Rubraca 250 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Rubraca 250 mg
Liek Rubraca je indikovaný ako monoterapia na udržiavaciu liečbu dospelých pacientok s pokročilým (štádiá FIGO III a IV) epitelovým karcinómom vaječníkov (Epithelial Ovarian Cancer, EOC), karcinómom vajíčkovodov (Fallopian Tube Cancer, FTC) alebo primárnym karcinómom pobrušnice (Primary Peritoneal Cancer, PPC) vo vysokom štádiu, ktoré vykazujú odpoveď (úplnú alebo čiastočnú) po ukončení chemoterapie prvej línie na báze platiny.
Liek Rubraca je indikovaný ako monoterapia na udržiavaciu liečbu dospelých pacientok s relabujúcim epitelovým karcinómom vaječníkov (EOC), karcinómom vajíčkovodov (FTC) alebo primárnym karcinómom pobrušnice (PPC) vo vysokom štádiu, citlivých na platinu, ktoré vykazujú odpoveď (úplnú alebo čiastočnú) na chemoterapiu na báze platiny.
Liečba Rubracou sa musí začať a byť podávaná pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protinádorových liekov.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 600 mg Rubracy užívaných dvakrát denne, čo zodpovedá celkovej dennej dávke 1 200 mg.
Pacientky majú zahájiť udržiavaciu liečbu liekom Rubraca najneskôr 8 týždňov po podaní poslednej dávky liečebného režimu na bázy platiny.
Trvanie liečby
Udržiavacia liečba prvej línie pokročilého karcinómu vaječníkov:
Pacientky môžu pokračovať v liečbe až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo ukončenia 2 rokov liečby.
Udržiavacia liečba relabujúceho karcinómu vaječníkov citlivého na platinu:
Pacientky môžu pokračovať v liečbe až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Ak pacientka vyvracia dávku Rubracy, nemá opätovne užiť danú dávku, ale má užiť ďalšiu naplánovanú dávku..
Vynechané dávky
Ak pacientka vynechá dávku Rubracy, pokračuje užitím ďalšej naplánovanej dávky.
Úpravy dávkovania v dôsledku nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sa môžu zvládnuť prerušením liečby a/alebo znížením dávky pri stredne závažných až závažných reakciách (t. j. 3. alebo 4. stupeň podľa CTCAE), ako je napríklad neutropénia, anémia a trombocytopénia.
Na začiatku liečby sa môžu vyskytnúť, vo všeobecnosti prechodné, zvýšené hodnoty pečeňových transamináz (aspartátaminotransferázy (AST) a/alebo alanínaminotransferázy (ALT)). 1. až 3. stupeň zvýšenia hodnôt AST/ALT je možné zvládnuť bez zmeny v dávkovaní rukaparibu alebo s úpravou liečby (prerušenie a/alebo zníženie dávky). Pri 4. stupni reakcií sa vyžaduje úprava liečby (pozri tabuľku 2).
Ostatné stredne závažné až závažné nehematologické nežiaduce reakcie, ako je nauzea a vracanie je možné zvládnuť prerušením liečby a/alebo znížením dávky, pokiaľ nie sú adekvátne regulované vhodnou symptomatickou liečbou.
Tabuľka č. 1. Odporúčané úpravy dávkovania
| Zníženie dávky | Dávka |
| Počiatočná dávka | 600 mg dvakrát denne (dve 300 mg tablety dvakrát denne) |
| Prvé zníženie dávky | 500 mg dvakrát denne (dve 250 mg tablety dvakrát denne) |
| Druhé zníženie dávky | 400 mg dvakrát denne (dve 200 mg tablety dvakrát denne) |
| Tretie zníženie dávky | 300 mg dvakrát denne (jedna 300 mg tableta dvakrát denne) |
Tabuľka 2. Liečba zvýšených hodnôt AST/ALT vznikajúcich pri liečbe
| Stupeň zvýšených hodnôt AST/ALT | Liečba |
| Stupeň 3 bez iných známok poruchy funkcie pečene | Sledujte funkciu pečene každý týždeň až do dosiahnutia stupňa ≤ 2Pokračujte v liečbe rukaparibom za predpokladu, že je hladina bilirubínu <HHN a alkalická fosfatáza < 3 × HHNPrerušte liečbu, pokiaľ hladina AST/ALT neklesne počas 2 týždňoch na stupeň ≤ 2, potom opäť zahájte liečbu rukaparibom pri rovnakejalebo zníženej dávke |
| Stupeň 4 | Prerušte podávaní rukaparibu, pokiaľ sa hodnoty nevrátia na stupeň ≤ 2, potom opäť zahájte liečbu rukaparibom pri zníženej dávke a sledujtefunkciu pečene každý týždeň počas 3 týždňov |
Špeciálne populácie
Staršie pacientky
U starších pacientok (vo veku ≥ 65 rokov) sa neodporúča upravovať počiatočnú dávku (pozri časť 4.8 a 5.2). Nie je možné vylúčiť vyššiu citlivosť niektorých starších pacientok (vo veku ≥ 65 rokov) na nežiaduce udalosti. Existujú obmedzené klinické údaje u pacientok vo veku 75 a viac rokov.
Porucha funkcie pečene
U pacientok s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava počiatočnej dávky (pozri časť 5.2). U pacientok so stredne závažnou poruchou funkcie pečene je treba starostlivo sledovať funkciu pečene a výskyt nežiaducich účinkov. Neexistujú žiadne klinické údaje u pacientok so závažnou poruchou funkcie pečene (t.j. hladina celkového bilirubínu > 3-násobok HHN), preto sa neodporúča podávať rukaparib pacientkam so závažnou poruchou funkcie pečene.
Porucha funkcie obličiek
U pacientok s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava počiatočnej dávky (pozri časť 5.2). Neexistujú žiadne klinické údaje u pacientok so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr nižšia ako 30 ml/min), preto sa neodporúča podávať rukaparib pacientkam so závažnou poruchou funkcie obličiek. Rukaparib sa môže podávať pacientkam so závažnou poruchou funkcie obličiek, iba ak potenciálny prínos prevažuje nad rizikom. Pacientky so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek musia byť dôkladne monitorované
s ohľadom na funkciu obličiek a nežiaduce reakcie.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Rubracy u detí alebo dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Rubraca je určená na vnútorné použitie a môže sa užívať s jedlom alebo bez neho. Dávky sa musia užívať približne s 12-hodinovým odstupom. Pozri časť 5.2.
Precitlivenosť na rukaparib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 Dojčenie (pozri časť 4.6).
Hematologická toxicita
Počas liečby rukaparibom môžu byť pozorované udalosti myelosupresie (anémia, neutropénia, trombocytopénia), ktoré sa zvyčajne prvýkrát vyskytnú po 8 až 10 týždňoch liečby rukaparibom. Tieto reakcie sa dajú zvládnuť bežným lekárskym ošetrením a/alebo v závažnejších prípadoch úpravou dávkovania. Odporúča sa vyšetrenie kompletného krvného obrazu pred začatím liečby Rubracou a nasledovne každý mesiac. Liečba Rubracou po predchádzajúcej chemoterapii sa u pacientok nemá začať, kým sa nedostaví úprava z hematologickej toxicity (≤ 1. stupeň podľa CTCAE).
Pri liečbe nízkych hodnôt krvného obrazu musí byť implementovaná podporná starostlivosť
a dodržované postupy zdravotníckeho zariadenia pri liečbe anémie a neutropénie. Liečba Rubracou sa má prerušiť alebo sa majú dávky znížiť podľa Tabuľky č. 1 (pozri časť 4.2) a krvný obraz sa má monitorovať každý týždeň až do jeho úpravy. Ak sa hodnoty po 4 týždňoch neupravia prinajhoršom na
1. stupeň podľa CTCAE, pacientku je nutné poslať na ďalšie vyšetrenia u hematológa.
