Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE26. Mechanizmus účinku

Kabozantinib je malá molekula, ktorá inhibuje viacero receptorových tyrozínkináz (RTK) zapojených do rastu tumorov a angiogenézy, patologického remodelovania kostí, liekovej rezistencie

a metastatickej progresie rakoviny. Hodnotila sa inhibičná aktivita kabozantinibu proti rôznym kinázam, pričom kabozantinib bol identifikovaný ako inhibítor receptorov MET (receptorový proteín rastového faktora hepatocytov) a VEGF (rastový faktor vaskulárneho endotelu). Kabozantinib navyše inhibuje iné tyrozínkinázy vrátane receptora GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptora faktora kmeňových buniek (KIT), TRKB, tyrozínkinázy-3 podobnej Fms (FLT3) a TIE-2.

Farmakodynamické účinky

Kabozantinib vykazuje od dávky závislú inhibíciu rastu tumoru, regresiu tumoru a/alebo inhibuje metastázy v širokom spektre predklinických modeloch tumorov.

Elektrofyziológia srdca

V kontrolovanej klinickej štúdii s pacientmi s medulárnym tyreoidálnym karcinómom sa po začatí liečby kabozantinibom (s dávkou 140 mg raz denne) pozorovalo predĺženie korigovaného intervalu QT podľa Fridericiu (QTcF) o 10 – 15 ms v 29. deň (ale nie v 1. deň) v porovnaní s východiskovým stavom. Tento účinok nebol spojený so zmenou morfológie tvaru srdcovej krivky ani s novými rytmami. U žiadnych účastníkov tejto štúdie liečených kabozantinibom ani u pacientov liečených kabozantinibom v štúdiách RCC a HCC (s dávkou 60 mg) sa nepotvrdil interval QTcF > 500 ms.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické údaje o karcinóme z renálnych buniek po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF)

Bezpečnosť a účinnosť CABOMETYXU na liečbu karcinómu renálnych buniek po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 3 (METEOR). Pacienti (N = 658) s pokročilým RCC

s komponentom zo svetlých buniek, ktorí predtým dostali aspoň 1 inhibítor receptorovej tyrozínkinázy VEGF (VEGFR TKI), boli randomizovaní (1:1) do skupiny s CABOMETYXOM (N = 330) alebo everolimusom (N = 328). Pacienti mohli dostávať iné predchádzajúce liečby vrátane cytokínov

a protilátok proti VEGF, receptoru pre programovanú smrť 1 (PD-1) alebo jeho ligandom. Zúčastniť

sa mohli aj pacienti s liečenými metastázami v mozgu. Prežívanie bez progresie (PFS) posudzoval zaslepený nezávislý výbor pre rádiologické preskúmanie, pričom primárna analýza sa uskutočnila na prvých 375 randomizovaných účastníkoch. Sekundárnymi sledovanými parametrami účinnosti boli miera objektívnej odpovede (ORR) a celkové prežívanie (OS). Tumory sa posudzovali každých 8 týždňov počas prvých 12 mesiacov a potom každých 12 týždňov.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi ramenami

s CABOMETYXOM a everolimusom podobné. Väčšina pacientov boli muži (75 %) s mediánom veku 62 rokov. Sedemdesiatjeden percent (71 %) pacientov dostalo len jeden predchádzajúci VEGFR TKI, 41 % pacientov dostalo ako jediný predchádzajúci VEGFR TKI sunitinib. Podľa kritérií

onkologického centra Memorial Sloan Kettering Cancer Center pre kategórie prognostického rizika, 46 % prognóz bolo priaznivých (0 rizikových faktorov), 42 % stredných (1 rizikový faktor) a 13 % nepriaznivých (2 alebo 3 rizikové faktory). Päťdesiatštyri percent (54 %) pacientov malo 3 alebo viac orgánov s metastatickým ochorením, a to vrátane pľúc (63 %), lymfatických uzlín (62 %), pečene

(29 %) a kostí (22 %). Medián trvania liečby bol 7,6 mesiaca (rozsah 0,3 – 20,5) u pacientov dostávajúcich CABOMETYX a 4,4 mesiaca (rozsah 0,21 – 18,9) u pacientov dostávajúcich everolimus.

