Repaglinide Teva 1 mg tablety

Repaglinid je indikovaný u dospelých s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa hyperglykémiu už nedarí uspokojivo liečiť diétou, znižovaním telesnej hmotnosti a cvičením. Repaglinid je tiež indikovaný u dospelých s diabetes mellitus 2. typu v kombinácii s metformínom, keď samostatná liečba metformínom je nedostatočná.

Liečba sa má začať ako doplnok k diéte a cvičeniu na znižovanie glykémie v závislosti od príjmu jedla.

Repaglinid sa podáva pred jedlom a titruje sa individuálne tak, aby sa dosiahla optimálna kompenzácia glykémie. Okrem zvyčajného kontrolovania hladín glukózy v krvi a/alebo v moči, ktoré vykonáva samotný pacient, musí pacientove hladiny glukózy v krvi pravidelne kontrolovať lekár, aby mohol pre pacienta určiť minimálnu účinnú dávku. Pri sledovaní odpovede pacienta na liečbu má

taktiež význam kontrolovanie hladín glykovaného hemoglobínu. Pravidelné sledovanie je nevyhnutné, aby sa zistilo nedostatočné znižovanie glykémie pri používaní odporúčanej maximálnej veľkosti

dávky (t.j. primárne zlyhanie) a aby sa zistila strata dostatočnej glykemickej odpovede po počiatočnom období účinnosti (t.j. sekundárne zlyhanie).

Krátkodobé podávanie repaglinidu môže byť postačujúce počas obdobia prechodnej straty kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu, ktorých stav je zvyčajne dostatočne kompenzovaný diétou.

Dávku určuje lekár podľa potrieb pacienta. Odporúčaná počiatočná dávka je 0,5 mg. Medzi jednotlivými krokmi titrácie má uplynúť jeden až dva týždne (v závislosti od glykemickej odpovede). Ak pacienti prechádzajú z liečby iným perorálnym antidiabetikom, odporúčaná počiatočná dávka je 1 mg.

Odporúčaná maximálna jednorazová dávka je 4 mg užívaná s hlavnými jedlami. Celková maximálna denná dávka nemá prekročiť 16 mg.

Starší pacienti

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie u pacientov > 75 rokov.

Poškodenie obličiek

Repaglinid nie je ovplyvnený poruchami obličiek (pozri časť 5.2).

Osem percent jednej dávky repaglinidu sa vylučuje obličkami a celkový plazmatický klírens lieku je u pacientov s poškodením obličiek znížený. Keďže u diabetikov s poškodením obličiek je citlivosť na inzulín zvýšená, u týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne.

Poškodenie pečene

Neuskutočnili sa klinické štúdie u pacientov s hepatálnou insuficienciou.

Oslabení alebo podvyživení pacienti

U zoslabnutých alebo podvýživených pacientov sa má počiatočná a udržiavacia dávka určiť opatrne a je potrebná opatrná titrácia dávky, aby sa predišlo hypoglykemickým reakciám.

Pacienti liečení inými perorálnymi antidiabetikami

Pacienti môžu prejsť z liečby inými perorálnymi antidiabetikami priamo na repaglinid. Nie je však známy presný dávkovací pomer medzi repaglinidom a inými perorálnymi antidiabetikami.

Odporúčaná maximálna počiatočná dávka pre pacientov prechádzajúcich na repaglinid je 1 mg a podáva sa pred hlavnými jedlami.

Repaglinid sa môže podávať v kombinácii s metformínom, keď glykémia nie je dostatočne kompenzovaná samotným metformínom. V takomto prípade sa má dávka metformínu zachovať

a repaglinid sa má podávať súbežne. Počiatočná dávka repaglinidu je 0,5 mg, užívaná medzi hlavnými jedlami; titrácia dávky sa riadi glykemickou odpoveďou tak, ako pri monoterapii.

Bezpečnosť a účinnosť repaglinidu u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Repaglinid sa užíva pred hlavným jedlom (t.j. presne pred jedlom).

Dávky sa obyčajne užívajú 15 minút pred jedlom, ale možno ich užívať od 30 minút pred jedlom až tesne pred jedlom (t.j. tesne druhým, tretím alebo štvrtým denným jedlom). Pacienti, ktorí vynechali jedlo (alebo si pridali jedlo navyše), majú byť poučení o vynechaní (alebo pridaní) dávky pri tomto jedle.

V prípade súbežného používania iných liečiv, pozri časti 4.4 a 4.5 na stanovenie dávky.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Diabetes mellitus 1. typu, negatívny C-peptid.

• Diabetická ketoacidóza s kómou alebo bez kómy.

• Ťažká porucha funkcie pečene.

• Súbežné používanie gemfibrozilu (pozri časť 4.5).

