Rybrevant 1 600 mg Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Rybrevant 10 ml/1600 mg
Rybrevant subkutánna forma je indikovaný:
-
v kombinácii s lazertinibom ako liečba prvej línie dospelým pacientom s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC) s deléciami v exóne 19 alebo substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 receptora EGFR.
-
v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom ako liečba dospelým pacientom s pokročilým NSCLC s deléciami v exóne 19 alebo substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 receptora EGFR po zlyhaní predchádzajúcej liečby vrátane inhibítora tyrozínkinázy (TKI) EGFR.
-
v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom ako liečba prvej línie dospelým pacientom s pokročilým NSCLC s aktivujúcimi inzerčnými mutáciami v exóne 20 EGFR.
-
ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s NSCLC s aktivujúcimi inzerčnými mutáciami v exóne 20 EGFR po zlyhaní liečby na báze platiny.
Liečbu Rybrevantom subkutánnou formou má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov.
Pred začatím podávania Rybrevantu subkutánnej formy sa musí stanoviť stav mutácií EGFR v nádorovom tkanive alebo vzorkách plazmy pomocou validovanej testovacej metódy. Ak sa vo vzorke plazmy nezistí žiadna mutácia, tkanivo nádoru sa má testovať, ak je k dispozícii v dostatočnom množstve a kvalite, vzhľadom na potenciál falošne negatívnych výsledkov pomocou testu vzoriek plazmy. Testovanie sa nemusí opakovať po stanovení stavu mutácií EGFR (pozri časť 5.1).
Rybrevant subkutánnu formu má podávať zdravotnícky pracovník s primeraným lekárskym vybavením na zvládnutie reakcií súvisiacich s podaním, ak sa vyskytnú.
U pacientov, ktorí v súčasnosti dostávajú amivantamab intravenóznu formu, sa môže ako alternatíva k intravenóznej forme amivantamabu použiť Rybrevant subkutánna forma, a to od nasledujúcej plánovanej dávky.
U pacientov, ktorí v súčasnosti dostávajú Rybrevant subkutánnu formu v 2-týždňovom dávkovacom režime, sa môže ako alternatíva použiť 4-týždňový dávkovací režim, a to od nasledujúcej plánovanej dávky.
Dávkovanie
Na zníženie rizika reakcií súvisiacich s podaním Rybrevantu subkutánnej formy sa má podávať premedikácia (pozri nižšie „Úpravy dávky“ a „Odporúčané súbežne podávané lieky“).
Rybrevant subkutánna forma v kombinácii s lazertinibom alebo ako monoterapia
Odporúčané dávky Rybrevantu subkutánnej formy v kombinácii s lazertinibom alebo v monoterapii na základe telesnej hmotnosti na začiatku sú uvedené v tabuľke 1 (dávkovanie každé 4 týždne) a v tabuľke 2 (dávkovanie každé 2 týždne).
Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie Rybrevantu subkutánnej formy v kombinácii s lazertinibom alebo ako monoterapia (dávkovanie každé 4 týždne)
| Telesná hmotnosť na začiatku liečby* | Odporúčaná dávka | Rozvrh dávkovania |
| Menej ako 80 kg | 1 600 mg | 4. týždňa |
| 3 520 mg | ||
| Väčšia alebo rovná 80 kg | 2 240 mg | 4. týždňa |
| 4 640 mg |
-
Týždenne (celkovo 4 dávky) od 1. do
-
Každé 4 týždne od 5. týždňa ďalej
-
Týždenne (celkovo 4 dávky) od 1. do
-
Každé 4 týždne od 5. týždňa ďalej
* Úpravy dávky nie sú potrebné pre následné zmeny telesnej hmotnosti
Tabuľka 2: Odporúčané dávkovanie Rybrevantu subkutánnej formy v kombinácii s lazertinibom alebo ako monoterapia (dávkovanie každé 2 týždne)
| Telesná hmotnosť na začiatku* | Odporúčaná dávka | Rozvrh dávkovania |
| Menej ako 80 kg | 1 600 mg | |
| Väčšia alebo rovná 80 kg | 2 240 mg |
-
Týždenne (celkovo 4 dávky) od 1. do 4. týždňa
-
Každé 2 týždne od 5. týždňa ďalej
-
Týždenne (celkovo 4 dávky) od 1. do 4. týždňa
-
Každé 2 týždne od 5. týždňa ďalej
* Úpravy dávky nie sú potrebné pre následné zmeny telesnej hmotnosti
Pri podávaní v kombinácii s lazertinibom sa odporúča podať Rybrevant subkutánnu formu kedykoľvek po lazertinibe, ak sa podáva v ten istý deň. Informácie o odporúčanom dávkovaní lazertinibu nájdete v časti
4.2 Súhrnu charakteristických vlastností lieku pre lazertinib.
Rybrevant subkutánna forma v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom
Odporúčané dávky Rybrevantu subkutánnej formy pri použití v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom na základe telesnej hmotnosti na začiatku liečby sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Odporúčané dávkovanie Rybrevantu subkutánnej formy v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom (dávkovanie každé 3 týždne)
| Telesná hmotnosť na začiatku liečby* | Odporúčaná dávka | Rozvrh dávkovania |
| Menej ako 80 kg | 1 600 mg | Prvá dávka v 1. deň 1. týždňa |
| 2 400 mg | ||
| Väčšia alebo rovná 80 kg | 2 240 mg | Prvá dávka v 1. deň 1. týždňa |
| 3 360 mg | 4. týždňa |
-
Týždenne (celkovo 3 dávky) od 2. do 4. týždňa
-
Každé 3 týždne od 7. týždňa ďalej
-
Týždenne (celkovo 3 dávky) od 2. do
-
Každé 3 týždne od 7. týždňa ďalej
* Úpravy dávky nie sú potrebné pre následné zmeny telesnej hmotnosti
Pri použití v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom sa má Rybrevant subkutánna forma podávať po karboplatine a pemetrexede v nasledujúcom poradí: pemetrexed, karboplatina a potom Rybrevant. Pozri časť 5.1 a Súhrn charakteristických vlastností karboplatiny a pemetrexedu pre pokyny na dávkovanie.
Trvanie liečby
Odporúča sa, aby sa pacienti liečili Rybrevantom subkutánnou formou, kým choroba neprogreduje alebo do neprijateľnej toxicity.
Vynechanie dávky
Dávkovanie každé 4 týždne alebo každé 2 týždne: Ak sa vynechá dávka Rybrevantu subkutánnej formy v 1. až 4. týždni, má sa podať do 24 hodín. Ak sa vynechá dávka Rybrevantu subkutánnej formy
od 5. týždňa, má sa podať do 7 dní.
Dávkovanie každé 3 týždne: Ak sa vynechá dávka Rybrevantu subkutánnej formy v 1. až 3. týždni, má sa podať do 24 hodín. Ak sa vynechá dávka Rybrevantu subkutánnej formy od 4. týždňa, má sa podať do
7 dní.
Ak sa vynechaná dávka nepodá podľa týchto pokynov, vynechaná dávka sa nemá podávať a ďalšia dávka sa má podať podľa zvyčajného rozvrhu dávkovania.
Úpravy dávky
Podávanie lieku sa má prerušiť pri nežiaducich reakciách 3. alebo 4. stupňa, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na ≤ 1. stupeň alebo na východiskový stav. Ak prerušenie trvá 7 dní alebo menej, znovu začnite s aktuálnou dávkou. Ak prerušenie trvá dlhšie ako 7 dní, odporúča sa opätovné začatie so zníženou dávkou, ako je uvedené v Tabuľke 4. Pozri aj špecifické úpravy dávky pre špecifické nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 4.
Ak sa používa v kombinácii s lazertinibom, informácie o úprave dávky nájdete v časti 4.2 Súhrnu charakteristických vlastností lieku pre lazertinib.
Tabuľka 4: Odporúčané úpravy dávky pre nežiaduce reakcie
| Dávka* | Dávka po 1. prerušení pre nežiaduce účinky | Dávka po 2. prerušení pre nežiaduce účinky | Dávka po 3. prerušení pre nežiaduce účinky |
| 1 600 mg | 1 050 mg | 700 mg | Vysadiť Rybrevant subkutánnu formu |
| 2 240 mg | 1 600 mg | 1 050 mg | |
| 2 400 mg | 1 600 mg | 1 050 mg | |
| 3 360 mg | 2 240 mg | 1 600 mg | |
| 3 520 mg | 2 400 mg | 1 600 mg | |
| 4 640 mg | 3 360 mg | 2 240 mg |
* Dávka, pri ktorej sa vyskytol nežiaduci účinok
Reakcie súvisiace s podaním
Na zníženie rizika reakcií súvisiacich s podaním Rybrevantu subkutánnej formy sa má podávať premedikácia (pozri „Odporúčané súbežne podávané lieky“). Injekcie sa majú prerušiť pri prvom prejave reakcií súvisiacich s podaním. Ďalšie podporné lieky (napr. ďalšie glukokortikoidy, antihistaminiká, antipyretiká a antiemetiká) sa majú podávať podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.4).
-
1. – 3. stupeň (mierne až stredne závažné): Po ústupe príznakov pokračujte v podávaní injekcií subkutánnej formy Rybrevantu. Súbežne podávané lieky sa majú podávať pri ďalšej dávke, vrátane dexametazónu (20 mg) alebo jeho ekvivalentu (pozri Tabuľku 5).
-
Opakujúci sa 3. stupeň alebo 4. stupeň (život ohrozujúce): Natrvalo ukončite podávanie Rybrevantu.
Venózne tromboembolické udalosti (VTE) pri súbežnom užívaní s lazertinibom
Na začiatku liečby sa majú podávať profylaktické antikoagulanciá, aby sa zabránilo udalostiam VTE u pacientov, ktorým bol podaný Rybrevant subkutánna forma v kombinácii s lazertinibom.
V súlade s klinickými usmerneniami majú pacienti dostávať profylaktické dávky buď priamo pôsobiaceho perorálneho antikoagulancia (DOAC), alebo nízkomolekulového heparínu (LMWH). Použitie antagonistov vitamínu K sa neodporúča.
V prípade udalostí VTE spojených s klinickou nestabilitou (napr. respiračné zlyhanie alebo srdcová dysfunkcia) sa má podávanie oboch liekov pozastaviť, kým pacient nie je klinicky stabilný. Potom sa môžu oba lieky začať znovu podávať v rovnakej dávke. V prípade recidívy napriek vhodnej antikoagulačnej liečbe ukončite podávanie Rybrevantu. Liečba môže pokračovať s lazertinibom
v rovnakej dávke (pozri časť 4.4).
