PHEBURANE 483 mg/g Granulát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - PHEBURANE 174 g
PHEBURANE sa indikuje ako prídavná liečba pri chronickom manažmente porúch močovinového cyklu vrátane deficitu karbamoylfosfátsyntetázy, ornitíntranskarbamylázy alebo arginínosukcinátsyntetázy.
Indikuje sa u všetkých pacientov s neonatálnou formou ochorenia (úplné deficity enzýmov prejavujúce sa počas prvých 28 dní života). Indikuje sa aj u pacientov s neskorším nástupom ochorenia (čiastočné deficity enzýmov prejavujúce sa po prvom mesiaci života), ktorí majú v anamnéze hyperamonemickú encefalopatiu.
Na terapiu liekom PHEBURANE musí dohliadať lekár so skúsenosťami s liečbou porúch močovinového cyklu.
Dávkovanie
Denná dávka má byť nastavená individuálne podľa toho, ako pacient toleruje proteín, a podľa denného príjmu bielkovín v strave potrebného pre rast a vývoj.
Obvyklá celková denná dávka fenylbutyrátu sodného v klinickej praxi je:
-
450 – 600 mg/kg/deň u novorodencov, dojčiat a detí s hmotnosťou menšou ako 20 kg.
-
9,9 – 13,0 g/m2/deň u detí s hmotnosťou väčšou ako 20 kg, dospievajúcich a dospelých.
Bezpečnosť a účinnosť dávok fenylbutyrátu sodného vyšších ako 20 g/deň neboli stanovené.
Terapeutické sledovanie
Hladiny amoniaku, arginínu, esenciálnych aminokyselín (najmä aminokyselín s rozvetveným reťazcom) a karnitínu v plazme a bielkovín v sére sa musia udržať v normálnych medziach. Glutamín v plazme sa musí udržiavať pod hodnotou 1 000 µmol/l.
Dietetická starostlivosť
PHEBURANE sa musí kombinovať s obmedzením príjmu bielkovín v potrave a v niektorých
prípadoch aj s náhradou esenciálnych aminokyselín a karnitínu.
Suplementácia citrulínu alebo arginínu sa vyžaduje u pacientov s diagnostikovanou neonatálnou formou deficitu karbamoylfosfátsyntetázy alebo ornitíntranskarbamylázy, a to v dávke 0,17 g/kg/deň alebo 3,8 g/m2/deň.
Suplementácia arginínu sa vyžaduje u pacientov s diagnostikovaným deficitom arginínosukcinátsyntetázy v dávke 0,4 – 0,7 g/kg/deň alebo 8,8 – 15,4 g/m2/deň.
Ak sa indikuje kalorická suplementácia, odporúča sa výrobok neobsahujúci proteíny. Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
Na metabolizme a vylučovaní fenylbutyrátu sodného sa podieľa pečeň a obličky, PHEBURANE sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.
Spôsob podávania
PHEBURANE sa má podávať perorálne. PHEBURANE granulát sa rozpúšťa pomaly, preto sa nemá podávať nazogastrickou ani gastrostomickou sondou.
Celková denná dávka sa má rozdeliť na rovnaké časti a podávať s každým jedlom alebo kŕmením (napr. 4 – 6-krát denne u malých detí). Granulát sa môže prehltnúť priamo s nápojom (napríklad s vodou, ovocným džúsom, náhradnou mliečnou výživou pre dojčatá bez obsahu bielkovín) alebo nasypaný na lyžičku, v ktorej je pevná potravina (napríklad zemiakové alebo jablkové pyré);
v takom prípade je dôležité podať liek okamžite, aby sa jeho chuť zamaskovala.
Dávka lieku PHEBURANE sa uvádza v gramoch fenylbutyrátu sodného. K dispozícii je kalibrovaná odmerná lyžica. Slúži na dávkovanie maximálne 3 g fenylbutyrátu sodného postupne po 250 mg.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Gravidita.
-
Dojčenie.
Obsah klinicky dôležitých elektrolytov
-
PHEBURANE obsahuje 124 mg (5,4 mmol) sodíka na gram fenylbutyrátu sodného, čo zodpovedá 2,5 g (108 mmol) sodíka na 20 g fenylbutyrátu sodného, čo je maximálna denná dávka. PHEBURANE sa má teda podávať opatrne pacientom s kongestívnym zlyhávaním srdca alebo závažnou insuficienciou obličiek a pri klinických ochoreniach, kde dochádza
k zadržiavaniu sodíka s edémom.
