Xultophy 100 jednotiek/ml + 3,6 mg/ml Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Xultophy 3 ml
Xultophy je určený na liečbu dospelých s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus 2. typu
s cieľom zlepšiť glykemickú kontrolu ako doplnok k diéte a cvičeniu a doplnenie k iným perorálnym liekom na liečbu diabetu. Výsledky štúdie, ktorá sa týka kombinácií, účinkov na kontrolu glykémie, a sledovanej populácie, nájdete v častiach 4.4, 4.5 a 5.1.
Dávkovanie
Xultophy sa podáva raz denne subkutánne. Xultophy sa môže podávať kedykoľvek v priebehu dňa, najlepšie v rovnakom čase v rámci dňa.
Xultophy sa má dávkovať v súlade s individuálnymi potrebami pacienta. Odporúča sa optimalizovať glykemickú kontrolu úpravou dávky na základe glykémie nalačno.
Úprava dávky môže byť potrebná pri zvýšenej fyzickej námahe pacienta, zmene obvyklých stravovacích návykov alebo počas sprievodného ochorenia.
Pacientom, ktorí si zabudnú podať dávku, sa odporúča nahradiť ju ihneď, ako to zistia, a potom pokračovať vo svojej zvyčajnej dávkovacej schéme raz denne. Medzi jednotlivými podávaniami injekcie musí byť vždy odstup aspoň 8 hodín. Platí to aj vtedy, keď nie je možné podávanie
v rovnakom čase v rámci dňa.
Xultophy sa podáva v dávkovacích jednotkách. Jedna dávkovacia jednotka obsahuje 1 jednotku inzulínu degludeku a 0,036 mg liraglutidu. Toto naplnené pero poskytuje dávku 1 až 50 dávkovacích jednotiek v jednej injekcii s možnosťou nastavenia po jednej dávkovacej jednotke. Maximálna denná
dávka lieku Xultophy je 50 dávkovacích jednotiek (50 jednotiek inzulínu degludeku a 1,8 mg
liraglutidu). Počítadlo dávky na pere ukazuje počet dávkovacích jednotiek.
Pridanie k perorálne podávaným liekom na zníženie glykémie
Odporúčaná počiatočná dávka lieku Xultophy je 10 dávkovacích jednotiek (10 jednotiek inzulínu degludeku a 0,36 mg liraglutidu).
Xultophy môže byť pridaný k existujúcej liečbe perorálnymi antidiabetikami. Keď sa Xultophy pridáva k liečbe sulfonylureou, má sa zvážiť zníženie dávky sulfonylurey (pozri časť 4.4).
Prechod z agonistu GLP-1 receptora
Liečba agonistami GLP-1 receptora sa má ukončiť predtým, ako sa začne liečba liekom Xultophy. Pri prechode z agonistu GLP-1 receptora je odporúčaná počiatočná dávka lieku Xultophy 16 dávkovacích jednotiek (16 jednotiek inzulínu degludeku a 0,6 mg liraglutidu) (pozri časť 5.1). Odporúčaná počiatočná dávka sa nemá prekračovať. Ak sa prechádza z dlhodobo účinkujúceho agonistu GLP-1 receptora (napr. dávkovanie jedenkrát týždenne), má sa uvažovať o dlhšej dobe prechodu. Liečba liekom Xultophy má začať v tom momente, kedy by sa mala užiť nasledujúca dávka agonistu GLP-1 receptora. Počas zmeny liečby a v nasledujúcich týždňoch sa odporúča dôsledné monitorovanie glukózy.
Prechod z akéhokoľvek inzulínového režimu, ktorý obsahuje bazálnu inzulínovú zložku
Liečba inými inzulínovými režimami sa má ukončiť predtým, ako začnete liečbu liekom Xultophy. Pri prechode z akejkoľvek inej inzulínovej liečby obsahujúcej bazálnu inzulínovú zložku je odporúčaná počiatočná dávka lieku Xultophy 16 dávkovacích jednotiek (16 jednotiek inzulínu degludeku a 0,6 mg liraglutidu) (pozri časti 4.4 a 5.1). Odporúčaná počiatočná dávka sa nemá prekračovať, avšak môže sa znížiť, aby sa vo vybraných prípadoch zabránilo hypoglykémii. Počas zmeny liečby a v nasledujúcich týždňoch sa odporúča dôsledné monitorovanie glukózy.
Osobitné populácie
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Xultophy môžu používať starší pacienti. Monitorovanie glukózy sa má zintenzívniť a dávka sa má prispôsobiť individuálnym potrebám.
Porucha funkcie obličiek
Keď sa Xultophy používa u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, monitorovanie glukózy sa má zintenzívniť a dávka sa má prispôsobiť individuálnym potrebám. Xultophy sa neodporúča u pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Xultophy môžu používať pacienti s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Monitorovanie glukózy sa má intenzifikovať a dávka sa má upraviť na základe individuálnej potreby. Vzhľadom na zložku liraglutid, používanie lieku Xultophy sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Neexistuje žiadne relevantné použitie Xultophy u pediatrickej populácie. Spôsob podávania
Xultophy je určený len na subkutánne použitie. Xultophy sa nesmie podávať intravenózne alebo intramuskulárne.
Xultophy sa podáva subkutánne injekciou do stehna, nadlaktia alebo brucha. Miesta podania injekcie sa majú v tej istej oblasti striedať, aby sa znížilo riziko lipodystrofie a kožnej amyloidózy (pozri časti 4.4 a 4.8). Ďalšie pokyny týkajúce sa podávania, pozri časť 6.6.
Xultophy sa nesmie nasať z náplne v naplnenom pere do injekčnej striekačky (pozri časť 4.4).
Pacienti majú byť poučení, aby vždy použili novú ihlu. Opakované používanie ihiel s inzulínovým perom zvyšuje riziko upchatia ihiel, čo môže spôsobiť poddávkovanie alebo predávkovanie. V prípade upchatia ihiel sa musia pacienti riadiť pokynmi, ktoré sú uvedené v návode na použitie, ktorý je súčasťou písomnej informácie pre používateľa (pozri časť 6.6).
Precitlivenosť na jedno alebo obe liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Xultophy sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu, ani na liečbu diabetickej ketoacidózy.
Hypoglykémia
Hypoglykémia môže nastať vtedy, ak je dávka lieku Xultophy vyššia ako je potrebné. Vynechanie jedla alebo neplánovaná namáhavá fyzická aktivita môžu viesť k hypoglykémii. V kombinácii so sulfonylureou môže byť riziko hypoglykémie menšie, keď sa zníži dávka sulfonylurey. Sprievodné ochorenia obličiek, pečene alebo ochorenia ovplyvňujúce nadobličky, hypofýzu alebo štítnu žľazu môžu vyžadovať zmeny v dávke lieku Xultophy. Pacienti, u ktorých nastalo významné zlepšenie kontroly hladiny glukózy v krvi (napr. po intenzifikovanej liečbe), môžu pocítiť zmenu obvyklých varovných príznakov hypoglykémie a majú byť o nich primerane poučení. Obvyklé varovné príznaky (pozri časť 4.8) môžu u pacientov dlhodobo chorých na diabetes vymiznúť. Predĺžený účinok lieku Xultophy môže oddialiť zotavenie sa z hypoglykémie.
Hyperglykémia
Neprimerané dávkovanie a/alebo ukončenie antidiabetickej liečby môžu viesť k hyperglykémii
a potenciálne k hyperosmolárnej kóme. V prípade ukončenia liečby liekom Xultophy sa uistite, že bude nasledovať iniciácia alternatívnej antidiabetickej liečby. Sprievodné ochorenia, najmä infekcie, môžu tiež viesť k hyperglykémii a vyvolať zvýšenú potrebu antidiabetickej liečby. Zvyčajne sa prvé príznaky hyperglykémie objavujú postupne počas niekoľkých hodín alebo dní. Patrí k nim smäd, častejšie močenie, nauzea, vracanie, ospalosť, začervenaná suchá koža, sucho v ústach, nechutenstvo a acetónový dych.
V prípadoch závažnej hyperglykémie sa má zvážiť podanie rýchlo pôsobiaceho inzulínu. Neliečené prípady hyperglykémie v konečnom dôsledku vedú ku vzniku hyperosmolárnej kómy/diabetickej ketoacidózy, ktorá je potenciálne smrteľná.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Pacienti musia byť poučení o tom, aby miesto podania injekcie neustále menili, čím sa zníži riziko vzniku lipodystrofie a kožnej amyloidózy. Na miestach s týmito reakciami existuje potenciálne riziko oneskorenej absorpcie inzulínu a zhoršenej kontroly glykémie po podaní inzulínových injekcií.
