Abecma 50 ml Infúzna disperzia

Abecma je indikovaná dospelým pacientom na liečbu recidivujúceho a refraktérneho mnohopočetného myelómu, ktorí dostali minimálne dve predchádzajúce terapie vrátane imunomodulačnej látky,

inhibítora proteazómu a protilátky proti CD38 a pri poslednej liečbe sa u nich preukázala progresia ochorenia.

Abecma sa musí podávať v špecializovanom centre.

Liečba Abecmou sa má začať pod vedením a dohľadom zdravotníckeho pracovníka, ktorý má skúsenosti s liečbou hematologických malignít a ktorý je vyškolený na podávanie lieku a liečbu pacientov liečených Abecmou.

V prípade výskytu syndrómu z uvoľnenia cytokínov (cytokine release syndrome, CRS) musí byť pred infúziou Abecmy k dispozícii najmenej jedna dávka tocilizumabu a vybavenie pre núdzové situácie. Zdravotnícke zariadenie musí mať prístup k ďalším dávkam tocilizumabu v priebehu 8 hodín po podaní každej predchádzajúcej dávky. Vo výnimočnom prípade, keď tocilizumab nie je k dispozícii

z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky, musia byť pred infúziou k dispozícii vhodné alternatívne opatrenia na liečbu CRS namiesto tocilizumabu.

Dávkovanie

Abecma je určená iba na autológne použitie (pozri časť 4.4).

Liečba pozostáva z jednej dávky infúzie s obsahom disperzie CAR-pozitívnych životaschopných

T buniek v jednom alebo vo viacerých infúznych vakoch. Cieľová dávka je 420 x 10⁶

CAR-pozitívnych životaschopných T buniek v rozsahu od 260 do 500 x 10⁶ CAR-pozitívnych životaschopných T buniek. Ďalšie informácie týkajúce sa dávky nájdete v sprievodnom prepúšťacom certifikáte infúzie (RfIC).

Pred liečbou (lymfodeplečná chemoterapia)

Lymfodeplečná chemoterapia pozostávajúca z intravenózneho (i.v.) cyklofosfamidu 300 mg/m²/deň a i.v. fludarabínu 30 mg/m²/deň sa má podávať 3 dni. Informácie o úprave dávky pri poruche funkcie obličiek si pozrite v informáciách o lieku cyklofosfamid a fludarabín.

Abecma sa má podať po uplynutí 2 dní od ukončenia lymfodeplečnej chemoterapie, najneskôr do 9 dní. Dostupnosť Abecmy musí byť pred začatím lymfodeplečnej chemoterapie potvrdená. Ak pri podaní infúzie Abecmy dôjde k oneskoreniu dlhšiemu ako 9 dní, u pacienta sa má pred podaním Abecmy najmenej po 4 týždňoch od poslednej lymfodeplečnej chemoterapie znova vykonať lymfodeplečná chemoterapia.

Premedikácia

Odporúča sa premedikácia paracetamolom (500 až 1 000 mg perorálne) a difenhydramínom (12,5 mg i.v. alebo 25 až 50 mg perorálne) alebo iným H1-antihistaminikom, približne 30 až 60 minút pred infúznym podávaním Abecmy na zníženie možnosti reakcie na infúziu.

Je potrebné vyhnúť sa profylaktickému použitiu systémových kortikosteroidov, pretože ich použitie môže ovplyvniť aktivitu Abecmy. Terapeutické dávky kortikosteroidov sa nemajú používať 72 hodín pred začatím lymfodeplečnej chemoterapie a po infúzii Abecmy, s výnimkou liečby CRS, neurologických toxicít a iných život ohrozujúcich naliehavých situácií (pozri časť 4.4).

Klinické posúdenie pred infúziou

U určitých rizikových skupín pacientov sa má liečba Abecmou oddialiť (pozri časť 4.4).

Monitorovanie po podaní infúzie

• Počas prvého týždňa po podaní infúzie je potrebné pacientov monitorovať na kvalifikovanom liečebnom centre z dôvodu prejavov a symptómov CRS, neurologických udalostí a iných toxicít.

• Po prvom týždni po podaní infúzie má byť pacient monitorovaný podľa uváženia lekára.

• Pacientov je potrebné poučiť, aby zostali v blízkosti (do 2 hodín cesty) kvalifikovaného liečebného centra minimálne 2 týždne po podaní infúzie.

Špeciálne populácie

Pacienti s infekciou spôsobenou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV),vírusom hepatitídy B

(HBV) a vírusom hepatitídy C (HCV)

Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti u pacientov s aktívnou infekciou HIV, HBV alebo HCV. Skríning zameraný na HBV, aktívnu infekciu HIV a aktívnu infekciu HCV sa musí vykonať pred odberom buniek na výrobu. Materiál pochádzajúci z leukaferézy od pacientov s aktívnou infekciou HIV alebo HCV nebude na výrobu Abecmy akceptovaný (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

U pacientov vo veku nad 65 rokov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Abecmy u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania

Abecma je iba na intravenózne použitie.

Podávanie

• NEPOUŽÍVAJTE leukodeplečný filter.

• Zabezpečte, aby boli pred podaním infúzie a počas obdobia zotavovania sa k dispozícii tocilizumab alebo vo výnimočnom prípade, keď tocilizumab nie je k dispozícii z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky, vhodné alternatívy a vybavenie na naliehavé situácie.