Kožné reakcie a zmeny na nechtoch
Na zníženie rizika a závažnosti kožných reakcií a zmien na nechtoch u pacientov užívajúcich Rybrevant sa odporúča profylaktická terapia perorálnymi a lokálnymi antibiotikami. Odporúča sa aj nekomedogénny hydratačný krém (uprednostňujú sa prípravky na báze ceramidov alebo iné prípravky, ktoré poskytujú dlhotrvajúcu hydratáciu pokožky a neobsahujú vysušujúce látky) na tvár a celé telo (okrem pokožky hlavy) a roztok chlórhexidínu na umývanie rúk a nôh. Pacienti majú byť poučení, aby obmedzili pobyt na slnku počas liečby Rybrevantom a 2 mesiace po jej ukončení. Ďalšie informácie o profylaxii kožných reakcií a zmien na nechtoch nájdete v časti 4.4.
Ak sa u pacienta vyvinie kožná reakcia alebo zmena na nechtoch 1.-2. stupňa, má sa začať podporná liečba podľa klinických indikácií; ak po 2 týždňoch nedôjde k zlepšeniu, má sa zvážiť zníženie dávky pri pretrvávajúcej vyrážke 2. stupňa (pozri Tabuľku 4). Ak sa u pacienta vyvinie kožná reakcia alebo zmena na nechtoch 3. stupňa, má sa začať podporná liečba podľa klinických indikácií a má sa zvážiť prerušenie podávania Rybrevantu subkutánnej formy, kým sa nežiaduca reakcia nezlepší. Po ústupe kožnej reakcie alebo zmeny na nechtoch na ≤ 2. stupeň sa má obnoviť podávanie Rybrevantu subkutánnej formy
v zníženej dávke. Ak sa u pacienta rozvinú kožné reakcie 4. stupňa, natrvalo ukončite podávanie Rybrevantu (pozri časť 4.4).
Intersticiálna choroba pľúc
Rybrevant subkutánna forma sa má vysadiť, ak existuje podozrenie na intersticiálnu chorobu pľúc (interstitial lung disease, ILD) alebo nežiaduce reakcie podobné ILD (pneumonitída). Ak sa u pacienta potvrdí ILD alebo nežiaduce reakcie podobné ILD (napr. pneumonitída), natrvalo ukončite podávanie Rybrevantu (pozri časť 4.4).
Odporúčané súbežne podávané lieky
Pred úvodnou dávkou (1. deň 1. týždňa) sa majú podávať antihistaminiká, antipyretiká a glukokortikoidy, aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s podaním (pozri Tabuľku 5). Pri ďalších dávkach je potrebné podávať antihistaminiká a antipyretiká. Glukokortikoidy sa majú znovu nasadiť aj po dlhšom prerušení podávania. Antiemetiká sa majú podávať podľa potreby.
Tabuľka 5: Dávkovacia schéma premedikácie
| Premedikácia | Dávka | Cesta podania | Odporúčané dávkovacie okno pred podaním subkutánnej formyRybrevantu |
| Antihistaminikum* | difenhydramín (25 až 50 mg) alebo ekvivalent | intravenózne | 15 – 30 minút |
| perorálne | 30 – 60 minút | ||
| Antipyretikum* | paracetamol/acetaminofén (650 až 1 000 mg) aleboekvivalent | intravenózne | 15 – 30 minút |
| perorálne | 30 – 60 minút | ||
| Glukokortikoid† | dexametazón (20 mg) alebo ekvivalent | intravenózne | 45 – 60 minút |
| perorálne | najmenej 60 minút | ||
| Glukokortikoid‡ | dexametazón (10 mg) alebo ekvivalent | intravenózne | 45 – 60 minút |
| perorálne | 60 – 90 minút |
* Vyžaduje sa pri všetkých dávkach.
† Vyžaduje sa pri úvodnej dávke (1. deň 1. týždňa) alebo pri ďalšej nasledujúcej dávke v prípade reakcie súvisiacej s podaním.
‡ Voliteľné pre nasledujúce dávky.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Použitie amivantamabu na liečbu NSCLC nie je v pediatrickej populácii relevantné.
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.8, časť 5.1 a časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s amivantamabom u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Na základe populačných farmakokinetických (PK) analýz nie je nutná úprava dávky u pacientov s ľahkou až stredne závažnou u poruchou funkcie obličiek. Opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s závažnou poruchou funkcie obličiek, pretože amivantamab nebol skúmaný u tejto populácie pacientov (pozri časť 5.2). Ak sa
liečba začne, u pacientov sa majú sledovať nežiaduce reakcie so zmenami dávky podľa vyššie uvedených odporúčaní.
Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s amivantamabom u pacientov s poruchou funkcie pečene. Na základe populačných PK analýz nie je nutná úprava dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. Opatrnosť sa vyžaduje u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene, pretože amivantamab nebol skúmaný u tejto populácie pacientov (pozri časť 5.2). Ak sa liečba začne,
u pacientov sa majú sledovať nežiaduce reakcie so zmenami dávky podľa vyššie uvedených odporúčaní. Spôsob podávania
Rybrevant injekčný roztok je len na subkutánne použitie.
Rybrevant subkutánna forma nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať len subkutánnou injekciou s použitím uvedených dávok. Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred podaním sú uvedené v časti 6.6.
Požadovaný objem Rybrevantu subkutánnej formy vstreknite do podkožného tkaniva brucha v priebehu približne 5 minút. Nepodávajte na iné miesta tela, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Ak pacient pociťuje bolesť, pozastavte alebo spomaľte rýchlosť podávania. V prípade, že bolesť sa nezmierni pozastavením alebo spomalením rýchlosti podávania, môže sa na podanie zvyšnej dávky zvoliť druhé miesto na opačnej strane brucha.
Ak sa podáva subkutánnou infúznou súpravou, zabezpečte, aby sa celá dávka podala infúznou súpravou. Na prepláchnutie zvyšného lieku cez linku sa môže použiť roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Nepodávajte injekciu do tetovania alebo jaziev alebo do oblastí, kde je koža červená, pomliaždená, citlivá, tvrdá, nejako porušená alebo do vzdialenosti 5 cm okolo periumbilikálnej oblasti.
Miesta vpichu sa majú striedať.
Precitlivenosť na liečivo/liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Reakcie súvisiace s podaním
U pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou sa vyskytli reakcie súvisiace s podaním (pozri časť 4.8).
Pred úvodnou injekciou (1. deň 1. týždňa) sa majú podávať antihistaminiká, antipyretiká
a glukokortikoidy, aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s podaním. Pri ďalších dávkach sa majú podávať antihistaminiká a antipyretiká.
Pacienti sa majú liečiť v prostredí s vhodnou lekárskou podporou na liečbu reakcií súvisiacich s podaním. Pri prvom prejave reakcií súvisiacich s podaním akejkoľvek závažnosti sa má podávanie injekcií prerušiť, ak pokračujú, a lieky podávané po injekcii sa majú podávať podľa klinickej indikácie. Po ústupe
príznakov sa má v podávaní injekcie pokračovať. V prípade reakcií súvisiacich s podaním 4. stupňa alebo opakujúcich sa reakcií 3. stupňa sa má podávanie Rybrevantu natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Intersticiálna choroba pľúc
U pacientov liečených amivantamabom bola hlásená intersticiálna choroba pľúc (ILD) alebo nežiaduce reakcie podobné ILD (napr. pneumonitída) vrátane fatálnych udalostí (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať príznaky svedčiace o ILD/pneumonitíde (napr. dyspnoe, kašeľ, horúčka). Ak sa objavia príznaky, liečba Rybrevantom sa má prerušiť až do vyšetrenia týchto príznakov. Podozrenie na ILD alebo nežiaduce reakcie podobné ILD sa majú zhodnotiť a podľa potreby sa má začať vhodná liečba.
U pacientov s potvrdenou ILD alebo nežiaducimi reakciami podobnými ILD sa má Rybrevant natrvalo vysadiť (pozri časť 4.2).
Venózne tromboembolické udalosti (VTE) pri súbežnom užívaní s lazertinibom
U pacientov, ktorí dostávali amivantamab v kombinácii s lazertinibom, boli hlásené VTE udalosti vrátane hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) (pozri časť 4.8). S amivantamabom intravenóznou formou boli pozorované smrteľné udalosti.
V súlade s klinickými usmerneniami majú pacienti dostávať profylaktické dávky buď priameho perorálneho antikoagulancia (DOAC), alebo nízkomolekulového heparínu (LMWH). Použitie antagonistov vitamínu K sa neodporúča.
Prejavy a príznaky udalostí VTE sa majú monitorovať. Pacienti s udalosťami VTE majú byť liečení antikoagulačnou liečbou podľa klinickej indikácie. V prípade udalostí VTE spojených s klinickou nestabilitou sa má liečba pozastaviť, kým pacient nie je klinicky stabilný. Potom sa môžu oba lieky začať znovu podávať v rovnakej dávke.
V prípade recidívy napriek vhodnej antikoagulačnej liečbe sa má podávanie Rybrevantu ukončiť. Liečba môže pokračovať s lazertinibom v rovnakej dávke (pozri časť 4.2).
Kožné reakcie a zmeny na nechtoch
U pacientov liečených amivantamabom sa vyskytla vyrážka (vrátane akneiformnej dermatitídy), pruritus, suchá koža a kožný vred (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť poučení, aby obmedzili pobyt na slnku počas liečby Rybrevantom a 2 mesiace po jej ukončení. Odporúča sa používať ochranný odev a opaľovací krém s ochranou pred širokým spektrom UVB a UVA žiarenia. Odporúča sa profylaktický prístup k prevencii vyrážok. Zahŕňa to profylaktickú liečbu perorálnym antibiotikom (napr. doxycyklín alebo minocyklín, 100 mg dvakrát denne) pri začatí liečby počnúc 1. dňom počas prvých 12 týždňov liečby a po ukončení perorálnej antibiotickej liečby lokálny antibiotický roztok na pokožku hlavy (napr. klindamycín 1 %) počas nasledujúcich 9 mesiacov liečby. Odporúča sa používať nekomedogénny hydratačný krém (uprednostňujú sa prípravky na báze ceramidov alebo iné prípravky, ktoré poskytujú dlhotrvajúcu hydratáciu pokožky a neobsahujú vysušujúce látky) na tvár a celé telo (okrem pokožky hlavy) a roztok chlórhexidínu na umývanie rúk a nôh od 1. dňa a pokračovať počas trvania liečby.