V prípade náhlej zmeny miesta podania injekcie na nepostihnutú oblasť bol hlásený vznik hypoglykémie. Po zmene miesta podania injekcie z postihnutej oblasti na nepostihnutú oblasť sa odporúča monitorovanie hladiny glukózy v krvi a je možné zvážiť úpravu dávky antidiabetík.
Kombinácia pioglitazónu a inzulínových liekov
Boli zaznamenané prípady zlyhávania srdca, keď sa užíval pioglitazón v kombinácii s inzulínovými liekmi, zvlášť u pacientov s rizikovými faktormi pre rozvoj kardiálneho zlyhávania. Na toto sa má pamätať, ak sa uvažuje o liečbe s kombináciou pioglitazónu a lieku Xultophy. Ak sa používa táto
kombinácia, majú sa u pacientov sledovať prejavy a symptómy zlyhávania srdca, zvýšenie telesnej hmotnosti a edémy. Užívanie pioglitazónu má byť ukončené, ak sa objaví akékoľvek zhoršenie kardiálnych symptómov.
Ochorenia oka
Intenzifikácia liečby inzulínom, ktorý je zložkou lieku Xultophy, a náhle zlepšenie glykemickej kontroly môžu byť spojené s dočasným zhoršením diabetickej retinopatie, zatiaľ čo dlhodobé zlepšenie glykemickej kontroly znižuje riziko progresie diabetickej retinopatie.
Tvorba protilátok
Podávanie lieku Xultophy môže viesť k tvorbe protilátok proti inzulínu degludeku a/alebo liraglutidu. V zriedkavých prípadoch prítomnosť takýchto protilátok môže vyžadovať úpravu dávky lieku Xultophy, aby sa korigovala tendencia k hyperglykémii alebo hypoglykémii. U veľmi malého počtu pacientov sa po liečbe liekom Xultophy vyvinuli špecifické protilátky proti inzulínu degludeku, protilátky so skríženou reakciou na ľudský inzulín alebo protilátky proti liraglutidu. Tvorba protilátok nebola spojená so zníženou účinnosťou lieku Xultophy.
Akútna pankreatitída
Akútna pankreatitída bola pozorovaná pri použití agonistov GLP-1 receptora, vrátane liraglutidu. Pacienti majú byť informovaní o typických príznakoch akútnej pankreatitídy. V prípade podozrenia na pankreatitídu sa má prerušiť podávanie lieku Xultophy. Ak sa potvrdí akútna pankreatitída, podávanie lieku Xultophy sa nemá obnoviť.
Nežiaduce udalosti súvisiace so štítnou žľazou
Nežiaduce udalosti súvisiace so štítnou žľazou, ako struma boli hlásené v klinických skúšaniach
s agonistami GLP-1 receptora vrátane liraglutidu a najmä u pacientov s predchádzajúcim ochorením štítnej žľazy. Pri používaní lieku Xultophy u týchto pacientov treba byť preto opatrný.
Zápalové ochorenie čriev a diabetická gastroparéza
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím lieku Xultophy u pacientov so zápalovým ochorením čriev a diabetickou gastroparézou. Xultophy sa preto neodporúča u týchto pacientov.
Dehydratácia
Prejavy a príznaky dehydratácie, vrátane poruchy funkcie a akútneho zlyhania obličiek, boli zaznamenané v klinických skúšaniach s agonistami receptora GLP-1 vrátane liraglutidu, ktorý je zložkou lieku Xultophy. Pacienti liečení liekom Xultophy majú byť poučení o potenciálnom riziku dehydratácie v súvislosti s gastrointestinálnymi vedľajšími účinkami a majú urobiť preventívne opatrenia, aby zabránili strate tekutín.
Zamedzenie chybám pri liečbe
Pacienti musia byť poučení, aby pred každým podávaním injekcie vždy skontrolovali štítok na pere, aby nedošlo k neúmyselnej zámene medzi liekom Xultophy a inými injekčne podávanými liekmi na diabetes.
Pacienti musia vizuálne skontrolovať nastavené jednotky na počítadle dávky pera. Predpokladom toho, aby si pacienti mohli sami podať injekciu, je schopnosť prečítať údaje na počítadle dávky pera.
Nevidiacich alebo slabozrakých pacientov je nutné informovať, že vždy musia požiadať o pomoc/asistenciu inú osobu s dobrým zrakom, ktorá je vyškolená v používaní pomôcok na podávanie inzulínu.
S cieľom vyhnúť sa chybám v dávkovaní a možnému predávkovaniu, pacienti a ani zdravotnícki pracovníci nemajú nikdy použiť injekčnú striekačku na nasatie lieku z náplne v naplnenom pere.
V prípade upchatia ihiel sa musia pacienti riadiť pokynmi, ktoré sú uvedené v návode na použitie, ktorý je súčasťou písomnej informácie pre používateľa (pozri časť 6.6).
Aspirácia počas celkovej anestézie alebo hlbokej sedácie
U pacientov užívajúcich agonisty receptora GLP-1, ktorí podstupujú celkovú anestéziu alebo hlbokú sedáciu, boli hlásené prípady aspiračnej pneumónie. Preto pred zákrokom v celkovej anestézii alebo hlbokej sedácii je potrebné myslieť na zvýšené riziko aspirácie reziduálneho obsahu žalúdka
v dôsledku spomaleného vyprázdňovania žalúdka (pozri časť 4.8).
Populácie, ktoré neboli predmetom skúmania
Prechod na Xultophy z dávok bazálneho inzulínu < 20 a > 50 jednotiek nebol predmetom skúmania.
Neexistujú žiadne terapeutické skúsenosti u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca triedy IV podľa New York Heart Association (NYHA) a preto sa používanie Xultophy u týchto pacientov neodporúča.
Pomocné látky
Xultophy obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Farmakodynamické interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekom Xultophy.
Viaceré látky majú vplyv na metabolizmus glukózy a môžu vyžadovať úpravu dávky lieku Xultophy.
Látky, ktoré môžu znižovať potrebu lieku Xultophy:
Antidiabetiká, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), betablokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), salicyláty, anabolické steroidy a sulfónamidy.
Látky, ktoré môžu zvyšovať potrebu lieku Xultophy:
Perorálne kontraceptíva, tiazidy, glukokortikoidy, tyroidálne hormóny, sympatomimetiká, rastové hormóny a danazol.
Betablokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie. Oktreotid/lanreotid môže zvyšovať alebo znižovať potrebu lieku Xultophy.
Alkohol môže zosilniť alebo znížiť hypoglykemický účinok lieku Xultophy. Farmakokinetické interakcie
Údaje z testov in vitro naznačujú potenciál farmakokinetických liekových interakcií súvisiacich s CYP a nízku väzbu liraglutidu aj inzulínu degludeku na proteíny.
Malé spomalenie vyprázdňovania žalúdka spôsobené liraglutidom môže mať vplyv na absorpciu súčasne podávaných perorálnych liekov. Interakčné štúdie nepreukázali žiadne klinicky významné spomalenie absorpcie.
Warfarín a iné kumarínové deriváty
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Nedajú sa vylúčiť klinicky významné interakcie s liečivami so slabou rozpustnosťou alebo s úzkym terapeutickým indexom, ako je warfarín. Po začatí liečby liekom Xultophy sa u pacientov liečených warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi odporúča častejšie sledovanie INR (International Normalised Ratio).
Paracetamol
Liraglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície paracetamolu po jednorazovej dávke 1 000 mg. Hodnota Cmax paracetamolu sa znížila o 31 % a stredná hodnota tmax sa spomalila maximálne o 15 min. Pri súbežnom podávaní paracetamolu nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Atorvastatín
Liraglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície atorvastatínu na klinicky významnú úroveň po podaní jednorazovej dávky 40 mg atorvastatínu. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky atorvastatínu pri jeho podávaní s liraglutidom. Pri podávaní s liraglutidom sa hodnota Cmax atorvastatínu znížila o 38 % a stredná hodnota tmax sa spomalila z 1 na 3 hodiny.
Grizeofulvín
Liraglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície grizeofulvínu po podaní jednorazovej dávky 500 mg grizeofulvínu. Hodnota Cmax grizeofulvínu sa zvýšila o 37 %, zatiaľ čo stredná hodnota tmax sa nezmenila. Úpravy dávok grizeofulvínu a iných zložiek s nízkou rozpustnosťou a vysokou permeabilitou nie sú potrebné.