Myelodysplastický syndróm/akútna myeloidná leukémia
U pacientok, ktoré užívali rukaparib, boli hlásené myelodysplastický syndróm/akútna myeloidná leukémia (MDS/AML), vrátane prípadov, ktoré boli smrteľné. Trvanie liečby rukaparibom u pacientok, u ktorých sa vyskytol MDS/AML, sa pohybovalo v rozmedzí od < 2 mesiacov až približne 6 rokov.
Pri podozrení na MDS/AML danú pacientku je nutné poslať na ďalšie vyšetrenia u hematológa vrátane analýzy kostnej drene a odberu vzorky krvi na cytogenetiku. Ak sa po vyšetrení po vyšetrení pre pretrvávajúcu hematologickú toxicitu potvrdí MDS/AML, liečba Rubracou sa má prerušiť.
Fotosenzitivita
U pacientok liečených rukaparibom bola pozorovaná fotosenzitivita. Pacientky sa musia vyhýbať priamemu slnečnému žiareniu, pretože počas liečby rukaparibom môže skôr dôjsť k popáleninám. Počas pobytu vonku pacientky musia nosiť klobúk a ochranný odev, používať krém na opaľovanie a balzam na pery s ochranným faktorom proti slnečnému žiareniu (sunprotectionfactor, SPF) najmenej 50.
Gastrointestinálne toxicity
Gastrointestinálne toxicity (nauzea a vracanie) sú pri rukaparibe často hlásené, vo všeobecnosti sú nízkeho stupňa (1. alebo 2. stupeň podľa CTCAE) a možno ich zvládnuť znížením dávky (pozri Tabuľku č. 1) alebo prerušením liečby. Na liečbu nauzey/vracania sa môžu podávať antiemetiká, ako sú antagonisty 5-HT3, dexametazón, aprepitant a fosaprepitant, ktorých použitie môže tiež byť zvážené profylakticky, pred začatím podávania Rubracy. Je dôležité tieto príhody proaktívne liečiť, aby nedošlo k výskytu dlhodobých alebo závažnejších príhod nauzey/vracania, ktoré môžu viesť
ku vzniku komplikácií, ako je dehydratácia alebo hospitalizácia. Obštrukcie čriev
U pacientok s karcinómom vaječníkov liečených rukaparibom boli v klinických skúšaniach pozorované prípady obštrukcie čriev; u 3,5 % pacientok liečených rukaparibom sa vyskytla závažná udalosť obštrukcie čriev, z toho s fatálnymi následkami u 1 pacientky liečenej rukaparibom (menej ako 0,1 %). U pacientok s karcinómom vaječníkov sa na vzniku obštrukcie čriev môže podieľať základné ochorenie. V prípade podozrenia na obštrukciu čriev sa má vykonať rýchle diagnostické vyšetrenie a pacientka má byť náležite liečená.
Embryofetálna toxicita
V prípade podania tehotnej žene môže Rubraca poškodiť plod na základe mechanizmu jej účinku a zistení zo štúdií na zvieratách. V štúdii reprodukcie na zvieratách viedlo podanie rukaparibu gravidným potkanom v období organogenézy k embryofetálnej toxicite pri expozíciách v dávkach
nižších, ako sú dávky u pacientok, ktoré dostávajú odporúčanú dávku pre ľudí 600 mg dvakrát denne (pozri časť 5.3).
Gravidita/antikoncepcia
Tehotné ženy musia byť informované o možnom riziku pre plod. Ženy v plodnom veku musia byť upozornené, aby počas liečby a 6 mesiacov od poslednej dávky Rubracy používali účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Ženám v plodnom veku sa pred začatím liečby odporúča urobiť tehotenský test.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinok iných liekov na rukaparib
Neboli zistené enzýmy zodpovedné za metabolizmus rukaparibu. Na základe údajov in vitro CYP2D6 a v menšom rozsahu CYP1A2 a CYP3A4 preukázali schopnosť metabolizovať rukaparib. Hoci v podmienkach in vitro bol metabolizmus rukaparibu prostredníctvom CYP3A4 pomalý, nie je možné vylúčiť významný vplyv CYP3A4 v podmienkach in vivo. Pri súbežnom používaní silných inhibítorov alebo induktorov CYP3A4 je potrebná opatrnosť.
In vitro sa preukázalo, že rukaparib je substrátom pre P-gp a BCRP. Účinok inhibítorov P-gp a BCRP na FK rukaparibu nemožno vylúčiť. Pri súbežnom podávaní rukaparibu s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi P-gp, sa vyžaduje opatrnosť.
Účinok rukaparibu na iné lieky
V štúdiách zameraných na interakciu liekov u pacientok s nádorom sa hodnotili účinky rukaparibu po dosiahnutí rovnovážneho stavu pri podávaní 600 mg dvakrát denne na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP a P-gp pri jednorazovej perorálnej dávke citlivých sond (kofeín, S-warfarín, omeprazol, midazolam, rosuvastatín a digoxín, v príslušnom poradí). Skúmal sa tiež vplyv rukaparibu na farmakokinetiku kombinovanej perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol a levonorgestrel). Podľa údajov rukaparib je stredne silný inhibítor CYP1A2 a mierny inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A. Rukaparib tiež okrajovo inhibuje P-gp a mierne inhibuje BCRP v čreve.
Substráty pre CYP1A2
Rukaparib nepreukázal žiaden účinok na Cmaxkofeínu, ale v strednej miere zvýšil hodnotu AUCinfkofeínu 2,55-násobne (90 % CI: 2,12; 3,08). Pri súbežnom podávaní liekov metabolizovaných CYP1A2, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom (napr. tizanidín, teofylín), možno zvážiť úpravu dávkovania na základe vhodného klinického monitorovania.
Substráty pre CYP2C9
Rukaparib zvýšil u S-warfarínuCmax 1,05-násobne (90 % CI: 0,99 až 1,12) a AUC0-96 h. 1,49-násobne (90 % CI: 1,40 až 1,58), v príslušnom poradí. Pri súbežnom podávaní liekov, ktoré sú substrátmi pre CYP2C9 s úzkym terapeutickým indexom (napr. warfarín, fenytoín), možno zvážiť úpravu dávkovania podľa klinickej indikácie. Je potrebné zvýšiť opatrnosť a zvážiť dodatočné monitorovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalised Ratio, INR) pri súbežnom podávaní warfarínu a pri monitorovaní liečebnej dávky fenytoínu, v prípade súbežného podávania
spolu s rukaparibom.
Substráty pre CYP2C19
Rukaparib zvýšil u omeprazoluCmax 1,09-násobne (90 % CI: 0,93 až 1,27) a AUCinf1,55-násobne (90 % CI: 1,32 až 1,83). Riziko klinicky relevantného účinku pri súbežnom podávaní inhibítorov protónovej pumpy (protonpumpinhibitor, PPI) je pravdepodobne nízke (pozri časť 5.2). Pri súbežne podávaných liekoch, ktoré sú substrátmi pre CYP2C19, nie je potrebná úprava dávkovania.
Substráty pre CYP3A
Rukaparib zvýšil u midazolamuCmax 1,13-násobne (90 % CI: 0,95 až 1,36) a AUCinf1,38-násobne (90 % CI: 1,13 až 1,69). Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri súbežnom podávaní liekov, ktoré sú substrátmi pre CYP3A s úzkym terapeutickým indexom (napr. alfentanil, astemizol, cisaprid, cyklosporín, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus, takrolimus, terfenadín). Úpravy dávok sa môžu zvážiť, v prípade klinickej indikácie podľa pozorovaných nežiaducich reakcií.
