ORENCIA 125 mg Injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA24 Abatacept je fúzny proteín, ktorý sa skladá z extracelulárnej domény ľudského cytotoxického

T-lymfocytárneho antigénu 4 (CTLA-4) spojenej s modifikovaným Fc fragmentom ľudského imunoglobulínu G1 (IgG1). Abatacept je vytvorený technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka.

Mechanizmus účinku

Abatacept selektívne moduluje kľúčový kostimulačný signál potrebný pre úplnú aktiváciu

T-lymfocytov exprimujúcich CD28. Pre úplnú aktiváciu T-lymfocytov sú potrebné dva signály dodané bunkami prezentujúcimi antigén: rozpoznanie špecifického antigénu receptorom T-buniek (1. signál)

a druhý, kostimulačný signál. Hlavná kostimulačná dráha zahŕňa naviazanie molekúl CD80 a CD86 na povrchu buniek prezentujúcich antigén na receptor CD28 na T-lymfocytoch (2. signál). Abatacept selektívne inhibuje túto kostimulačnú dráhu tým, že sa špecificky viaže na CD80 a CD86. Štúdie svedčia o tom, že abatacept má väčší vplyv na odpovede naivných T-lymfocytov ako na odpovede pamäťových T-lymfocytov.

Štúdie in vitro a na zvieracích modeloch preukazujú, že abatacept moduluje protilátkové odpovede a zápal, ktoré sú závislé od T-lymfocytov. Abatacept oslabuje aktiváciu ľudských T-lymfocytov in vitro, čo sa zistilo pomocou zníženej proliferácie a tvorby cytokínov. Abatacept znižuje antigén špecifickú tvorbu TNFα, interferónu-γ a interleukínu-2 sprostredkovanú T-lymfocytmi.

Farmakodynamické účinky

Pri používaní abataceptu sa pozorovali poklesy závislé od dávky v sérových hladinách rozpustného receptora pre interleukín-2, markera aktivácie T-lymfocytov; v sérových hladinách interleukínu-6, produktu aktivovaných synoviálnych makrofágov a fibroblastom podobným synoviocytov pri reumatoidnej artritíde; v hodnotách reumatoidného faktora, autoprotilátky tvorenej plazmatickými bunkami; a v hodnotách C-reaktívneho proteínu, reaktanta akútnej fázy zápalu. Okrem toho boli znížené sérové hladiny matrixovej metaloproteinázy-3, ktorá spôsobuje deštrukciu chrupiek

a remodeláciu tkanív. Pozorovali sa aj poklesy TNFα v sére.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospelých s reumatoidnou artritídou

Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podaného abataceptu sa hodnotila v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou diagnostikovanou v súlade s kritériami Amerického kolégia reumatológie (American College of Rheumatology, ACR). V štúdiách I, II, III, V a VI sa vyžadovalo, aby pri randomizácii pacienti mali najmenej 12 bolestivých a 10 opuchnutých kĺbov. V štúdii IV sa nevyžadoval žiadny špecifický počet bolestivých alebo opuchnutých kĺbov. Štúdia SC-I bola randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojito zatienená (double-dummy), non-inferiórna štúdia podania pacientom, ktorí boli rozdelení podľa telesnej hmotnosti (< 60 kg, 60 až 100 kg, > 100 kg), pričom porovnávala bezpečnosť a účinnosť abataceptu podávaného subkutánne a intravenózne u pacientov

s reumatoidnou artritídou (RA), užívajúcich základnú liečbu metotrexátom (MTX) a nedostatočne odpovedajúcich na MTX (MTX-IR).

V štúdiách I, II a V sa účinnosť a bezpečnosť abataceptu v porovnaní s placebom hodnotila

u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát a ktorí pokračovali v liečbe stabilnou dávkou metotrexátu. V štúdii V sa okrem toho skúmala bezpečnosť a účinnosť abataceptu alebo infliximabu oproti placebu. V štúdii III sa účinnosť a bezpečnosť abataceptu hodnotila u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na inhibítor TNF, pričom pred randomizáciou bol inhibítor TNF vysadený; iné DMARD boli povolené. Štúdia IV v prvom rade hodnotila bezpečnosť u pacientov s aktívnou reumatoidnou