Digoxín
Podanie jednorazovej dávky 1 mg digoxínu spolu s liraglutidom malo za následok zníženie AUC digoxínu o 16 %; hodnota Cmax klesla o 31 %. Stredná hodnota času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (tmax) digoxínu sa spomalila z 1 hodiny na 1,5 hodiny. Na základe týchto výsledkov nie je potrebná žiadna úprava dávky digoxínu.
Lizinopril
Podanie jednorazovej dávky 20 mg lizinoprilu spolu s liraglutidom malo za následok zníženie AUC lizinoprilu o 15 %; hodnota Cmax klesla o 27 %. Stredná hodnota lizinoprilu tmax s liraglutidom sa spomalila zo 6 hodín na 8 hodín. Na základe týchto výsledkov nie je potrebná žiadna úprava dávky lizinoprilu.
Perorálne kontraceptíva
Po podaní jednorazovej dávky perorálneho kontraceptíva znížil liraglutid hodnotu Cmax etinylestradiolu o 12 % a levonorgestrelu o 13 %. Liraglutid spôsobil spomalenie tmax o 1,5 hodiny pre obe zložky. Neprejavil sa žiaden klinicky významný účinok na celkovú expozíciu etinylestradiolu ani levonorgestrelu. Preto sa predpokladá, že antikoncepčný účinok nie je ovplyvnený spoločným podávaním s liraglutidom.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s používaním lieku Xultophy, inzulínu degludeku ani liraglutidu u gravidných žien. Ak si pacientka želá otehotnieť alebo otehotnie, liečba liekom Xultophy sa má prerušiť.
Reprodukčné štúdie na zvieratách s inzulínom degludekom nepreukázali žiadne rozdiely medzi inzulínom degludekom a ľudským inzulínom, pokiaľ ide o embryotoxicitu a teratogenitu. Štúdie na zvieratách s liraglutidom preukázali reprodukčnú toxicitu, pozri časť 5.3. Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s používaním lieku Xultophy počas laktácie. Nie je známe, či sa inzulín degludek alebo liraglutid vylučuje do ľudského mlieka. Pre nedostatok skúseností sa Xultophy nemá používať počas laktácie.
V prípade potkanov sa inzulín degludek vylučoval do mlieka; koncentrácia v mlieku bola nižšia ako v plazme. Štúdie na zvieratách preukázali nízky prechod liraglutidu a štrukturálne blízkych metabolitov do materského mlieka. Predklinické štúdie s liraglutidom preukázali spomalenie neonatálneho rastu u dojčených mláďat potkanov súvisiace s liečbou (pozri časť 5.3).
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s vplyvom lieku Xultophy na fertilitu.
Reprodukčné štúdie na zvieratách s inzulínom degludekom nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu. Okrem mierneho poklesu počtu živých implantátov, štúdie na zvieratách s liraglutidom nepreukázali škodlivé účinky na fertilitu.
Schopnosť koncentrácie ako aj reakčná schopnosť u pacientov môže byť znížená v dôsledku hypoglykémie. Táto skutočnosť vytvára riziko v situáciách, ktoré si vyžadujú mimoriadnu pozornosť (napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov).
Pacienti musia byť poučení ako predchádzať hypoglykémii počas vedenia vozidiel. Toto je obzvlášť dôležité vtedy, ak si nedostatočne uvedomujú alebo si vôbec neuvedomujú varovné signály hypoglykémie alebo majú časté hypoglykémie. V týchto situáciách sa má zvážiť vhodnosť vedenia vozidiel.
Prehľad bezpečnostného profilu
Plán klinickej štúdie lieku Xultophy zahŕňal približne 1 900 pacientov liečených liekom Xultophy.
Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými počas liečby liekom Xultophy bola hypoglykémia a gastrointestinálne nežiaduce reakcie (pozri časť „Opis vybraných nežiaducich reakcií“ nižšie).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie súvisiace s liekom Xultophy rozdelené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované takto: Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie hlásené v kontrolovaných štúdiách fázy 3
| Trieda orgánových systémov podľa MedDRA | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Žihľavka |
| Menej časté | Precitlivenosť | |
| Neznáme | Anafylaktická reakcia | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Veľmi časté | Hypoglykémia |
| Časté | Zníženie chuti do jedla | |
| Menej časté | Dehydratácia | |
| Poruchy nervového systému | Časté | Závraty |
| Menej časté | Dysgeuzia | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | Nauzea, hnačka, vracanie, zápcha, dyspepsia, gastritída, bolesť brucha, gastroezofageálna |
| Trieda orgánových systémov podľa MedDRA | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| refluxná choroba, abdominálna distenzia | ||
| Menej časté | Eruktácia, flatulencia | |
| Neznáme | Pankreatitída (vrátane nekrotizujúcej pankreatitídy)Oneskorené vyprázdňovanie žalúdka† Črevná obštrukcia† | |
| Poruchy žlčových ciest | Menej časté | Cholelitiáza |
| Menej časté | Cholecystitída | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Menej časté | Vyrážka |
| Menej časté | Pruritus | |
| Menej časté | Získaná lipodystrofia | |
| Neznáme | Kožná amyloidóza† | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podávania | Časté | Reakcia v mieste podávania injekcie |
| Neznáme | Periférny edém | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | Zvýšená hladina lipázy |
| Časté | Zvýšená hladina amylázy | |
| Menej časté | Zvýšená tepová frekvencia |
† nežiaduce reakcie z postmarketingových zdrojov
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Hypoglykémia
Hypoglykémia môže nastať vtedy, keď je dávka lieku Xultophy vyššia ako je potrebné. Závažná hypoglykémia môže viesť k bezvedomiu a/alebo kŕčom a môže spôsobiť dočasné alebo trvalé poškodenie činnosti mozgu alebo dokonca smrť. Príznaky hypoglykémie sa zvyčajne objavujú náhle. Môžu medzi ne patriť studený pot, studená, chladná bledá pokožka, vyčerpanosť, nervozita alebo triaška, úzkosť, nezvyčajná únava alebo slabosť, zmätenosť, problémy s koncentráciou, ospalosť, nadmerný hlad, zmeny videnia, bolesť hlavy, nauzea a búšenie srdca. Frekvencie hypoglykémie, prosím pozri časť 5.1.
Alergické reakcie
Pri používaní lieku Xultophy boli hlásené alergické reakcie (manifestované príznakmi a symptómami, ako sú žihľavka (0,3 % pacientov liečených liekom Xultophy), vyrážka (0,7 %), pruritus (0,5 %) a/alebo opuch tváre (0,2 %)). Pri používaní liraglutidu po jeho uvedení na trh bolo hlásených niekoľko prípadov anafylaktických reakcií s ďalšími príznakmi ako hypotenzia, palpitácie, dýchavičnosť
a edém. Anafylaktické reakcie môžu byť potenciálne život ohrozujúce.
Gastrointestinálne nežiaduce reakcie
Gastrointestinálne nežiaduce reakcie sa môžu vyskytnúť častejšie na začiatku liečby liekom Xultophy a obvykle sa zmiernia počas niekoľkých dní alebo týždňov pokračujúcej liečby. Nauzea bola hlásená
u 7,8 % pacientov a u väčšiny pacientov bola prechodná. Podiel pacientov, ktorí uviedli výskyt nauzey raz za týždeň kedykoľvek počas liečby, bol nižší ako 4 %. Hnačku hlásilo 7,5 % a vracanie 3,9 % pacientov. Frekvencia nauzey a hnačky bola pre liek Xultophy „Častá“ a pre liraglutid „Veľmi častá“. Okrem toho boli u 3,6 % pacientov liečených liekom Xultophy hlásené zápcha, dyspepsia, gastritída, bolesť brucha, gastroezofageálna refluxná choroba, abdominálna distenzia, eruktácia, flatulencia
a zníženie chuti do jedla.
Reakcie v mieste podávania injekcie
2,6 % pacientov liečených liekom Xultophy hlásilo reakcie v mieste podávania injekcie (vrátane hematómu v mieste podávania injekcie, bolesti, hemorágie, erytému, hrčiek, opuchu, zmeny sfarbenia, pruritu, pocitu tepla a zdurenia miesta podávania injekcie). Tieto reakcie boli zvyčajne mierne
a prechodné a zvyčajne počas ďalšej liečby vymiznú.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Lipodystrofia (vrátane lipohypertrofie, lipoatrofie) a kožná amyloidóza sa môže vyskytnúť v mieste podávania injekcie, čím sa môže oneskoriť lokálna absorpcia inzulínu. Pravidelné striedanie miesta podania injekcie v danej oblasti môže pomôcť pri zmiernení týchto reakcií alebo môže týmto reakciám zabrániť (pozri časť 4.4).