Odporúča sa, aby boli v čase prvého podania dávky k dispozícii predpisy na lokálne a/alebo perorálne antibiotiká a lokálne kortikosteroidy, aby sa minimalizovalo akékoľvek oneskorenie reaktívnej liečby, ak by sa napriek profylaktickej liečbe objavila vyrážka. Ak sa objavia kožné reakcie, má sa podávať podporná liečba, lokálne kortikosteroidy a lokálne a/alebo perorálne antibiotiká. V prípade nežiaducich udalostí 3. stupňa alebo zle tolerovaných udalostí 2. stupňa sa majú podávať systémové antibiotiká a perorálne steroidy. Pacienti, u ktorých sa vyskytne závažná vyrážka, ktorá má atypický vzhľad alebo distribúciu alebo sa jej stav nezlepšuje do 2 týždňov, majú byť bezodkladne vyšetrení dermatológom.
Podľa závažnosti sa má dávka Rybrevantu znížiť, prerušiť alebo sa má jeho podávanie natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Bola hlásená toxická epidermálna nekrolýza (TEN). Liečba týmto liekom sa má prerušiť, ak sa potvrdí TEN.
Poruchy oka
U pacientov liečených amivantamabom sa vyskytli poruchy oka vrátane keratitídy (pozri časť 4.8). Pacienti, u ktorých sa prejavujú zhoršujúce sa očné príznaky, majú byť bezodkladne vyšetrení oftalmológom a majú prerušiť používanie kontaktných šošoviek, kým sa nevyhodnotia príznaky. Úpravy dávky pri poruchách oka 3. alebo 4. stupňa, pozri časť 4.2.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka (pozri časť 6.6).
Obsah polysorbátu
Tento liek obsahuje 0,6 mg polysorbátu 80 v každom ml, čo zodpovedá 6 mg na 10 ml injekčnú liekovku, 8,4 mg na 14 ml injekčnú liekovku, 9 mg na 15 ml injekčnú liekovku alebo 13,2 mg na 22 ml injekčnú liekovku. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Keďže ide o monoklonálnu protilátku IgG1, je nepravdepodobné, že hlavnou cestou eliminácie nezmeneného amivantamabu je renálna exkrécia a metabolizmus sprostredkovaný pečeňovými enzýmami. Takisto sa nepredpokladá, že zmeny v enzýmoch metabolizujúcich liek ovplyvnia elimináciu amivantamabu. Vzhľadom na vysokú afinitu k jedinečnému epitopu na EGFR a MET sa nepredpokladá, že amivantamab zmení enzýmy metabolizujúce liečivá.
Očkovacie látky
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti očkovania u pacientov užívajúcich amivantamab. Počas užívania amivantamabu nepodávajte pacientom živé alebo živé oslabené očkovacie látky.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby amivantamabom a ešte 3 mesiace po jej ukončení.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí, ktoré by hodnotili riziko používania amivantamabu počas gravidity. Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách, ktoré by informovali o riziku súvisiacom s liekom. Podávanie molekúl inhibítora EGFR a MET u gravidných zvierat malo za následok zvýšený výskyt poškodenia embryofetálneho vývoja, embryonálnej letality a potratov. Amivantamab by preto na základe mechanizmu účinku a zistení na zvieracích modeloch mohol spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva gravidnej žene. Amivantamab sa nemá podávať počas gravidity, pokiaľ prínos liečby pre ženu neprevažuje nad možnými rizikami pre plod. Ak pacientka otehotnie počas používania tohto lieku, musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod (pozri časť 5.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa amivantamab vylučuje do ľudského materského mlieka. Je známe, že ľudské IgG sa vylučujú do materského mlieka počas prvých niekoľkých dní po narodení, čo sa čoskoro zníži na nízke koncentrácie. Riziko pre dojčené dieťa sa počas tohto krátkeho obdobia tesne po narodení nedá vylúčiť, hoci IgG sa pravdepodobne degradujú v gastrointestinálnom trakte dojčeného dieťaťa a neabsorbujú sa. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu amivantamabom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Neexistujú žiadne údaje o účinku amivantamabu na fertilitu u ľudí. Účinky na samčiu a samičiu fertilitu sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili.
Rybrevant môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pozri časť 4.8 (napr. závrat, únava, porucha zraku). Ak sa u pacientov objavia príznaky súvisiace s liečbou vrátane nežiaducich reakcií súvisiacich so zrakom, ktoré ovplyvňujú ich schopnosť sústrediť sa a reagovať, odporúča sa, aby neviedli vozidlo a neobsluhovali stroje, kým účinok neustúpi.
Súhrn bezpečnostného profilu
Rybrevant ako monoterapia
V súbore údajov intravenóznej formy Rybrevantu v monoterapii (N = 380) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami vo všetkých stupňoch vyrážka (76 %), reakcie súvisiace s infúziou (67 %), toxicita prejavujúca sa na nechtoch (47 %), hypoalbuminémia (31 %), edém (26 %), únava (26 %), stomatitída (24 %), nauzea (23 %) a zápcha (23 %). Závažné nežiaduce reakcie zahŕňali ILD (1,3 %), IRR (1,1 %) a vyrážku (1,1 %). Tri percentá pacientov ukončili liečbu Rybrevantom z dôvodu nežiaducich reakcií. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k ukončeniu liečby boli IRR (1,1 %), ILD (0,5 %) a toxicita prejavujúca sa na nechtoch (0,5 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľka 6 sumarizuje nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa vyskytli u pacientov, ktorým bol podaný Rybrevant v monoterapii.
Údaje odrážajú expozíciu Rybrevantu intravenóznej formy u 380 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní chemoterapie na báze platiny. Pacienti dostávali amivantamab 1 050 mg (pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 80 kg) alebo 1 400 mg (pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg). Medián expozície amivantamabu bol 4,1 mesiaca (rozsah: 0,0 až 39,7 mesiaca).
Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených Rybrevantom v monoterapii (N = 380)
| Trieda orgánových systémovNežiaduca reakcia | Kategória frekvencie | Akýkoľvek stupeň (%) | Stupeň 3-4 (%) |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||
| Hypoalbuminémia* (pozri časť 5.1) | Veľmi časté | 31 | 2† |
| Znížená chuť do jedla | 16 | 0,5† | |
| Hypokalciémia | 10 | 0,3† | |
| Hypokaliémia | Časté | 9 | 2 |
| Hypomagneziémia | 8 | 0 | |
| Poruchy nervového systému | |||
| Závrat* | Veľmi časté | 13 | 0,3† |
| Poruchy oka | |||
| Porucha zraku* | Časté | 3 | 0 |
| Rast mihalníc* | 1 | 0 | |
| Iné poruchy oka* | 6 | 0 | |
| Keratitída | Menej časté | 0,5 | 0 |
| Uveitída | 0,3 | 0 | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||
| Intersticiálna choroba pľúc* | Časté | 3 | 0,5† |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Hnačka | Veľmi časté | 11 | 2† |
| Stomatitída* | 24 | 0,5† | |
| Nevoľnosť | 23 | 0,5† | |
| Zápcha | 23 | 0 | |
| Vracanie | 12 | 0,5† | |
| Bolesť brucha* | Časté | 9 | 0,8† |
| Hemoroidy | 3,7 | 0 | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |||
| Zvýšená hladina alanínaminotransferázy | Veľmi časté | 15 | 2 |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | 13 | 1 | |
| Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi | 12 | 0,5† | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||
| Vyrážka* | Veľmi časté | 76 | 3† |
| Toxicita prejavujúca sa na nechtoch* | 47 | 2† | |
| Suchá koža* | 19 | 0 | |
| Pruritus | 18 | 0 | |
| Kožný vred | Menej časté | 0,8 | 0 |
| Toxická epidermálna nekrolýza | 0,3 | 0,3† | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||
| Myalgia | Veľmi časté | 11 | 0,3† |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Edém* | Veľmi časté | 26 | 0,8† |
| Únava* | 26 | 0,8† | |
| Pyrexia | 11 | 0 | |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |||
| Reakcia súvisiaca s infúziou | Veľmi časté | 67 | 2 |
* Zlúčené termíny
† Iba reakcie 3. stupňa
Rybrevant v kombinácii s lazertinibom
Celkovo bol bezpečnostný profil Rybrevantu subkutánnej formy konzistentný so stanoveným bezpečnostným profilom Rybrevantu intravenóznej formy, pričom pri subkutánnej forme bol pozorovaný nižší výskyt reakcií súvisiacich s podaním a VTE v porovnaní s intravenóznou formou.
V súbore údajov Rybrevantu (buď intravenózna alebo subkutánna forma) v kombinácii s lazertinibom (N = 829) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa (≥ 20 % pacientov) vyrážka (87 %), toxicita prejavujúca sa na nechtoch (68 %), hypoalbuminémia (49 %), hepatotoxicita (43 %),
stomatitída (43 %), edém (42 %), únava (34 %), parestézia (29 %), hnačka (26 %), zápcha (25 %), suchá koža (25 %), nevoľnosť (24 %), pruritus (24 %) a znížená chuť do jedla (23 %).
Klinicky relevantné rozdiely medzi intravenóznou a subkutánnou formou pri podávaní v kombinácii
s lazertinibom sa pozorovali v prípade reakcií súvisiacich s podaním (63 % pri intravenóznej forme oproti 14 % pri subkutánnej forme) a VTE (37 % pri intravenóznej forme oproti 11 % pri subkutánnej forme).
Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené u 14 % pacientov, ktorí dostávali Rybrevant subkutánnu formu v kombinácii s lazertinibom vrátane ILD (4,2 %), VTE (2,2 %), hepatotoxicity (2,2 %) a únavy (1,5 %). Sedem percent pacientov prerušilo liečbu subkutánnou formou lieku Rybrevant z dôvodu nežiaducich
reakcií. U pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom boli najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa (≥ 1 % pacientov), ktoré viedli k prerušeniu liečby Rybrevantom subkutánnou formou, ILD (3,7 %), vyrážka (1,2 %) a toxicita prejavujúca sa na nechtoch (1,0 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie na Rybrevant (buď intravenóznu alebo subkutánnu formu) pri podávaní v kombinácii s lazertinibom sú zhrnuté v tabuľke 7.
Nižšie uvedené údaje o bezpečnosti odrážajú expozíciu Rybrevantu (buď intravenózna alebo subkutánna forma) v kombinácii s lazertinibom u 829 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, vrátane 421 pacientov v štúdii MARIPOSA, 202 pacientov v kohortách 1, 5 a 6 štúdie PALOMA-2
a 206 pacientov v subkutánnom ramene štúdie PALOMA-3. Pacienti dostávali Rybrevant (buď intravenóznu alebo subkutánnu formu) až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Medián trvania liečby amivantamabom celkovo pre intravenóznu aj subkutánnu formu bol 9,1 mesiaca (rozsah: 0,1 až 31,4 mesiaca). Medián trvania liečby subkutánnou formou bol 6,1 mesiaca (rozsah: 0,1 až
13,2 mesiaca), zatiaľ čo medián trvania liečby intravenóznou formou bol 18,5 mesiaca (rozsah: 0,2 až 31,4 mesiaca).
Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu).
Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie na Rybrevant (buď intravenózna, alebo subkutánna forma) v kombinácii s lazertinibom (N = 829)
| Trieda orgánových systémovNežiaduca reakcia | Kategória frekvencie | Akýkoľvek stupeň (%) | Stupeň 3-4 (%) |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||
| Hypoalbuminémia* | Veľmi časté | 49 | 4,6 |
| Znížená chuť do jedla | 23 | 0,7 | |
| Hypokalciémia | 18 | 1,1 | |
| Hypokaliémia | 12 | 2,7 | |
| Hypomagneziémia | Časté | 6 | 0 |
| Poruchy nervového systému | |||
| Parestézia*,a | Veľmi časté | 29 | 1,2 |
| Závrat* | 12 | 0 | |
| Poruchy oka | |||
| Iné poruchy oka* | Veľmi časté | 19 | 0,5 |
| Porucha zraku* | Časté | 3,6 | 0 |
| Keratitída | 1,9 | 0,2 | |
| Rast mihalníc* | 1,8 | 0 | |
| Poruchy ciev | |||
| Venózny tromboembolizmus | |||
| Amivantamab intravenózne*,b | Veľmi časté | 37 | 11 |
| Amivantamab subkutánne*,c | Veľmi časté | 11 | 0,7 |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||
| Intersticiálna choroba pľúc* | Časté | 3,6 | 1,7 |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Stomatitída* | Veľmi časté | 43 | 2,2 |
| Hnačka | 26 | 1,8 | |
| Zápcha | 25 | 0 | |
| Nevoľnosť | 24 | 0,7 | |
| Vracanie | 15 | 0,5 | |
| Bolesť brucha* | Časté | 9 | 0,1 |
| Hemoroidy | 8 | 0,1 | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |||
| Hepatotoxicita* | Veľmi časté | 43 | 7 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||
| Vyrážka* | Veľmi časté | 87 | 22 |
| Toxicita prejavujúca sa na nechtoch* | 68 | 8 | |
| Suchá koža* | 25 | 0,7 | |
| Pruritus | 24 | 0,4 | |
| Kožný vred | Časté | 3,7 | 0,5 |
| Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie | 3,5 | 0,1 | |
| Urtikária | 1,6 | 0 | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||
| Myalgia | Veľmi časté | 15 | 0,5 |
| Svalové kŕče | 13 | 0,4 | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Edém* | Veľmi časté | 42 | 2,4 |
| Únava* | 34 | 3,4 | |
| Pyrexia | 11 | 0 | |
| Reakcie v mieste podania injekcie*,c,d | Časté | 6 | 0 |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |||
| Reakcie súvisiace s infúziou/podaním | |||
| Amivantamab intravenózneb,e | Veľmi časté | 63 | 6 |
| Amivantamab subkutánnec,f | Veľmi časté | 14 | 0,5 |
* Zlúčené termíny.
a Platí len pre lazertinib.
b Frekvencia založená len na štúdiách s intravenóznym amivantamabom (MARIPOSA [N = 421]).
c Frekvencia založená len na štúdiách so subkutánnym amivantamabom (kohorty 1 a 6 štúdie PALOMA-2 [N = 125], kohorta 5 štúdie PALOMA-2 [N=77] a subkutánna skupina štúdie PALOMA-3 [N = 206]).
d Reakcie v mieste podania injekcie sú lokálne prejavy a príznaky spojené so subkutánnym spôsobom podania.
e Reakcie súvisiace s infúziou sú systémové prejavy a príznaky spojené s intravenóznou infúziou amivantamabu.
f Reakcie súvisiace s podaním sú systémové prejavy a príznaky spojené so subkutánnym podaním amivantamabu.
Rybrevant v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom
V súbore údajov Rybrevantu (buď intravenózna, alebo subkutánna forma) v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom (N = 444) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa (≥ 20 %
pacientov) vyrážka (83 %), toxicita prejavujúca sa na nechtoch (57 %), neutropénia (56 %), únava (46 %), nauzea (44 %), stomatitída (42 %), edém (41 %), trombocytopénia (40 %), zápcha (39 %), hypoalbuminémia (36 %), znížená chuť do jedla (32 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (28 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (24 %) a vracanie (23 %).
Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené u 19 % pacientov, ktorí dostávali Rybrevant subkutánnu formu
v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom, a zahŕňali vracanie (2,8 %), ILD (2,8 %), nauzeu (2,1 %), únavu (2,1 %), VTE (2,1 %), neutropéniu (2,1 %), hnačku (1,4 %) a hypokalciémiu (1,4 %). Šesť percent pacientov prerušilo liečbu Rybrevantom subkutánnou formou z dôvodu nežiaducich reakcií. U pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom boli najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa (≥ 1 % pacientov), ktoré viedli k prerušeniu liečby Rybrevantom subkutánnou formou, ILD (2,8 %) a vyrážka (1,4 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie na Rybrevant (buď intravenóznu, alebo subkutánnu formu) pri podávaní v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom sú zhrnuté v tabuľke 8.
Nižšie uvedené údaje o bezpečnosti odrážajú expozíciu Rybrevantu (buď intravenózna, alebo subkutánna forma) v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom u 444 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC vrátane 151 pacientov v štúdii PAPILLON, 130 pacientov v štúdii MARIPOSA-2, 20 pacientov v štúdii CHRYSALIS a 143 pacientov v kohortách 2 a 3b štúdie PALOMA-2. Pacienti dostávali Rybrevant (buď intravenóznu alebo subkutánnu formu) až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Medián trvania liečby amivantamabom celkovo pre intravenóznu aj subkutánnu formu bol 7,4 mesiaca (rozsah: 0,0 až 28,1 mesiaca). Medián trvania liečby subkutánnou formou bol 6,9 mesiaca (rozsah: 0,0 až 15,4 mesiaca), zatiaľ čo medián trvania liečby intravenóznou formou bol 7,7 mesiaca (rozsah: 0,0 až 28,1 mesiaca).
Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
a neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu).
Tabuľka 8: Nežiaduce reakcie na Rybrevant (buď intravenózna, alebo subkutánna forma) v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom (N = 444)
| Trieda orgánových systémovNežiaduca reakcia | Kategória frekvencie | Akýkoľvek stupeň (%) | Stupeň 3-4 (%) |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |||
| Neutropénia | Veľmi časté | 56 | 36 |
| Trombocytopénia | 40 | 13 | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||
| Hypoalbuminémia* | Veľmi časté | 36 | 5 |
| Znížená chuť do jedla | 32 | 1,1 | |
| Hypokaliémia | 19 | 7 | |
| Hypokalciémia | 14 | 2,0 | |
| Hypomagneziémia | 11 | 1,8 | |
| Poruchy nervového systému | |||
| Závrat* | Veľmi časté | 10 | 0,5 |
| Poruchy oka | |||
| Iné poruchy oka* | Veľmi časté | 15 | 0 |
| Porucha zraku* | Časté | 2,9 | 0 |
| Rast mihalníc | Menej časté | 0,7 | 0 |
| Keratitída | 0,2 | 0 | |
| Uveitída | 0,2 | 0 | |
| Poruchy ciev | |||
| Venózny tromboembolizmus | |||
| Amivantamab intravenózne*,a | Veľmi časté | 14 | 3,0 |
| Amivantamab subkutánne*,b | Veľmi časté | 18 | 2,8 |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||
| Intersticiálna choroba pľúc* | Časté | 2,5 | 1,4 |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Nevoľnosť | Veľmi časté | 44 | 1,4 |
| Stomatitída* | 42 | 4,3 | |
| Zápcha | 39 | 0,2 | |
| Vracanie | 23 | 2,9 | |
| Hnačka | 19 | 2,5 | |
| Bolesť brucha* | 12 | 0,5 | |
| Hemoroidy | Časté | 8 | 0,5 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||
| Vyrážka* | Veľmi časté | 83 | 14 |
| Toxicita prejavujúca sa na nechtoch* | 57 | 4,3 | |
| Suchá koža* | 14 | 0,2 | |
| Pruritus | 12 | 0 | |
| Kožný vred | Časté | 3,2 | 0,7 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||
| Myalgia | Časté | 6 | 0,5 |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Únava* | Veľmi časté | 46 | 6 |
| Edém* | 41 | 1,4 | |
| Pyrexia | 13 | 0,2 | |
| Reakcie v mieste podania injekcie*,b,c | Časté | 3,5 | 0 |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |||
| Zvýšená hladina alanínaminotransferázy | Veľmi časté | 28 | 4,1 |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | 24 | 1,4 | |
| Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi | Časté | 8 | 0,2 |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |||
| Reakcie súvisiace s infúziou/podaním | |||
| Amivantamab intravenóznea,d | Veľmi časté | 51 | 3,0 |
| Amivantamab subkutánneb,e | Časté | 7 | 0 |
* Zlúčené termíny.
b Frekvencia založená len na štúdiách s intravenóznym amivantamabom (CHRYSALIS [N = 20], PAPILLON [N = 151], MARIPOSA-2 [N = 130]).
b Frekvencia založená len na štúdiách so subkutánnym podávaním amivantamabu (kohorty 2 a 3B štúdie PALOMA-2 [N = 143]).
c Reakcie v mieste podania injekcie sú lokálne prejavy a príznaky spojené so subkutánnym spôsobom podania.
d Reakcie súvisiace s infúziou sú systémové prejavy a príznaky spojené s intravenóznou infúziou amivantamabu.
e Reakcie súvisiace s podaním sú systémové prejavy a príznaky spojené so subkutánnym podaním amivantamabu.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie súvisiace s podaním
Reakcie súvisiace s podávaním boli hlásené u 14 % pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom a u 7 % pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou
v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom. Medzi najčastejšie prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s podaním patria dyspnoe, sčervenanie, horúčka, zimnica, nevoľnosť a nepríjemné pocity na hrudníku. U pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom bol medián času do nástupu prvých reakcií súvisiacich s podaním 1,9 hodiny (rozsah: 0,0 až 176,5 hodiny), pričom väčšina reakcií súvisiacich s podaním (96 %) bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti. U pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom bol medián času do nástupu prvých reakcií súvisiacich s podaním 2,1 hodiny (rozsah: 0,7 až 3,1 hodiny), pričom všetky reakcie súvisiace s podaním boli 1. alebo 2. stupňa závažnosti. V štúdii PALOMA-3 boli reakcie súvisiace s podaním hlásené u 13 % pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom v porovnaní so 66 % pri liečbe Rybrevantom intravenóznou formou v kombinácii s lazertinibom.