artritídou, u ktorých bola potrebná ďalšia intervencia napriek súbežnej liečbe nebiologickými a/alebo biologickými DMARD; pokračovalo sa v liečbe všetkými DMARD používanými pri zaradení do štúdie. V štúdii VI sa účinnosť a bezpečnosť abataceptu hodnotila u pacientov bez predchádzajúcej liečby metotrexátom, s reumatoidným faktorom (RF) a/alebo pozitívnym anti-cyklickým citrulínovým peptidom 2 (Anti-CCP2) s včasnou, erozívnou reumatoidnou artritídou (trvanie ochorenia ≤ 2 roky), ktorí boli randomizovaní k abataceptu s metotrexátom alebo k metotrexátu s placebom. Cieľom štúdie SC-I bolo dokázať, že subkutánne podaný abatacept nemá horšiu účinnosť a má porovnateľnú bezpečnosť v porovnaní s intravenózne podaným u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou (RA) a nedostatočnou odpoveďou na MTX. Štúdia SC-II preskúmala relatívnu účinnosť a bezpečnosť abataceptu a adalimumabu, oba podávané subkutánne bez intravenóznej bolusovej dávky a pridané k liečbe MTX, u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou RA a nedostatočne reagujúcich na predchádzajúcu liečbu MTX. V štúdii SC-III sa hodnotilo subkutánne podávanie abataceptu v kombinácii s metotrexátom (MTX), alebo ako monoterapia abataceptom a porovnanie s monoterapiou MTX v indukciu remisie po 12 mesiacoch liečby a možné zachovanie remisie v čase bez liečby po úplnom vysadení liečiva u dospelých pacientov so stredne ťažkou až veľmi aktívnou včasnou fázou reumatoidnej artritídy predtým neliečených MTX (priemerné DAS28-CRP-CRP 5,4; priemerné trvanie príznaku kratšie ako 6,7 mesiacov) so zlými prognostickými faktormi pre rýchlo progresívne ochorenie (napr. protilátky proti citrulínovému proteínu [anti-citrullinated protein antibodies, ACPA+], merané pomocou testu proti CCP2 (anti-CCP2) a/alebo RF+, erózie kĺbov na začiatku).

Pacienti v štúdii I boli randomizovaní k abataceptu v dávke 2 alebo 10 mg/kg, alebo k placebu, ktoré dostávali počas 12 mesiacov. Pacienti v štúdii II, III, IV a VI boli randomizovaní k abataceptu vo fixnej dávke rovnajúcej sa približne 10 mg/kg alebo k placebu, ktoré dostávali počas 12 (štúdie II, IV a VI) alebo 6 mesiacov (štúdia III). Dávka abataceptu bola 500 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 60 kg, 750 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou 60 až 100 kg a 1 000 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 100 kg. V štúdii SC-I sa abatacept podal subkutánne pacientom po jednorazovej intravenóznej počiatočnej dávke abataceptu, a potom každý týždeň.

Pacienti naďalej užívali svoju súčasnú dávku MTX odo dňa randomizácie. Pacienti v štúdii V boli randomizovaní k abataceptu v tejto rovnakej fixnej dávke, alebo k infliximabu v dávke 3 mg/kg, alebo k placebu, ktoré dostávali počas 6 mesiacov. Štúdia V pokračovala počas ďalších 6 mesiacov len

v skupine s abataceptom a v skupine s infliximabom.

Štúdia I vyhodnotila 339 dospelých pacientov, štúdia II vyhodnotila 638 dospelých pacientov, štúdia III vyhodnotila 389 dospelých pacientov, štúdia IV vyhodnotila 1 441 dospelých pacientov,

štúdia V vyhodnotila 431 dospelých pacientov a štúdia VI vyhodnotila 509 dospelých pacientov, SC-I štúdia vyhodnotila 1 371 dospelých pacientov, štúdia SC-II vyhodnotila 646 dospelých pacientov

a SC-III vyhodnotila 351 dospelých pacientov. Klinická odpoveď

Odpoveď ACR

Percento pacientov liečených abataceptom, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 v štúdii II (pacienti s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát), v štúdii III (pacienti s nedostatočnou odpoveďou na inhibítor TNF), v štúdii VI (pacienti bez predchádzajúcej liečby metotrexátom) a v štúdii SC-I (subkutánne podaný abatacept) je uvedené v tabuľke 3.

U pacientov liečených abataceptom v štúdiách II a III sa štatisticky významné zlepšenie v odpovedi ACR 20 oproti placebu pozorovalo po podaní prvej dávky (15. deň) a toto zlepšenie zostalo významné počas trvania týchto štúdií. V štúdii VI sa štatisticky významné zlepšenie v odpovedi ACR 20

u pacientov liečených abataceptom s metotrexátom oproti pacientom liečeným metotrexátom

s placebom pozorovalo po 29 dňoch a toto zlepšenie sa udržalo počas trvania tejto štúdie. V štúdii II

malo 43 % pacientov, ktorí nedosiahli odpoveď ACR 20 po 6 mesiacoch, odpoveď ACR 20 po

12 mesiacoch.