• Na infúzne podávanie Abecmy sa môže použiť centrálny žilový prístup, ktorý sa odporúča v prípade pacientov s nedostatočným periférnym prístupom.

• Pred podaním sa musí potvrdiť, že totožnosť pacienta sa zhoduje s identifikačnými údajmi

o pacientovi na infúznom vaku. Abecmy a v sprievodnej dokumentácii. Celkový počet infúznych vakov, ktoré sa majú podať, sa tiež musí overiť s jedinečnými informáciami pacienta v prepúšťacom certifikáte na infúziu (RfIC) (pozri časť 4.4).

Podrobné pokyny týkajúce sa prípravy, podávania, opatrení, ktoré sa majú prijať v prípade náhodnej expozície a likvidácie lieku Abecma, pozri časť 6.6.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Musia sa zohľadniť kontraindikácie lymfodeplečnej chemoterapie.

Sledovateľnosť

Musia sa uplatniť požiadavky na (do)sledovateľnosť bunkových liekov na inovatívnu liečbu. Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť názov lieku, číslo šarže a meno liečeného pacienta sa musia uchovávať po dobu 30 rokov po ukončení dátumu exspirácie lieku.

Autológne použitie

Abecma je určená iba na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie podávať iným pacientom. Abecma sa nesmie podať, ak informácie na štítkoch lieku a v prepúšťacom certifikáte infúzie (RfIC) nezodpovedajú totožnosti pacienta.

Rýchlo progredujúce ochorenie

Pred výberom pacientov na liečbu Abecmou majú lekári zohľadniť vplyv vysoko rizikových cytogenetických abnormalít, v III. štádiu podľa Revidovaného medzinárodného prognostického systému (Revised International Staging System, R-ISS), s prítomnosťou extramedulárneho plazmocytómu alebo s vysokou nádorovou záťažou, najmä u pacientov, ktorí majú rýchlo progredujúce ochorenie, ktoré môže ovplyvniť schopnosť včas prijať infúziu CAR T buniek. Pre týchto pacientov môže byť obzvlášť dôležitá optimalizácia preklenovacej liečby. Niektorí pacienti nemusia mať prospech z liečby Abecmou v dôsledku potenciálneho zvýšeného rizika predčastného úmrtia (pozri časť 5.1).

Dôvody na odklad liečby

Ak sa u pacienta vyskytne niektorý z nasledovných stavov, podávanie infúzie sa má oddialiť až o 7 dní z dôvodu rizík súvisiacich s liečbou Abecmou:

• Pretrvávajúce závažné nežiaduce udalosti (hlavne pľúcne udalosti, srdcové udalosti alebo hypotenzia) vrátane udalostí po predchádzajúcich chemoterapiách.

• Aktívne infekcie alebo zápalové ochorenia (vrátane pneumonitídy, myokarditídy alebo hepatitídy).

• Aktívna reakcia štepu proti príjemcovi (GVHD, graft-versus-host disease).

Súbežné ochorenie

Pacienti s aktívnym ochorením centrálneho nervového systému (CNS) alebo s neadekvátnou funkciou obličiek, pečene, pľúc alebo srdca budú pravdepodobne vystavení väčšiemu riziku následných nežiaducich reakcií opísaných nižšie a vyžaduje sa u nich osobitná pozornosť.

Patológia centrálneho nervového systému

K dispozícii nie sú žiadne skúsenosti s používaním Abecmy u pacientov s postihnutím CNS myelómom alebo s inými už existujúcimi klinicky relevantnými patológiami CNS.

Alogénna transplantácia kmeňových buniek v minulosti

Neodporúča sa podávať Abecmu pacientom v priebehu 4 mesiacov po alogénnej transplantácii kmeňových buniek (SCT, stem cell transplant) z dôvodu možného rizika, že Abecma zhorší GVHD. Leukaferéza na výrobu Abecmy sa má vykonať minimálne 12 týždňov po alogénnej SCT.

Predchádzajúca liečba terapiou proti BCMA

K dispozícii je obmedzené množstvo skúseností s Abecmou u pacientov v minulosti vystavených liečbe zamerané proti BCMA.

K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s preliečením pacientov druhou dávkou Abecmy. Odpovede po opakovanej liečbe Abecmou neboli časté a mali kratšie trvanie v porovnaní s úvodnou liečbou. Navyše sa u opakovane liečených pacientov pozorovali úmrtia.

Syndróm uvoľňovania cytokínov

Po infúznom podaní Abecmy sa vyskytol syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS, cytokine release syndrome) vrátane fatálnych alebo život ohrozujúcich reakcií. Takmer u všetkých pacientov sa

vyskytol určitý stupeň CRS. V klinických štúdiách bol medián času nástupu CRS 1 deň (rozsah: 1 až 17) (pozri časť 4.8).

Monitorovanie a liečba CRS

CRS je potrebné identifikovať na základe klinických prejavov. U pacientov sa majú vyšetriť a liečiť iné príčiny horúčky, hypoxie a hypotenzie. CRS sa hlásil v súvislosti s nálezmi hemofagocytovej lymfohistiocytózy/syndrómu aktivácie makrofágov (HLH, haemophagocytic lymphohistiocytosis/MAS, macrophage activation syndrome) a fyziológia syndrómov sa môže prekrývať. MAS je potenciálne život ohrozujúce ochorenie a u pacientov je potrebné dôkladne monitorovať výskyt MAS. Liečba MAS sa má vykonávať podľa smerníc zdravotníckeho zariadenia.