Zvýšená tepová frekvencia
V klinických skúšaniach s liekom Xultophy bolo pozorované priemerné zvýšenie tepovej frekvencie z východiskovej hodnoty o 2 až 3 údery za minútu. V skúšaní LEADER nebol pri liraglutide (zložka lieku Xultophy) pozorovaný žiaden dlhodobý klinický vplyv zvýšenej srdcovej frekvencie na riziko kardiovaskulárnych udalostí (pozri časť 5.1).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní liekom Xultophy.
Hypoglykémia sa môže rozvinúť, ak sa pacientovi podá vyššia dávka lieku Xultophy, ako je potrebné:
-
V prípade miernej hypoglykémie je možné podať perorálne pacientovi glukózu alebo potraviny obsahujúce cukor. Preto sa odporúča, aby diabetik mal vždy pri sebe potraviny obsahujúce cukor.
-
Pri závažnej hypoglykémii, ak sa pacient nedokáže liečiť sám, mu môže osoba oboznámená s podávaním injekcie glukagónu podať glukagón intramuskulárne, subkutánne alebo
intranazálne, alebo mu môže zdravotnícky pracovník podať intravenózne glukózu. Ak pacient do 10 až 15 minút nezareagoval na glukagón, musí sa mu podať intravenózne glukóza. Po nadobudnutí vedomia sa odporúča podať pacientovi perorálne cukor ako prevenciu proti recidíve.
Farmakologické vlastnosti - Xultophy 3 ml
Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká. Inzulíny a analógy na injekciu, pôsobiace dlhodobo. ATC kód: A10AE56
Mechanizmus účinku
Xultophy je kombinovaný liek, ktorý obsahuje inzulín degludek a liraglutid so vzájomne sa doplňujúcimi mechanizmami účinku zameranými na zlepšenie glykemickej kontroly.
Inzulín degludek je bazálny inzulín, ktorý vytvára po subkutánnom podávaní injekcie rozpustné multihexaméry, pričom vznikne zásoba, z ktorej sa inzulín degludek kontinuálne pomaly absorbuje do krvného obehu, čo vedie k rovnomernému a stabilnému účinku inzulínu degludeku na znižovanie hladiny glukózy s nízkou variabilitou pôsobenia inzulínu medzi jednotlivými dňami.
Inzulín degludek sa špecificky viaže na ľudský inzulínový receptor, čo vedie k rovnakým farmakologickým účinkom ako v prípade ľudského inzulínu.
Účinok inzulínu degludeku na znižovanie hladiny glukózy v krvi je spôsobený uľahčeným vychytávaním glukózy po naviazaní inzulínu na receptory v svalových a tukových bunkách a súbežnou inhibíciou tvorby glukózy v pečeni.
Liraglutid je analóg glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) s 97 % sekvenčnou homológiou
s ľudským GLP-1, ktorý sa viaže na receptor pre GLP-1 (GLP-1R) a aktivuje ho. Po subkutánnom podávaní pozostáva profil predĺženého účinku z troch mechanizmov: samoviazanie vedúce k pomalej absorpcii; naviazanie na albumín a vyššia enzymatická stabilita voči enzýmom dipeptidyl-peptidáza IV (DPP-IV) a neutrálna endopeptidáza (NEP), ktorá má za následok dlhý polčas premeny v plazme.
Liraglutid účinkuje prostredníctvom špecifickej interakcie s receptormi GLP-1 a zlepšuje glykemickú kontrolu znížením hladiny glukózy v krvi nalačno aj po jedle. Liraglutid stimuluje sekréciu inzulínu a znižuje nadmerne zvýšenú sekréciu glukagónu mechanizmom závislým od glukózy. V prípade
vysokej hladiny glukózy v krvi je teda stimulovaná sekrécia inzulínu a inhibovaná sekrécia glukagónu. Naopak počas hypoglykémie liraglutid znižuje sekréciu inzulínu a nenarušuje sekréciu glukagónu.
Mechanizmus znižovania hladiny glukózy v krvi zahŕňa aj mierne spomalenie vyprázdňovania žalúdka.
Liraglutid znižuje telesnú hmotnosť a množstvo telesného tuku prostredníctvom mechanizmov potláčania hladu a zníženia príjmu energie.
GLP-1 je fyziologický regulátor chuti do jedla a príjmu potravy, ale presný mechanizmus účinku nie je úplne jasný. Pri štúdiách na zvieratách viedlo periférne podávanie liraglutidu k vychytávaniu
v špecifických oblastiach mozgu, ktoré sa podieľajú na regulácii chuti do jedla, kde liraglutid prostredníctvom špecifickej aktivácie GLP-1R zosilňoval kľúčové signály pocitu sýtosti a zoslaboval kľúčové signály pocitu hladu, čo v konečnom dôsledku viedlo k úbytku telesnej hmotnosti.
GLP-1 receptory sú tiež lokalizované v špecifických miestach v srdci, cievach, imunitnom systéme a obličkách. Na modeloch myší s aterosklerózou zabránil liraglutid progresii aortálneho plaku
a redukoval zápal v plaku. Okrem toho mal liraglutid priaznivý účinok na plazmatické lipidy. Liraglutid neredukoval veľkosť plaku v už vytvorenom plaku.
Farmakodynamické účinky
Xultophy má stabilný farmakodynamický profil s trvaním účinku zodpovedajúcim kombinácii individuálnych profilov účinku inzulín degludeku a liraglutidu, ktoré umožňujú podávanie lieku Xultophy raz denne kedykoľvek v priebehu dňa s jedlom alebo bez jedla. Xultophy zlepšuje glykemickú kontrolu prostredníctvom pretrvávajúceho poklesu hladiny glukózy v krvi nalačno aj postprandiálne po všetkých jedlách.
Zníženie postprandiálnej glykémie bolo potvrdené v štúdii 4-hodinovým štandardizovaným testom
po podaní jedla u pacientov, u ktorých nebola dosiahnutá kontrola metformínom samostatne alebo
v kombinácii s pioglitazónom. Xultophy znížil výkyvy postprandiálnej glykémie (stredná hodnota viac ako 4 hodiny) výrazne viac ako inzulín degludek. Výsledky boli podobné pre Xultophy aj liraglutid.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť lieku Xultophy bola hodnotená v siedmich randomizovaných, kontrolovaných, paralelných skupinách klinických skúšaní fázy 3 v rôznych populáciach jedincov s diabetom 2. typu definovaných predchádzajúcou antidiabetickou liečbou. Porovnávacie liečby zahŕňali bazálny inzulín, liečbu GLP-1 RA, placebo a bazálny - bolusový režim. Počas skúšaní v trvaní 26 týždňov sa v týchto skúšaniach randomizovalo medzi 199 až 833 pacientmi na Xultophy. Jedna štúdia bola ďalej rozšírená na 52 týždňov. Vo všetkých skúšaniach, počiatočná dávka bola podaná tak ako je uvedené
v informácii o produkte a použitý bol režim titrácie Xultophy dvakrát týždenne (pozri Tabuľka 2). Rovnaký titračný algoritmus bol aplikovaný pre bazálne inzulínové komparátory. V šiestich štúdiách, Xultophy vykazovala klinicky a štatisticky signifikantné zlepšenia glykemickej kontroly v porovnaní
s komparátormi, merané ako glykovaný hemoglobín A1c (HbA1c),kým jedna štúdia preukázala podobnú redukciu HbA1c v oboch liečebných ramenách.
Tabuľka 2 Titrácia Xultophy
| Glukóza v plazme pred raňajkami* | Úprava dávky (dvakráttýždenne) | |
| mmol/l | mg/dl | Xultophy (dávkovacia jednotka) |
| < 4,0 | < 72 | -2 |
| 4,0–5,0 | 72–90 | 0 |
| > 5,0 | > 90 | +2 |
*Samomonitorovanie glukózy v plazme V skúšaní, ktoré skúmalo Xultophy, v kombinácii so sulfonylureou bol cieľ 4,0-6,0 mmol/l.
-
Kontrola glykémie
Kombinácia s perorálne podávanými liekmi na zníženie hladiny glukózy
Pridanie Xultophy k metformínu samotnému alebo v kombinácii s pioglitazónom v 26-týždňovom randomizovanom, kontrolovanom, otvorenom skúšaní viedlo k výsledku, že 60,4 % pacientov liečených liekom Xultophy dosiahlo cieľovú hodnotu HbA1c< 7 % bez potvrdených hypoglykémií po 26 týždňoch liečby. Tento podiel bol výrazne vyšší, ako bol zaznamenaný pri inzulíne degludeku (40,9 %, odhadovaný pomer pravdepodobnosti 2,28, p < 0,0001) a podobný hodnote zaznamenanej pri liraglutide (57,7 %, odhadovaný pomer pravdepodobnosti 1,13, p=0,3184). Kľúčové výsledky skúšania sú uvedené na Obrázku 1 a v Tabuľke 3.