V štúdii SC-I abatacept podaný subkutánne (s.c.) nebol menejcenný ako abatacept podaný intravenóznou (i.v.) infúziou, vzhľadom na odpoveď ACR 20 až do 6 mesiacov liečby. Pacienti liečení

abataceptom podaným subkutánne tiež dosiahli odpovede ACR 50 a 70 ako pacienti, ktorí dostávala abatacept intravenózne počas 6 mesiacov.

Žiaden rozdiel v klinickej odpovedi medzi subkutánnym a intravenóznym abataceptom sa nebadal v 3 váhových skupinách. V SC-I bol pomer odpovedí ACR 20 na 169. deň pri subkutánnom

a intravenóznom podaní abataceptu 78,3 % (472/603 s.c.) respektíve 76,0 % (456/600 i.v.) u pacientov

< 65 rokov voči 61,1 % (55/90 s.c.) a 74,4 % (58/78 i.v.) u pacientov ≥ 65 rokov.

Tabuľka 3: Klinické odpovede v kontrolovaných skúšaniach

* p < 0,05, abatacept oproti placebu.

** p < 0,01, abatacept oproti placebu.

*** p < 0,001, abatacept oproti placebu.

† p < 0,01, abatacept s MTX oproti MTX s placebom

‡ p < 0,001, abatacept s MTX oproti MTX s placebom

†† p < 0,05, abatacept plus MTX oproti MTX plus placebo

§ 95 % CI: −4,2, 4,8 (založený na vopred špecifikovanom rozpätí pre non-inferioritu - 7,5 %)

§§ITT údaje sú uvedené v tabuľke

a Fixná dávka rovnajúca sa približne 10 mg/kg (pozri časť 4.2).

b Súbežne používané DMARD zahŕňali jedno alebo viaceré z nasledujúcich liečiv: metotrexát, chlorochín/hydroxychlorochín, sulfasalazín, leflunomid, azatioprin, zlato a anakinru.

c Významná klinická odpoveď je definovaná ako dosiahnutie odpovede ACR 70 trvajúcej počas nepretržitej 6-mesačnej doby.

d Po 6 mesiacoch dostali pacienti možnosť zaradenia do otvorenej štúdie.

e DAS28-CRP remisia je definovaná ako DAS28-CRP skóre < 2,6

f Údaje podľa protokolu sú uvedené v tabuľke. Pre ITT: n=736 pre subkutánne (s.c.) a 721 pre intravenózne (i.v.) podaný abatacept

V otvorenej predĺženej fáze štúdií I, II, III, VI a SC-I sa dlhodobé a pretrvávajúce odpovede ACR 20,

50 a 70 pozorovali počas 7 rokov (štúdia I), 5 rokov (štúdia II), 5 rokov (štúdia III), 2 rokov

(štúdia VI) a 5 rokov (štúdia SC-I) liečby abataceptom. V štúdii I sa po 7 rokoch hodnotila odpoveď ACR u 43 pacientov s odpoveďou ACR 20 72 %, odpoveďou ACR 50 58 % a odpoveďou ACR 70 44 %. V štúdii II sa po 5 rokoch hodnotila odpoveď ACR u 270 pacientov s odpoveďou ACR 20

84 %, odpoveďou ACR 50 61 % a odpoveďou ACR 70 40 %. V štúdii III sa po 5 rokoch hodnotila odpoveď ACR u91 pacientov s odpoveďou ACR 20 u 74 %, odpoveďou ACR 50 u 51 % a odpoveďou ACR 70 u 23 %. V štúdii VI sa po 2 rokoch hodnotila odpoveď ACR u 232 pacientov s odpoveďou ACR 20 u 85 %, odpoveďou ACR 50 u 74 % a odpoveďou ACR 70 u 54 %. V štúdii SC-I sa po

5 rokoch hodnotili odpovede ACR s odpoveďami ACR 20 u 85 % (356/421), odpoveďami ACR 50

u 66 % (277/423) a odpoveďami ACR 70 u 45 % (191/425).

Pri používaní abataceptu sa v porovnaní s placebom pozorovali väčšie zlepšenia v ďalších premenných merajúcich aktivitu reumatoidnej artritídy nezahrnutých v kritériách odpovede podľa ACR, ako je ranná stuhnutosť.

Odpoveď podľa DAS28

Aktivita ochorenia sa hodnotila aj pomocou skóre aktivity ochorenia 28 (disease activity score 28, DAS28). Predstavovalo signifikantné zlepšenie DAS v štúdii II, III, IV a VI v porovnaní s placebom alebo porovnávacou skupinou.