Všeobecné

Repaglinid sa má predpísať iba vtedy, ak je kompenzácia glykémie slabá a príznaky diabetu pretrvávajú, a to aj napriek dostatočnému úsiliu venovanému diéte, cvičeniu a redukcii telesnej hmotnosti.

Keď je pacient, stabilizovaný na niektorom perorálnom antidiabetiku, vystavený stresom ako horúčka, trauma, infekcia alebo operácia môže prísť ku strate kontroly nad glykémiou. V tomto období môže byť potrebné prerušiť liečbu repaglinidom a dočasne prejsť na liečbu inzulínom.

Hypoglykémia

Repaglinid, ako iné látky ovplyvňujúce sekréciu inzulínu, môže vyvolať hypoglykémiu.

Kombinácia so sekretagogami inzulínu

Vplyv perorálnych antidiabetík na znižovanie glykémie sa u mnohých pacientov časom znižuje. Môže to byť dôsledok progresie závažnosti diabetu alebo zníženej schopnosti reagovať na liek. Tento jav je známy ako sekundárne zlyhanie a odlišuje sa od primárneho zlyhania, pri ktorom je liek neúčinný

u jednotlivého pacienta už pri prvom podaní. Skôr ako sa konštatuje, že u pacienta došlo

k sekundárnemu zlyhaniu, má sa zvážiť úprava dávky a posúdiť dodržiavanie diéty a cvičenia.

Repaglinid pôsobí krátkodobo prostredníctvom špecifického väzobného miesta na β-bunkách. Použitie repaglinidu v prípade sekundárneho zlyhania liečby látkami stimulujúcimi sekréciu inzulínu sa

v klinických štúdiách neskúmalo. Neuskutočnili sa štúdie skúmajúce kombináciu s inými látkami

podporujúcimi vylučovanie inzulínu.

Kombinácia s Neutrálnym Protamínom Hagedorn (NPH) inzulínom alebo tiazolidíndiónmi Uskutočnili sa štúdie skúmajúce kombinovanú liečbu s inzulínom NPH alebo tiazolidíndiónmi. Avšak ešte treba stanoviť pomer medzi prínosom a rizikom v porovnaní s inými kombinovanými terapiami.

Kombinácia s metformínom

Kombinovaná liečba s metformínom sa spája so zvýšeným rizikom hypoglykémie.

Akútny koronárny syndróm

Použitie repaglinidu sa môže spájať so zvýšeným výskytom akútneho koronárneho syndrómu (napr. infarkt myokardu), pozri časti 4.8 a 5.1.

Súbežná liečba

Pacientom užívajúcim lieky, ktoré ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu, sa má repaglinid podávať opatrne alebo sa im nemá podávať vôbec (pozri časť 4.5). Ak je súbežné použitie nevyhnutné, má sa pristúpiť k starostlivému kontrolovaniu glykémie a prísnemu klinickému sledovaniu.

Je známych niekoľko liekov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu. Lekár má preto vziať do

úvahy možné interakcie:

Údaje in vitro ukazujú, že repaglinid sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP2C8, ale aj CYP3A4. Klinické údaje od zdravých dobrovoľníkov podporujú zistenie, že CYP2C8 je najdôležitejší enzým podieľajúci sa na metabolizme repaglinidu a že CYP3A4 zohráva menej významnú úlohu, ale relatívny podiel CYP3A4 sa pri inhibícii CYP2C8 môže zvýšiť. Preto môžu látky, ktoré tieto enzýmy cytochrómu P-450 ovplyvňujú inhibíciou alebo indukciou, zmeniť metabolizmus, a tým aj klírens repaglinidu. Je potrebná zvláštna opatrnosť, keď sa obidva inhibítory CYP2C8 a CYP3A4 podávajú súbežne s repaglinidom.

Na základe údajov získaných v podmienkach in vitro sa zdá, že repaglinid je substrát pre aktívne vychytávanie pečeňou (organický aniónový transportný proteín OATP1B1). Látky, ktoré inhibujú OATP1B1, môžu mať tiež potenciál zvyšovať plazmatické koncentrácie repaglinidu, čo sa preukázalo pri cyklosporíne (pozri nižšie).

Nasledujúce liečivá môžu zvýšiť a/alebo predĺžiť hypoglykemický účinok repaglinidu: gemfibrozil, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporín, deferasirox, klopidogrel, iné antidiabetické liečivá, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), neselektívne betablokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)-inhibítory, salicyláty, NSAID, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.