Reakcie v mieste podania injekcie
Reakcie v mieste podania injekcie sa vyskytli u 6 % pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom a u 3,5 % pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom. Všetky reakcie v mieste podania boli 1. alebo 2. stupňa závažnosti. Najčastejším príznakom reakcií v mieste podania bol erytém.
Intersticiálna choroba pľúc
Intersticiálna choroba pľúc (ILD) alebo nežiaduce reakcie podobné ILD boli hlásené pri použití amivantamabu, ako aj pri iných inhibítoroch EGFR. ILD bola hlásená u 3,6 % pacientov liečených Rybrevantom (buď intravenóznou alebo subkutánnou formou) v kombinácii s lazertinibom vrátane 2 (0,2 %) pacientov s fatálnou reakciou a u 2,5 % pacientov liečených Rybrevantom (buď intravenóznou,
alebo subkutánnou formou) v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom. Pacienti s ILD v anamnéze vrátane ILD indukovanej liekmi alebo radiačnej pneumonitídy boli vylúčení zo štúdií PALOMA-2 a PALOMA-3.
Venózne tromboembolické udalosti (VTE) pri súbežnom užívaní s lazertinibom
U 11 % pacientov, ktorí dostávali Rybrevant subkutánnu formu v kombinácii s lazertinibom v štúdiách PALOMA-2 a PALOMA-3, boli hlásené udalosti VTE vrátane hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE). Väčšina prípadov bola 1. alebo 2. stupňa, pričom udalosti 3. stupňa sa vyskytli u 3 (0,7 %) pacientov. Okrem toho 336 (82 %) z týchto 408 pacientov, ktorí dostávali Rybrevant subkutánnu formu, užívalo profylaktické antikoagulanciá s priamym perorálnym antikoagulantom alebo heparínom s nízkou molekulovou hmotnosťou počas prvých štyroch mesiacov liečby v štúdii.
V štúdii PALOMA-3 pri priamom porovnaní medzi liečebnými skupinami bol výskyt udalostí VTE 9 % u pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom oproti 14 % pri liečbe Rybrevantom intravenóznou formou v kombinácii s lazertinibom, pričom v oboch ramenách liečby bola podobná miera profylaktického užívania antikoagulancií (80 % v subkutánnom ramene oproti 81 % v intravenóznom ramene). U pacientov, ktorí nedostávali profylaktické antikoagulanciá, bol celkový výskyt udalostí VTE 17 % u pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom, pričom všetky udalosti VTE boli hlásené ako udalosti 1. až 2. stupňa a závažné udalosti VTE boli hlásené u 4,8 % týchto pacientov, v porovnaní s celkovým výskytom 26 % u pacientov liečených Rybrevantom intravenóznou formou v kombinácii s lazertinibom, pričom udalosti VTE 3. resp. 4. stupňa boli hlásené u 10 % resp. 2,6 % pacientov a závažné udalosti VTE boli hlásené u 10 % týchto pacientov.
Kožné reakcie a zmeny na nechtoch
Vyrážka (vrátane akneiformnej dermatitídy), pruritus a suchá koža sa vyskytli u pacientov liečených Rybrevantom (buď intravenóznou alebo subkutánnou formou). Vyrážka sa vyskytla u 87 % pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s lazertinibom, čo viedlo k ukončeniu liečby Rybrevantom u 0,6 % pacientov, a u 83 % pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom, čo viedlo k ukončeniu liečby Rybrevantom u 0,5 % pacientov. U pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s lazertinibom bola väčšina prípadov 1. alebo 2. stupňa a reakcie 3. resp. 4. stupňa sa vyskytli u 22 % resp. 0,1 % pacientov. U pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom bola väčšina prípadov 1. alebo 2. stupňa a reakcie 3. stupňa sa vyskytli u 14 % pacientov.
Uskutočnila sa štúdia fázy 2 u pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s lazertinibom s cieľom posúdiť použitie profylaktickej liečby perorálnym antibiotikom, lokálnym antibiotikom na pokožku hlavy, hydratačným krémom na tvár a celé telo (okrem pokožky hlavy) a antiseptikom na ruky a nohy (pozri časti 4.2 a 4.4). V porovnaní so štandardnou dermatologickou liečbou používanou v klinickej praxi sa preukázalo zníženie výskytu dermatologických nežiaducich udalostí ≥ 2. stupňa počas prvých 12 týždňov liečby (38,6 % oproti 76,5 %, p < 0,0001). Okrem toho sa zaznamenalo zníženie výskytu nežiaducich udalostí ≥ 2. stupňa týkajúcich sa pokožky hlavy počas prvých 12 týždňov liečby (8,6 % oproti 29,4 %) spolu s nižšou incidenciou zníženia dávky (7,1 % oproti 19,1 %), prerušenia (15,7 % oproti 33,8 %)
a ukončenia liečby (1,4 % oproti 4,4 %) z dôvodu dermatologických nežiaducich udalostí.
Poruchy oka
U pacientov liečených Rybrevantom (buď intravenóznou, alebo subkutánnou formou) sa poruchy oka vrátane keratitídy vyskytli u 1,9 % pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s lazertinibom
a u 0,2 % pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom. Ďalšie hlásené nežiaduce reakcie zahŕňali rast mihalníc, poruchu zraku a iné poruchy oka.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov vo veku 75 rokov alebo starších sú k dispozícii obmedzené klinické údaje s amivantamabom (pozri časť 5.1). Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a pacientmi vo veku < 65 rokov sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o predávkovaní Rybrevantom subkutánnou formou a nie je známe žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní. V prípade predávkovania sa má liečba Rybrevantom ukončiť, u pacienta sa majú sledovať akékoľvek prejavy alebo príznaky nežiaducich udalostí a okamžite sa majú začať vhodné všeobecné podporné opatrenia, až kým sa klinická toxicita nezníži alebo nevymizne.
Farmakologické vlastnosti - Rybrevant 10 ml/1600 mg
Farmakoterapeutická skupina: monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka-liečivo, ATC kód: L01FX18.
Rybrevant subkutánna forma obsahuje rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu (rHuPH20). rHuPH20 účinkuje lokálne a prechodne a spôsobuje degradáciu hyaluronanu ((HA), prírodne sa vyskytujúceho glykoaminoglykánu, ktorý sa nachádza v tele) v extracelulárnej matrici subkutánneho priestoru štiepením väzby medzi dvoma cukrami (N-acetylglukozamín a kyselina glukurónová), ktoré obsahujú HA.
Mechanizmus účinku
Amivantamab je nízko fukózová, plne humánna bišpecifická protilátka na báze IgG1 proti EGFR-MET
s aktivitou zameranou na imunitné bunky, ktorá sa zameriava na nádory s aktivujúcimi mutáciami EGFR, ako sú delécie v exóne 19, substitúcia L858R v exóne 21 a inzerčné mutácie v exóne 20. Amivantamab sa viaže na extracelulárne domény EGFR a MET.
Amivantamab narúša signálne funkcie EGFR a MET blokovaním väzby ligandu a zvýšením degradácie EGFR a MET, čím bráni rastu a progresii nádoru. Prítomnosť EGFR a MET na povrchu nádorových buniek tiež umožňuje zacielenie týchto buniek na deštrukciu imunitnými efektorovými bunkami, ako sú NK-bunky (prirodzené zabíjačské bunky) a makrofágy, prostredníctvom mechanizmov bunkovej cytotoxicity závislej od protilátky (ADCC) a trogocytózy.
Farmakodynamické účinky
Po prvej plnej dávke Rybrevantu subkutánnej formy sa priemerné sérové koncentrácie EGFR a MET výrazne znížili a zostali potlačené počas celého trvania liečby pri všetkých skúmaných dávkach.
Albumín
Rybrevant subkutánna forma znižoval koncentráciu sérového albumínu, čo je farmakodynamický účinok inhibície MET, zvyčajne počas prvých 8 týždňov (pozri časť 4.8); potom sa koncentrácia albumínu stabilizovala po zvyšok liečby amivantamabom.
Klinické skúsenosti s Rybrevantom subkutánnou formou
Účinnosť Rybrevantu subkutánnej formy u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s mutáciou EGFR je založená na dosiahnutí neinferiórnej PK expozície v porovnaní s intravenóznym amivantamabom v štúdii neinferiority PALOMA-3 (pozri časť 5.2). Štúdia preukázala neinferiórnu účinnosť subkutánneho amivantamabu v porovnaní s intravenóznym amivantamabom podávaným
v kombinácii s lazertinibom u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s mutáciou EGFR, ktorých ochorenie progredovalo pri liečbe alebo po liečbe osimertinibom a chemoterapii na báze platiny.
Klinické skúsenosti s Rybrevantom intravenóznou formou
Predtým neliečený NSCLC s deléciami v exóne 19 alebo so substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 EGFR (MARIPOSA)
NSC3003 (MARIPOSA) je randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy 3, v ktorej sa hodnotí účinnosť a bezpečnosť Rybrevantu intravenóznej formy v kombinácii s lazertinibom v porovnaní s monoterapiou osimertinibom ako prvá línia liečby u pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastatickým NSCLC s mutáciou EGFR, u ktorých nie je možné použiť kuratívnu liečbu. Vyžadovalo sa, aby vzorky pacientov mali jednu z dvoch bežných mutácií EGFR (delécia v exóne 19 alebo substitučná mutácia L858R v exóne 21), ktoré boli identifikované lokálnym testovaním. Vzorky nádorového tkaniva (94 %) a/alebo plazmy (6 %) všetkých pacientov boli lokálne testované na určenie stavu delécie v exóne 19 a/alebo substitučnej mutácie L858R v exóne 21 EGFR pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) u 65 % a masívneho paralelného sekvenovania (next generation sequencing, NGS) u 35 % pacientov.
Celkovo bolo randomizovaných 1 074 pacientov (2:2:1), ktorí dostávali Rybrevant intravenóznu formu v kombinácii s lazertinibom, monoterapiu osimertinibom alebo monoterapiu lazertinibu až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Rybrevant intravenózna forma sa podávala intravenózne v dávke
1 050 mg (pacientom s telesnou hmotnosťou < 80 kg) alebo 1 400 mg (pacientom s telesnou hmotnosťou
≥ 80 kg) jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 2 týždne od 5. týždňa. Lazertinib sa podával v dávke 240 mg perorálne jedenkrát denne. Osimertinib sa podával v dávke 80 mg perorálne jedenkrát denne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu mutácie EGFR (delécia v exóne 19 alebo L858R
v exóne 21), rasy (ázijská alebo neázijská) a anamnézy metastáz v mozgu (áno alebo nie).