-
Počas liečby sa majú monitorovať hladiny draslíka v sére, pretože vylučovanie fenylacetylglutamínu obličkami môže indukovať straty draslíka močom.
Všeobecne
-
U niekoľkých pacientov sa môže objaviť akútna hyperamonemická encefalopatia, aj keď sú liečení.
-
PHEBURANE sa neodporúča na liečbu akútnej hyperamonémie, ktorá predstavuje naliehavý zdravotný stav.
Pomocné látky so známym účinkom
-
Tento liek obsahuje 124 mg sodíka (5,4 mmol) v grame fenylbutyrátu sodného, čo zodpovedá 6,2 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Maximálna denná dávka tohto lieku obsahuje 2,5 g sodíka v 20-tich gramoch fenylbutyrátu sodného, čo zodpovedá 125 % WHO denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
-
PHREBURAN sa považuje za liek s vysokým obsahom sodíka. Ma sa vziať do úvahy najmä u pacientov na diéte so zníženým obsahom sodíka.
-
Tento liek obsahuje 768 mg sacharózy v grame fenylbutyrátu sodného. Musí sa to vziať do úvahy u pacientov s diabetom mellitus. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy
a izomaltázy nesmú užívať tento liek.
Súbežné podávanie probenecidu môže mať vplyv na vylučovanie produktu konjugácie fenylbutyrátu sodného obličkami. Boli publikované hlásenia hyperamonémie, ktorá bola vyvolaná haloperidolom a valproátom. Kortikosteroidy môžu spôsobovať rozklad telesného proteínu, a tak zvyšovať hladiny amoniaku v plazme. Pri potrebe podávania týchto liekov sa odporúča častejšie sledovanie hladín amoniaku v plazme.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu. Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití fenylbutyrátu sodného
u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). PHEBURANE je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu.
Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie fenylbutyrátu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa fenylbutyrát/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
PHEBURANE je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Fertilita
Nie je k dispozícii dôkaz o účinku fenylbutyrátu sodného na fertilitu.
Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách s fenylbutyrátom sodným sa u 56 % pacientov vyskytol najmenej jeden nežiaduci účinok a 78 % z týchto nežiaducich účinkov sa považuje za nesúvisiace s fenylbutyrátom sodným.
Nežiaduce reakcie sa týkali najmä reprodukčného a gastrointestinálneho systému. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tabuľke nižšie sa uvádzajú všetky nežiaduce reakcie podľa tried orgánových systémov
a frekvencie výskytu. Frekvencia výskytu je definovaná takto: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | časté | anémia, trombocytopénia, leukopénia,leukocytóza, trombocytóza |
| menej časté | aplastická anémia, ekchymóza | |
| Poruchy metabolizmu avýživy | časté | metabolická acidóza, alkalóza, znížená chuťdo jedla |
| Psychické poruchy | časté | depresia, podráždenosť |
| Poruchy nervového systému | časté | synkopa, bolesti hlavy |
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | časté | opuch |
| menej časté | arytmia | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | časté | bolesti brucha, vracanie, nevoľnosť, zápcha, poruchy chuti |
| menej časté | pankreatitída, peptický vred, krvácaniez konečníka, gastritída | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | časté | vyrážka, abnormálny zápach kože |
| Poruchy obličiek a močovýchciest | časté | renálna tubulárna acidóza |
| Poruchy reprodukčnéhosystému a prsníkov | veľmi časté | amenorea, nepravidelná menštruácia |
| Laboratórne a funkčnévyšetrenia | časté | znížená hladina draslíka, albumínu, celkových bielkovín a fosfátov v krvi. Zvýšená hladinay alkalickej fosfatázy, transamináz, bilirubínu, kyseliny močovej, chloridov, fosfátov a sodíkav krv.; Zvýšená telesná hmotnosť |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Bol popísaný prípad pravdepodobnej toxickej reakcie na fenylbutyrát sodný (450 mg/kg/deň) u 18-ročnej pacientky, u ktorej sa vyvinula metabolická encefalopatia s laktátovou acidózou, závažnou hypokaliémiou, pancytopéniou, periférnou neuropatiou a pankreatitídou. Po znížení dávky sa pacientka uzdravila s výnimkou epizód recidivujúcej pankreatitídy, ktorá nakoniec urýchlila vysadenie liečby.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Objavil sa jeden prípad predávkovania u 5-mesačného dieťaťa s náhodným podaním 10 g
(1 370 mg/kg) v jednorazovej dávke. U pacienta sa objavila hnačka, podráždenosť a metabolická acidóza s hypokaliémiou. Pacient sa zotavil po 48 hodinách symptomatickej liečby.