Pred infúznym podaním Abecmy musí byť na mieste k dispozícii jedna dávka tocilizumabu na pacienta pripravená na podanie. Liečebné centrum musí mať k dispozícii ďalšiu dávku tocilizumabu vždy do 8 hodín po podaní predchádzajúcej dávky. Vo výnimočnom prípade, keď tocilizumab nie je k dispozícii z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky, musia byť pred infúziou k dispozícii vhodné alternatívne opatrenia na liečbu CRS namiesto tocilizumabu. Pacienti majú byť v kvalifikovanom liečebnom centre monitorovaní na prípadný výskyt prejavov a symptómov CRS počas prvého týždňa po infúznom podaní Abecmy. Po prvom týždni po podaní infúzie má byť pacient monitorovaný podľa uváženia lekára. Pacienti majú byť poučení, aby minimálne 2 týždne po podaní infúzie zotrvali v blízkosti kvalifikovaného liečebného centra (do 2 hodín cesty). Pacienti a opatrovatelia majú byť informovaní o možnom neskorom nástupe CRS a poučení, aby pacienti v prípade výskytu akýchkoľvek prejavov alebo symptómov CRS ihneď vyhľadali lekársku pomoc.

Pri prvom prejave CRS sa má začať liečba podpornou starostlivosťou, tocilizumabom alebo tocilizumabom a kortikosteroidmi, ako je uvedené v tabuľke 1. Abecma sa môže naďalej šíriť a pretrvávať po podaní tocilizumabu a kortikosteroidov (pozri časť 4.5).

Pacienti, u ktorých sa vyskytne CRS, musia byť dôkladne monitorovaní z dôvodu funkcie srdca

a orgánov až do ustúpenia symptómov. V prípade závažného alebo život ohrozujúceho CRS sa má zvážiť monitorovanie na jednotke intenzívnej starostlivosti a podporná liečba.

Ak existuje podozrenie na súbežnú neurologickú toxicitu počas CRS, neurologická toxicita sa má liečiť podľa odporúčaní v tabuľke 2 a z dvoch reakcií uvedených v tabuľke 1 a 2 použite tú intervenciu, ktorá je agresívnejšia.

U pacientov s refraktérnym CRS charakterizovaným pretrvávajúcou horúčkou, toxicitou v prípade koncového orgánu (napr. hypoxia, hypotenzia) a/alebo HLH/MAS bez zmiernenia stupňa do 12 hodín od intervencií prvej línie sa odporúča skoršie eskalovanie (t. j. vyššia dávka kortikosteroidov, alternatívne anticytokíny, anti-T-bunkové liečby) do 72 hodín po infúznom podaní Abecmy.

Tabuľka 1. Stupne CRS a odporúčania liečby

a Lee a kol., 2014.

Neurologické nežiaduce reakcie

Po liečbe Abecmou sa vyskytli neurologické toxicity, ako je afázia, encefalopatia

a syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome; ICANS), ktoré môžu byť závažné alebo život ohrozujúce. Medián času nástupu prvej udalosti neurotoxicity bol 3 dni (rozsah: 1 až 317 dní; u jedného pacienta sa na

317. deň rozvinula encefalopatia v dôsledku zhoršujúcej sa pneumónie a kolitídy spôsobenej baktériou Clostridium Difficile). Bol hlásený aj parkinsonizmus 3. stupňa s oneskoreným nástupom. Neurologická toxicita sa môže vyskytnúť súbežne so CRS, po ustúpení CRS alebo bez výskytu CRS (pozri časť 4.8).

Monitorovanie a liečba neurologických toxicít

Pacienti majú byť v kvalifikovanom liečebnom centre monitorovaní na prípadný výskyt prejavov a symptómov neurologických toxicít počas prvého týždňa po infúznom podaní Abecmy. Po prvom

týždni po podaní infúzie má byť pacient monitorovaný podľa uváženia lekára. Pacientov je potrebné poučiť, aby minimálne 2 týždne po podaní infúzie zotrvali v blízkosti kvalifikovaného liečebného centra (do 2 hodín cesty). Pacienti a opatrovatelia majú byť informovaní o možnom neskorom nástupe neurologických toxicít a poučení, aby pacienti v prípade výskytu akýchkoľvek prejavov alebo symptómov neurologických toxicít ihneď vyhľadali lekársku pomoc.

Ak je podozrenie na neurologickú toxicitu, liečte podľa odporúčaní v tabuľke 2. Je potrebné vylúčiť iné príčiny neurologických symptómov. V prípade závažných alebo život ohrozujúcich neurologických toxicít sa má poskytnúť podporná liečba v rámci intenzívnej starostlivosti.

Ak je podozrenie na súbežný CRS počas reakcie neurologickej toxicity, má sa liečiť podľa odporúčaní v tabuľke 1, a z dvoch reakcií uvedených v tabuľke 1 a 2 sa má použiť intervencia, ktorá je agresívnejšia.

