum trvania 108 týždňov).

Nežiaduce reakcie boli konzistentné medzi pacientmi, ktorí užívali REYATAZ 400 mg a pacientmi, ktorí užívali REYATAZ 300 mg s ritonavirom 100 mg raz denne, okrem žltačky a zvýšenia hladín celkového bilirubínu, ktoré boli častejšie hlásené pri kombinovanom podávaní REYATAZU plus ritonaviru.

Medzi pacientmi, ktorí užívali REYATAZ 400 mg raz denne alebo REYATAZ 300 mg s ritonavirom 100 mg raz denne boli bez ohľadu na závažnosť najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami,

u ktorých sa predpokladala aspoň minimálna súvislosť s režimom zahŕňajúcim REYATAZ a jeden alebo viac NRTI: nauzea (20 %), hnačka (10 %) a žltačka (13 %). Medzi pacientmi užívajúcimi REYATAZ 300 mg s ritonavirom 100 mg bola frekvencia žltačky 19 %. Vo väčšine prípadov sa výskyt žltačky pozoroval do niekoľkých dní až niekoľkých mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa u pacientov infikovaných HIV liečených atazanavirom s ritonavirom alebo bez neho hlásilo chronické ochorenie obličiek. Veľká prospektívna observačná štúdia preukázala súvislosť medzi zvýšeným výskytom chronického ochorenia obličiek

a kumulatívnou expozíciou režimu s obsahom atazanaviru/ritonaviru u pacientov infikovaných HIV

s normálnou eGFR na začiatku liečby. Táto súvislosť sa pozorovala nezávisle do expozície

tenofovir-disoproxilu. V priebehu trvania liečby má pretrvávať pravidelné sledovanie funkcie obličiek pacientov (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Hodnotenie nežiaducich reakcií pri REYATAZE je založené na údajoch o bezpečnosti z klinických skúšaní a postmarketingových skúseností. Frekvencia je definovaná podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy imunitného systému: menej časté: hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy: menej časté: zníženie hmotnosti, prírastok hmotnosti, anorexia, zvýšenie chuti do jedla

Psychické poruchy: menej časté: depresia, dezorientácia, anxieta, insomnia, poruchy spánku, abnormálne sny

Poruchy nervového systému: časté: bolesť hlavy

menej časté: periférna neuropatia, synkopa, amnézia, závrat, spavosť, porucha chuti

Poruchy oka: časté: ikterus očného bielka

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: menej časté: torsades de pointes^a

zriedkavé: predĺženie QT intervalu^a, edém, palpitácie

Poruchy ciev: menej časté: hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka

a mediastína:

menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu: časté: vracanie, hnačka, abdominálna bolesť, nauzea, dyspepsia

menej časté: pankreatitída, gastritída, abdominálna distenzia, aftózna stomatitída, flatulencia, suchosť v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest: časté: žltačka

menej časté: hepatitída, cholelitiáza^a, cholestáza^a zriedkavé: hepatosplenomegália, cholecystitída^a

Poruchy kože a podkožného tkaniva: časté: vyrážka;

menej časté: multiformný erytém^a,b, toxické kožné výsevy^a,b, lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS)^a,b, angioedém^a, urtikária, alopécia, pruritus zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm^a,b, vezikulobulózna vyrážka, ekzém, vazodilatácia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy

a spojivového tkaniva:

menej časté: svalová atrofia, bolesť kĺbov, myalgia; zriedkavé: myopatia

Poruchy obličiek a močových ciest: menej časté: nefrolitiáza, hematúria, proteinúria, polakiúria,

intersticiálna nefritída, chronické ochorenie obličiek^a; zriedkavé: bolesť obličiek

Poruchy reprodukčného systému

a prsníkov:

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

menej časté: gynekomastia

časté: únava

menej časté: bolesť na hrudníku, nevoľnosť, pyrexia, asténia zriedkavé: porucha chôdze

a Tieto nežiaduce reakcie boli identifikované počas postmaketingového sledovania, frekvencie však boli odhadnuté zo štatistického výpočtu založeného na celkovom počte pacientov vystavených REYATAZU v randomizovaných kontrolovaných a iných dostupných klinických skúšaniach (n=2 321).

b Pre viac informácií pozri popis vybraných nežiaducich reakcií.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi

(pozri časť 4.4).

Vyrážka a súvisiace syndrómy

Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne ťažké makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas prvých 3 týždňov od začiatku liečby REYATAZOM.

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS) boli hlásené u pacientov užívajúcich REYATAZ (pozri časť 4.4).