Tieto symptómy zodpovedajú nahromadeniu fenylacetátu, čo viedlo k prejavom neurotoxicity limitovanej dávkou pri intravenóznom podaní v dávkach do 400 mg/kg/deň. Prejavmi neurotoxicity boli predovšetkým spavosť, únava a závraty. K menej častým prejavom patrili: zmätenosť, bolesti hlavy, dysgeúzia, hypoakúzia, dezorientácia, poruchy pamäti a exacerbácia už existujúcej neuropatie.
V prípade predávkovania je potrebné prerušiť liečbu a zaviesť podporné opatrenia. Hemodialýza alebo peritoneálna dialýza môžu byť prospešné.
Farmakologické vlastnosti - PHEBURANE 174 g
Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá tráviaceho
traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX03. Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Fenylbutyrát sodný je proliečivo a rýchlo sa metabolizuje na fenylacetát. Fenylacetát je metabolicky aktívna zlúčenina, ktorá konjuguje s glutamínom formou acetylácie, čím vzniká fenylacetylglutamín, ktorý sa potom vylučuje obličkami. Z molárneho hľadiska je fenylacetylglutamín porovnateľný
s močovinou (každá z látok obsahuje 2 móly dusíka) a poskytuje teda alternatívny vehikul pre vylúčenie odpadového dusíka.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Na základe štúdií vylučovania fenylacetylglutamínu u pacientov s poruchami močovinového cyklu je možné odhadovať, že na každý gram podaného fenylbutyrátu sodného sa vyprodukuje od
0,12 do 0,15 g fenylacetylglutamín dusíka. V dôsledku toho fenylbutyrát sodný znižuje zvýšené plazmatické hladiny amoniaku a glutamínu u pacientov s poruchami močovinového cyklu. Je dôležité, aby sa diagnóza určila včas a aby sa okamžite začala liečba s cieľom zvýšiť šance na prežitie a zlepšiť klinický výsledok.
U pacientov s neskorším nástupom deficiencie vrátane heterozygotných žien pre deficit ornitíntranskarbamylázy, ktorí sa zotavili po hyperamonemickej encefalopatii a potom boli chronicky liečení reštrikciou proteínu v potrave a fenylbutyrátom sodným, bola miera prežitia 98 %. Väčšina z týchto pacientov, ktorá bola testovaná, mala IQ v rozsahu od priemerného až po nízky priemer/hranicu mentálnej retardácie. Ich kognitívna výkonnosť zostala behom liečby fenylbutyrátom relatívne nemenná. Nie je pravdepodobné, že liečbou dôjde k zvráteniu už existujúcej neurologickej poruchy a u niektorých pacientov môže neurologické zhoršenie pokračovať.
Liečba liekom PHEBURANE môže byť potrebná po celý život, pokiaľ sa nezvolí možnosť ortotopickej transplantácie pečene.
Pediatrická populácia
V minulosti boli poruchy močovinového cyklu s neonatálnym nástupom takmer univerzálne smrteľné do prvého roku života, a to aj vtedy, ak boli liečené peritoneálnou dialýzou a esenciálnymi aminokyselinami alebo ich analógmi bez obsahu dusíka. S hemodialýzou, použitím alternatívnych ciest vylúčenia odpadového dusíka (fenylbutyrát sodný, benzoan sodný a fenylacetát sodný), obmedzením príjmu bielkovín v strave a v niektorých prípadoch aj so suplementáciou esenciálnych
aminokyselín sa miera prežitia u novorodencov diagnostikovaných po pôrode (ale v prvom mesiaci života) zvýšila na takmer 80 %, keď sa najvyšší počet úmrtí vyskytol počas záchvatu akútnej hyperamonemickej encefalopatie. Pacienti s neonatálnym nástupom ochorenia mali vysokú incidenciu mentálnej retardácie.