Tabuľka 2. Stupne neurologickej toxicity vrátane ICANS a odporúčania liečby

1. stupeň*

   • akýkoľvek klinický záchvat, fokálny alebo generalizovaný, ktorý rýchlo ustúpi, alebo

   • nekonvulzívne záchvaty na EEG, ktoré ustúpia po zásahu,

1. stupeň*

   • pacienta nie je možné prebudiť alebo sú na prebudenie potrebné intenzívne alebo opakované hmatové podnety,

   • stupor alebo kóma,

   • život ohrozujúci dlhotrvajúci záchvat (> 5 min), alebo

   • opakované klinické alebo elektrické záchvaty bez toho, aby medzi záchvatmi došlo k návratu do východiskového stavu,

   • hlboká fokálna motorická slabosť, ako je hemiparéza alebo paraparéza,

   • difúzny edém mozgu na neurozobrazení, alebo

   • decerebrálna alebo dekortikálna poloha, alebo

   • paréza VI. kraniálneho nervu, alebo

   • papiloedém, alebo

   • Cushingova triáda.

EEG = elektroencefalogram; ICE = encefalopatia spojená s imunitnými efektorovými bunkami; ICP = intrakraniálny tlak

* Grading podľa NCI CTCAE a ICANS/ASTCT. Kritériá z r. 2019 pre stupne neurologickej toxicity (Lee et. al, 2019).

a Liečba sa určuje podľa najzávažnejšej udalosti, ktorú nemožno pripísať žiadnej inej príčine.

b Ak je pacient v bdelom stave a schopný vykonať hodnotenie ICE, posúďte nasledovné: orientácia (orientuje sa v tom, ktorý je rok, mesiac, v ktorom je meste, nemocnici = 4 body); pomenovanie (pomenuje 3 predmety, napr. ukáže na hodiny, pero, gombík = 3 body); plnenie príkazov (napr. „ukážte 2 prsty“ alebo „zatvorte oči a vyplazte

jazyk“ = 1 bod); písanie (schopnosť napísať štandardnú vetu = 1 bod) a pozornosť (počítaj po desiatkach od sto do desať = 1 bod). Ak pacient nereaguje a nie je schopný vykonať hodnotenie ICE (stupeň 4 ICANS) = 0 bodov.

c Nemožno pripísať žiadnej inej príčine.

Dlhodobé cytopénie

U pacientov sa môžu prejavovať dlhodobé cytopénie počas niekoľkých týždňov po lymfodeplečnej chemoterapii a infúznom podaní Abecmy (pozri časť 4.8). Pred infúznym podaním Abecmy a po podaní sa má monitorovať krvný obraz. Cytopénie sa majú liečiť myeloidným rastovým faktorom a podpornou transfúziou krvi podľa smerníc zdravotníckeho zariadenia.

Infekcie a febrilná neutropénia

Abecma sa nemá podávať pacientom s aktívnymi infekciami alebo zápalovými ochoreniami. Po podaní Abecmy sa u pacientov vyskytli závažné infekcie vrátane život ohrozujúcich alebo smrteľných

infekcií (pozri časť 4.8). Pred infúznym podaním Abecmy a po jej podaní majú byť pacienti monitorovaní na prípadný výskyt prejavov a symptómov infekcie, a podľa toho ich treba liečiť. Profylaktické, preemptívne a/alebo terapeutické bakteriostatiká sa majú podávať v súlade so smernicami zdravotníckeho zariadenia.

Febrilná neutropénia sa pozorovala u pacientov po infúznom podaní Abecmy (pozri časť 4.8) a môže byť súbežná so CRS. V prípade výskytu febrilnej neutropénie sa má posúdiť infekcia a liečiť širokospektrálnymi antibiotikami, tekutinami a inou podpornou starostlivosťou podľa zdravotnej indikácie.

Reaktivácia vírusu

Po podaní Abecmy sa vyskytla infekcia vyvolaná cytomegalovírusom (CMV), ktorá spôsobila pneumóniu a úmrtie (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť monitorovaní a liečení na prípadný výskyt prejavov a symptómov infekcie vyvolanej CMV podľa klinických pokynov.

Reaktivácia HBV, v niektorých prípadoch vedúca k fulminantnej hepatitíde, zlyhaniu pečene a úmrtiu, sa môže vyskytnúť u pacientov liečených liekmi zacielenými proti plazmatickým bunkám (pozri

časť 4.8).

Skríning zameraný na CMV, HBV, aktívnu infekciu HIV a aktívnu infekciu HCV sa musí vykonať pred odberom buniek na výrobu (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených liekom Abecma, ktorí predtým dostávali aj iné imunosupresívne lieky, bola hlásená reaktivácia vírusu John Cunningham (JC) vedúca k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML).

Hypogamaglobulinémia

U pacientov liečených Abecmou sa môže vyskytnúť aplázia plazmatických buniek

a hypogamaglobulinémia (pozri časť 4.8). Po liečbe Abecmou sa majú monitorovať hladiny imunoglobulínu a majú sa liečiť podľa smerníc zdravotníckeho zariadenia vrátane preventívnych opatrení proti infekciám, profylaxie antibiotikami alebo antivirotikami a náhrady imunoglobulínu.

Sekundárne malignity, vrátane malignít T-bunkového pôvodu

U pacientov liečených Abecmou sa môžu vyskytnúť sekundárne malignity. Po liečbe hematologických malignít CAR T-bunkovou liečbou zacielenou proti BCMA alebo CD19, vrátane lieku Abecma, boli hlásené T-bunkové malignity. T-bunkové malignity, vrátane CAR-pozitívnych malignít boli hlásené

v priebehu niekoľkých týždňov až niekoľkých rokov po podaní priamej CAR T-bunkovej liečby zacielenej proti CD19 alebo BCMA. Vyskytli sa smrteľné prípady. Pacienti majú byť po celý život monitorovaní na prípadný výskyt sekundárnych malignít. V prípade výskytu sekundárnej malignity T-buniek je potrebné kontaktovať spoločnosť a získať pokyny týkajúce sa odberu vzoriek nádoru na testovanie.