Výskyt potvrdenej hypoglykémie bol pre Xultophy nižší ako pri inzulíne degludeku bez ohľadu na glykemickú kontrolu, pozri Obrázok 1. Výskyt závažnej hypoglykémie za pacientorok expozície (percento pacientov) definovanej ako epizóda, pri ktorej je potrebná asistencia inej osoby, bol 0,01 (2 pacienti z 825) pre Xultophy, 0,01 (2 pacienti zo 412) pre inzulín degludek a 0,00 (0 pacientov zo 412) pre liraglutid. Výskyt nočných hypoglykémií bol podobný pri liečbe liekom Xultophy a inzulínom degludekom.
U pacientov liečených liekom Xultophy sa celkovo prejavilo menej gastrointestinálnych vedľajších účinkov ako u pacientov liečených liraglutidom. Dôvodom môže byť pomalšie zvyšovanie dávky liraglutidovej zložky počas iniciácie liečby pri použití Xultophy v porovnaní s použitím samotného liraglutidu.
Účinnosť a bezpečnosť lieku Xultophy bola zachovaná počas 52 týždňov liečby. Zníženie HbA1c z východiskovej hodnoty do 52. týždňa bolo 1,84 % pri lieku Xultophy s odhadovaným rozdielom v liečbe -0,65 % v porovnaní s liraglutidom (p< 0,0001) a -0,46 % v porovnaní s inzulínom degludekom (p< 0,0001). Telesná hmotnosť sa znížila o 0,4 kg pri odhadovanom rozdiele v liečbe medzi liekom Xultophy a inzulínom degludekom -2,80 kg (p< 0,0001) a výskyt potvrdenej
HbA1c (%)
Výskyt hypoglykémie (udalosti na pacietnorok expozície)
hypoglykémie zostal na úrovni 1,8 udalosti za pacientorok expozície, pričom sa zachovalo výrazné zníženie celkového rizika potvrdenej hypoglykémie v porovnaní s inzulínom degludekom.
IDegLira IDeg LiraČas od randomizácie (týždeň) IDegLira pozor. výskyt IDegLiraIDegIDeg pozor. výskytHbA1c (%) na konci liečbyKrivky sú priemerné výskyty hypoglykémie z negatívneho binominálneho modelu s jedinečnýmitrajektóriami liečby a symboly sú zaznamenané výskyty hypoglykémie v porovnaní s priemernou hodnotou HbA1c podľa kvartilov. DegLira = Xultophy, IDeg = inzulín degludek, Lira = liraglutid, zazn. miera = zaznamenaná miera, PYE = pacientorok expozície
Obrázok 1 Priemerná hodnota HbA1c (%) podľa týždňa liečby (vľavo) a výskyt potvrdenej hypoglykémie za pacientorok expozície v porovnaní s priemernou hodnotou HbA1c (%) (vpravo) u pacientov s diabetom 2. typu, u ktorých nebola dosiahnutá kontrola metformínom samotným, alebo v kombinácii s pioglitazónom
Kombinácia lieku Xultophy so sulfonylureou samotnou alebo v kombinácii s metformínom sa skúmala v rámci 26-týždňového randomizovaného, placebom kontrolovaného, dvojito zaslepeného skúšania.
Kľúčové výsledky skúšania sú uvedené na Obrázku 2 a v Tabuľke 3.
IDegLira Placebo
HbA1c (%)
Čas od randomizácie (týždeň)
IDegLira = Xultophy
Obrázok 2 Priemerná hodnota HbA1c (%) podľa týždňa liečby u pacientov s diabetes mellitus
2. typu s nedostatočnou kontrolou sulfonylureou samotnou alebo v kombinácii s metformínom
Výskyt závažnej hypoglykémie za pacientorok expozície (percento pacientov) bol 0,02 (2 pacienti z 288) pre Xultophy a 0,00 (0 pacientov zo 146) pre placebo.
Tabuľka 3 Výsledky v 26 týždni – Kombinácia s perorálnymi liekmi znižujúcimi hladinu
glukózy
Kombinácia s metformínom ± pioglitazónom Kombinácia so sulfonylureou ± metformínom Xultophy Inzulín degludek Liraglutid Xultophy Placebo N 833 413 414 289 146 HbA1c (%) Východisková hodnota→Koniec skúšania 8,3→6,4 8,3→6,9 8,3→7,0 7,9→6,4 7,9→7,4 Priemerná zmena –1,91 –1,44 –1,28 –1,45 –0,46 Odhadovaný rozdiel –0,47AB[–0,58; -0,36] –0,64AB[–0,75; –0,53] –1,02AB[–1,18; –0,87] Pacienti (%) s dosiahnutým HbA1c< 7 % Všetci pacientiOdhadovaný pomer pravdep. 80,6 65,12,38B [1,78; 3,18] 60,43,26B [2,45; 4,33] 79,2 28,811,95B [7,22; 19,77] Pacienti (%) s dosiahnutým HbA1c≤ 6,5 % Všetci pacientiOdhadovaný pomer pravdep. 69,7 47,52,82B [2,17; 3,67] 41,13,98B [3,05; 5,18] 64,0 12,316,36B [9,05; 29,56] Výskyt potvrdenej hypoglykémie* za pacientorok expozície 1,80 (percento pacientov) (31,9 %) 2,57 (38,6 %) 0,22 (6,8 %) 3,52 1,35 (17,1 %) Odhadovaný pomer 0,68AC [0,53; 0,87] 7,61B [5,17; 11,21] (41,7%) 3,74B [2,28; 6,13] Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota→Koniec skúšania 87,2→86,7 87,4→89,0 87,4→84,4 87,2→87,7 89,3→88,3 Priemerná zmenaOdhadovaný rozdiel –0,5 1,6-2,22AB [–2,64; –1,80] –3,02,44B [2,02; 2,86] 0,5 –1,01,48B [0,90; 2,06] Kombinácia s metformínom ± pioglitazónom Kombinácia so sulfonylureou ± metformínom Xultophy Inzulín degludek Liraglutid Xultophy Placebo Glykémia nalačno (mmol/l) Východisková 9,2→5,6 9,4→5,8 9,0→7,3 9,1→6,5 9,1→8,8 hodnota→Koniec skúšania –3,62 –3,61 –1,75 –2,60 –0,31 Priemerná zmena –0,17 [–0,41; 0,07] –1,76B [2,0; –1,53] –2,30B [–2,72; –1,89] Odhadovaný rozdiel Dávka na konci skúšania Inzulín degludek (jednotky) 38 Liraglutid (mg) 1,4 53 – 28 – Odhadovaný rozdiel, dávka – 1,8 1,0 – inzulínu degludeku -14,90AB [-17,14; – -12,66] Východisková hodnota, hodnoty na konci skúšania a hodnoty zmeny sa sledujú pri poslednom vykonanom pozorovaní. V hranatých zátvorkách “[]”je uvedený interval spoľahlivosti 95 %.
*Potvrdená hypoglykémia definovaná ako závažná hypoglykémia (epizóda vyžadujúca asistenciu inej osoby) a/alebo mierna hypoglykémia (glykémia <3,1 mmol/l bez ohľadu na príznaky)
A Cieľ s potvrdenou superioritou lieku Xultophy v porovnaní s komparátorom
B p < 0,0001
C p < 0,05
V otvorenom skúšaní porovnávajúcom účinnosť a bezpečnosť Xultophy a inzulínu glargínu
100 jednotiek/ml, obidva v kombinácii s SGLT2i ± OAD, bol liek Xultophy superiórny k inzulínu glargínu v znížení priemernej hodnoty HbA1c po 26 týždňoch o 1,9 % (z 8,2 % na 6,3 %) oproti 1,7 % (z 8,4 % na 6,7 %) s odhadovaným rozdielom v liečbe -0,36 % [-0,50; -0,21]. V porovnaní
s východiskovými hodnotami, liečba Xultophy viedla k nezmenenej priemernej telesnej hmotnosti v porovnaní s priemerným prírastkom telesnej hmotnosti 2,0 kg u pacientov liečených inzulínom glargínom (odhadovaný rozdiel v liečbe -1,92 kg [95 % CI: -2,64; -1,19]). Percento pacientov,
u ktorých sa vyskytla závažná alebo symptomatická hypoglykémia potvrdená glykémiou bolo 12,9 % v skupine Xultophy a 19,5 % v skupine inzulínu glargínu (odhadovaný pomer liečby 0,42 [95 %CI: 0,23; 0,75]). Priemerná denná dávka inzulínu na konci skúšania bola 36 jednotiek u pacientov liečených liekom Xultophy a 54 jednotiek u pacientov liečených inzulínom glargínom.