U zdravých dobrovoľníkov súbežné podanie gemfibrozilu (600 mg dvakrát denne), inhibítora CYP2C8, a repaglinidu (jednorazová dávka 0,25 mg) zvýšilo AUC repaglinidu 8,1-násobne a C^max 2,4-násobne. Polčas sa predĺžil z 1,3 hod. na 3,7 hod., čo pravdepodobne viedlo k zvýšenému

a predĺženému hypoglykemickému účinku repaglinidu, a plazmatická koncentrácia repaglinidu nameraná po 7 hod. bola v dôsledku pôsobenia gemfibrozilu zvýšená 28,6-násobne. Súbežné použitie gemfibrozilu a repaglinidu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné podanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), stredne silného inhibítora CYP2C8,

a repaglinidu (jednorazová dávka 0,25 mg) zvýšilo AUC (1,6-násobne), C^max (1,4-násobne) a t^½ (1,2-násobne) repaglinidu bez toho, že by to malo štatisticky významný vplyv na hladiny glukózy

v krvi. Tento nedostatočný farmakodynamický účinok sa pozoroval pri nižšej dávke repaglinidu ako je

terapeutická. Keďže bezpečnostný profil tejto kombinácie pre dávky vyššie ako 0,25 mg repaglinidu a 320 mg trimetoprimu nie je stanovený, súbežnému použitiu trimetoprimu s repaglinidom sa má zabrániť. Ak je súbežné použitie nevyhnutné, má sa pristúpiť k starostlivému kontrolovaniu glykémie a prísnemu klinickému sledovaniu (pozri časť 4.4).

Rifampicín, silný induktor CYP3A4, ale aj CYP2C8, spôsobuje ako indukciu, tak aj inhibíciu metabolizmu repaglinidu. Keď sa po siedmich dňoch liečby samotným rifampicínom (600 mg) na siedmy deň súbežne podal repaglinid (jednorazová dávka 4 mg), následkom bolo 50 % zníženie jeho AUC (kombinovaný vplyv indukcie a inhibície). Keď sa repaglinid podal 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, pozorovalo sa 80 % zníženie AUC repaglinidu (vplyv samotnej indukcie). Súbežné použitie rifampicínu a repaglinidu preto môže vyžadovať úpravu dávky repaglinidu, ktorá sa má zakladať na starostlivom kontrolovaní koncentrácií glukózy v krvi, a to na začiatku liečby rifampicínom (akútna inhibícia), v priebehu následnej liečby (kombinácia inhibície a indukcie), po vysadení rifampicínu (samotná indukcia) a počas približne ešte dvoch týždňov po vysadení rifampicínu, keď sa už indukčný účinok rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že podobný účinok majú aj iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný.

U zdravých jednotlivcov sa sledoval vplyv ketokonazolu, ako modelu silných a kompetitívnych inhibítorov CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu. Súbežné podanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo expozíciu repaglinidom (AUC a C^max) 1,2-násobne, pričom pri ich súbežnom podaní (jednorazová dávka 4 mg repaglinidu) sa profily koncentrácií glukózy v krvi zmenili o menej ako 8 %. U zdravých dobrovoľníkov sa sledovalo aj súbežné podanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4, ktoré viedlo k 1,4-násobnému zvýšeniu AUC. U zdravých dobrovoľníkov sa nepozoroval významný vplyv na hladinu glukózy. V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podanie 250 mg klaritromycínu, silného na mechanizme založeného inaktivátora CYP3A4, k miernemu 1,4-násobnému zvýšeniu AUC repaglinidu a 1,7-násobnému zvýšeniu jeho C^max a k 1,5-násobnému zvýšeniu priemerného nárastu AUC sérového inzulínu a 1,6-násobnému zvýšeniu maximálnej koncentrácie.

Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.

V štúdii vykonanej u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podanie repaglinidu (jednorazová dávka

0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC repaglinidu a k 1,8-násobnému zvýšeniu jeho C^max. Keďže sa nestanovila interakcia pri dávkach repaglinidu vyšších ako 0,25 mg, súbežnému použitiu cyklosporínu sa má zabrániť. Ak je táto kombinácia

nevyhnutná, má sa pristúpiť k starostlivému klinickému sledovaniu a kontrolovaniu glykémie (pozri

časť 4.4)

V interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie deferasiroxu

(30 mg/kg/deň, 4 dni), slabého inhibítora CYP2C8 a CYP3A4 a repaglinidu (jednorazová dávka, 0,5 mg) k zvýšeniu systémovej expozície repaglinidu (AUC) na 2,3-násobok (90% IS [2,03-2,63]) kontroly, 1,6-násobnému (90% IS [1,42-1,84]) zvýšeniu C^max a miernemu signifikantnému zníženiu

glykémie. Vzhľadom na to, že interakcia nebola stanovená s dávkami repaglinidu vyššími ako 0,5 mg, súbežnému užívaniu deferasiroxu s repaglinidom sa treba vyhnúť. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, má sa vykonávať starostlivé klinické monitorovanie a monitorovanie glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

V interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie klopidogrelu (300 mg počiatočná saturačná dávka), inhibítora CYP2C8, k zvýšenej expozícii repaglinidu (AUC0-∞) 5,1-násobne a pri pokračovaní dávkou (75 mg denná dávka) sa zvýšila expozícia repaglinidu (AUC0-∞) 3,9-násobne. Bolo pozorované mierne, signifikantné zníženie glykémie. Pretože nebol stanovený bezpečnostný profil pacientov pri súbežnej liečbe, je potrebné vyhnúť sa súbežnému

užívaniu klopidogrelu a repaglinidu. Ak je nevyhnutné súbežné podávanie, má sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a má sa vykonávať dôsledné klinické sledovanie (pozri časť 4.4).