Reakcie z precitlivenosti

Pri infúznom podávaní Abecmy sa môžu vyskytnúť alergické reakcie. Závažné reakcie

z precitlivenosti vrátane anafylaxie môžu byť spôsobené dimetylsulfoxidom (DMSO), pomocnou látkou v Abecme. Pacienti, ktorí neboli v minulosti exponovaní DMSO, majú byť dôkladne monitorovaní. Pred začatím podávania infúzie, približne každých desať minút počas podávania infúzie a každú hodinu počas 3 hodín po podaní infúzie sa majú monitorovať vitálne funkcie (krvný tlak, tep srdca a saturácia kyslíka) a výskyt akýchkoľvek symptómov.

Prenos infekčných agensov

Hoci sa Abecma testuje z hľadiska sterility a na prítomnosť mykoplazmy, existuje riziko prenosu infekčných agensov. Zdravotnícki pracovníci, ktorí podávajú Abecmu, musia preto po liečbe sledovať u pacientov prejavy a príznaky infekcií, a v prípade potreby začať vhodnú liečbu.

Interferencia s virologickým testovaním

Vzhľadom na obmedzené a krátke úseky identickej genetickej informácie medzi lentivírusovým vektorom používaným na výrobu Abecmy a HIV, môžu niektoré testy nukleovej kyseliny HIV (nucleic acid tests, NAT) viesť k falošne pozitívnemu výsledku.

Darcovstvo krvi, orgánov, tkanív a buniek

Pacienti liečení Abecmou nesmú darovať krv, orgány, tkanivá alebo bunky na transplantáciu. Dlhodobé sledovanie

Očakáva sa, že pacienti budú zaradení do registra s cieľom lepšie porozumieť dlhodobej bezpečnosti a účinnosti Abecmy.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje až 33 mmol (752 mg) sodíka v každej dávke, čo zodpovedá 37,6 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Tento liek obsahuje až 7 mmol (274 mg) draslíka v každej dávke. Musí sa vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom draslíka.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Súbežné podávanie látok, o ktorých je známe, že inhibujú funkciu T buniek, sa oficiálne neskúmalo. Súbežné podávanie látok, o ktorých je známe, že stimulujú funkciu T buniek, sa neskúmalo a ich účinky nie sú známe.

Tocilizumab alebo siltuximab a použitie kortikosteroidov

Niektorí pacienti potrebovali tocilizumab alebo siltuximab a/alebo kortikosteroid na liečbu CRS (pozri časť 4.8). Použitie tocilizumabu alebo siltuximabu a/alebo kortikosteroidov na liečbu CRS bolo častejšie u pacientov s vyššou expanziou buniek.

V štúdii KarMMa-3 mali pacienti s CRS liečení tocilizumabom alebo siltuximabom vyššie hladiny bunkovej expanzie Abecmy podľa nameraného 3,1-násobne a 2,9-násobne vyššieho mediánu Cmax (N = 156) a AUC0–28 dní (N = 155), ), v uvedenom poradí, v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali tocilizumab alebo siltuximab (N = 64 pri Cmax a N = 63 pri AUC0–28 dní). Pacienti s CRS liečení kortikosteroidmi mali vyššie hladiny bunkovej expanzie Abecmy podľa nameraného 2,3-násobne a 2,4-násobne vyššieho mediánu Cmax (N = 60) a AUC0–28 dní (N = 60), v uvedenom poradí,

v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali kortikosteroidy (N = 160 pri Cmax a N = 158 pri AUC0–28 dní).

Podobne, v štúdii KarMMa mali pacienti s CRS liečení tocilizumabom vyššie hladiny bunkovej expanzie Abecmy podľa nameraného 1,4-násobne a 1,6-násobne vyššieho mediánu Cmax (N = 66) a AUC0–28 dní (N = 65), v uvedenom poradí, v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali tocilizumab

(N = 61 pri Cmax a N = 60 pri AUC0–28 dní). Pacienti s CRS liečení kortikosteroidmi mali vyššie hladiny bunkovej expanzie Abecmy podľa nameraného 1,7-násobne a 2,2-násobne vyššieho mediánu Cmax

(N = 18) a AUC0–28 dní (N = 18), v uvedenom poradí, v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali kortikosteroidy (N = 109 pri Cmax a N = 107 pri AUC0--28 dní).

Živé očkovacie látky

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými očkovacími látkami počas liečby Abecmou alebo po nej sa neskúmala. Ako preventívne opatrenie sa neodporúča očkovať živými očkovacími látkami najmenej

6 týždňov pred začiatkom lymfodeplečnej chemoterapie, počas liečby Abecmou a do imunitného zotavenia po liečbe.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Prípadná gravidita u žien vo fertilnom veku sa má preveriť tehotenským testom pred začatím liečby Abecmou.