V štúdii VI, ktorá zahŕňala len dospelých, významne vyšší pomer pacientov v skupine abatacept s metotrexátom (41 %) dosiahlo DAS28 (CRP)-definovanú remisiu (skóre< 2,6) oproti skupine

metotrexátu s placebom (23 %) po 1 roku. V skupine s abataceptom sa odpoveď po 1 roku udržala počas 2 rokov.

Štúdia V: abatacept alebo infliximab oproti placebu

Uskutočnila sa randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia hodnotiaca bezpečnosť a účinnosť intravenózne podaného abataceptu alebo infliximabu oproti placebu u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát (štúdia V). Primárnym ukazovateľom bola priemerná zmena v aktivite ochorenia u pacientov liečených abataceptom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo po 6 mesiacoch s následným dvojito zaslepeným hodnotením bezpečnosti a účinnosti abataceptu

a infliximabu po 12 mesiacoch. V placebom kontrolovanej časti štúdie sa po šiestich mesiacoch pozorovalo väčšie zlepšenie (p < 0,001) v DAS28 v skupine s abataceptom a v skupine s infliximabom v porovnaní so skupinou s placebom; výsledky medzi skupinou s abataceptom a skupinou

s infliximabom boli podobné. Odpovede ACR v štúdii V boli v zhode so skóre DAS28. Ďalšie zlepšenie sa pozorovalo po 12 mesiacoch v skupine s abataceptom. Po 6 mesiacoch bol výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s infekciami 48,1 % (75), 52,1 % (86) a 51,8 % (57) a výskyt závažných nežiaducich udalostí súvisiacich s infekciami bol 1,3 % (2) v skupine s abataceptom, 4,2 %

(7) v skupine s infliximabom a 2,7 % (3) v skupine s placebom. Po 12 mesiacoch bol výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s infekciami 59,6 % (93) a 68,5 % (113) a výskyt závažných nežiaducich udalostí súvisiacich s infekciami bol 1,9 % (3) v skupine s abataceptom a 8,5 % (14)

v skupine s infliximabom. Otvorená fáza štúdie poskytla zhodnotenie schopnosti abataceptu udržať si účinnosť pre subjekty pôvodne randomizované k abataceptu a účinnú odpoveď pre tie subjekty, ktoré boli preradené k abataceptu s pokračujúcou liečbou infliximabom. Pokles východiskovej hodnoty

v priemernom DAS28 skóre po 365. dni (-3,06) sa udržal počas 729 dní (-3,34) u tých pacientov, ktorí pokračovali s abataceptom. U pacientov, ktorí začali užívať infliximab a potom prešli na abatacept, boli poklesy v priemernom DAS28 skóre oproti východiskovej hodnote 3,29 po 729. dni a 2,48 po

365. dni.

Štúdia SC-II: abatacept oproti adalimumabu

Vykonala sa randomizovaná, jednoducho-zaslepená (skúšajúcim), non-inferiórna štúdia na stanovenia bezpečnosti a účinnosti týždenného subkutánneho (s.c.) podávania abataceptu bez intravenóznej (i.v.) bolusovej dávky abataceptu oproti subkutánnemu podávaniu adalimumabu každý druhý týždeň, oba sa podávali s MTX, pacientom nedostatočne reagujúcim na liečbu metotrexátom (štúdia SC-II). Primárny koncový ukazovateľ potvrdil non-inferioritu (vopred definovaný rozdiel 12 %) odpovede ACR 20 po 12 mesiacoch liečby, 64,8 % (206/318) v skupine so s.c. podávaným abataceptom a 63,4 % (208/328) v skupine so s.c. podávaným adalimumabom; rozdiel v liečbe bol 1,8 % [95 % interval spoľahlivosti (confidence interval, CI): -5,6; 9,2] s porovnateľnými odpoveďami počas celého obdobia

24-mesiacov. Príslušné hodnoty ACR 20 po 24. mesiacoch boli 59,7 % (190/318) pre skupinu so s.c. podávaným abataceptom a 60,1 % (197/328) pre skupinu so s.c. podávaným adalimumabom. Príslušné hodnoty ACR 50 a ACR 70 po 12. mesiacoch a 24. mesiacoch boli pre abatacept a adalimumab konzistentné a podobné. Upravené priemerné zmeny (štandardná chyba - standard error, SE)

z východiskového stavu DAS28-CRP boli po 24. mesiacoch -2,35 (SE 0,08) [95 % CI: -2,51; -2,19] v skupine so s.c. podávaným abataceptom a -2,33 (SE 0,08) [95 % CI: -2,50; -2,17] v skupine so s.c. podávaným adalimumabom, s podobnými zmenami v priebehu času. Na 24. mesiac dosiahlo

DAS 28 < 2,6 50,6 % (127/251) [95 % CI: 44,4; 56,8] pacientov v skupine s abataceptom a 53,3 % (130/244) [95 % CI: 47,0; 59,5] pacientov v skupine s adalimumabom. Zlepšenie východiskových hodnôt merané podľa HAQ-DI po 24. mesiacoch a v priebehu času bolo medzi s.c. podávaným abataceptom a s.c. podávaným adalimumabom tiež podobné.