U pacientov diagnostikovaných počas gravidity a liečených ešte pred vypuknutím záchvatu hyperamonemickej encefalopatie bolo prežitie 100 %, avšak aj u týchto pacientov sa v mnohých prípadoch následne prejavili kognitívne poruchy alebo iné neurologické deficity.
Je známe, že fenylbutyrát sa oxiduje na fenylacetát, ktorý enzymaticky konjuguje s glutamínom, čím v pečeni a obličkách vzniká fenylacetylglutamín. Fenylacetát sa hydrolyzuje esterázami v pečeni
a krvi.
Koncentrácie fenylbutyrátu a jeho metabolitov v plazme a moči sa získali nalačno od zdravých dospelých, ktorí dostali jednu dávku 5 g fenylbutyrátu sodného, a od pacientov s poruchami močovinového cyklu, s hemoglobínopatiami a cirhózou, ktorí perorálne dostali jednorazové
a opakované dávky až do 20 g/deň (nekontrolované štúdie). Dispozícia fenylbutyrátu a jeho metabolitov sa skúmala aj u pacientov s rakovinou po intravenóznej infúzii fenylbutyrátu sodného (do 2 g/m²) alebo fenylacetátu.
Absorpcia
Fenylbutyrát sa nalačno rýchlo absorbuje. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 g fenylbutyrátu sodnéhovo forme granulátu sa 15 minút po podaní zistili merateľné hladiny fenylbutyrátu v plazme. Stredný čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie bol 1 hodina a stredná maximálna koncentrácia 195 mcg/ml. Polčas eliminácie bol odhadnutý na 0,8 hodiny.
Účinok jedla na absorpciu nie je známy. Distribúcia
Distribučný objem fenylbutyrátu je 0,2 l/kg.
Biotransformácia
Po jednorazovej dávke 5 g fenylbutyrátu sodného vo forme granulátu sa merateľné hladiny fenylacetátu zistili 30 minút po podaní a fenylacetylglutamínu 60 minút po podaní. Stredný čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie bol v uvedenom poradí 3,55 a 3,23 hodiny a stredná maximálna koncentrácia 45,3 a 62,8 µg/ml. Polčas eliminácie bol v uvedenom poradí odhadnutý na 1,3 a 2,4 hodiny.
Štúdie s vysokými intravenóznymi dávkami fenylacetátu dokázali nelineárnu farmakokinetiku charakterizovanú saturovateľným metabolizmom na fenylacetylglutamín. Opakované dávkovanie fenylacetátu preukázalo indukciu klírensu.
U väčšiny pacientov s poruchami močovinového cyklu alebo hemoglobinopatiami, ktorí dostávali rôzne dávky fenylbutyrátu (300 – 650 mg/kg/deň až 20 g/deň) sa po noci bez príjmu potravy nedali zistiť žiadne plazmatické hladiny fenylacetátu. U pacientov s poruchou funkcie pečene môže byť premena fenylacetátu na fenylacetylglutamín relatívne pomalšia. U troch cirhotických pacientov (zo 6), ktorí opakovane perorálne užívali fenylbutyrát sodný (20 g/deň v troch dávkach), sa na tretí deň prejavili udržateľné hladiny fenylacetátu v plazme, ktoré boli päťkrát vyššie ako hladiny dosiahnuté po prvej dávke.
U zdravých dobrovoľníkov boli zistené rozdiely vo farmakokinetických parametroch fenylbutyrátu
a fenylacetátu (AUC a Cmax vyššia cca o 30 – 50 % u žien), ale nie fenylacetylglutamínu. Môže to
byť spôsobené lipofilnými vlastnosťami fenylbutyrátu sodného a následnými rozdielmi v distribučnom objeme.
Vylučovanie
Okolo 80 – 100 % lieku sa vylúči obličkami do 24 hodín ako konjugovaný produkt,
fenylacetylglutamín.
Farmaceutické informácie - PHEBURANE 174 g
Zrnený cukor (sacharóza a kukuričný škrob)
Hypromelóza Etylcelulóza Makrogol 1500 Povidón K25
HDPE fľaša, uzáver s detskou poistkou a vysušovadlom; fľaša obsahuje 174 g granulátu. V každej škatuli je 1 fľaša.
Súčasťou balenia je kalibrovaná odmerná lyžica.