Základné demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli v jednotlivých liečebných skupinách vyvážené. Medián veku bol 63 (rozsah: 25 – 88) rokov, pričom 45 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov; 62 % boli ženy a 59 % boli Ázijci a 38 % boli belosi. Východisková hodnota výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bola 0 (34 %) alebo 1 (66 %); 69 % nikdy nefajčilo; 41 % už malo metastázy v mozgu a 90 % malo rakovinu v 4. štádiu pri počiatočnej diagnóze. Pokiaľ ide o stav mutácií EGFR, v 60 % išlo o delécie v exóne 19 a v 40 % o substitučné mutácie L858R v exóne 21.
Rybrevant intravenózna forma v kombinácii s lazertinibom preukázal štatisticky významné zlepšenie prežívania bez progresie (PFS) podľa hodnotenia BICR.
Záverečná analýza OS preukázala štatisticky významné zlepšenie OS pre intravenóznu formu Rybrevantu v kombinácii s lazertinibom v porovnaní s osimertinibom (pozri tabuľku 9 a obrázok 2).
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti v štúdii MARIPOSA
| Rybrevant intravenózna forma + lazertinib(N = 429) | Osimertinib (N = 429) | |
| Prežívanie bez progresie (PFS)a | ||
| Počet výskytov | 192 (45 %) | 252 (59 %) |
| Medián, mesiace (95 % IS) | 23,7 (19,1; 27,7) | 16,6 (14,8; 18,5) |
| Pomer šancí (95 % IS); hodnota p | 0,70 (0,58; 0,85); p = 0,0002 | |
| Celkové prežívanie (OS) | ||
| Počet výskytov | 173 (40 %) | 217 (51 %) |
| Medián, mesiace (95 % IS) | NO (42,9; NO) | 36,7 (33,4; 41,0) |
| Pomer šancí (95 % IS); hodnota p | 0,75 (0,61; 0,92); p = 0,0048 | |
| Miera objektívnej odpovede (ORR)a,b | ||
| ORR % (95 % IS) | 80% (76%, 84 %) | 77% (72%, 81 %) |
| Trvanie odpovede (DOR)a,b | ||
| Medián (95% IS), mesiace | 25,8 (20,3; 33,9) | 18,1 (14,8; 20,1) |
BICR = zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie; IS = interval spoľahlivosti; NO = nemožno odhadnúť
Výsledky PFS sú z času ukončenia zberu údajov 11. augusta 2023 s mediánom sledovania 22,0 mesiacov. Výsledky DOR a ORR sú z času ukončenia zberu údajov 13. mája 2024 s mediánom sledovania 31,3 mesiaca. Výsledky OS sú z času ukončenia zberu údajov 4. decembra 2024 s mediánom sledovania 37,8 mesiaca.
-
BICR podľa RECIST v1.1.
-
Na základe potvrdených pacientov s odpoveďou.
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS u predtým neliečených pacientov s NSCLC podľa hodnotenia BICR
Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka OS u predtým neliečených pacientov s NSCLC
Intrakraniálna ORR a DOR podľa BICR boli vopred špecifikované koncové ukazovatele v štúdii MARIPOSA. V podskupine pacientov s intrakraniálnymi léziami na začiatku liečby sa pri kombinácii Rybrevantu intravenóznej formy a lazertinibu preukázala podobná intrakraniálna ORR ako v kontrolnej skupine. Podľa protokolu absolvovali všetci pacienti v štúdii MARIPOSA sériové vyšetrenia MRI mozgu na posúdenie intrakraniálnej odpovede a trvania. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 10.
Tabuľka 10: Intrakraniálna ORR a DOR podľa hodnotenia BICR u pacientov s intrakraniálnymi léziami na začiatku vyšetrenia – MARIPOSA
| Rybrevant intravenózna forma + lazertinib(N = 180) | Osimertinib (N = 186) | |
| Hodnotenie odpovede intrakraniálneho nádoru | ||
| Trvanie intrakraniálnej odpovede | 78 % | 77 % |
| (CR + PR), % (95 % IS) | (71 %; 84 %) | (71 %; 83 %) |
| Úplná odpoveď | 64 % | 59 % |
| Intrakraniálna DOR | ||
| Počet účastníkov s odpoveďou | 140 | 144 |
| Medián, m (95 % IS) | 35,0 (20,4; NO) | 25,1 (22,1; 31,2) |
IS = interval spoľahlivosti NO = nemožno odhadnúť
Výsledky intrakraniálnej ORR a DOR sú z času ukončenia zberu údajov 4. decembra 2024 s mediánom sledovania 37,8 mesiaca.
Predtým liečený NSCLC s deléciami v exóne 19 alebo so substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 EGFR (MARIPOSA-2)
MARIPOSA-2 je randomizovaná (2:2:1) otvorená, multicentrická štúdia fázy 3 s pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s deléciami v exóne 19 alebo so substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 EGFR (testovanie mutácií sa mohlo uskutočniť v čase stanovenia diagnózy lokálne pokročilého alebo metastatického ochorenia alebo po ňom. Testovanie sa nemuselo pri vstupe do štúdie opakovať, ak bol stav mutácií EGFR potvrdený predtým) po zlyhaní predchádzajúcej liečby vrátane inhibítora tyrozínkinázy (TKI) EGFR tretej generácie. V štúdii bolo randomizovaných celkovo
657 pacientov, z ktorých 263 dostávalo karboplatinu a pemetrexed (CP) a 131 dostávalo Rybrevant intravenóznu formu v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom (Rybrevant intravenózna forma-CP).
Okrem toho bolo 263 pacientov randomizovaných na liečbu Rybrevantom intravenóznou formou
v kombinácii s lazertinibom, karboplatinou a pemetrexedom v samostatnej skupine štúdie. Rybrevant intravenózna forma sa podával intravenózne v dávke 1 400 mg (u pacientov < 80 kg) alebo 1 750 mg (u pacientov ≥ 80 kg) jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 3 týždne v dávke 1 750 mg
(u pacientov < 80 kg) alebo 2 100 mg (u pacientov ≥ 80 kg) počnúc 7. týždňom až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Karboplatina sa podávala intravenózne pri ploche pod krivkou koncentrácie v čase 5 mg/ml za minútu (AUC 5) jedenkrát za 3 týždne až do 12 týždňov. Pemetrexed sa podával intravenózne v dávke 500 mg/m2 jedenkrát za 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Pacienti boli stratifikovaní podľa línie liečby osimertinibom (prvá alebo druhá línia), predchádzajúcich metastáz v mozgu (áno alebo nie) a príslušnosti k ázijskej rase (áno alebo nie).
Medián veku 394 pacientov randomizovaných do skupiny Rybrevant intravenózna forma-CP alebo do skupiny CP bol 62 (rozsah: 31 – 85) rokov, pričom 38 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 60 % boli ženy, 48 % boli Ázijci a 46 % boli belosi. Východisková hodnota výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bola 0 (40 %) alebo 1 (60 %); 66 % nikdy nefajčilo; 45 % malo metastázy v mozgu v anamnéze a 92 % malo pri počiatočnej diagnóze rakovinu v 4. štádiu.
Rybrevant intravenózna forma v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom preukázal štatisticky významné zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia (PFS) v porovnaní s karboplatinou
a pemetrexedom s HR 0,48 (95 % IS: 0,36; 0,64; p < 0,0001). V čase druhej priebežnej analýzy OS, s mediánom sledovania približne 18,6 mesiaca pre Rybrevant intravenóznu formu-CP a približne
17,8 mesiaca pre CP, bol OS HR 0,73; 95 % IS: 0,54; 0,99; p = 0,0386). Nebolo to štatisticky významné (testované pri vopred stanovenej hladine významnosti 0,0142).
Výsledky účinnosti zhrnuté v Tabuľke 11.
Tabuľka 11: Výsledky účinnosti v štúdii MARIPOSA-2
| Rybrevant intravenózna forma +karboplatina + pemetrexed(N = 131) | karboplatina + pemetrexed(N = 263) | |
| Prežívanie bez progresie (PFS)a | ||
| Počet výskytov (%) | 74 (57) | 171 (65) |
| Medián, mesiace (95 % IS) | 6,3 (5,6; 8,4) | 4,2 (4,0; 4,4) |
| HR (95 % IS); hodnota p | 0,48 (0,36; 0,64); p < 0,0001 | |
| Celkové prežívanie (OS) | ||
| Počet výskytov (%) | 65 (50) | 143 (54) |
| Medián, mesiace (95 % IS) | 17,7 (16,0; 22,4) | 15,3 (13,7; 16,8) |
| HR (95 % IS); hodnota pb | 0,73 (0,54; 0,99); p = 0,0386 | |
| Miera objektívnej odpovedea | ||
| ORR, % (95 % IS) | 64 % (55 %; 72 %) | 36 % (30 %; 42 %) |
| Pomer šancí (95 % IS); hodnota p | 3,10 (2,00; 4,80); p < 0,0001 | |
| Trvanie odpovede (DOR)a | ||
| Medián, mesiace (95 % IS) | 6,90 (5,52; NO) | 5,55 (4,17; 9,56) |
| Pacienti s DOR ≥ 6 mesiacov | 31,9 % | 20,0 % |
IS = interval spoľahlivosti NO = nemožno odhadnúť
Výsledky PFS, DOR a ORR sú z času ukončenia zberu údajov 10. júla 2023, keď sa vykonalo testovanie hypotéz a konečná analýza týchto cieľových ukazovateľov. Výsledky OS sú z času ukončenia zberu údajov 26. apríla 2024 z druhej priebežnej analýzy OS.
-
Hodnotenie BICR
-
Hodnota p je porovnaná s 2-strannou hladinou významnosti 0,0142. Výsledky OS teda nie sú významné podľa druhej priebežnej analýzy.
Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka PFS u predtým liečených pacientov s NSCLC podľa hodnotenia BICR
Prínos kombinácie Rybrevant intravenózna forma-CP z hľadiska PFS v porovnaní s CP bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných analyzovaných podskupinách vrátane etnickej príslušnosti, veku, pohlavia, fajčenia v anamnéze a stavu metastáz v CNS pri vstupe do štúdie.
Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka OS u predtým liečených pacientov s NSCLC podľa hodnotenia BICR
Údaje o účinnosti pri intrakraniálnych metastázach
Pacienti s asymptomatickými alebo predtým liečenými a stabilnými intrakraniálnymi metastázami boli vhodní na randomizáciu v štúdii MARIPOSA-2. Liečba kombináciou Rybrevant intravenózna forma-CP bola spojená s numerickým nárastom intrakraniálnej ORR (23,3 % pre Rybrevant intravenóznu formu-CP oproti 16,7 % pre CP, pomer šancí 1,52; 95 % IS (0,51; 4,50) a intrakraniálnym DOR (13,3 mesiaca; 95 % IS (1,4; NO) v skupine Rybrevant intravenózna forma-CP v porovnaní s 2,2 mesiaca; 95 % IS (1,4; NO)
v skupine CP). Medián follow-up pre Rybrevant intravenóznu formu-CP bol približne 18,6 mesiaca.
Predtým neliečený nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) s inzerčnými mutáciami v exóne 20 (PAPILLON)
PAPILLON je randomizovaná otvorená multicentrická štúdia fázy 3 porovnávajúca liečbu Rybrevantom intravenóznou formou v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom so samotnou chemoterapiou (karboplatina a pemetrexed) u predtým neliečených pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s aktivujúcimi inzerčnými mutáciami v exóne 20 EGFR. Vzorky nádorového tkaniva (92,2 %) a/alebo plazmy (7,8 %) pre všetkých 308 pacientov boli lokálne testované na stanovenie stavu inzerčných mutácií v exóne 20 EGFR pomocou sekvenovania novej generácie (next generation sequencing, NGS)
u 55,5 % pacientov a/alebo polymerázovou reťazovou reakciou (polymerase chain reaction, PCR)
u 44,5 % pacientov. Vykonalo sa aj centrálne testovanie pomocou tkanivového testu AmoyDx® LC10, testu Thermo Fisher Oncomine Dx Target Test a testu vzoriek plazmy Guardant 360® CDx.
Pacienti s metastázami v mozgu pri skríningu boli zaradení, ak boli definitívne liečení, klinicky stabilní, asymptomatickí a najmenej 2 týždne pred randomizáciou neboli liečení kortikosteroidmi.
Rybrevant intravenózna forma sa podával intravenózne v dávke 1 400 mg (u pacientov < 80 kg) alebo 1 750 mg (u pacientov ≥ 80 kg) jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 3 týždne v dávke
1 750 mg (u pacientov < 80 kg) alebo 2 100 mg (u pacientov ≥ 80 kg) počnúc 7. týždňom až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Karboplatina sa podávala intravenózne pri ploche pod krivkou koncentrácie v čase 5 mg/ml za minútu (AUC 5) jedenkrát za 3 týždne až do 12 týždňov. Pemetrexed sa
podával intravenózne v dávke 500 mg/m2 jedenkrát za 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa výkonnostného stavu ECOG (0 alebo 1) a predchádzajúcich mozgových metastáz (áno alebo nie). Pacienti randomizovaní do skupiny
s karboplatinou a pemetrexedom, u ktorých bola potvrdená progresia ochorenia, mohli prejsť na liečbu Rybrevantom intravenóznou formou v monoterapii.
Celkovo bolo randomizovaných 308 pacientov (1:1) na Rybrevant intravenóznu formu v kombinácii
s karboplatinou a pemetrexedom (N = 153) alebo na karboplatinu a pemetrexed (N = 155). Medián veku bol 62 (rozsah: 27 – 92) rokov, pričom 39 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 58 % boli ženy a 61 % boli Ázijci a 36 % boli belosi. Východisková hodnota výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bola 0 (35 %) alebo 1 (64 %); 58 % nikdy nefajčilo; 23 % malo metastázy
v mozgu v anamnéze a 84 % malo rakovinu v 4. štádiu pri počiatočnej diagnóze.
Primárnym koncovým ukazovateľom v štúdii PAPILLON bol PFS podľa hodnotenia BICR. Medián sledovania bol 14,9 mesiaca (rozsah: 0,3 až 27,0).
Výsledky účinnosti zhrnuté v Tabuľke 12.
Tabuľka 12: Výsledky účinnosti v štúdii PAPILLON
| Rybrevant intravenózna forma + karboplatina + pemetrexed(N = 153) | karboplatina +pemetrexed (N = 155) | |
| Prežívanie bez progresie (PFS)a | ||
| Počet výskytov | 84 (55 %) | 132 (85 %) |
| Medián, mesiace (95 % IS) | 11,4 (9,8; 13,7) | 6,7 (5,6; 7,3) |
| HR (95 % IS); hodnota p | 0,395 (0,29; 0,52); p < 0,0001 | |
| Miera objektívnej odpovedea, b | ||
| ORR, % (95 % IS) | 73 % (65 %, 80 %) | 47 % (39 %, 56 %) |
| Pomer šancí (95 % IS); hodnota p | 3,0 (1,8; 4,8); p < 0,0001 | |
| Úplná odpoveď | 3,9 % | 0,7 % |
| Čiastočná odpoveď | 69 % | 47 % |
| Celkové prežívanie (OS)c | ||
| Počet výskytov | 40 | 52 |
| Medián OS, mesiace (95 % IS) | NO (28,3; NO) | 28,6 (24,4; NO) |
| HR (95 % IS); hodnota p | 0,756 (0,50; 1,14); p = 0,1825 | |
IS = interval spoľahlivosti NO = nemožno odhadnúť
-
Zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie podľa RECIST v1.1
-
Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu.
-
Na základe výsledkov aktualizovaného OS s mediánom sledovania 20,9 mesiaca. Analýza OS nebola upravená vzhľadom na potenciálne mätúce účinky skríženej liečby (78 [50,3 %] pacientov v skupine karboplatina + pemetrexed, ktorí následne dostávali Rybrevant intravenóznu formu v monoterapii).
Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka PFS u predtým neliečených pacientov s NSCLC podľa hodnotenia BICR
Prínos Rybrevantu intravenóznej formy v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom z hľadiska PFS v porovnaní s karboplatinou a pemetrexedom bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách mozgových metastáz pri vstupe do štúdie (áno alebo nie), veku (< 65 rokov alebo
≥ 65 rokov), pohlavia (muži alebo ženy), rasy (ázijská alebo neázijská), hmotnosti (< 80 kg alebo
≥ 80 kg), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 alebo 1) a fajčenia v anamnéze (áno alebo nie).
Obrázok 6: Kaplanova-Meierova krivka OS u predtým neliečených pacientov s NSCLC
Predtým liečený nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) s inzerčnými mutáciami v exóne 20 (CHRYSALIS)
CHRYSALIS je multicentrická, otvorená, multikohortová štúdia vykonaná s cieľom posúdiť bezpečnosť a účinnosť Rybrevantu intravenóznej formy u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC. Účinnosť sa hodnotila u 114 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, ktorí mali inzerčné mutácie v exóne 20 EGFR, u ktorých ochorenie progredovalo počas liečby chemoterapiou na báze platiny alebo po nej a ktorých medián sledovania bol 12,5 mesiaca. U všetkých pacientov sa testovali vzorky nádorového tkaniva (93 %) a/alebo plazmy (10 %) za účelom stanovenia stavu inzerčnej mutácie v exóne 20 EGFR pomocou masívneho paralelného sekvenovania (next generation sequencing, NGS) u 46 % pacientov a/alebo polymerázovou reťazovou reakciou (polymerase chain reaction, PCR)
u 41 % pacientov; u 4 % pacientov metóda testovania nebola špecifikovaná. Pacienti s neliečenými mozgovými metastázami alebo s anamnézou ILD vyžadujúcou liečbu steroidmi s predĺženým účinkom alebo inými imunosupresívami v priebehu posledných 2 rokov neboli zaradení do štúdie. Rybrevant intravenózna forma sa podával intravenózne v dávke 1 050 mg pacientom s telesnou hmotnosťou < 80 kg alebo 1 400 mg pacientom s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 2 týždne od 5. týždňa až do straty klinického prínosu alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola celková miera odpovede (overall response rate, ORR) hodnotená skúšajúcim, definovaná ako potvrdená úplná odpoveď (complete response, CR) alebo čiastočná odpoveď (partial response, PR) na základe RECIST v1.1. Primárny cieľový ukazovateľ bol okrem toho hodnotený zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (blinded independent central review, BICR). Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali trvanie odpovede (duration of response, DOR).
Priemerný vek bol 62 (rozsah: 36 – 84) rokov, pričom 41 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 61 % boli ženy a 52 % boli Ázijci a 37 % boli belosi. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozsah: 1 až 7 terapií). Na začiatku malo 29 % pacientov výkonnostný stav podľa ECOG 0 a 70 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 1; 57 % nikdy nefajčilo; 100 % malo rakovinu v 4. štádiu a 25 % malo predchádzajúcu liečbu metastáz v mozgu. Pri 8 rôznych zvyškoch sa pozorovali inzercie v exóne 20; najčastejšími zvyškami boli A767 (22 %), S768 (16 %), D770 (12 %) a N771 (11 %).
Výsledky účinnosti sú zhrnuté v Tabuľke 13.
Tabuľka 13: Výsledky účinnosti v štúdii CHRYSALIS
| Hodnotenie skúšajúcim (N = 114) | |
| Celková miera odpovedea, b (95 % IS) | 37 % (28 %, 46 %) |
| Úplná odpoveď | 0 % |
| Čiastočná odpoveď | 37 % |
| Trvanie odpovede | |
| Mediánc (95 % IS), mesiace | 12,5 (6,5; 16,1) |
| Pacienti s DOR ≥ 6 mesiacov | 64 % |
IS = interval spoľahlivosti
-
Potvrdená odpoveď
-
Výsledky ORR a DOR podľa hodnotenia skúšajúceho boli v súlade s výsledkami uvedenými v hodnotení BICR; ORR podľa hodnotenia BICR bola 43 % (34 %, 53 %), s 3 % mierou CR a 40 % mierou PR, medián DOR podľa hodnotenia BICR bol 10,8 mesiaca (95 % IS: 6,9; 15,0) a pacienti s DOR ≥ 6 mesiacov podľa hodnotenia BICR tvorili 55 %
-
Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu.
Protinádorová aktivita bola pozorovaná naprieč skúmanými podtypmi mutácií. Immunogenicita
Protilátky proti lieku (ADA, z angl. anti-drug antibodies) boli zriedka zistené po liečbe Rybrevantom subkutánnou formou. Neboli pozorované žiadne dôkazy o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Spomedzi 741 účastníkov, ktorí dostávali Rybrevant subkutánnu formu ako monoterapiu alebo ako súčasť kombinovanej liečby, bolo 66 účastníkov (9 %) pozitívnych na protilátky
proti rHuPH20 vznikajúce pri liečbe. Imunogenicita voči rHuPH20 pozorovaná u týchto účastníkov nemala vplyv na farmakokinetiku amivantamabu.