Bezpečnosť a hodnotenia štrukturálnych poškodení sa vykonali po jednom a dvoch rokoch. Celkový profil bezpečnosti z hľadiska nežiaducich reakcií bol medzi dvoma skupinami v priebehu obdobia 24-mesiacov podobný. Po 24. mesiacoch sa hlásili nežiaduce reakcie u 41,5 % (132/318) pacientov liečených abataceptom a u 50 % (164/328) pacientov liečených adalimumabom. Závažné nežiaduce reakcie sa hlásili u 3,5 % (11/318) a 6,1 % (20/328) príslušnej skupiny. Po 24. mesiacoch ukončilo liečbu abataceptom 20,8 % (66/318) pacientov a adalimumabom 25,3 % (83/328) pacientov.

V štúdii SC-II sa hlásili závažné infekcie u 3,8 % (12/318) pacientov liečených s.c. abataceptom podávaným jedenkrát týždenne, u žiadneho z nich to neviedlo k vysadeniu liečby a u 5,8 % (19/328) pacientov liečených s.c. adalimumabom každý druhý týždeň, čo viedlo v priebehu 24-mesačného obdobia k 9 vysadeniam liečby.

Frekvencia výskytu lokálnych reakcií v mieste podania injekcie bola 3,8 % (12/318) a 9,1 % (30/328) po 12. mesiacoch (p = 0,006) a 4,1 % (13/318) a 10,4 % (34/328) po 24. mesiacoch po s.c. podávaní abataceptu a po s.c. podávaní adalimumabu, v uvedenom poradí. V priebehu 2-ročného obdobia štúdie sa u 3,8 % (12/318) pacientov liečených abataceptom s.c. a 1,5 % (5/328) pacientov liečených adalimumabom s.c. hlásili autoimunitné ochorenia miernej až strednej závažnosti (napr. psoriáza, Raynaudov fenomén, nodózny erytém).

Štúdia SC-III: Indukcia remisie u pacientov s RA predtým neliečených metotrexátom

Randomizovaná a dvojito zaslepená štúdia hodnotila s.c. podávanie abataceptu v kombinácii

s metotrexátom (abatacept + MTX), monoterapiu s.c. podávaného abataceptu alebo monoterapiu metotrexátom (skupina s MTX) v indukcii remisie po 12 mesiacoch liečby a zachovanie remisie v čase bez liečby po úplnom vysadení liečiva u dospelých pacientov so stredne ťažkou až veľmi aktívnou včasnou fázou reumatoidnej artritídy predtým neliečených MTX so zlými prognostickými faktormi.

Úplné vysadenie liečiva viedlo k strate remisie (návrat k aktivite ochorenia) vo všetkých troch liečených skupinách (abatacept s metotrexátom, samotný abatacept alebo metotrexát) u väčšiny pacientov (tabuľka 4).

Tabuľka 4: Výskyt remisií na konci liečby liečivom a vo fázach po vysadení liečiva v štúdii

SC-III

a Remisia definovaná podľa DAS28 (DAS28-CRP < 2,6)

b Kritérium SDAI (SDAI ≤ 3,3)

V Štúdii SC-III boli profily bezpečnosti troch liečených skupín (abatacept + MTX, monoterapia abataceptom, skupina s MTX) celkove podobné. Počas 12-mesačného obdobia liečby sa hlásili nežiaduce reakcie u 44,5 % (53/119), u 41,4 % (48/116) a u 44,0 % (51/116) a závažné nežiaduce reakcie sa hlásili u 2,5 % (3/119), u 2,6 % (3/116) a u 0,9 % (1/116) pacientov liečených v troch liečených skupinách, v uvedenom poradí. Závažné infekcie sa hlásili u 0,8 % (1/119), u 3,4 % (4/116) a 0 % (0/116) pacientov.

Rádiograficky hodnotená odpoveď

Štrukturálne poškodenie kĺbov sa hodnotilo rádiograficky počas dvojročnej doby v štúdiách II, VI a SC-II. Výsledky sa merali pomocou celkového Sharpovho skóre (total Sharp score, TSS) modifikovaného podľa Genanta a jeho zložiek, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny (joint space narrowing, JSN).