β-blokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.

Súbežné podanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, čo sú všetko

substráty CYP3A4, významne nezmenilo farmakokinetické parametre repaglinidu.

Repaglinid, keď sa podal zdravým dobrovoľníkom, nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v rovnovážnom stave. Úprava dávky týchto liečiv pri súbežnom podaní repaglinidu preto nie je potrebná.

Nasledujúce liečivá môžu znížiť hypoglykemický účinok repaglinidu:

perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyreoidálne hormóny a sympatomimetiká.

Keď sa tieto lieky podávajú alebo vysadzujú u pacienta liečeného repaglinidom, pacienta je potrebné prísne sledovať kvôli zmenám kompenzácie glykémie.

Keď sa repaglinid používa spolu s inými liekmi, ktoré sú, tak ako repaglinid, vylučované hlavne žlčou, má sa zvážiť akákoľvek možná interakcia.

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie.

Gravidita

Neuskutočnili sa štúdie s repaglinidom u gravidných žien. Repaglinid sa nemá predpisovať gravidným

ženám.

Dojčenie

U dojčiacich žien sa neuskutočnili štúdie s repaglinidom. Repaglinid nemajú užívať dojčiace ženy.

Fertilita

Údaje zo štúdií na zvieratách skúmajúcich účinky na embryonálny vývoj a na vývoj potomstva, ako aj

vylučovanie do materského mlieka, sú popísané v časti 5.3.

Repaglinid nemá priamy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale môže spôsobiť

hypoglykémiu.

Patienti sa majú upozorniť na to, aby urobili opatrenia, ktorými zabránia vzniku hypoglykémie počas vedenia vozidla. Je to dôležité hlavne u pacientov, u ktorých sa prejavujú varovné príznaky hypoglykémie v zníženej miere, resp. neprejavujú sa vôbec alebo, u ktorých často dochádza

k hypoglykemickým záchvatom. Je potrebné zvážiť, či je za týchto okolností vhodné odporučiť

vedenie vozidla.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú zmeny hladiny glukózy v krvi, napr. hypoglykémia. Výskyt týchto reakcií závisí od individuálnych faktorov, ako sú stravovacie návyky, dávkovanie, pohybová aktivita a stres.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Na základe skúseností s repaglinidom a inými antidiabetikami sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce reakcie: Frekvencie sú definované ako: časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

* pozri nižšie časť Opis vybraných nežiaducich reakcií

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Alergické reakcie

Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie ako je vaskulitída.

Refrakčné poruchy

Je známe, že hladiny glukózy v krvi môžu viesť k prechodným poruchám zraku, najmä na začiatku liečby. Takéto poruchy boli hlásené iba v niekoľkých prípadoch po začatí liečby repaglinidom. Žiadny z takýchto prípadov neviedol v klinických štúdiách k ukončeniu liečby repaglinidom.

Abnormálna funkcia pečene, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov

Ojedinelé prípady zvýšenia hladín pečeňových enzýmov boli hlásené počas liečby repaglinidom. Väčšina prípadov bola mierna a prechodná, a veľmi málo pacientov ukončilo liečbu kvôli zvýšeným hladinám pečeňových enzýmov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená závažná dysfunkcia pečene.

Hypersenzitivita

Môžu sa objaviť reakcie z precitlivenosti ako erytém, svrbenie, vyrážky a urtikária. Nie je dôvod

obávať sa skríženej alergenity so sulfonylmočovinou v dôsledku rozdielu v chemickej štruktúre.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Repaglinid sa podával v dávkach zvyšovaných raz za týždeň, a to od 4 do 20 mg užívaných štyrikrát denne počas 6 týždňov. Nevznikli žiadne obavy týkajúce sa bezpečnosti. Keďže sa v tejto štúdii hypoglykémii predišlo zvýšeným príjmom kalórií, relatívne predávkovanie môže viesť k zosilnenému hypoglykemickému účinku s rozvojom hypoglykemických príznakov (závraty, potenie, tremor, bolesť hlavy, atď.). Ak sa tieto príznaky objavia, má sa urobiť vhodné opatrenie na úpravu nízkej glykémie (perorálne podanie sacharidov). Závažnejšia hypoglykémia so záchvatmi kŕčov, stratou vedomia alebo kómou sa má liečiť intravenóznym podaním glukózy.