Prechod z liečby agonistom GLP-1 receptora
Prechod z agonistu GLP-1 receptora na Xultophy v porovnaní s nezmenenou liečbou agonistom GLP- 1 receptora (dávkovanie ako je uvedené na označení), bol sledovaný v rámci 26-týždňového randomizovaného, otvoreného skúšania u pacientov s diabetom mellitus 2. typu s nedostatočnou kontrolou agonistom GLP-1 receptora a metformínom samostatne (74,2 %) alebo v kombinácii
s pioglitazónom (2,5 %), sulfonylureou (21,2 %) alebo oboma (2,1 %). Kľúčové výsledky skúšania sú uvedené na Obrázku 3 a Tabuľke 4.
IDegLira
Nezmenený GLP-1 RA
HbA1c (%)
Čas od randomizácie (Týždeň)
IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=agonista GLP-1 receptora
Obrázok 3 Priemerná hodnota HbA1c (%) podľa týždňa liečby u pacientov s diabetom mellitus
2. typu s nedostatočnou kontrolou agonistami GLP-1 receptora
Výskyt závažnej hypoglykémie za pacientorok expozície (percento pacientov) bol 0,01 (1 pacient z 291) pre Xultophy a 0,00 (0 pacientov zo 199) pre agonistov GLP-1 receptora.
Tabuľka 4 Výsledky v 26 týždni – Prechod z agonistov GLP-1 receptora
Prechod z agonistu GLP-1 receptora Xultophy Agonista GLP-1 receptora N 292 146 HbA1c (%) Východisková hodnota→Koniec skúšania 7,8→6,4 7,7→7,4 Priemerná zmena -1,3 -0,3 Odhadovaný rozdiel -0,94AB[-1,11; -0,78] Pacienti (%) s dosiahnutým HbA1c<7 % Všetci pacienti 75,3 35,6 Odhadovaný pomer pravdepod. 6,84B [4,28; 10,94] Pacienti (%) s dosiahnutým HbA1c≤6.5 % 22,6 Všetci pacienti 63,0 Odhadovaný pomer pravdepod. 7,53B [4,58; 12,38] Výskyt potvrdenej hypoglykémie* na pacientorok expozície (percento pacientov)Odhadovaný pomero 2,82 (32,0%) 0,12 (2,8%)25,36B [10,63; 60,51] Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota→Koniec skúšania 95,6→97,5 95,5→94,7 Priemerná zmena 2,0 -0,8 Odhadovaný rozdiel 2,89B [2,17; 3,62] Glykémia nalačno (mmol/l) Východisková hodnota→Koniec skúšania 9.0→6.0 9,4→8,8 Priemerná zmena -2.98 -0,60 Odhadovaný rozdiel -2,64B [-3,03; -2,25] Dávka na konci skúšania Inzulín degludek (jednotky) 43 Dávka agonistu GLP-1 receptora Liraglutid (mg) 1.6 zostala nezmenená od začiatku Odhadovaný rozdiel, dávka inzulínu skúšania degludeku Východisková hodnota, hodnoty na konci skúšania a hodnoty zmeny boli použité posledné pozorované hodnoty na mieste chýbajúcich( last observation carried forward). V hranatých zátvorkách “[]“ je uvedený interval spoľahlivosti 95 %.
*Potvrdená hypoglykémia definovaná, ako závažná hypoglykémia (epizóda vyžadujúca asistenciu inej osoby) a/alebo mierna hypoglykémia (glykémia <3,1 mmol/l bez ohľadu na príznaky)
A Cieľ s potvrdenou superioritou lieku Xultophy v porovnaní s komparátorom
B p <0,0001
Prechod z liečby bazálnym inzulínom
Prechod pacientov z inzulínu glargínu (100 jednotiek/ml) na Xultophy alebo intenzifikácia inzulínu glargínu u pacientov nedostatočne kontrolovaných inzulínom glargínom (20-50 jednotiek)
a metformínom bol sledovaný v 26-týždňovom skúšaní. Maximum povolenej dávky v skúšaní bolo 50 dávkovacích jednotiek Xultophy, zatiaľ čo pre dávku inzulínu glargínu nebolo stanovené maximum. 54,3 % pacientov liečených Xultophy dosiahlo cieľovú hodnotu HbA1c<7 % bez potvrdených hypoglykémií v porovnaní s 29,4 % pacientov liečených inzulínom glargínom (odhadovaný pomer pravdepodobnosti 3,24, p<0,001).
HbA1c (%)
Kľúčové výsledky skúšania sú uvedené na Obrázku 4 a v Tabuľke 5.
IDegLira
IGlar
Čas od randomizácie (týždeň)
IDegLira=Xultophy, IGlar=inzulín glargín
Obrázok 4 Priemerná hodnota HbA1c (%) podľa týždňa liečby u pacientov s diabetom mellitus
2. typu s nedostatočnou kontrolou inzulínom glargínom
Výskyt závažnej hypoglykémie za pacientorok expozície (percento pacientov) bol 0,00 (0 pacientov z 278) pre Xultophy a 0,01 (1 pacient z 279) pre inzulín glargín. Výskyt nočných hypoglykémií bol signifikantne nižší pri Xultophy v porovnaní s inzulínom glargínom (odhadovaný pomer liečby 0,17, p< 0,001).
V druhom skúšaní bol skúmaný prechod z bazálneho inzulínu na Xultophy alebo na inzulín degludek v 26-týždňovom randomizovanom, dvojito zaslepenom skúšaní u pacientov s nedostatočnou kontrolou bazálnym inzulínom (20-40 jednotiek) a metformínom samotným, alebo v kombinácii so sulfonylureou/glinidmi. Liečba bazálnym inzulínom a sulfonylureou/glinidmi bola ukončená pri randomizácii. Maximálna povolená dávka bola 50 dávkovacích jednotiek pre liek Xultophy
a 50 jednotiek pre inzulín degludek. 48,7 % pacientov liečených Xultophy dosiahlo cieľovú hodnotu HbA1c< 7 % bez potvrdených hypoglykémií. To bola signifikantne väčšia časť v porovnaní
s inzulínom degludekom (15,6 %, odhadovaný pomer pravdepodobnosti 5,57, p< 0,001). Kľúčové výsledky skúšania sú uvedené na Obrázku 5 a v Tabuľke 5.
HbA1c (%)
IDegLira IDeg
Čas od randomizácie (Týždeň)
IDegLira = Xultophy, IDeg = inzulín degludek
Obrázok 5 Priemerná hodnota HbA1c (%) podľa týždňa liečby u pacientov s diabetom mellitus
2. typu s nedostatočnou kontrolou bazálnym inzulínom
Výskyt závažnej hypoglykémie za pacientorok expozície (percento pacientov) bol 0,01 (1 pacient
zo 199) pre Xultophy a 0,00 (0 pacientov zo 199) pre inzulín degludek. Výskyt nočných hypoglykémií bol podobný pri lieku Xultophy aj pri inzulíne degludeku.