Informácie o potrebe účinnej antikoncepcie u pacientov, ktorí postávajú lymfodeplečnú chemoterapiu, sú uvedené v informáciách o lieku fludarabínu a cyklofosfamidu.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o expozícii, ktoré by poskytli odporúčanie týkajúce sa dĺžky používania antikoncepcie po liečbe Abecmou.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití idekabtagén-vikleucelu u gravidných žien. S Abecmou sa na zvieratách nevykonali žiadne reprodukčné štúdie ani štúdie vývinovej toxicity s cieľom zistiť, či idekabtagén-vikleucel môže poškodiť plod pri podávaní gravidným ženám (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či idekabtagén-vikleucel môže prechádzať do plodu. Na základe mechanizmu účinku, ak transdukované bunky prechádzajú placentou, môžu spôsobiť u plodu toxicitu vrátane aplázie plazmatických buniek alebo hypogamaglobulinémie. Preto sa Abecma neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. Gravidné ženy majú byť poučené o možných rizikách pre plod. Gravidita po liečbe Abecmou sa má prekonzultovať s ošetrujúcim lekárom.

Je potrebné zvážiť zhodnotenie hladín imunoglobulínu u novorodencov matiek liečených Abecmou. Dojčenie

Nie je známe, či sa bunky idekabtagén-vikleucelu vylučujú do ľudského mlieka alebo či prechádzajú do dojčaťa. Riziko u dojčaťa nemôže byť vylúčené. Ženy, ktoré dojčia, majú byť poučené

o potenciálnom riziku pre dojča. Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku idekabtagén-vikleucelu na fertilitu. Účinky idekabtagén-vikleucelu na fertilitu mužov a žien sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili.

Abecma môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možný výskyt neurologických nežiaducich reakcií vrátane zmeneného duševného stavu alebo záchvatov pri podávaní Abecmy sa pacienti, ktorí dostávajú Abecmu, majú vyhýbať vedeniu vozidiel alebo obsluhovaniu ťažkých alebo potenciálne nebezpečných strojov počas minimálne

4 týždňov po infúznom podaní Abecmy alebo dlhšie, až do úpravy neurologických nežiaducich reakcií podľa uváženia lekára.

Súhrn profilu bezpečnosti

Údaje o bezpečnosti opísané v tejto časti uvádzajú expozíciu Abecme v štúdiách KarMMa, CRB-401 a KarMMa-3, v ktorých Abecmu dostalo 409 pacientov s recidivovaným a refraktérnym mnohopočetným myelómom. V štúdiách KarMMa (N = 128) a CRB-401 (N = 56) bol medián trvania ďalšieho sledovania (od infúzie Abecmy do dátumu ukončenia prijímania údajov) 20,8 mesiacov.

V štúdii KarMMa-3 (N = 225) bol medián trvania ďalšieho sledovania 29,3 mesiacov.

K najčastejším nežiaducim reakciám (≥ 20 %) patrili CRS (84,6 %), neutropénia (80,0 %), anémia (63,6 %), trombocytopénia (55,0 %), infekcie – nešpecifikovaný patogén (43,8 %), hypofosfatémia (33,3 %), hnačka (33,0 %), leukopénia (32,8 %), hypokaliémia (32,0 %), únava (29,8 %), nevoľnosť (28,1 %), lymfopénia (26,9 %), pyrexia (24,7 %), infekcie – vírusové (23,2 %), bolesť hlavy (22,5 %), hypokalciémia (22,0 %), hypomagneziémia (21,3 %)a artralgia (20,0 %); k iným častým nežiaducim udalostiam vyskytujúcim sa s nižšou frekvenciou a považovaným za klinicky významné patrili hypotenzia (18,6 %), infekcia horných dýchacích ciest (15,6 %), hypogamaglobulinémia (13,7 %), febrilná neutropénia (11,2 %), pneumónia (11,0 %), tras (5,6 %), somnolencia (5,6 %), encefalopatia (3,4 %), synkopa (3,2 %) a afázia (2,9 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 57,2 % pacientov. K najčastejším závažným nežiaducim reakciám (≥ 5%) patrili CRS (10,3 %) a pneumónia (7,1 %); k iným závažným nežiaducim udalostiam vyskytujúcim sa s nižšou frekvenciou a považovaným za klinicky významné patrili febrilná neutropénia (4,2 %), pyrexia (3,7 %), neutropénia (2,7 %), sepsa (2,7 %), stav zmätenosti (2,4 %), hemofagocytárna lymfohistiocytóza (1,7 %), trombocytopénia (1,5 %), encefalopatia (1,5 %), dyspnoe (1,5 %), záchvat (1,0 %), zmeny duševného stavu (1,0 %), hypoxia (0,7 %) a diseminovaná intravaskulárna koagulácia (0,5 %).

K najčastejším nežiaducim reakciám 3. alebo 4. stupňa (≥ 5 %) patrili neutropénia (77,3 %), anémia (50,9 %), trombocytopénia (42,5 %), leukopénia (31,5 %), lymfopénia (25,9 %), hypofosfatémia (19,8 %), infekcie – nešpecifikovaný patogén (15,2 %), febrilná neutropénia (10,5 %), infekcia – vírusová (7,6 %), pneumónia (6,8 %), hypertenzia (6,6 %), hypokalciémia (5,6 %) a infekcie – bakteriálne (5,4 %).

Nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa sa častejšie pozorovali v priebehu začiatočných 8 týždňov po podaní infúzie (93,2 %) v porovnaní s 8 týždňami po podaní infúzie (58,1 %). K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám 3. alebo 4. stupňa v priebehu prvých 8 týždňov po podaní infúzie patrili neutropénia (75,8 %), anémia (47,4 %), trombocytopénia (38,6 %), leukopénia (30,3 %), lymfopénia

(23,5 %) a hypofosfatémia (18,3 %). Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 3 sa uvádza súhrn nežiaducich reakcií pozorovaných v klinických štúdiách u 409 pacientov liečených Abecmou v rámci povoleného rozmedzia dávok 150 až 540 x 10⁶ CAR-pozitívnych

T buniek (pozri tabuľku 6 v časti 5.1 ohľadom zodpovedajúceho rozmedzia dávky CAR-pozitívnych životaschopných T buniek v štúdii KarMMa) a z hlásení po uvedení lieku na trh. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených Abecmou

* Udalosť, ktorá sa hlásila ako prejav CRS.

** Udalosť nebola systematicky zozbieraná v klinických skúšaniach.

a Nežiaduce udalosti triedy orgánového systému Infekcie a nákazy sú zoskupené podľa typu patogénu a vybraných klinických príznakov.

b Delírium zahŕňa delírium, dezorientáciu, agitáciu, halucináciu, nepokoj.

c Encefalopatia zahŕňa amnéziu, bradyfréniu, poruchu kognitívnej funkcie, stav zmätenosti, zníženú úroveň vedomia, poruchu pozornosti, dyskalkúliu, dysgrafiu, encefalopatiu, inkoherenciu, letargiu, poruchu pamäti, duševnú poruchu, zmeny duševného stavu, metabolickú encefalopatiu, neurotoxicitu, somnolenciu, strnulosť.

d K závratom patria závraty, presynkopa, synkopa, vertigo.

e Afázia zahŕňa afáziu, dysartriu, pomalú reč a poruchu reči.

f Ataxia zahŕňa ataxiu, dysmetriu, poruchu chôdze.

g Motorická dysfunkcia zahŕňa motorickú dysfunkciu, svalové kŕče, svalovú slabosť, parkinsonizmus.

h Hypotenzia zahŕňa hypotenziu, ortostatickú hypotenziu.

i Gastrointestinálna hemorágia zahŕňa gastrointestinálnu hemorágiu, krvácanie z ďasien, hematochéziu, hemoroidnú hemorágiu, melénu, krvácanie v ústach.

j Únava zahŕňa únavu, malátnosť.

k Edém zahŕňa edém, periférny edém, edém tváre, generalizovaný edém, periférny opuch.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm uvoľňovania cytokínov

Podľa súhrnu zo štúdií (KarMMa, CRB-401 a KarMMa-3) sa CRS vyskytol u 84,6 % pacientov liečených Abecmou. 3. alebo vyšší stupeň CRS (Lee a kol., 2014) sa vyskytol u 5,1 % pacientov

s fatálnym (5. stupňom) CRS hláseným u 0,7 % pacientov. Medián času do nástupu pri akomkoľvek stupni bol 1 deň (rozsah: 1 až 17) a medián trvania CRS bol 4 dni (rozsah: 1 až 63).

K najčastejším prejavom CRS (≥ 10 %) patrili pyrexia (82,6 %), hypotenzia (29,1 %), tachykardia (24,7 %), zimnica (18,8 %), hypoxia (15,9 %), bolesť hlavy (11,2 %) a zvýšená hladina C-reaktívneho proteínu (10,5 %). K udalostiam 3. alebo vyššieho stupňa, ktoré možno pozorovať v súvislosti s CRS, patrili fibrilácia predsiene, syndróm kapilárneho úniku, hypotenzia, hypoxia a HLH/MAS.

Zo 409 pacientov dostalo 59,7 % pacientov tocilizumab, pričom 37,2 % dostalo jednu dávku a 22,5 %

dostalo viac ako 1 dávku tocilizumabu na liečbu CRS. Celkovo 22,7 % pacientov dostalo

minimálne 1 dávku kortikosteroidov na liečbu CRS. Z 92 pacientov v štúdiách KarMMa a CRB-401, ktorí dostali cieľovú dávku 450 x 10⁶ CAR-pozitívnych T buniek, dostalo 54,3 % pacientov tocilizumab a 22,8 % dostalo minimálne 1 dávku kortikosteroidov na liečbu CRS. Z 225 pacientov

v štúdii KarMMa-3, ktorí dostali infúziu Abecmy, dostalo na liečbu CRS 71,6 % pacientov

tocilizumab a 28,4 % pacientov dostalo minimálne 1 dávku kortikosteroidov. Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby, pozri časť 4.4.

Neurologické nežiaduce reakcie vrátane ICANS

Podľa súhrnu zo štúdií u 409 pacientov, nezávisle od prisúdenia neurotoxicity skúšajúcim,

k najčastejším neurologickým alebo psychiatrickým nežiaducim reakciám (≥ 5 %) patrili bolesť hlavy (22,5 %), závrat (12,5 %), stav zmätenosti (11,0 %), nespavosť (10,3 %), anxieta (5,9 %), tras (5,6 %) a somnolencia (5,6 %). K iným neurologickým nežiaducim reakciám vyskytujúcim sa s nižšou frekvenciou a považovaným za klinicky významné patrili encefalopatia (3,4 %) a afázia (2,9 %).