Preukázalo sa štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov s CABOMETYXOM v porovnaní s everolimusom (obrázok 1 a tabuľka 3). V čase analýzy PFS sa uskutočnila plánovaná predbežná

analýza OS, ktorá nedosiahla predbežnú hranicu pre štatistickú významnosť (v 202 prípadoch, HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). V následnej neplánovanej predbežnej analýze OS sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie u pacientov randomizovaných do skupiny s CABOMETYXOM

v porovnaní s everolimusom (v 320 prípadoch, medián 21,4 mesiaca oproti 16,5 mesiaca; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; obrázok 2). Porovnateľné výsledky pre OS boli pozorované s následnou analýzou (opisná) v 430 prípadoch.

Prieskumné analýzy PFS a OS v ITT populácii takisto priniesli stabilné výsledky v prospech CABOMETYXU v porovnaní s everolimusom v rôznych podskupinách podľa veku (< 65 oproti ≥ 65), pohlavia, rizikovej skupiny MSKCC (priaznivá, stredná, nepriaznivá prognóza), stavu ECOG (0 oproti 1), času od diagnózy po randomizáciu (< 1 rok oproti ≥ 1 rok), stavu MET tumoru (vysoká, nízka, neznáma), metastáz v kostiach (prítomnosť oproti neprítomnosti), viscerálnych metastáz (prítomnosť oproti neprítomnosti), viscerálnych metastáz a metastáz v kostiach (prítomnosť oproti neprítomnosti), počtu predchádzajúcich VEGFR-TKI (1 oproti ≥ 2), trvania prvej liečby VEGFR-TKI (≤ 6 mesiacov oproti > 6 mesiacov).

Výsledky mier objektívnej odpovede sú zhrnuté v tabuľke 4.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie, u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) (prvých 375 randomizovaných jedincov)(METEOR)

1 . 0

0 . 9

0 . 8

0 . 7

0 . 6

0 . 5

0 . 4

0 . 3

0 . 2

0 . 1

0 . 0

1,0

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Počet pacientov s rizikom:

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

0 3 6 9 1 2 1 5 1 8

Mesiace

187 152 92 68 20 6 2

188 99 46 29 10 2 0

Tabuľka 3: Zhrnutie zistení o PFS podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF)

(METEOR)

	Populácia s primárnou analýzou PFS		Populácia s úmyslom liečby
Sledovaný parameter	CABOMETYX	Everolimus	CABOMETYX	Everolimus
	N = 187	N = 188	N = 330	N = 328
Medián PFS (95 % IS), mesiace	7,4 (5,6, 9,1)	3,8 (3,7, 5,4)	7,4 (6,6, 9,1)	3,9 (3,7, 5,1)
HR (95 % IS), hodnota p1	0,58 (0,45, 0,74) p < 0,0001		0,51 (0,41, 0,62) p < 0,0001

1 rozvrstvený log-rank test

Obrázok 2: Kaplanova-Mayerova krivka celkového prežívania u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF)(METEOR)

1 . 0

0 . 9

0 . 8

0 . 7

0 . 6

0 . 5

0 . 4

0 . 3

0 . 2

0 . 1

0 . 0

1,0

Pravdepodobnosť celkového prežívania

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

CABOMETYX

0,2 0,1		Everolimus
0,0
Počet pacientov s rizikom:	3	6	9	1 2	1 5 Mesiace	1 8	2 1	2 4	2 7	3 0
CABOMETYX 330	318	296	264	239	178	105	41	6	3	0
Everolimus 328	307	262	229	202	141	82	32	8	1	0

Tabuľka 4: Súhrn výsledkov ORR podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie (IRC) a preskúmania skúšajúceho u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF)

	Primárna analýza ORR, populácia s úmyslom liečby (IRC)		ORR podľa preskúmania skúšajúceho, populácia s úmyslom liečby
Sledovaný parameter	CABOMETYX	Everolimus	CABOMETYX	Everolimus
	N = 330	N = 328	N = 330	N = 328
ORR (len čiastkové odpovede) (95 % IS)	17 % (13 %, 22 %)	3 % (2 %, 6 %)	24 % (19 %, 29 %)	4 % (2 %, 7 %)
Hodnota p1	p < 0,0001		p < 0,0001
Čiastková odpoveď	17 %	3 %	24 %	4 %
Medián času do prvej odpovede, mesiace (95 % IS)	1,91 (1,6, 11,0)	2,14 (1,9, 9,2)	1,91 (1,3, 9,8)	3,50 (1,8, 5,6)
Stabilné ochorenie ako najlepšia odpoveď	65 %	62 %	63 %	63 %
Progresívne ochorenie ako najlepšia odpoveď	12 %	27 %	9 %	27 %