Perorálna antikoncepcia
Rukaparib zvýšil u etinylestradiolu Cmax 1,09-násobne (90 % CI: 0,94 až 1,27) a AUClast 1,43-násobne (90 % CI: 1,15 až 1,77). Rukaparib zvýšil u levonorgestrelu Cmax 1,19-násobne (90 % CI: 1,00 až 1,42) a AUClast 1,56-násobne (90 % CI: 1,33 až 1,83). Pri súbežnom podávaní perorálnej antikoncepcie nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Substráty BCRP
Rukaparib zvýšil u rosuvastatínu Cmax 1,29-násobne (90 % CI: 1,07 až 1,55) a AUCinf 1,35-násobne (90 % CI: 1,17 až 1,57). Pri súbežne podávaných liekoch, ktoré sú substrátmi BCRP, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Substráty pre P-gp
Rukaparib nepreukázal žiaden účinok na Cmax digoxínu, ale okrajovo zvyšoval hodnotu AUC0-72 h. 1,20-násobne (90 % CI: 1,12; 1,29). Pri súbežnej podávaných liekoch, ktoré sú substrátmi P-gp, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Interakcia rukaparibu s inými enzýmami a s transportérom bola hodnotená in vitro. Rukaparib je slabým inhibítorom CYP2C8, CYP2D6 a UGT1A1. Rukaparib spôsobil reguláciu CYP2B6 smerom nadol v ľudských hepatocytoch v klinicky relevantných expozíciách. Rukaparib je silným inhibítorom MATE1 a MATE2-K, stredne silným inhibítorom OCT1 a slabým inhibítorom OCT2. Nakoľko inhibíciou týchto transportérov by sa mohlo znížiť vylučovanie metformínu obličkami a znížiť vychytávanie metformínu pečeňou, odporúča sa zvýšená opatrnosť pri súbežnom podávaní metformínu spolu s rukaparibom. Klinický význam inhibície UGT1A1 rukaparibom nie je jasný. Pri súbežnom podávaní rukaparibu so substrátmi pre UGT1A1 (napr. irinotekánom) pacientkam s UGT1A1*28 (slabý metabolizér) sa vyžaduje opatrnosť z dôvodu možného zvýšenia expozície SN-38 (aktívnemu metabolituirinotekánu) a s tým súvisiacich toxicít.
Ženy v plodnom veku/antikoncepcia u žien
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby rukaparibom zabránili otehotneniu. Pacientkam sa musí odporučiť používať účinnú antikoncepciu počas liečby a po dobu 6 mesiacov od užitia poslednej dávky rukaparibu (pozri časť 4.5).
Gravidita
Údaje o použití rukaparibu u gravidných žien nie sú k dispozícii alebo sú obmedzené. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe mechanizmu účinku a predklinických údajov rukaparib môže pri podávaní tehotným ženám spôsobiť poškodenie plodu. Rubraca sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu rukaparibom.
Ženám v plodnom veku sa pred začatím liečby odporúča urobiť tehotenský test. Dojčenie
Neboli vykonané žiadne štúdie na zvieratách zamerané na vylučovanie rukaparibu do materského mlieka. Nie je známe, či sa rukaparib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rubraca sa nesmie užívať počas dojčenia.
Dojčenie je počas liečby Rubracou a po dobu 2 týždňov od užitia poslednej dávky kontraindikované z dôvodu pravdepodobného výskytu závažných nežiaducich udalostí u dojčených detí spôsobených Rubracou (pozri časť 4.3).
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch rukaparibu na fertilitu u ľudí. Na základe štúdií vykonaných na zvieratách nemožno vylúčiť vplyv na fertilitu v súvislosti s užívaním rukaparibu (pozri časť 5.3). Rukaparib môže mať vplyv na fertilitu u ľudí aj na základe mechanizmu svojho účinku.
Rubraca má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientok, ktoré hlásili únavu, nauzeu alebo závraty pri liečbe Rubracou, sa odporúča zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil rukaparibu je založený na údajoch 1 594 pacientok v klinických skúšaniach u karcinómu vaječníkov liečených monoterapiou rukaparibom. Pacientky boli vystavené rukaparibu na medián 7,4 mesiaca.
K nežiaducim reakciám vyskytujúcim sa u ≥ 20 % pacientok užívajúcich rukaparib patrili nauzea, únava/asténia, vracanie, anémia, bolesť brucha, dysgeúzia, zvýšené hodnoty ALT, zvýšené hodnoty AST, znížená chuť na jedlo, hnačka, neutropénia a trombocytopénia. Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna až stredne závažná (1. alebo 2. stupeň).
K nežiaducim reakciám ≥ 3. stupňa vyskytujúcim sa u > 5 % pacientok patrili anémia (25 %), zvýšené hodnoty ALT (10 %), neutropénia (10 %), únava/asténia (9 %) a trombocytopénia (7 %). Jedinou závažnou nežiaducou reakciou vyskytujúcou sa u > 2 % pacientok bola anémia (5 %).
K nežiaducim reakciám, ktoré najčastejšie viedli k zníženiu dávky alebo k prerušeniu liečby, patrila anémia (23 %), únava/asténia (15 %), nauzea (14 %), trombocytopénia (14 %), neutropénia
(10 %) a zvýšené hodnoty AST/ALT (10 %). Nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby sa vyskytli u 15 % pacientok, pričom najčastejšie hlásenými boli trombocytopénia, nauzea, anémia
a asténia/únava.
Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke
Frekvencia nežiaducich reakcií je uvedená podľa tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA (SOC) podľa preferovaného termínu. Frekvencie nežiaducich reakcií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka č. 3. Nežiaduce reakcie zoradené podľa tried orgánových systémov podľa databázy
MedDRA
| Nežiaduce účinky | ||
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Frekvencia všetkých stupňov podľa CTCAE | Frekvencia od 3. stupňa podľa CTCAE |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | ČastéMyelodysplastický syndróm/ akútna myeloidná leukémia a | Časté Myelodysplastický syndróm / akútnamyeloidná leukémia a |
| Poruchy krvi a lymfatického | Veľmi časté | Veľmi časté |
| systému | Anémia b, trombocytopénia b, | Anémia b, neutropénia b |
| neutropénia b, leukopénia b | Časté | |
| Časté | Trombocytopénia b, | |
| Lymfopénia b, | febrilná neutropénia, | |
| Febrilná neutropénia | leukopénia b, lymfopénia | |
| b | ||
| Poruchy imunitného systému | ČastéPrecitlivenosť c | Menej častéPrecitlivenosť c |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Veľmi časté | Časté |
| Znížená chuť na jedlo, zvýšená | Znížená chuť na jedlo, | |
| hladina kreatinínu v krvi b, | dehydratácia, | |
| hypercholesterolémia b, | hypercholesterolémia b | |
| Časté | Menej časté | |
| Dehydratácia | Zvýšená hladina | |
| kreatinínu v krvi b | ||
| Poruchy nervového systému | Veľmi častéDysgeúzia, závrat | Menej častéDysgeúzia, závrat |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Veľmi častéDýchavičnosť | Menej častéDýchavičnosť |
| Poruchy gastrointestinálneho | Veľmi časté | Časté |
| traktu | Nauzea, vracanie, hnačka, | Nauzea, vracanie, |
| dyspepsia, bolesť brucha | hnačka, bolesť brucha, | |
| Časté | obštrukcia čriev d | |
| Obštrukcia čriev d, stomatitída | Menej časté | |
| Dyspepsia, stomatitída | ||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Veľmi časté | Časté |
| Zvýšená hodnota | Zvýšená hodnota | |
| alanínaminotransferázy / | alanínaminotransferázy / | |
| zvýšená hodnota aspartát | zvýšená hodnota aspartát | |
| aminotransferázy | aminotransferázy | |
| Časté | Menej časté | |
| Zvýšené hodnoty transamináz b | Zvýšené hodnoty | |
| transamináz b | ||
| Poruchy kože a podkožného | Veľmi časté | Menej časté |
| tkaniva | Fotosenzitívna reakcia, vyrážka | Fotosenzitívna reakcia, |
| Časté | vyrážka, makulo- | |
| Makulo-palulárna vyrážka, syndróm | palulárna vyrážka, | |
| palmárno- | syndróm palmárno- | |
| plantárnejerytrodyzestézie, erytém | plantárnej | |
| erytrodyzestézie | ||
| Celkové poruchy a reakcie | Veľmi časté | Časté |
| v mieste podania | Únava e, pyrexia | Únava e |
| Menej časté | ||
| Pyrexia |
a Miera MDS/AML vychádza z celkovej súhrnnej populácie 3 025 pacientok, ktoré užili jednu perorálnu dávku rukaparibu.