Tabuľka 5 Výsledky v 26-týždni – Prechod z bazálneho inzulínu
Prechod z inzulínu glargínu Prechod z bazálneho inzulínu (NPH, (100 jednotiek/ml) inzulín detemir, inzulín glargín) Xultoph Inzulín glargín, bez Xultophy Inzulín degludek, y obmedzenia dávky maximálna povolená dávka 50 jednotiek N 278 279 199 199 HbA1c (%) Východisková hodn.→koniec skúšania 8,4→6,6 8,2→7,1 8,7→6,9 8,8→8,0 Priemerná zmena -1,81 -1,13 -1,90 -0,89 Odhadovaný rozdiel -0,59AB[-0,74; -0,45] -1,05AB[-1,25; -0,84] Pacienti (%) s dosiahnutým HbA1c<7 % Všetci pacienti 71,6 47,0 60,3 23,1 Odhadovaný pomer pravdepodob. 3,45B [2,36;5,05] 5,44B [3,42; 8,66] Pacienti (%) s dosiahnutým HbA1c≤6.5 % 30,8 45,2 13,1 Všetci pacienti 55,4 Odhadovaný pomer pravdepodob. 3,29B [2,27; 4,75] 5,66B [3,37; 9,51] Výskyt potvrdenej hypoglykémie* na pacientorok expozície (percento pacientov)Odhadovaný pomer 2,23(28,4%) 5,05 (49,1%)0,43AB [0,30;0,61] 1,53 (24,1%) 2,63 (24,6%)0,66 [0,39; 1,13] Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodn.→koniec skúšania 88,3→8 87,3→89,1 95,4→92,7 93,5→93,5 Priemerná zmena 6,9 1,8 -2,7 0,0 Odhadovaný rozdiel -1,4 -3.20AB [-3,77; -2,64] -2,51B [-3,21; -1,82] Glykémia na lačno (mmol/l) Prechod z inzulínu glargínu (100 jednotiek/ml) Prechod z bazálneho inzulínu (NPH,inzulín detemir, inzulín glargín) Xultophy Inzulín glargín, bez obmedzenia dávky Xultophy Inzulín degludek, maximálna povolená dávka 50 jednotiek Východisková hodn.→koniec skúšania Priemerná zmenaOdhadovaný rozdiel 8,9→6,1-2,83 8,9→6,1-2,77-0,01 [-0,35;0,33] 9,7→6,2-3,46 9,6→7,0-2,58-0,73C [-1,19; -0,27] Dávka na konci skúšania Inzulín (jednotky) Liraglutid (mg)Odhadovaný rozdiel, dávka bazálnehoinzulínu 411,5 66D--25,47B [-28,90;-22,05] 451,7 45--0,02 [-1,88; 1,84] Východisková hodnota, hodnoty na konci skúšania a hodnoty zmeny sa sledujú pri poslednom vykonanom sledovaní. V “[]“ je uvedený interval spoľahlivosti 95 %.
*Potvrdená hypoglykémia definovaná ako závažná hypoglykémia (epizóda vyžadujúca asistenciu inej osoby) a/alebo mierna hypoglykémia (glykémia <3,1 mmol/l bez ohľadu na príznaky)
A Cieľ s potvrdenou superioritou lieku Xultophy v porovnaní s komparátorom
B p< 0,0001
C p< 0.05
D Priemerná dávka inzulínu glargín pred skúšaním bola 32 jednotiek
Liečba liekom Xultophy v porovnaní s bazálnym-bolusovým inzulínovým režimom, pozostávajúca
z bazálneho inzulínu (inzulín glargín 100 jednotiek/ml) v kombinácii s bolusovým inzulínom (inzulín aspartát), sa sledovala v 26-týždňovom skúšaní s pacientmi s diabetes mellitus 2. typu, nedostatočne kontrolovaných inzulínom glargínom a metformínom, pacienti vykázali podobné zníženie HbA1c
v obidvoch skupinách (priemerná hodnota z 8,2 % na 6,7 % v obidvoch skupinách). V obidvoch skupinách 66 %–67 % dosiahlo HbA1c < 7 %. V porovnaní s východiskovou hodnotou bolo priemerné zníženie telesnej hmotnosti pri Xultophy 0,9 kg a priemerné zvýšenie 2,6 kg u pacientov liečených bazálnym-bolusovým režimom a odhadovaný rozdiel v liečbe bol -3,57 kg [95 %CI: -4,19; -2,95].
Percento pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná alebo hladinou glukózy v krvi potvrdená symptomatická hypoglykémia, bolo 19,8 % v skupine Xultophy a 52,6 % v skupine s bazálnym- bolusovým inzulínom a odhadovaný pomer výskytu bol 0,11 [95 % CI: 0,08–0,17]. Celková denná dávka inzulínu na konci skúšania bola 40 jednotiek u pacientov liečených Xultophy a 84 jednotiek
(52 jednotiek bazálneho inzulínu a 32 jednotiek bolusového inzulínu) u pacientov liečených bazálnym- bolusovým inzulínovým režimom.
-
Kardiovaskulárna bezpečnosť
Nevykonalo sa žiadne skúšanie s Xultophy zamerané na kardiovaskulárne výsledky. Liraglutid (Victoza)
Skúšanie The Liraglutid Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), bolo multicentrické, placebom kontrolované, dvojito zaslepené klinické skúšanie. 9 340 pacientom bol randomizovane priradený buď liraglutid (4 668) alebo placebo (4 672), obidva ako doplnok k štandardnej liečbe HbA1c a kardiovaskulárnych (CV) rizikových faktorov. Primárny výsledok alebo vitálny stav na konci skúšania bol k dispozícií u 99,7 % a 99,6 % účastníkov randomizovaných na liraglutid a placebo, v uvedenom poradí. Doba pozorovania bola minimálne
3,5 roka až maximálne 5 rokov. Populácia v štúdií zahŕňala pacientov ≥65 rokov (n=4 329) a
≥75 rokov (n=836) a pacientov s miernou (n=3 907), stredne závažnou (n=1 934) alebo závažnou (n=224) poruchou funkcie obličiek. Priemerný vek bol 64 rokov a priemerný BMI bol 32,5 kg/m2. Priemerná doba trvania diabetu bola 12,8 roka.
Primárny cieľový ukazovateľ bol čas od randomizácie do prvého výskytu akýchkoľvek významných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE, major adverse cardiovascular events): kardiovaskulárne (CV, cardiovascular) úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda. Liraglutid bol lepší v prevencii MACE v porovnaní s placebom (Obrázok 6).
FAS Primárny cieľ - MACE Komponenty MACE: Kardiovaskulárne úmrtie Nefatálna cievna mozgová príhoda Nefatálny infarkt myokardu Expandovaná MACE Doplnkové komponenty v expandovanej MACE: Nestabilná angina pectoris (hospitalizácia) Koronárna revaskularizácia Zlyhanie srdca (hospitalizácia) Ďalšie sekundárne ciele: Všetky príčiny úmrtia Nekadiovaskulárne úmrtieFAS: full analysis set (celý analyzovaný súbor)
CI: confidence interval (interval spoľahlivosti) MACE: major adverse cardiovascular event
%: podiel pacientov s príhodou N: počet pacientov
V prospech liraglutidu V prospech placebaHazard Ratio (95% CI) Liraglutid N (%) Placebo N (%) 4668 4672 (100) (100) 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9) 0,78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0,89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0,95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6) 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 Obrázok 6: Pruhový graf analýzy typov individuálnych kardiovaskulárnych udalostí -- FAS populácia
Pokles HbA1c z východiskovej hodnoty do 36. mesiaca bol pozorovaný s liraglutidom vs. placebo, ktoré boli pridané k štandardnej liečbe (-1,16 % vs. -0,77 % odhadovaný rozdiel liečby [ETD, estimated treatment difference] -0,40 % [-0,45; -0,34]).
Inzulín degludek (Tresiba)
DEVOTE bolo randomizované, dvojito zaslepené a udalosťami riadené klinické skúšanie s mediánom trvania 2 roky porovnávajúce kardiovaskulárnu bezpečnosť inzulínu degludeku s inzulínom glargínom (100 jednotiek/ml) na 7 637 pacientoch s diabetes mellitus 2. typu s vysokým rizikom kardiovaskulárnych udalostí.
Primárnou analýzou bol čas od randomizácie do prvého výskytu 3-komponentej závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej udalosti (MACE) definovanej ako kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda. Toto skúšanie bolo navrhnuté ako non-inferiórne skúšanie, aby sa vylúčilo vopred špecifikované rozpätie rizika 1,3 pre Hazard Ratio (HR) MACE porovnávajúce inzulín degludek s inzulínom glargínom. Kardiovaskulárna bezpečnosť inzulínu degludeku v porovnaní s inzulínom glagínom bola potvrdená (HR 0,91 [0,78; 1,06] (Obrázok 7).
Východisková hodnota HbA1c bola 8,4 % v obidvoch liečených skupinách a po 2 rokoch hodnota HbA1c bola 7,5 % ako s inzulínom degludekom tak aj s inzulínom glargínom.
Hazard Ratio Inzulín degludek Inzulín glargín (95% CI) N (%) N (%)MACE) 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32) CV Úmrtie 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72) Nefatálna cievna mozgová príhoda 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07) Nefatálny IM 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43) Všetky prípady úmrtí 0,91 (0,76-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) Primárna analýza (3-zložková
0,7 0,9 1 1,1 1,3
V prospech inzulínu
degludeku
V prospech inzulínu glargínu
N: Počet jedincov s prvou udalosťou potvrdenou EAC počas skúšania. %: Percento jedincov s prvou udalosťou potvrdenou EAC v porovnaní s počtom randomizovaných jedincov. EAC: Komisia pre posudzovanie udalostí. CV: Kardiovaskulárny. MI: Infarkt myokardu. CI: 95 % interval spoľahlivosti.