1 chí-kvadrátový test

Klinické údaje pri karcinóme obličky u pacientov, ktorí ešt e neabsolvovali terapiu

V rámci randomizovanej, nezaslepenej, multicentrickej štúdie (CABOSUN) sa posudzovala bezpečnosť a účinnosť lieku CABOMETYX pri liečbe karcinómu obličky (renal cell carcinoma, RCC) u pacientov, ktorí ešte neabsolvovali terapiu. Pacienti (N=157) s dovtedy neliečeným, lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom obličky so svetlobunkovou zložkou boli randomizovaní

v pomere 1:1 do skupiny užívajúcej buď CABOMETYX (N=79) alebo sunitinib (N=78). U pacientov muselo existovať ochorenie so stredným až vysokým rizikom definovaným podľa kategórií rizikových skupín medzinárodného združenia IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). Pacienti boli stratifikovaní podľa rizikových skupín IMDC, a tiež podľa ne/prítomnosti kostných metastáz. Pred zahájením liečby približne 75 % pacientov podstúpilo nefrektómiu.

Pri stredne rizikových ochoreniach boli splnené jeden alebo dva z nasledujúcich rizikových faktorov, zatiaľ čo pri vysokom riziku boli splnené tri alebo viac faktorov: čas od diagnózy RCC po systémovú liečbu <1 rok, Hgb <LLN, upravený vápnik> ULN, KPS <80%, počet neutrofilov> ULN a počet krvných doštičiek> ULN.

Primárnym klinickým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Sekundárnymi klinickými ukazovateľmi účinnosti bola objektívna odpoveď (ORR) a celkové prežívanie (OS). Hodnotenie nádoru sa uskutočňovalo každých 12 týždňov.

Východiskové demografické charakteristické vlastnosti, ako aj charakteristické vlastnosti ochorenia boli medzi vetvami CABOMETYX a sunitinib podobné. Väčšinu pacientov predstavovali muži (78 %) s mediánom veku 62 rokov. Pacienti boli podľa IMDC distribuovaní do rizikových skupín so stredným rizikom (1-2 rizikové faktory, 81 %) a s vysokým rizikom (≥3 rizikové faktory, 19 %). U väčšiny pacientov (87 %) sa zaznamenal výkonnostný stav podľa kritérií ECOG na úrovni 0 alebo 1; u 13 % sa zaznamenal výkonnostný stav ECOG na úrovni 2. U 36 % pacientov sa zaznamenal výskyt kostných metastáz.

V skupine lieku CABOMETYX sa v porovnaní so skupinou sunitinibu retrospektívnym porovnávaním podľa zaslepeného výboru IRC (Independent Radiology Committee) demonštrovalo štatisticky významné zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia (PFS) (obrázok 3 a tabuľka 5). Výsledky analýzy PFS zistenej skúšajúcim a zistenej výborom IRC boli konzistentné.

Priaznivý účinok lieku CABOMETYX sa v porovnaní so sunitinibom preukázal u pacientov s pozitívnym aj negatívnym stavom faktora MET, pričom vyššia aktivita sa zaznamenala u pacientov s pozitívnym stavom faktora MET (HR=0,32 (0,16; 0,63)) oproti pacientom s jeho negatívnym stavom (HR=0,67 (0,37; 1,23)).

Terapia liekom CABOMETYX bola charakteristická tendenciou dlhšieho prežívania v porovnaní so sunitinibom (tabuľka 5). Štúdia nebola oprávnená pre analýzu celkového prežívania (OS) a údaje sú neúplné.

Zistenia týkajúce sa objektívnej odpovede (ORR) prehľadne uvádza tabuľka 5.