b Vrátane laboratórnych nálezov
c Najčastejšie pozorované príhody zahŕňajú precitlivenosť, liekovú precitlivenosť a opuch/edém tváre a očí.
d Vrátane obštrukcie čriev, obštrukcie hrubého čreva a obštrukcie tenkého čreva
e Vrátane únavy, asténie a letargie
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Hematologická toxicita
Hematologické nežiaduce reakcie všetkých stupňov podľa CTCAE, ktorými sú anémia, trombocytopénia a neutropénia, boli hlásené u 46 %, 26 % a 21 % pacientok v danom poradí. Pre anémiu a trombocytopéniu bola liečba prerušená u 2 % a 1 % pacientok, v uvedenom poradí.
Nežiaduce reakcie najmenej 3. stupňa podľa CTCAE sa vyskytli u 25 % (anémia), 10 % (neutropénia) a 7 % (trombocytopénia) pacientok. Čas prepuknutia nežiaducich reakcií myelosupresie najmenej 3. stupňa nastal celkovo neskôr počas liečby (najmenej po 2 mesiacoch). Informácie týkajúce sa zmiernenia a riadenia rizík sú uvedené v časti 4.4.
Myelodysplastický syndróm/ akútna myeloidná leukémia
MDS/AML sú závažné nežiaduce reakcie vyskytujúce sa menej často (0,5 %) u pacientok počas liečby a počas 28-dňového ďalšieho sledovania bezpečnosti a často (1,1 %) u všetkých pacientok, vrátane dlhodobého ďalšieho sledovania bezpečnosti (miera vypočítaná na základe celkovej populácie zameranej na bezpečnosť s počtom 3 025 pacientok, ktoré užili najmenej jednu perorálnu dávku rukaparibu vo všetkých klinických štúdiách). V placebom kontrolovaných štúdiách ARIEL3
a ATHENA-MONO bol výskyt MDS/AML počas liečby u pacientok, ktoré užívali placebo, 1,6 % a 0,5 % v uvedenom poradí. Hoci počas liečby neboli hlásené žiadne prípady u pacientok, ktoré dostávali placebo, počas dlhodobého sledovania bezpečnosti bolo hlásených šesť prípadov
u pacientok, ktoré dostávali placebo. Všetky pacientky mali potenciálne prospievajúce faktory k vzniku MDS/AML; všetky tieto pacientky užívali predchádzajúce chemoterapeutické režimy obsahujúce platinu a/alebo iné liečivá poškodzujúce DNA. Informácie týkajúce sa zmiernenia
a riadenia rizík sú uvedené v časti 4.4.
Gastrointestinálne toxicity
Vracanie bolo hlásené u 37 % pacientok a nauzea u 68 % pacientok a boli vo všeobecnosti nízkeho stupňa (1. až 2. stupeň podľa CTCAE).U 39 % pacientok liečených rukaparibom bola hlásená bolesť brucha (kombinácia výrazov bolesť brucha, bolesť v dolnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha), ktorá sa však vyskytovala veľmi často (34 %) aj u pacientok liečených placebom, s najväčšou pravdepodobnosťou vo spojení so základným onemocnením. Informácie týkajúce sa zmiernenia
a riadenia rizík sú uvedené v časti 4.4.
Fotosenzitivita
Fotosenzitivita bola hlásená u 10 % pacientok ako nízky stupeň kožných reakcií (1. alebo 2. stupeň podľa CTCAE) a 0,2 % pacientok ako reakcia stupňa ≥ 3 podľa CTCAE. Informácie týkajúce sa zmiernenia a riadenia rizík sú uvedené v časti 4.4.
Zvýšené hladiny aminotransferáz v sére (AST/ALT)
Príhody súvisiace so zvýšenými hladinami alaninaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST), boli hlásené u 39 % (všetky stupne) a 10 % (≥ CTCAE stupňa 3) pacientok. Tieto zvýšené hodnoty sa vyskytli do prvých niekoľko týždňov liečby rukaparibom, boli reverzibilné a zriedkavo súviseli so zvýšenou hladinou bilirubínu. Zvýšené hodnoty ALT boli pozorované u 37 % (všetky stupne) a 10 % ((≥ CTCAE stupňa 3) pacientok, zvýšené hodnoty AST u 33 % (všetky stupne) a 3 % (≥ CTCAE stupňa 3) pacientok a zvýšené hodnoty ALT a AST u 31 % (všetky stupne) a 3 % (≥ CTCAE stupňa 3) pacientok. Žiadne príhody nespĺňali kritéria Hyova zákona pre liekové poškodenie pečene. Zvýšenie hodnôt AST/ALT môže byť nutné liečiť prerušením liečby
alebo znížením dávky, ako je popísané v tabuľke 2 (pozri časť 4.2).Väčšina pacientok mohla pokračovať v liečbe rukaparibom s úpravou liečby alebo bez nej, bez opätovného výskytu LFT abnormalít stupňa ≥ 3.
Zvýšené hladiny kreatinínu v sére
Zvýšené hladiny kreatinínu v sére, prevažne mierne až mierne závažné (1. alebo 2. stupeň podľa CTCAE), boli hlásené u 17 % pacientok do prvých týždňov liečby rukaparibom. 0,6 % pacientok hlásilo reakciu stupňa 3 podľa CTCAE. Zvýšené hladiny kreatinínu pri liečbe rukaparibom môžu byť spôsobené inhibíciou renálnych transportérov MATE1 a MATE2-K (pozri časť 4.5). Tieto zvýšené hladiny kreatinínu v sére boli klinicky asymptomatické.
Staršie pacientky
U pacientok vo veku ≥ 75 rokov sa zvýšila frekvencia výskytu niektorých nežiaducich reakcií: zvýšená hladina kreatinínu v krvi (33 %), závraty (19 %), pruritus (16 %) a poruchy pamäti (4 %) boli vyššie než u pacientok vo veku < 75 rokov(16 %, 14 %, 11 % a 1 %)).
Pacientky s poruchou funkcie obličiek
U pacientok so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr nižšia než 30–59 ml/min) došlo k zvýšeniu frekvencie výskytu niektorých nežiaducich príhod stupňa 3 alebo vyššej závažnosti:
anémia (34 %), neutropénia (13 %), trombocytopénia (12 %), únava/asténia (12 %) a zvýšenie súčasne AST/ALT boli vyššie než u pacientok s normálnou funkciou obličiek (CLcr > 90 ml/min) (23 %, 8 %, 5 %, 7 % a 7 % v uvedenom poradí).