Laboratórne abnormality

Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pacientov s režimom zahŕňajúcim REYATAZ

a jeden alebo viac NRTI bol zvýšený bilirubín vo forme predovšetkým ako nepriamy [nekonjugovaný] bilirubín (87 % stupňa 1, 2, 3 alebo 4). Zvýšenie celkového bilirubínu stupňa 3 alebo 4 bolo zaznamenané u 37 % (6 % stupňa 4). Medzi už liečenými pacientmi REYATAZOM 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne bol výskyt zvýšenia celkového bilirubínu stupňa 3-4 s mediánom trvania 95 týždňov 53 %. Medzi pacientmi bez predchádzajúcej liečby sa podával REYATAZ 300 mg raz denne s ritinavirom v dávke 100 mg raz denne s mediánom trvania 96 týždňov, 48 % malo zvýšenie celkového bilirubínu stupňa 3-4 (pozri časť 4.4).

Medzi iné významné klinické laboratórne abnormality (stupňa 3 alebo 4) hlásené u ≥ 2 % pacientov s režimom zahŕňajúcim REYATAZ a jeden alebo viac NRTI patria: zvýšenie hladín kreatínkinázy (7 %), alanínaminotransferázy/sérovej glutamylpyruváttransaminázy (ALT/SGPT) (5 %), nízka hladina neutrofilov (5 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/sérovej glutamyloxalacetáttransaminázy (AST/SGOT) (3 %) a zvýšená hladina lipázy (3 %).

U dvoch percent pacientov liečených REYATAZOM došlo k súčasnému zvýšeniu ALT/AST stupňa 3-4 a zvýšeniu celkového bilirubínu stupňa 3-4.

Pediatrická populácia

V klinickej štúdii AI424-020 s pediatrickými pacientmi vo veku od 3 mesiacov do 18 rokov, ktorí dostali buď liekovú formu perorálny prášok alebo kapsuly bola priemerná doba trvania liečby REYATAZOM 115 týždňov. Bezpečnostný profil v tejto štúdii bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u dospelých. U pediatrických pacientov boli hlásené nielen asymptomatická átrioventrikulárna blokáda prvého stupňa (23 %) ale aj druhého stupňa (1 %). Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pediatrických pacientov užívajúcich REYATAZ bolo zvýšenie celkového bilirubínu (≥ 2,6-krát ULN, stupeň 3-4), ktoré sa vyskytlo u 45 % pacientov.

V klinických štúdiách AI424-397 a AI424-451 s pediatrickými pacientmi vo veku od 3 mesiacov do 11 rokov, bola priemerná doba trvania liečby REYATAZOM perorálnym práškom 80 týždňov.

Nehlásili sa žiadne úmrtia. Bezpečnostný profil v týchto štúdiách bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval v predchádzajúcich pediatrických štúdiách a v štúdiách s dospelými. Najčastejšie

hlásenými laboratórnymi abnormalitami u pediatrických pacientov užívajúcich REYATAZ perorálny prášok bolo zvýšenie celkového bilirubínu (≥ 2,6-násobok ULN, 3.-4. stupňa; 16 %) a zvýšená amyláza (3.-4. stupňa; 33 %), vo všeobecnosti nepankreatického pôvodu. V týchto štúdiách sa zvýšenie hladín ALT hlásilo častejšie u pediatrických pacientov ako u dospelých.

Iné osobitné populácie

Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Medzi 1 151 pacientmi liečenými atazanavirom v dávke 400 mg raz denne bolo 177 pacientov súčasne infikovaných chronickou hepatitídou B alebo C a medzi 655 pacientmi užívajúcimi atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne bolo 97 pacientov infikovaných chronickou hepatitídou B alebo C. U týchto infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť zvýšenia hladiny pečeňových transamináz oproti normálu ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy. Nepozorovali sa rozdiely vo frekvencii zvýšenia bilirubínu medzi týmito pacientmi a pacientmi bez vírusovej hepatitídy. Frekvencia liečbou vyvolanej hepatitídy alebo zvýšenia transaminázy u pacientov súčasne infikovaných týmito vírusmi bola porovnateľná pri použití REYATAZU a s ním porovnateľnými režimami (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Skúsenosti s akútnym predávkovaním REYATAZOM sú obmedzené. Jednorazové dávky do 1 200 mg u zdravých dobrovoľníkov sa ukázali bez symptomaticky neočakávaných účinkov. Pri vysokých dávkach, ktoré vedú k vysokej expozícii, sa môže pozorovať žltačka súvisiaca s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou (bez zmien pečeňovej funkcie) alebo s predĺžením PR intervalu (pozri časti 4.4 a 4.8).

Liečba predávkovania REYATAZOM pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane sledovania vitálnych funkcií a elektrokardiogramu (EKG) a pozorovania klinického stavu pacienta. Ak je to indikované, je potrebné dosiahnuť vylúčenie neabsorbovaného atazanaviru vracaním alebo výplachom žalúdka. Odstránenie neabsorbovaného lieku môže urýchliť aj podanie aktívneho uhlia.

Neexistuje špecifické antidotum pri predávkovaní REYATAZOM. Pretože sa atazanavir významne metabolizuje v pečeni a vo vysokej miere sa viaže na väzbové proteíny, je nepravdepodobné, že sa vo veľkom rozsahu vylúči dialýzou.