V štúdii II bola východisková stredná hodnota TSS 31,7 u pacientov liečených abataceptom

a 33,4 u pacientov, ktorí dostávali placebo. Po 12 mesiacoch liečby abatacept/metotrexát znížil rýchlosť progresie štrukturálneho poškodenia v porovnaní s placebom/metotrexátom, ako je uvedené v tabuľke 5. Rýchlosť progresie štrukturálneho poškodenia v 2. roku bola signifikantne nižšia než

v prvom roku u pacientov randomizovaných na abatacept (p < 0,0001). Subjekty, ktoré boli zaradené v dlhodobej predĺženej fáze počas 1 roka dvojito zaslepenej liečby, všetky dostávali abataceptovú liečbu a rádiografická progresia bola skúmaná počas 5 rokov. Údaje boli analyzované v pozorovacej analýze s použitím priemernej zmeny v celkovom skóre od predchádzajúcej každoročnej návštevy. Priemerná zmena od 1. do 2. roka bola 0,41 a 0,74 (n = 290, 130), od 2. do 3. roka bola 0,37 a 0,68

(n = 293, 130) a od 3. do 4. roka bola 0,34 a 0,43 (n = 290, 128) a zmena od 4. do 5. roka u pacientov pôvodne randomizovaných k abataceptu s MTX a placebu s MTX bola 0,26 a 0,29 (n = 233, 114).

Tabuľka 5: Priemerné rádiografické zmeny počas 12 mesiacov v štúdii II

a Na základe neparametrickej analýzy.

V štúdii VI bola priemerná zmena TSS počas 12 mesiacov signifikantne nižšia u pacientov liečených abataceptom a metotrexátom v porovnaní s tými pacientami, ktorí boli liečení metotrexátom

a placebom. Po 12 mesiacoch 61 % (148/242) pacientov liečených abataceptom a metotrexátom

a 53 % (128/424) pacientov liečených metotrexátom a placebom nemalo žiadnu progresiu (TSS ≤ 0). Progresia štrukturálneho poškodenia bola nižšia u pacientov užívajúcich pokračujúcu liečbu abataceptom a metotrexátom (počas 24 mesiacov) v porovnaní s pacientmi, ktorí najskôr užívali metotrexát a placebo (počas 12 mesiacov) a boli preradení k abataceptu a metotrexátu počas ďalších 12 mesiacov. Spomedzi pacientov, ktorí boli zaradení do otvorenej 12 mesačnej fázy, 59 % (125/213) tých, ktorí pokračovali v užívaní abataceptu a metotrexátu a 48 % (92/192) pacientov, ktorí najskôr užívali metotrexát a potom prešli na kombináciu s abataceptom, nemalo žiadnu progresiu.

V štúdii SC-II sa hodnotili štrukturálne poškodenia kĺbov rádiograficky a vyjadrené ako zmena

z východiskových hodnôt podľa „van der Heijde-modified Total Sharp Score“ (mTSS) a jeho komponentov. V oboch liečených skupinách sa až do 24. mesiacov pozorovala podobná inhibícia (mTSS (priemer ± štandardná odchýlka [standard deviation, SD] = 0,89 ± 4,13 voči 1,13 ± 8,66), skóre erózie (0,41 ± 2,57 voči 0,41 ± 5,04) a skóre zúženia kĺbovej štrbiny (joint space narrowing, JSN) (0,48 ± 2,18 voči 0,72 ± 3,81)) pre skupinu s abataceptom (n = 257) a adalimumabom (n = 260), v uvedenom poradí.

V štúdii SC-III sa štrukturálne poškodenie kĺbu hodnotilo pomocou NMR. Skupina abatacept + MTX mala menej progresívne štrukturálne poškodenie v porovnaní so skupinou s MTX pomocou vyjadrenia priemerného rozdielu liečby v skupine s abataceptom + MTX oproti skupine s MTX (tabuľka 6).

Tabuľka 6: NMR hodnotenie štrukturálnych a zápalových zmien v štúdii SC-III

* n = 119 pre s.c. podávaný abatacept + MTX; n = 116 pre MTX

Odpoveď podľa fyzických funkcií

Zlepšenie fyzických funkcií sa meralo pomocou dotazníka na hodnotenie zdravia podľa indexu invalidity (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) v štúdiách II, III, IV, V a VI a modifikovaného HAQ-DI v štúdii I. V štúdii SC-I bolo zlepšenie z východiskovej hodnoty meranej HAQ-DI počas 6 mesiacov a po tomto období podobné medzi subkutánnym a intravenóznym podaním. Výsledky zo štúdií II, III a VI sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Zlepšenie fyzických funkcií v kontrolovaných skúšaniach