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na sledovanie farmakokinetiky rukaparibu u pediatrických pacientok. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Rubraca 250 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastické činidlá, ATC kód: L01XK03 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Rukaparib je inhibítor enzýmov poly(ADP-ribózo) polymerázy (PARP) vrátane PARP-1, PARP-2 a PARP-3, ktorá zohráva úlohu pri náprave DNA. V in vitro klinických štúdiách sa preukázalo, že cytotoxicita vyvolaná rukaparibom zahŕňa inhibíciu PARP enzymatickej aktivity a blokovanie PARP-DNA komplexov, čo spôsobuje zvýšené poškodenie DNA, apoptózu a bunkovú smrť.
U rukaparibu sa preukázala in vitro a in vivoprotinádorová aktivita v mutantných bunkových líniách BRCA prostredníctvom mechanizmu známeho ako syntetická letalita, pri ktorej je na bunkovú smrť potrebná strata dvoch dráh opravy DNA. V nádorových bunečných líniách s deficienciami BRCA 1/2 a iných reparačných génoch DNA bola pozorovaná zvýšená cytotoxicita indukovaná rukaparibom a
protinádorová aktivita. Ukázalo sa, že rukaparib znižuje rast nádorov u myších modelov xenoštepov ľudského karcinómu s deficienciami alebo bez deficiencií BRCA.
Klinická účinnosť
Udržiavacia liečba prvej línie pokročilého karcinómu vaječníkov
Účinnosť rukaparibu sa hodnotila v dvojito zaslepenom multicentrickom klinickom skúšaní fázy 3 ATHENA, do ktorého bolo zaradených 538 pacientok s pokročilým EOC, FTC alebo PPC, ktoré vykazovali odpoveď na chemoterapiu prvej línie na báze platiny a na chirurgický zákrok. Odpoveď bola definovaná ako žiadny rádiologický dôkaz progresie ochorenia alebo prostredníctvom stúpajúceho CA-125 (podľa smerníc skupiny Gynecological Cancer Intergroup, GCIG) kedykoľvek počas liečby prvej línie, a buď ako žiadny dôkaz merateľného ochorenia podľa RECIST v1.1, pri úplnej resekcii po chirurgickom zákroku alebo odpoveď (úplná alebo čiastočná), ak bolo po chirurgickom zákroku a pred chemoterapiou prítomné merateľné ochorenie, alebo odpoveď GCIG CA-125, ak bolo pri rovnakej situácii prítomné nemerateľné ochorenie.
Všetky pacientky dostali 4 až 8 cyklov liečby platinovým dubletom (vrátane ≥ 4 cyklov kombinácie platiny/taxánu). Liečba bevacizumabom bola povolená počas chemoterapie prvej línie, nie však počas udržiavacej liečby rukaparibom. Všetky pacientky boli randomizované do 8 týždňov po prvom dni posledného cyklu chemoterapie.
Pacientky boli randomizované (4:1) na liečbu 600 mg tabletami rukaparibu, podávanými perorálne, dvakrát denne (n = 427) alebo na placebo (n = 111). V liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity alebo až po dobu 2 rokov. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu ochorenia po chemoterapii (reziduálne ochorenie oproti žiadnemu reziduálnemu ochoreniu), načasovaniu chirurgického zákroku (primárny chirurgický zákrok oproti intervalovému odstráneniu nádoru) a stavu biomarkerov. Stav biomarkerov bol stanovený pomocou testu deficinecie homológnej rekombinácie (Homologous Recombination Deficiency, HRD), pričom pozitívny biomarker bol karcinóm s HRD definovaný prítomnosťou delečnej nádorovej mutácie BRCA (tBRCA) alebo tBRCA divokého typu (tBRCAwt)/vysokou genómovou stratou heterozygotie (Loss Of Heterozygosity, LOHhigh) a negatívny biomarker bol karcinóm bez HRD definovaný tBRCAwt/nízkou genómovou LOH (LOHlow).
Hlavným parametrom účinnosti bolo prežitie bez progresie hodnotenej skúšajúcim (invPFS) hodnotené podľa kritérií prehodnotenia odpovedi na liečbu solídnych nádorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzia 1.1. Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežitie (Overall Survival, OS) a objektívnu mieru odpovede (Objective Response Rate, ORR) podľa RECIST verzie 1.1. Testovanie invPFS, OS a ORR sa vykonávali podľa hierarchie: najprv v skupine s HRD, potom v populácii ITT. Čas od randomizácie do druhej progresie alebo úmrtia (PFS2) bol dodatočným meraným parametrom.
Medián veku pacientok liečených rukaparibom bol 61 rokov (rozsah: 30 až 83) a 62 rokov (rozsah: 31 až 80) u pacientok, ktorým bolo podávané placebo. Výkonnostný stav podľa Východnej skupiny pre spoluprácu v onkológii (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) bol 0 u 69 % pacientok dostávajúcich rukaparib a u 68 % pacientok dostávajúcich placebo. Z 538 pacientok randomizovaných na rukaparib alebo placebo, malo 75 % ochorenie štádia III FIGO a 25 % malo ochorenie štádia IV,
a 16 % vykazovalo úplnú odpoveď na ich posledný režim na báze platiny. Z 538 pacientok randomizovaných na rukaparib alebo placebo malo 78 % EOC, 13 % malo FTC a 9 % malo PPC, väčšina pacientok (> 90 %) malo karcinóm so seróznou histológiou. V populácii ITT dostali pacientky medián 6 cyklov chemoterapie platinovým dubletom a 17,8 % pacientok dostávalo počas chemoterapie prvej línie bevacizumab. Primárny chirurgický zákrok odstránenia nádoru sa vykonal
u 48,1 % pacientok a 51,9 % pacientok podstúpilo neoadjuvantnú chemoterapiu, po ktorej nasledovalo intervalové odstránenie nádoru.
Celkovo malo 43 % HRD (21 % malo delečnú mutáciu tBRCA a 22 % malo tBRCAwt/LOHhigh), 44 % bolo HRD negatívnych (tBRCAwt/LOHlow) a 12 % malo neznámy stav HRD.
Štúdia ATHENA preukázala štatisticky významné zlepšenie v invPFS pre pacientky randomizované
na rukaparib v porovnaní s placebom v skupine s HRD a v populácii ITT. Výsledky pre invPFS s cenzúrovaním alebo bez neho pre novú protinádorovú liečbu a vynechané návštevy boli konzistentné. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 4 a na obrázkoch 1 a 2.
Tabuľka 4. Výsledky účinnosti – ATHENA (Hodnotenie skúšajúcim)
| Skupina s HRDa | Populácia ITTb | ||||
| Rubraca(n = 185) | Placebo(n = 49) | Rubraca(n = 427) | Placebo(n = 111) | ||
| Príhody PFSc, n (%) | 80(43,2) | 31(63,3) | 230(53,9) | 78(70,3) | |
| PFS medián v mesiacoch (95 % IS) | 28,7(23,0; NR) | 11,3(9,1; 22,1) | 20.2(15.2; 24.7) | 9.2(8,3; 12,2) | |
| Pomer rizík (95 % IS) | 0,47(0,31; 0,72) | 0.52(0,40; 0,68) | |||
| p-hodnotad | 0,0005 | < 0,0001 | |||
| Príhody OSe, n (%) | 46(24,9) | 12(24,5) | 144(33,7) | 42(37,8) | |
| OS medián v mesiacoch | NR | NR | NR | 46,2 | |
| Pomer rizík (95 % IS) | 0,84(0,44; 1,58) | 0,83(0,58; 1,17) | |||
| p-hodnotad | 0,5811 | 0,2804 | |||
-
Zahŕňa všetky pacientky s delečnou mutáciou tBRCA (N = 115) alebo tBRCAwt/LOHhigh (N = 119).