Starší pacienti
Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a pacientmi vo veku < 65 rokov sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rybrevantom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s NSCLC (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po subkutánnom podaní je geometrický priemer (% CV) biologickej dostupnosti amivantamabu 66,6 % (14,9 %) s mediánom času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie 3 dni na základe individuálnych odhadov parametrov PK amivantamabu pre účastníkov, ktorí dostávali liek subkutánne v populačnej analýze PK.
Pri režime subkutánneho podávania každé 2 týždne bol geometrický priemer (% CV) najvyššej minimálnej koncentrácie amivantamabu po 4. týždennej dávke 335 µg/ml (32,7 %). Priemerná hodnota AUC1 týždeň sa od prvej dávky do 1. dňa 2. cyklu zvýšila 3,5-násobne. Najvyššia minimálna koncentrácia amivantamabu po subkutánnom podaní v monoterapii a v kombinácii s lazertinibom sa zvyčajne pozoruje na konci týždenného dávkovania (1. deň 2. cyklu). Ustálená koncentrácia amivantamabu sa dosiahne približne v 13. týždni. Geometrický priemer (% CV) minimálnej ustálenej koncentrácie amivantamabu
v 1. deň 4. cyklu bol 206 µg/ml (39,1 %).
V tabuľke 14 sú uvedené pozorované geometrické priemery (% CV) najvyšších minimálnych koncentrácií (Ctrough v 1. deň 2. cyklu) a plocha pod krivkou koncentrácie v čase v 2. cykle (AUCdeň 1-15) po odporúčaných dávkach amivantamabu podávaných subkutánne a intravenózne u pacientov s NSCLC.
Tieto cieľové ukazovatele PK boli základom na preukázanie neinferiority, ktorá podporuje premostenie z intravenóznej na subkutánnu liečbu.
Tabuľka 14: Súhrn parametrov sérovej farmakokinetiky amivantamabu u pacientov s NSCLC (štúdia PALOMA-3)
| Parameter | Rybrevant subkutánna forma 1 600 mg(2 240 mg pre telesnú hmotnosť≥ 80 kg) | Rybrevant intravenózna forma 1 050 mg(1 400 mg pre telesnú hmotnosť≥ 80 kg) |
| Geometrický priemer (% CV) | ||
| Ctrough (µg/ml) 1. deň2. cyklu | 335 (32,7 %) | 293 (31,7 %) |
| AUC(deň 1-15) 2. cyklus (µg/ml) | 135 861 (30,7 %) | 131 704 (24,0 %) |
Pri režime subkutánneho podávania každé 3 týždne bol geometrický priemer (% CV) najvyššej minimálnej koncentrácie amivantamabu po 3. týždennej dávke 438 µg/ml (26,6 %). Geometrický priemer (% CV) minimálnej ustálenej koncentrácie amivantamabu bol 208 µg/ml (35,6 %).
Pri režime subkutánneho podávania každé 4 týždne bol geometrický priemer (% CV) najvyššej minimálnej koncentrácie amivantamabu po 4. týždennej dávke 350 µg/ml (30,5 %). Geometrický priemer (% CV) minimálnej ustálenej koncentrácie amivantamabu bol 131 µg/ml (55,9 %).
Distribúcia
Na základe odhadov jednotlivých parametrov PK amivantamabu pre účastníkov, ktorí ho dostávali subkutánne v populačnej analýze PK, je geometrický priemer (% CV) celkového distribučného objemu pre amivantamab podávaný subkutánne 5,69 l (23,8 %).
Eliminácia
Na základe odhadov jednotlivých parametrov PK amivantamabu pre účastníkov, ktorí ho dostávali subkutánne v populačnej analýze PK, je odhadovaný geometrický priemer (% CV) lineárneho klírensu (CL) a terminálneho polčasu spojeného s lineárnym klírensom 0,224 l/deň (26,0 %) a 18,8 dňa (34,3 %) v uvedenom poradí.
Špeciálne skupiny pacientov
Starší pacienti
Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike amivantamabu v závislosti od veku (21 – 88 rokov).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou (60 ≤ klírens kreatinínu [CrCl] < 90 ml/min), stredne závažnou (29 ≤ CrCl
< 60 ml/min) alebo závažnou (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa nepozoroval žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku amivantamabu. Údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené (n = 1), ale neexistujú dôkazy, ktoré by naznačovali, že u týchto pacientov je potrebná úprava dávky. Vplyv ochorenia obličiek v terminálnom štádiu (CrCl < 15 ml/min) na farmakokinetiku amivantamabu nie je známy.
Porucha funkcie pečene
Je nepravdepodobné, že zmeny funkcie pečene budú mať nejaký vplyv na elimináciu amivantamabu, pretože molekuly na báze IgG1, ako je amivantamab, nie sú metabolizované pečeňovými enzýmami.
V dôsledku mierneho [(celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN) alebo (ULN < celkový bilirubín
≤ 1,5 x ULN)] alebo stredne závažného (1,5 x ULN < celkový bilirubín ≤ 3 x ULN a akékoľvek AST) poškodenia funkcie pečene nebol pozorovaný žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku amivantamabu. Údaje u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie pečene sú obmedzené
(n = 1), ale neexistujú dôkazy, ktoré by naznačovali, že u týchto pacientov je potrebná úprava dávky. Účinok závažného (celkový bilirubín > 3-násobok ULN) poškodenia funkcie pečene na farmakokinetiku amivantamabu nie je známy.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika amivantamabu u pediatrických pacientov nebola skúmaná.
Farmaceutické informácie - Rybrevant 10 ml/1600 mg
Rekombinantná ľudská hyaluronidáza (rHuPH20) Dihydrát disodnej soli EDTA
Ľadová kyselina octová L-metionín
Polysorbát 80 (E433) Trihydrát octanu sodného Sacharóza
Voda na injekcie
Neotvorená liekovka 2 roky
Pripravená striekačka
Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná do 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C a následne do 24 hodín pri teplote 15 °C až 30 °C. Z mikrobiologického hľadiska platí, že ak spôsob prípravy dávky nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, liek sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, sú časy a podmienky uchovávania na zodpovednosti používateľa.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky uchovávania po príprave injekčnej striekačky, pozri časť 6.3.
10 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom s obsahom 1 600 mg amivantamabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou.
14 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom s obsahom 2 240 mg amivantamabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou.
15 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom s obsahom 2 400 mg amivantamabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou.
22 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom s obsahom 3 520 mg amivantamabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou.
a iné zaobchádzanie s liekom
Rybrevant subkutánna forma je len na jednorazové použitie a je pripravený na použitie. Injekčný roztok sa má pripraviť pomocou aseptickej techniky nasledovne:
Príprava
-
Na základe východiskovej hmotnosti pacienta stanovte potrebnú dávku a potrebnú injekčnú liekovku (liekovky) s Rybrevantom subkutánnou formou (pozri časť 4.2).
-
Pri dávkovaní každé 4 týždne pacienti s hmotnosťou < 80 kg dostávajú 1 600 mg od 1. do 4. týždňa, potom 3 520 mg každé 4 týždne počnúc 5. týždňom. Pacienti s hmotnosťou ≥ 80 kg dostávajú
2 240 mg týždenne od 1. do 4. týždňa, potom 4 640 mg každé 4 týždne počnúc 5. týždňom.
-
Pri dávkovaní každé 2 týždne pacienti s hmotnosťou < 80 kg dostávajú 1 600 mg a pacienti
s hmotnosťou ≥ 80 kg dostávajú 2 240 mg týždenne od 1. do 4. týždňa a potom každé 2 týždne počnúc 5. týždňom.
-
Pri dávkovaní každé 3 týždne pacienti s hmotnosťou < 80 kg dostávajú 1 600 mg 1. deň 1. týždňa, potom 2 400 mg týždenne od 2. do 4. týždňa a potom každé 3 týždne počnúc 7. týždňom. Pacienti
s hmotnosťou ≥ 80 kg dostávajú 2 240 mg 1. deň 1. týždňa, potom 3 360 mg týždenne od 2. do
4. týždňa a potom každé 3 týždne počnúc 7. týždňom.
-
Vyberte príslušnú injekčnú liekovku s Rybrevantom subkutánnou formou z chladničky (2 °C až 8 °C).
-
Skontrolujte, či je roztok Rybrevantu bezfarebný až svetložltý. Nepoužívajte, ak sú prítomné nepriehľadné častice, ak došlo k zmene farby alebo ak sú v roztoku prítomné iné cudzie častice.
-
Rybrevant subkutánnu formu nechajte pri izbovej teplote (15 °C až 30 °C) najmenej počas 15 minút. Rybrevant subkutánnu formu nezahrievajte žiadnym iným spôsobom. Netraste.
-
Odoberte požadovaný objem Rybrevantu subkutánnej formy z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky vhodnej veľkosti pomocou prenosovej ihly. Menšie injekčné striekačky si vyžadujú menšiu silu počas prípravy a podávania.
-
Žiadny objem injekcie nemá presiahnuť 15 ml. Dávky vyžadujúce viac ako 15 ml rozdeľte do viacerých injekčných striekačiek na približne rovnaké objemy.
-
Rybrevant subkutánna forma je kompatibilný s injekčnými ihlami z nehrdzavejúcej ocele, polypropylénovými a polykarbonátovými injekčnými striekačkami a polyetylénovými, polyuretánovými a polyvinylchloridovými subkutánnymi infúznymi súpravami. Na prepláchnutie infúznej súpravy sa v prípade potreby môže použiť aj roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
-
Prenosovú ihlu vymeňte za príslušnú pomôcku na prepravu alebo podanie. Na zabezpečenie jednoduchého podávania sa odporúča použiť ihlu veľkosti 21 G až 23 G alebo infúznu súpravu.
Uchovávanie pripravenej injekčnej striekačky
Pripravená injekčná striekačka sa má podať okamžite. Ak nie je možné okamžité podanie, pripravenú injekčnú striekačku uchovávajte v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C maximálne 24 hodín a následne pri
izbovej teplote 15 °C až 30 °C maximálne 24 hodín. Pripravená injekčná striekačka sa má zlikvidovať, ak sa uchováva dlhšie ako 24 hodín v chladničke alebo dlhšie ako 24 hodín pri izbovej teplote. Ak sa uchováva v chladničke, roztok má pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.
Likvidácia
Tento liek je určený len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.