*** p < 0,001, abatacept oproti placebu.

† p < 0,05, abatacept a MTX oproti MTS a placebu

a Fixná dávka rovnajúca sa približne 10 mg/kg (pozri časť 4.2).

b Súbežne používané DMARD zahŕňali jedno alebo viaceré z nasledujúcich liečiv: metotrexát, chlorochín/hydroxychlorochín, sulfasalazín, leflunomid, azatioprin, zlato a anakinru.

c Dotazník na hodnotenie zdravia; 0 = najlepšie, 3 = najhoršie; 20 otázok; 8 kategórií: obliekanie a starostlivosť o výzor, vstávanie, jedenie, chôdza, hygiena, schopnosť dosiahnuť na predmety, schopnosť uchopiť predmety a činnosti.

d Zníženie v HAQ-DI o ≥ 0,3 jednotiek od východiskovej hodnoty.

e Po 6 mesiacoch dostali pacienti možnosť zaradenia do otvorenej štúdie.

V štúdii II si medzi pacientmi s klinicky významným zlepšením v 12. mesiaci 88 % udržalo odpoveď v 18. mesiaci a 85 % si udržalo odpoveď v 24. mesiaci. Počas otvorených fáz štúdií I, II, III a VI sa zlepšenie vo fyzických funkciách udržalo počas 7 rokov (štúdia I), 5 rokov (štúdia II), 5 rokov (štúdia III) a 2 rokov (štúdia VI).

V štúdii SC-III bol podiel jedincov s HAQ odpoveďou meranou podľa klinicky významného zlepšenia fyzických funkcií (pokles skóre HAQ-D1 o > 0,3 z východiskového stavu) vyšší v skupine

s abataceptom + MTX oproti skupine s MTX po 12. mesiaci (65,5 % oproti 44,0 %, v uvedenom poradí; rozdiel liečby oproti skupine s MTX 21,6 % [95 % CI: 8,3; 34,9]).

Zdravotné výsledky a kvalita života súvisiaca so zdravím

Kvalita života súvisiaca so zdravím sa hodnotila pomocou SF-36 (skrátenej formy dotazníka) po

6 mesiacoch v štúdiách I, II a III a po 12 mesiacoch v štúdiách I a II. V týchto štúdiách sa v skupine s abataceptom v porovnaní so skupinou s placebom pozorovalo klinicky a štatisticky významné zlepšenie vo všetkých 8 oblastiach SF-36 (4 oblasti fyzického zdravia: fyzické funkcie, obmedzenia kvôli fyzickým problémom, telesná bolesť, celkové zdravie; a 4 oblasti duševného zdravia: vitalita, sociálne funkcie, obmedzenia kvôli emocionálnym problémom, duševné zdravie), ako aj v súhrne

zložiek fyzického zdravia (Physical Component Summary, PCS) a v súhrne zložiek duševného zdravia (Mental Component Summary, MCS). V štúdii VI sa zlepšenie pozorovalo u oboch PCS a MCS počas

12 mesiacov v skupine abataceptu a metotrexátu v porovnaní so skupinou metotrexát a placebo

a udržalo sa počas 2 rokov.

Štúdia VII: Bezpečnosť abataceptu u pacientov s alebo bez úspechu liečby predchádzajúcim inhibítorom TNF

Fáza otvorenej štúdie s intravenózne podaným abataceptom v pozadí nebiologických DMARD prebiehala u pacientov s aktívnou formou RA, ktorí adekvátne neodpovedali na predchádzajúcu (neúspech počas najmenej 2 mesiacov; n = 449) alebo súčasnú liečbu (žiadne obdobie zlyhania;

n = 597) inhibítorom TNF (štúdia VII). Základný výsledok, výskyt nežiaducich účinkov, závažných nežiaducich účinkov a prerušenie liečby kvôli nežiaducim účinkom v priebehu 6 mesiacov liečby, boli podobné u tých, ktorí užívali inhibítor TNF pred alebo súčasne pri zaradení do štúdie, ako bol výskyt závažných infekcií.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospelých so psoriatickou artritídou

Účinnosť a bezpečnosť abataceptu sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach (štúdie PsA-I a PsA-II) s dospelými pacientmi vo veku 18 rokov a staršími. Pacienti mali aktívnu PsA (≥ 3 opuchnuté kĺby a ≥ 3 bolestivé kĺby) napriek predchádzajúcej liečbe terapiou DMARD a mali jednu zdokumentovanú psoriatickú kožnú léziu

s minimálnym priemerom 2 cm.