-
Všetky randomizované pacientky.
-
Medián času sledovania bol 26 mesiacov pre obe skupiny, rukaparib aj placebo.
-
p-hodnota založená na stratifikovanom log-rank teste.
-
V čase druhej priebežnej analýzy neboli OS údaje kompletné (35 % pacientok umrelo); medián času sledovania bol až 37 mesiacov pre obe skupiny, rukaparib aj placebo.
NR: Nedosiahnuté.
MesiaceVystavené riziku (udalosti)
Rubraca Placebo
Rubraca Placebo
Medián
(mesiac) 95 % IS Rozsah
Obrázok 1. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie v štúdii ATHENA podľa hodnotenia skúšajúcim: populácia ITT
NA
MesiaceVystavené riziku (udalosti)
Rubraca Placebo
Rubraca Placebo
Medián
(mesiac) 95 % IS Rozsah
Obrázok 2. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie v štúdii ATHENA podľa hodnotenia skúšajúcim: populácia s HRD
Analýza podskupín (hodnotenie PFS skúšajúcim)
V rámci populácie s HRD sa v podskupine pacientok s mutáciou tBRCA (n = 115) pozoroval pomer rizík 0,40 (95 % IS [0,21; 0,75]). V podskupine bez tBRCA LOHhigh (n = 119) sa pozoroval pomer rizík 0,58 (95 % IS [0,33; 1,01]). V HRD-negatívnej podskupine (n = 238) sa pozoroval pomer rizík 0,65 (95 % IS [0,45; 0,95]).
Udržiavacia liečba rekurentného karcinómu vaječníkov
Účinnosť rukaparibu bola skúmaná v dvojito zaslepenom multicentrickom klinickom skúšaní ARIEL3, v ktorom 564 pacientok s rekurentným EOC, FTC alebo PPC, ktoré vykazovali odpoveď na chemoterapiu na báze platiny, bolo randomizovaných (2:1) do skupiny liečenej tabletami lieku Rubraca v dávke 600 mg užívanými perorálne dvakrát denne (n = 375) alebo placebom (n = 189). Pacientky pokračovali v liečbe až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Všetky pacientky dosiahli odpoveď (úplnú alebo čiastočnú) na poslednú chemoterapiu na báze platiny a ich anádorový antigén 125 (CA-125) bol nižší než horná hranica normálu (HHN). Pacientky boli randomizované počas 8 týždňoch po dokončení chemoterapie na báze platiny a intervenčná
udržiavacia liečba bola zakázaná. Pacientky nesmeli podstúpiť predchádzajúcu liečbu rukaparibom ani iným inhibítorom PARP. Randomizácia bola stratifikovaná podľa najlepšej odpovedi na poslednú liečbu platinou (úplnú alebo čiastočnú), času do progresie po predposlednej liečbe platinou (6 až
≤ 12 mesiacov a > 12 mesiacov) a stavu nádorových biomarkerov (tBRCA, non-BRCA deficiencia homologickej rekombinácie [nbHRD] a negatívne biomarkery).
Primárnym parametrom účinnosti bolo invPFS podľa kritérií RECIST, verzia 1.1 (v1.1). PFS hodnotené zaslepenou nezávislou rádiológiou (IRR) predstavovalo hlavný sekundárny parameter účinnosti. Sekundárny koncový ukazovateľ zahŕňal celkové prežitie (Overall Survival, OS).
Priemerný vek bol 61 rokov (vekový rozsah: 36 až 85 rokov); väčšina pacientok bola belošského pôvodu (80 %) a všetky pacientky mali výkonnostný stav podľa škály ECOG 0 alebo 1. Primárnym karcinómom bol u väčšiny pacientok ovariálny karcinóm (84 %); väčšina pacientok (95 %) mala seróznu histológiu a 4 % pacientok hlásila endometrioidnú histologiu. Všetky pacientky podstúpili najmenej dve predchádzajúce chemoterapie na báze platiny (rozmedzie: 2 až 6 chemoterapií) a 28 %
pacientok podstúpilo najmenej tri predchádzajúce chemoterapie na báze platiny. Celkom 32 % pacientok dosiahlo úplnú odpoveď (CR) na poslednú liečbu. Interval bez progresie do predposlednej liečby platinou bol 6-12 mesiacov u 39 % pacientok a > 12 mesiacov u 61 % pacientok.
Predchádzajúca liečbabe vacizumabom bola hlásená u 22 % pacientok, ktorým bol podávaný rukaparib, a 23 % pacientok liečených placebom. Skupina s rukaparibom a skupina s placebom sa vyznačovali celkovo dobrou vyváženosťou, čo sa týka demografických údajov, východiskovej charakteristiky ochorenia a anamnézy predchádzajúcej liečby.
Žiadna z pacientok nepodstúpila predchádzajúcu liečbu inhibítorom PARP. Účinnosť lieku Rubraca u pacientok, ktoré podstúpili predchádzajúcu liečbu inhibítorom PARP ako udržiavaciu liečbu, preto nebola skúmaná a nie je možné vykonať extrapoláciu z dostupných údajov.
Vzorky nádorového tkaniva všetkých pacientok (N = 564) boli vyšetrené centrálne za účelom stanovenia HRD (definovanej ako prítomnosť zhubnej mutácie nádoru BRCA [tBRCA] alebo vysokej genómovej straty heterozygotnosti). Vzorky krvi 94 % (186/196) pacientok s tBRCA boli skúmané pomocou krvného vyšetrenia zárodočnej mutácie génov BRCA (gBRCA) v centrálnom laboratóriu.
Na základe týchto výsledkov malo 70 % (130/186) pacientok s tBRCA mutáciu gBRCA a 30 %
(56/186) pacientok malo somatickú mutáciu BRCA.
V štúdii ARIEL3 bol splnený primárny koncový ukazovateľ a preukázalo sa štatisticky významné zlepšenie invPFS u pacientok randomizovaných do skupiny liečenej rukaparibom v porovnaní
s placebom u populácie a u skupín HRD a tBRCA. Hodnotenie IRR u populácie ITT podporilo primárny cieľový parameter. Výsledky PFS sú zhrnuté v tabuľke 5 a na obrázku 3.