Neurotoxicita zistená skúšajúcimi, ktorá bola primárnou metódou hodnotenia neurotoxicity súvisiacej s CAR T bunkami v štúdiách KarMMa a KarMMa-3, sa vyskytla u 57 (16,1 %) z 353 pacientov liečených Abecmou vrátane 3. alebo 4. stupňa u 3,1 % pacientov (bez udalostí 5. stupňa). Medián času do nástupu prvej udalosti bol 3 dni (rozsah: 1 až 317; u jedného pacienta sa na 317. deň rozvinula encefalopatia v dôsledku zhoršujúcej sa pneumónie a kolitídy spôsobenej baktériou Clostridium Difficile). Medián trvania bol 3 dni (rozsah: 1 až 252; u jedného pacienta sa 43 dní po infúzii ide-celu rozvinula neurotoxicita [najvyšší 3. stupeň], ktorá ustúpila po 252 dňoch). Celkovo 7,1 % pacientov dostalo minimálne 1 dávku kortikosteroidu na liečbu neurotoxicity súvisiacej s CAR T bunkami.

V štúdii KarMMa na všetkých úrovniach cieľovej dávky dostalo 7,8 % pacientov v rámci hladín cieľových dávok minimálne 1 dávku kortikosteroidu na liečbu neurotoxicity súvisiacej s CAR

T-bunkami, zatiaľ čo pri cieľovej dávke 450 x 10⁶ CAR-pozitívnych T buniek dostalo 14,8 %

pacientov minimálne 1 dávku kortikosteroidov.

V štúdii KarMMa-3 bola 6,7 % pacientov zo všetkých pacientov, ktorí dostali infúziu Abecmy v cieľovom rozsahu dávok, podaná minimálne 1 dávka kortikosteroidu na liečbu neurotoxicity súvisiacej s CAR T-bunkami.

U 353 pacientov v štúdiách KarMMa a KarMMa-3 patrili k najčastejším prejavom neurotoxicity (≥ 2 %) zisteným skúšajúcim stav zmätenosti (8,5 %), encefalopatia (3,4 %), somnolencia (2,8 %), afázia (2,5 %), tras (2,3 %), poruchy pozornosti (2,0 %) a dysgrafia (2,0 %). Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby, pozri časť 4.4.

Febrilná neutropénia a infekcie

Podľa súhrnu zo štúdií sa infekcie vyskytli u 62,8 % pacientov. Infekcie 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 23,2 % pacientov. Infekcie 3. alebo 4. stupňa s nešpecifikovaným patogénom sa vyskytli u 15,2 %, vírusové infekcie u 7,6 %, bakteriálne infekcie u 4,6 % a plesňové infekcie u 1,2 % pacientov. Fatálne infekcie s nešpecifikovaným patogénom sa hlásili u 2,0 % pacientov, 0,7 % pacientov malo fatálnu plesňovú alebo vírusovú infekciu a 0,2 % pacientov malo smrteľnú bakteriálnu infekciu. Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby, pozri časť 4.4.

Febrilná neutropénia (3. alebo 4. stupňa) sa pozorovala u 10,8 % pacientov po infúznom podaní Abecmy. Febrilná neutropénia môže byť súbežná so CRS. Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby, pozri časť 4.4.

Dlhodobá cytopénia

U pacientov sa môžu prejavovať dlhodobé cytopénie po lymfodeplečnej chemoterapii a infúznom podaní Abecmy. Podľa súhrnu zo štúdií u 38,2 % zo 395 pacientov, ktorí mali neutropéniu 3. alebo 4. stupňa, a u 71,3 % zo 230 pacientov, ktorí mali trombocytopéniu 3. alebo 4. stupňa počas

prvého mesiaca po infúznom podaní Abecmy, tieto reakcie neustúpili do posledného hodnotenia počas prvého mesiaca. U 151 pacientov s neutropéniou, ktorá neustúpila do 1. mesiaca, sa 88,7 % zotavilo

z neutropénie 3. alebo 4. stupňa s mediánom času do zotavenia od infúzneho podania Abecmy

1,9 mesiacov. U 164 pacientov s trombocytopéniou, ktorá neustúpila do 1. mesiaca, sa 79,9 % zotavilo z trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa s mediánom času do zotavenia 2,0 mesiacov. Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby, pozri časť 4.4.

Hypogamaglobulinémia

Podľa súhrnu zo štúdií sa hypogamaglobulinémia hlásila u 13,7 % pacientov liečených Abecmou

s mediánom času do nástupu 90 dní (rozmedzie 1 až 326). Pokyny týkajúce sa monitorovania a liečby, pozri časť 4.4.

Imunogenicita

Abecma má potenciál indukovať tvorbu protilátok proti CAR. V klinických štúdiách sa humorálna imunogenicita Abecmy merala stanovením protilátok proti CAR v sére pred podaním a po podaní. Podľa súhrnu zo štúdií KarMMa, CRB-401 a KarMMa-3- malo 3,2 % pacientov pozitívny výsledok testu na protilátky proti CAR pred podaním infúzie a protilátky proti CAR po podaní infúzie boli zistené u 56,2 % pacientov. Nie je k dispozícii žiaden dôkaz, že prítomnosť existujúcich protilátok proti CAR alebo protilátok po podaní infúzie ovplyvňuje bunkovú expanziu, bezpečnosť alebo účinnosť Abecmy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní Abecmou.