Obrázok 3: Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia u pacientov, ktorí ešte neabsolvovali terapiu (podľa výboru IRC)

1.0

0.9

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie ochorenia

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Počet ohrozených pacientov: CABOMETYX

Sunitinib

CABOMETYX

Sunitinib

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Mesiace Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v populácii pacientov s karcinómom obličky, ktorí ešte neabsolvovali terapiu (randomizovaná populácia, CABOSUN)

	CABOMETYX (N=79)	Sunitinib (N=78)
Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) podľa IRC a
Medián PFS v mesiacoch (95% CI)	8,6 (6,2; 14,0)	5,3 (3,0; 8,2)
HR (95% CI); stratifikované b,c	0,48 (0,32; 0,73)
P-hodnota dvojstranného log-rank testu: stratifikované b	p=0,0005
Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) podľa skúšajúceho
Medián PFS v mesiacoch (95% CI)	8,3 (6,5; 12,4)	5,4 (3,4; 8,2)
HR (95% CI); stratifikované b,c	0,56 (0,37; 0,83)
P-hodnota dvojstranného log-rank testu: stratifikované b	p=0,0042
Celkové prežívanie (OS)
Medián OS v mesiacoch (95% CI)	30,3 (14,6; NE)	21,0 (16,3; 27,0)
HR (95% CI); stratifikované b,c	0,74 (0,47; 1,14)
Objektívna odpoveď (ORR) n (%) podľa IRC
Kompletná odpoveď	0	0
Parciálna odpoveď	16 (20)	7 (9)
ORR (len parciálna odpoveď)	16 (20)	7 (9)
Stabilné ochorenie	43 (54)	30 (38)
Progresívne ochorenie	14 (18)	23 (29)
Objektívna odpoveď (ORR) n (%) podľa skúšajúceho
Kompletná odpoveď	1 (1)	0

Parciálna odpoveď	25 (32)	9 (12)
ORR (len parciálna odpoveď)	26 (33)	9 (12)
Stabilné ochorenie	34 (43)	29 (37)
Progresívne ochorenie	14 (18)	19 (24)

a v súlade s cenzurovaním EÚ

b Stratifikačné faktory podľa IxRS zahrňujú rizikové kategórie IMDC (stredné riziko, vysoké riziko a ne/prítomnosť kostných metastáz)

c Vypočítané pomocou Coxovho modelu proporčného rizika a upravené pre stratifikačné faktory podľa IxRS. Pomer rizika (HR) < 1 vyjadruje prežívanie bez progresie ochorenia v prospech kabozantinibu

Klinické údaje o hepatocelulárnom karcinóme

Bezpečnosť a účinnosť CABOMETYXU boli hodnotené v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (CELESTIAL). Pacienti (N = 707) s HCC, ktorí nepodliehajú liečbe a ktorí predtým dostávali sorafenib, boli randomizovaní (2: 1), aby dostali CABOMETYX (N =

470) alebo placebo (N = 237). Pacienti mohli okrem sorafenibu dostať ďalšiu predchádzajúcu systémovú terapiu pokročilého ochorenia. Randomizácia bola stratifikovaná etiológiou ochorenia (HBV [s alebo bez HCV], HCV [bez HBV] alebo iného), geografickej oblasti (Ázia, ostatné oblasti) a prítomnosti extrahepatálneho šírenia ochorenia a / alebo makrovaskulárnych invázií (áno/nie).

Primárnym parametrom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS). Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali prežívanie bez progresie (PFS) a miery objektívnej odpovede (ORR), ako to hodnotil vyšetrovateľ pomocou Kritérií Hodnotenia Reakcie v Tuhých Nádoroch (RECIST) 1.1. Posúdenie nádorov sa uskutočňovalo každých 8 týždňov. Subjekty pokračovali v štúdii zaslepenou štúdiou po progresii rádiologického ochorenia, kým prekonali klinický prínos alebo až do potreby následnej systémovej alebo pečeňovo riadenej lokálnej protinádorovej liečby. Prechod z placeba na kabozantinib nebolo počas fázy slepého ošetrenia povolené.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami CABOMETYX a placebo podobné a sú uvedené nižšie pre všetkých 707 randomizovaných pacientov:

Muž: 82%

Priemerný vek: 64 rokov.

Kaukazský: 56 %, Ázijský: 34 %

Stav výkonu ECOG (PS) 0: 53 % alebo ECOG PS 1: 47 %. Child Pugh A: 99 %, Child Pugh B: 1 %

Etiológia HCC zahŕňala 38 % vírusu hepatitídy B (HBV), 21 % vírusu hepatitídy C (HCV), 40 % iných (ani HBV, ani HCV).

Prítomnosť makroskopickej vaskulárnej invázie a / alebo rozšírenie extrahepatického nádoru: 78 %, hladiny alfa-fetoproteínu (AFP) ≥ 400 μg/l:41 %.