Tabuľka 5. Výsledky účinnosti štúdie ARIEL3 (súhrn primárnych objektívnych parametrov: PFS)
| Parameter | Hodnotenie skúšajúcim | IRR | |||
| Rukaparib | Placebo | Rukaparib | Placebo | ||
| Populácia ITT a | |||||
| Pacientky, n | 375 | 189 | 375 | 189 | |
| Príhody PFS, n (%) | 234 (62 %) | 167 (88 %) | 165 (44 %) | 133 (70 %) | |
| PFS, medián v mesiacoch (95 % IS) | 10,8 (8,3, 11,4) | 5,4 (5,3–5,5) | 13,7 (11,0, 19,1) | 5,4 (5,1, 5,5) | |
| HR (95 % IS) | 0,36 (0,30, 0,45) | 0,35 (0,28, 0,45) | |||
| p-hodnota b | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Skupina HRD c | |||||
| Pacientky, n | 236 | 118 | 236 | 118 | |
| Príhody PFS, n (%) | 134 (57 %) | 101 (86 %) | 90 (38 %) | 74 (63 %) | |
| PFS, medián v mesiacoch (95 % IS) | 13,6 (10,9, 16,2) | 5,4 (5,1, 5,6) | 22,9 (16,2, NA) | 5,5 (5,1, 7,4) | |
| HR (95 % IS) | 0,32 (0,24, 0,42) | 0,34 (0,24, 0,47) | |||
| p-hodnota b | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Skupina tBRCA d | |||||
| Pacientky, n | 130 | 66 | 130 | 66 | |
| Príhody PFS, n (%) | 67 (52 %) | 56 (85 %) | 42 (32 %) | 42 (64 %) | |
| PFS, medián v mesiacoch(95 % IS) | 16,6 (13,4, 22,9) | 5,4 (3,4, 6,7) | 26,8 (19,2, NA) | 5,4 (4,9, 8,1) | |
| HR (95 % IS) | 0,23 (0,16, 0,34) | 0,20 (0,13, 0,32) | |||
| p-hodnota b | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Skupina nonBRCA LOH+ | |||||
| Pacientky, n | 106 | 52 | 106 | 52 | |
| Príhody PFS, n (%) | 67 (63 %) | 45 (87 %) | 48 (45 %) | 32 (62 %) | |
| PFS, medián v mesiacoch (95 % IS) | 9,7 (7,9, 13,1) | 5,4 (4,1, 5,7) | 11,1 (8,2, NA) | 5,6 (2,9, 8,2) | |
| HR (95 % IS) | 0,44 (0,29, 0,66) | 0,554 (0,35, 0,89) | |||
| p-hodnota b | < 0,0001 | 0,0135 | ||
| Skupina nonBRCA LOH- | ||||
| Pacientky, n | 107 | 54 | 107 | 54 |
| Príhody PF, n (%) | 81 (73 %) | 50 (93 %) | 63 (59 %) | 46 (85 %) |
| PFS, medián v mesiacoch (95 % IS) | 6,7 (5,4, 9,1) | 5,4 (5,3, 7,4) | 8,2 (5,6, 10,1) | 5,3 (2,8, 5,5) |
| HR (95% IS) | 0,58 (0,40, 0,85) | 0,47 (0,31, 0,71) | ||
| p-hodnota b | 0,0049 | 0,0003 | ||
-
Všetky randomizované pacientky.
-
Obojstranná p-hodnota
-
HRD zahŕňa všetky pacientky so zhubnou zárodočnou alebo somatickou mutáciou BRCA alebo non-tBRCA s vysokou genómovou stratou heterozygotnosti, podľa analýzy klinického skúšania (CTA).
-
tBRCA zahŕňa všetky pacientky so zhubnou zárodočnou alebo somatickou mutáciou BRCA, podľa posudku CTA.
HR: Pomer rizík. Hodnota < 1 je v prospech rukaparibu. NA: Nedosiahnuté
IS: Interval spoľahlivosti
Obrázok 3. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie v štúdii ARIEL3 podľa hodnotenia skúšajúcim: populácia ITT
V konečnej analýze OS (70 % zrelosť) bol pomer rizík (HR) 1,00 (95 % IS: 0,81; 1,22; medián
36 mesiacov pre rukaparib oproti 43,2 mesiacom pre placebo) pre populáciu ITT. Pre podskupiny HRD a tBRCA boli hlásené HR 1,01 (95 % IS: 0,77; 1,32; medián 40,5 mesiaca pre rukaparib oproti 47,8 mesiaca pre placebo) a 0,83 (95 % IS: 0,58; 1,19; medián 45,9 mesiaca pre rukaparib oproti 47,8 mesiaca pre placebo), v uvedenom poradí. V exploračných analýzach podskupín pacientok bez
mutácie tBRCA (tzv. “non-nested”, non-tBRCA subpopulácie [LOH+, LOH-, LOH neznámy]), bol HR pre OS 1,084 (95 % IS: 0,841; 1,396; medián 32,2 mesiaca pre rukaparib oproti 38,3 mesiaca pre placebo). Medián sledovania prežívania pre všetky pacientky bol 77 mesiacov (6,4 roka) s rozsahom 2 dní až 93 mesiacov (7,6 roka).
V čase konečnej analýzy 89 % pacientok v skupine s placebom dostalo aspoň jednu následnú liečbu, z čoho 46 % dostalo inhibítor PARP. V skupine s rukaparibom dostalo 78 % pacientok aspoň jednu následnú liečbu.
Elektrofyziológia srdca
Uskutočnila sa analýza koncentrácie predĺženia intervalu QTcF na základe údajov od 54 pacientok so solídnym nádorom, ktorým bol nepretržite podávaný rukaparib v dávkach v rozsahu od 40 mg jedenkrát denne do 840 mg dvakrát denne (1,4-násobok schválenej odporúčanej dávky). Pri predikovanej priemernejCmaxv rovnovážnom stave, po podávaní 600 mg rukaparibu dvakrát denne bolo prognózované zvýšenie hodnôt QTcF oproti východiskovej hodnote na úrovni 11,5 milisekúnd (90 % intervalu spoľahlivosti: 8,77 až 14,2 milisekúnd). Riziko klinicky významného zvýšenia QTcF oproti východiskovej hodnote(t. j. > 20 milisekúnd) je teda nízke.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rubracou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme vaječníkov (pozri časť 4.2
s informáciami o použití v pediatrickej populácii).
Plazmatické expozície merané podľa Cmax a AUC boli približne úmerné dávke pri hodnotených dávkach (40 až 500 mg denne, 240 až 840 mg dvakrát denne). Rovnovážny stav sa dosiahol po
1 týždni užívania dávok. Po opakovaných dávkach dvakrát denne bola akumulácia podľa hodnoty AUC v rozsahu od 3,5- do 6,2-násobku.
Absorpcia
U pacientok s nádorom po užívaní 600 mg rukaparibu dvakrát denne bola priemerná Cmax
v rovnovážnom stave 1 940 ng/ml a hodnota AUC0-12 h. bola 16 900 h ng/ml s Tmax 1,9 hodín. Priemerná hodnota absolútnej perorálnej biodostupnosti po podaní jednej perorálnej dávky 12 až 120 miligramov rukaparibu bola 36 %. Absolútna perorálna biodostupnosť pri dávke 600 mg nebola
stanovená. U pacientok s nádorom sa po jedle s vysokým obsahom tuku hodnota Cmax zvýšila o 20 %, hodnota AUC0-24 h. sa zvýšila o 38 % a Tmax sa oneskoril o 2,5 hodiny, v porovnaní s dávkami podávanými nalačno. Vplyv jedla na FK sa nepovažoval za klinicky významný. Rubraca sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
Väzba rukaparibu na bielkoviny in vitro je 70,2 % v ľudskej plazme pri terapeutických koncentráciách. Rukaparib bol preferenčne distribuovaný do červených krviniek s pomerom krvnej koncentrácie k plazmatickej 1,83. U pacientok s nádorom mal rukaparib distribučný objem
v rovnovážnom stave od 113 l do 262 l po podaní jednej intravenóznej dávky 12 mg až 40 mg
rukaparibu.
Biotransformácia
In vitro rukaparib je metabolizovaný primárne CYP2D6 a v menšom rozsahu CYP1A2 a CYP3A4. Podľa analýzy populácie FK neboli pozorované žiadne klinicky relevantné rozdiely vo FK u pacientok s rozličnými fenotypmi CYP2D6 (vrátane slabých metabolizérov, n = 9; stredných metabolizérov,
n = 71; normálnych metabolizérov, n = 76 a ultrarýchlych metabolizérov, n = 4) alebo u pacientok s rozličnými fenotypmi CYP1A2 (vrátane normálnych metabolizérov, n = 28; hyperinduktorov,
n = 136). Výsledky je potrebné interpretovať s opatrnosťou pre obmedzené zastúpenie niektorých vedľajších skupín fenotypov.