Obrázok 7: Pruhový graf analýzy kompozitnej 3-zložkovej MACE a individuálnych kardiovaskulárnych cieľových ukazovateľov v DEVOTE
-
Sekrécia inzulínu/funkcia beta buniek
Xultophy zlepšuje funkciu beta buniek v porovnaní s inzulínom degludekom na základe hodnotenia funkcie beta buniek pomocou modelu homeostázy (HOMA-β). U 260 pacientov s diabetes mellitus 2. typu po 52 týždňoch liečby sa preukázalo zlepšenie sekrécie inzulínu v porovnaní s inzulínom degludekom v reakcii na štandardizovaný test s jedlom. Po 52 týždňoch liečby nie sú dostupné žiadne údaje.
-
Krvný tlak
U pacientov s nedostatočnou kontrolou samotným metformínom alebo v kombinácii s pioglitazónom, znížil Xultophy priemerný systolický krvný tlak o 1,8 mmHg v porovnaní so znížením o 0,7 mmHg pri inzulíne degludeku a 2,7 mmHg pri liraglutide. U pacientov s nedostatočnou kontrolou samotnou sufonylureou alebo v kombinácii s metformínom, bolo zníženie 3,5 mmHg pri Xultophy a 3,2 mmHg pri placebu. Rozdiely neboli štatisticky signifikantné. V troch skúšaniach s pacientmi s nedostatočnou kontrolou bazálnym inzulínom sa systolický krvný tlak znížil o 5,4 mmHg pri Xultophy a o 1,7 mmHg pri inzulíne degludeku, so štatisticky signifikantným odhadovaným rozdielom v liečbe -3,71 mmHg (p=0,0028), pri Xultophy sa znížil o 3,7 mmHg vs. o 0,2 mmHg pri inzulíne glargíne, so štatisticky signifikantným odhadovaným rozdielom v liečbe -3,57 mmHg (p <0,001) a pri Xultophy sa znížil
o 4,5 mmHg vs. o 1,16 mmHg pri inzulíne glargíne U100 plus inzulín aspartát, so štatisticky signifikantným odhadovaným rozdielom v liečbe -3,70 mmHg (p=0,0003).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xultophy vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití u pediatrickej populácie, pozri časť 4.2).
-
Farmakokinetické vlastnosti inzulínu degludeku a liraglutidu podaných formou lieku Xultophy celkovo neboli ovplyvnené klinicky významným spôsobom v porovnaní s jednotlivými injekciami inzulínu degludeku a liraglutidu.
Farmakokinetické vlastnosti lieku Xultophy sa prejavujú v nasledujúcich položkách, pokiaľ nie je uvedené, že uvedené údaje boli zaznamenané pri podávaní inzulínu degludeku alebo liraglutidu samostatne.
Absorpcia
Celková expozícia inzulínu degludeku bola ekvivalentná následnému podávaniu lieku Xultophy
v porovnaní s podávaním inzulínu degludeku samostatne, pričom hodnota Cmax bola vyššia o 12 %. Celková expozícia liraglutidu bola ekvivalentná následnému podávaniu lieku Xultophy v porovnaní s liraglutidom samostatne, pričom hodnota Cmax bola nižšia o 23 %. Rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné, pretože Xultophy je iniciovaný a titrovaný podľa cieľových hodnôt glykémie
u jednotlivých pacientov.
Expozícia inzulínu degludeku a liraglutidu sa zvýšila pomerne s dávkou lieku Xultophy v celom rozsahu dávky na základe populačnej farmakokinetickej analýzy.
Farmakokinetický profil lieku Xultophy zodpovedá jednej dennej dávke a stabilná koncentrácia inzulínu degludeku a liraglutidu sa dosiahne po 2-3 dňoch denného podávania.
Distribúcia
Inzulín degludek a liraglutid sa vo veľkej miere viažu na plazmatické proteíny (>99 % a >98 %). Biotransformácia
Inzulín degludek
Degradácia inzulínu degludeku je podobná degradácii ľudského inzulínu. Všetky vzniknuté metabolity sú neaktívne.
Liraglutid
Počas 24 hodín od podania jednorazovej dávky rádiologicky označeného [3H]-liraglutidu zdravým pacientom bol hlavnou zložkou v plazme neporušený liraglutid. Boli zistené dva vedľajšie metabolity v plazme (≤9 % a ≤5 % celkovej rádioaktivity v plazme). Liraglutid je metabolizovaný podobným spôsobom ako veľké proteíny, pričom žiaden orgán nebol identifikovaný ako hlavná dráha eliminácie.
Eliminácia
Polčas premeny inzulínu degludeku je približne 25 hodín a polčas premeny liraglutidu je približne
13 hodín.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Podľa výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej dospelých pacientov do 83 rokov liečených liekom Xultophy nemal vek žiaden klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku lieku Xultophy.
Pohlavie
Podľa výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy nemal vek žiaden klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku lieku Xultophy.
Etnický pôvod
Podľa výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá zahŕňala belošské, černošské, indické, ázijské a hispánske skupiny pacientov, nemal etnický pôvod žiaden klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku lieku Xultophy.
Porucha funkcie obličiek
Inzulín degludek
Nie sú žiadne rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach inzulínu degludeku medzi zdravými pacientami a pacientami s poruchou funkcie obličiek.
Liraglutid
Expozícia liraglutidu bola znížená u pacientov s poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientami s normálnou funkciou obličiek. Expozícia liraglutidu bola znížená o 33 %, 14 %, 27 % a 26 %
u pacientov s miernou (klírens kreatinínu CrCl 50-80 ml/min), stredne závažnou (CrCl 30-50 ml/min) a závažnou (CrCl <30 ml/min) poruchou funkcie obličiek a u pacientov v terminálnom štádiu renálneho ochorenia vyžadujúceho si dialýzu, v uvedenom poradí.
Podobne, v 26-týždňovom klinickom skúšaní, pacienti s diabetom 2. typu a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30–59 ml/min) dostávali o 26 % menej liraglutidu, v porovnaní so samostatnými skúšaním vrátane pacientov s diabetom 2. typu s normálnou funkciou obličiek alebo miernou poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Inzulín degludek
Nie sú žiadne rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach inzulínu degludeku medzi zdravými pacientami a pacientami s poškodením pečene.
Liraglutid
V skúšaní s jednou dávkou sa hodnotila farmakokinetika liraglutidu u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene. Dávka liraglutidu bola u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene znížená o 13–23 %, v porovnaní so zdravými pacientami. Dávka bola významne nižšia (44 %) u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre >9).
Pediatrická populácia
Neboli vykonané žiadne štúdie lieku Xultophy u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.
Farmaceutické informácie - Xultophy 3 ml
glycerol fenol
octan zinočnatý
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH) voda na injekcie
Látky pridané do lieku Xultophy môžu zapríčiniť degradáciu liečiv. Xultophy sa nesmie pridávať do infúznych roztokov.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.
2 roky.
Po prvom otvorení je možné liek uchovávať 21 dní pri maximálnej teplote 30 °C. Liek sa má zlikvidovať 21 dní po prvom otvorení.
Pred prvým otvorením: Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v blízkosti mraziacej jednotky. Neuchovávajte v mrazničke. Nechajte na naplnenom pere nasadený kryt na ochranu pred svetlom.
Po prvom otvorení: Uchovávajte pri teplote do 30 °C alebo uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Nechajte na naplnenom pere nasadený kryt na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
Jednorazové naplnené pero na viac dávok vyrobené z polypropylénu, polykarbonátu
a akrylonitrilbutadiénstyrénu obsahujúce 3 ml roztoku v náplni (sklo typ 1) s piestom (halobutyl) a zátkou (halobutyl/polyizoprén).
Veľkosti balení 1, 3 a 5 a multibalenie obsahujúce 10 (2 balenia po 5) naplnených pier. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Naplnené pero je určené na použitie s ihlami NovoTwist alebo NovoFine s maximálnou dĺžkou 8 mm
a s hrúbkou do 32G.
Naplnené pero je určené na použitie len pre jednu osobu. Xultophy sa nesmie použiť, ak roztok nie je číry a bezfarebný. Xultophy, ktorý bol zmrazený, sa nesmie použiť.
Pred každým použitím sa vždy musí nasadiť nová ihla. Ihly sa nesmú používať opakovane. Pacient má po každom podaní injekcie ihlu zlikvidovať.
V prípade upchatia ihiel sa musia pacienti riadiť pokynmi, ktoré sú uvedené v návode na použitie, ktorý je súčasťou písomnej informácie.
Odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne v súlade s národnými požiadavkami. Podrobný návod na použitie nájdete v písomnej informácii pre používateľa.