Lokálne-regionálne transarteriálne embolizácie alebo chemoinfúzne postupy: 44 % Rádioterapia pred liečbou pomocou kabozantinibu: 37 %

Medián trvania liečby sorafenibom: 5,32 mesiacov

72 % pacientov dostalo jeden a 28 % dostalo 2 predchádzajúce režimy systémovej liečby pre pokročilé ochorenia.

Pre CABOMETYX sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS v porovnaní s placebom (tabuľka 6 a obrázok 4).

Výsledky PFS a ORR sú zhrnuté v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Účinnosť na HCC (ITT populácia, CELESTIAL)

	CABOMETYX (N=470)	Placebo (N=237)
Celkové prežívanie
Medián OS (95 % CI), mesiace	10.2 (9.1, 12.0)	8.0 (6.8, 9.4)
HR (95 % CI)1,2	0.76 (0.63, 0.92)

p-hodnota1	p=0.0049


Prežívanie bez progresie ochorenia(PFS)3
Medián PFS v mesiacoch (95 % CI)	5.2 (4.0, 5.5)	1.9 (1.9, 1.9)
HR (95 % CI)1	0.44 (0.36, 0.52)
p-hodnota1	p<0.0001
Kaplan-Meierove orientačné odhady percentuálnych podielov subjektov bez príhody po 3 mesiacoch
% (95 % CI)	67.0 % (62.2 %, 71.3 %)	33.3 % (27.1 %, 39.7 %)
Rozsah objektívnej odpovede n (%)3
Kompletné odpovede (CR)	0	0
Parciálne odpovede (PR)	18 (4)	1 (0.4)
ORR (CR+PR))	18 (4)	1 (0.4)
p-hodnota1,4	p=0.0086
Stabilné ochorenie	282 (60)	78 (33)
Progresívne ochorenie	98 (21)	131 (55)

1 2-stranný stratifikovaný log-rank test s etiológiou ochorenia (HBV [s HCV alebo bez HCV], HCV [bez HBV] alebo iného), zemepisnej oblasti (Ázia, ostatné oblasti) a prítomnosti extrahepatálneho šírenia ochorenia a / alebo makrovaskulárnou inváziou (Áno, Nie) ako stratifikačné faktory (podľa údajov IVRS)

2 odhadnuté pomocou modelu proporcionálneho nebezpečenstva Cox

3 ako to vyhodnotil vyšetrovateľ na RECIST 1.1

4 stratifikovaný test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)

Obrázok 4: Kaplan-Meierova krivka celkového prežívania (CELESTIAL)

1.0

Pravdepodobnosť prežívania

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

CABOMETYX

Placebo

0.0

Rizikové číslo:

CABOMETYX

Placebo

0 6 12 18 24 30 36 42

Mesiace Obrázok 5: Krivka Kaplan Meier pre prežívanie bez progresie ochorenia (CELESTIAL) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie ochorenia

1.0

0.9

0.8

CABOMETYX

Placebo

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Rizikové číslo:

CABOMETYX

Placebo

0 6 12 18 24 30 36

Mesiace

Incidencia systémovej nežiaducej a lokálnej systémovej protirakovinovej liečby pečene (NPACT) bola 26 % v skupine s kabozantinibom a 33 % v skupine s placebom. Pacienti, ktorí dostávali tieto terapie, museli prerušiť štúdiovú liečbu. Analýza prieskumu OS pre cenotvorbu pri použití metódy NPACT podporovala primárnu analýzu: HR, upravená na stratifikačné faktory (na IxRS), bola 0,66 (95 % CI: 0,52, 0,84, stratifikovaná hodnota logranku p = 0,0005). Kaplan-Meierov odhad na medián trvania OS bol 11,1 mesiacov v skupine s kabozantinibom, oproti 6,9 mesiacom v skupine s placebom, odhadovaný 4,2-mesačný rozdiel v mediánoch.

Špecifická kvalita života bez ochorenia (QoL) bola hodnotená použitím metódy EuroQoL EQ-5D-5L. V prvých týždňoch liečby sa pozoroval negatívny účinok Cabometyxu v porovnaní s placebom na skóre indexu užitočnosti EQ-5D. Po uplynutí tohto obdobia sú k dispozícii iba obmedzené údaje o kvalite QoL.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií

s CABOMETYXOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu hepatocelulárneho karcinómu, karcinómu obličiek a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastového nefrómu, medulárneho karcinómu obličky

a rabdoidného tumoru obličky) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).