Po podaní jednej perorálnej dávky [14C]-rukaparibu pacientkam so solídnymi nádormi, tvoril nezmenený rukaparib 64,0 % rádioaktivity v plazme. Hlavnými metabolickými dráhami rukaparibu boli oxidácia, N-demetylácia, N-metylácia, glukuronidácia a N-formylácia. Najčastejšie vyskytujúcim sa metabolitom bol M324, produkt rukaparibu vznikajúci pri oxidatívnej deaminácii, ktorý tvoril
18,6 % rádioaktivity v plazme. V podmienkach in vitro bol M324 najmenej 30-krát menej účinný než
rukaparib proti PARP-1, PARP-2 a PARP-3. Ďalšie menej významné metabolity tvorili 13,8 % rádioaktivity v plazme. Rukaparib tvoril 44,9 % a 94,9 % rádioaktivity v moči a stolici, zatiaľ čo M324 tvoril 50,0 % a 5,1 % rádioaktivity v moči a stolici.
Eliminácia
Klírens bol v rozsahu od 13,9 do 18,4 l/hodinu po podaní jednej intravenóznej dávky 12 mg až 40 mg
rukaparibu. Po podaní jednej perorálnej dávky [14C]-rukaparibu 600 mg pacientkam bolo počas
288 hodín po podaní dávky vylúčených 89,3 % celkovej priemernej rádioaktivity, z toho bolo 71,9 % priemernej rádioaktivity vylúčenej stolicou a 17,4 % močom. Deväťdesiat percent pozorovaného vylúčenia stolicou bolo dosiahnutých počas 168 hodín po podaní dávky. Priemerný polčas (t1/2) rukaparibu bol 25,9 hodín.
Interakcie s liekmi
Preukázalo sa, že rukaparib je in vitro substrátom pre P-gp a BCRP, nie však substrátom pre renálne vychytávanie transportérov OAT1, OAT3 a OCT2, ani pre hepatické transportéry OAPT1B1 a OATP1B3. Nemožno vylúčiť účinok inhibítorov P-gp a BCRP na FK rukaparibu.
In vitro rukaparib reverzibilne inhiboval CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A, a v menšom rozsahu CYP2C8, CYP2D6 a UGT1A1. Rukaparib indukoval CYP1A2 a spôsobil reguláciu CYP2B6 a CYP3A4 smerom nadol v ľudských hepatocytoch v klinicky relevantných expozíciách.
In vitro rukaparib je silným inhibítorom MATE1 a MATE2-K, stredne silným inhibítorom OCT1 a slabým inhibítorom OCT2. Pri klinických expozíciách rukaparib neinhiboval exportnú pumpu žlčových solí (bilesalt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OAT1 a OAT3. Inhibíciu MRP4 rukaparibom nemožno úplne vylúčiť pri klinických expozíciách. Nebola pozorovaná žiadna interakcia s MRP2 alebo MRP3 in vitro pri klinickej expozícií rukaparibu, bola však pozorovaná mierna bifázická aktivácia a inhibícia MRP2 a inhibícia MRP3 v závislosti od koncentrácie, a to pri koncentráciách vyšších než pozorovaná plazmatická hodnota Cmax rukaparibu. Klinická relevantnosť interakcie MRP2 a MRP3 v čreve nie je známa. In vitro rukaparib je inhibítorom efluxného transportéra P-gp a BCRP. In vivo nebola pozorovaná žiadna signifikantná inhibícia P-gp (časť 4.5).
Z analýzy populácie FK vyplynulo, že súbežné používanie PPI nemá pravdepodobne klinicky významný vplyv na FK rukaparibu. Nemožno dospieť ku konečnému záveru týkajúcemu sa účinku súbežného podávania rukaparibu a PPI, pretože pre PPI nebola podrobne zdokumentovaná veľkosť dávky a čas jej podávania.
Farmakokinetika v špeciálnych populáciách
Vek, rasa a telesná hmotnosť
Na základe analýzy populácie na FK neboli zistené žiadne signifikantné súvisy medzi predpovedanou stabilizovanou expozíciou a vekom, rasou alebo telesnou hmotnosťou pacientok. Pacientky zaradené do populácie na FK boli vo veku od 21 do 86 rokov (58 % < 65 rokov, 31 % 65-74 rokov a 11 %
> 75 rokov), 82 % bolo belošiek a telesnú hmotnosť mali v rozmedzí od 41 do 171 kg (73 % malo
telesnú hmotnosť > 60 kg).
Porucha funkcie pečene
Bola vykonaná analýza populácie na FK s cieľom vyhodnotiť vplyv poruchy funkcie pečene na klírens rukaparibu u pacientok užívajúcich 600 mg rukaparibu dvakrát denne. Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely pri porovnaní 34 pacientok s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín ≤ HHN a AST > DHN alebo celkový bilirubín > 1,0- až 1,5-násobok HHN a ktorákoľvek hodnota AST) s 337 pacientkami s normálnou funkciou pečene. V štúdii hodnotiacej farmakokinetiku rukaparibu u pacientok s poruchou funkcie pečene mali pacientky so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (N = 8, podľa kritérií pracovnej skupiny pre prevenciu orgánovej dysfunkcie Národného onkologického ústavu [National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group]; celkový bilirubín > 1,5 až ≤ 3-násobok HNH) o 45 % vyššiu AUC rukaparibu po podaní jednej dávky
o sile 600 mg v porovnaní s pacientkami s normálnou funkciou pečene (N = 8). Hodnoty Cmax alebo Tmax boli v obidvoch skupinách podobné. Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa pacientok so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Neboli vykonané žiadne oficiálne klinické štúdie u pacientok s poruchou funkcie obličiek. Bola vykonaná analýza populácie na FK s cieľom vyhodnotiť vplyv poruchy funkcie obličiek na klírens rukaparibu u pacientok užívajúcich 600 mg rukaparibu dvakrát denne. U pacientok s miernou poruchou funkcie obličiek (N = 149; CLcr v rozmedzí od 60 do 89 ml/min podľa odhadu metódou podľa Cockrofta a Gaulta) a u pacientok so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (N = 76; CLcr v rozmedzí od 30 do 59 ml/min.) sa preukázala približne o 15 % a 33 % vyššia hodnota AUC
v rovnovážnom stave, v príslušnom poradí v porovnaní s pacientkami s normálnou funkciou obličiek (N = 147; CLcr najmenej 90 ml/min). Farmakokinetické charakteristiky rukaparibu u pacientok s CLcr nižším ako 30 ml/min alebo u pacientok na dialýze nie sú známe (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Rubraca 250 mg
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza škrobový glykolát sodný (typ A) bezvodý koloidný oxid kremičitý stearan horečnatý
Rubraca 200 mg filmom obalené tablety
Povrchový obal tablety polyvinylalkohol (E1203) oxid titaničitý (E171) makrogol 4000 (E1521) mastenec (E553b)
hlinitý lak brilantnej modrej FCF (E133) hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Rubraca 250 mg filmom obalené tablety
Povrchový obal tablety polyvinylalkohol (E1203) oxid titaničitý(E171) makrogol 4000 (E1521) mastenec (E553b)
Rubraca 300 mg filmom obalené tablety
Povrchový obal tablety polyvinylalkohol (E1203) oxid titaničitý (E171) makrogol 4000 (E1521) mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172)
Fľaša z vysokodenzitného polyetylénu (HDPE) s polypropylénovým (PP) indukčným bezpečnostným uzáverom obsahujúca 60 tabliet.
K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenía:
-
1 kartón s 1 fľašou (60 filmom obalených tabliet)
-
1 kartón s 2 fľašami (120 filmom obalených tabliet) Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.