V štúdii PsA-I dostalo 170 pacientov intravenózne (i.v.) placebo alebo abatacept na 1., 15., 29. deň a potom každých 28 dní spôsobom dvojitého zaslepenia počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza abataceptom v dávke 10 mg/kg intravenózne každých 28 dní. Pacienti boli randomizovaní na podávanie placeba alebo abataceptu v dávke 3 mg/kg, 10 mg/kg alebo dve dávky 30 mg/kg, po ktorých nasledovala dávka 10 mg/kg, bez možnosti vystúpenia počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza abataceptom v dávke 10 mg/kg mesačne intravenózne každý mesiac. Pacientom bolo počas skúšania umožnené súbežne užívať stabilné dávky metotrexátu, nízke dávky kortikosteroidov (zodpovedajúce ≤ 10 mg prednizónu) a/alebo NSAID.

V štúdii PsA-II bolo randomizovaných v pomere 1 : 1 424 pacientov na subkutnánne podávanie spôsobom dvojito zaslepenia týždenných dávok placeba alebo abataceptu 125 mg bez nasycovacej dávky počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza abataceptom v dávke 125 mg subkutnánne týždenne. Pacientom bolo počas skúšania umožnené súbežne užívať stabilné dávky metotrexátu, sulfasalazínu, leflunomidu, hydroxychlorochínu, nízke dávky kortikosteroidov (zodpovedajúce ≤ 10 mg prednizónu) a/alebo NSAID. Pacienti, ktorí nedosiahli minimálne 20 % zlepšenie od východiskového stavu v ich opuchu a bolesti kĺbu počítanom v 16. týždni boli vyradení z otvorenej fázy abataceptom v dávke 125 mg subkutnánne týždenne.

Primárnym koncovým ukazovateľom oboch štúdií PsA-I a PsA-II bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20 v 24. týždni (169. deň).

Klinická odpoveď

Prejavy a symptómy

Percento pacientov, ktorí dosiahli odpovede ACR 20, 50 alebo 70 pri odporúčanej dávke abataceptu v štúdiách PsA-I (10 mg/kg intravenózne) a PsA-II (125 mg subkutánne) sú uvedené nižšie

v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Podiel pacientov s odpoveďami ACR v 24. týždni v štúdiách PsA-I a PsA-II

* p < 0,05 oproti placebu, p hodnoty sa nehodnotili pre ACR 50 a ACR 70.

a 37 % pacientov sa predtým liečilo inhibítorom TNF.

b 61 % pacientov sa predtým liečilo inhibítorom TNF.

cPacienti, ktorí mali nižšie ako 20 % zlepšenie v bolesti alebo opuchu kĺbu počítané v 16. týždni dosiahli kritérium na vyradenie a boli považovaní za nereagujúcich na liečbu.

Signifikantne vyšší podiel pacientov dosiahol odpoveď ACR 20 po intravenóznej liečbe abataceptom v dávke 10 mg/kg v PsA-I alebo po subkutnánnom podávaní dávky 125 mg v PsA-II v porovnaní

s placebom v 24. týždni vo všetkých populáciách štúdie. V oboch štúdiách sa pozorovali vyššie odpovede ACR 20 po abatacepte voči placebu bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu inhibítorom TNF. V menšej štúdii PsA-I boli odpovede ACR 20 po intravenóznom podávaní abataceptu v dávke

10 mg/kg oproti placebu u pacientov, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom TNF 55,6 % voči 20,0 %, v uvedenom poradí, a u pacientov, ktorí sa predtým liečili inhibítorom TNF boli 30,8 % voči 16,7 %, v uvedenom poradí. V štúdii PsA-II boli odpovede ACR 20 po subkutnánnom podávaní abataceptu

v dávke 125 mg oproti placebu u pacientov, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom TNF 44,0 % voči 22,2 %, v uvedenom poradí (21,9 [8,3; 35,6], odhadovaný rozdiel [95 % CI]) a u pacientov, ktorí sa predtým liečili inhibítorom TNF boli 36,4 % oproti 22,3 %, v uvedenom poradí (14,0 [3,3; 24,8], odhadovaný rozdiel [95 % CI]).

Vyššie odpovede ACR 20 sa pozorovali v štúdii PsA-II po subkutánnej dávke abataceptu 125 mg oproti placebu bez ohľadu na súbežnú nebiologickú liečbu DMARD. Odpovede ACR 20 boli po subkutnánnej dávke abataceptu 125 mg oproti placebu u pacientov, ktorí neužívali nebiologickú liečbu DMARD 27,3 % oproti 12,1 %, v uvedenom poradí, (15,15 [1,83; 28,47], odhadovaný rozdiel

[95 % CI]) a u pacientov, ktorí užívali nebiologickú DMARD boli 44,9 % oproti 26,9 %, v uvedenom poradí, (18,00 [7,20; 28,81], odhadovaný rozdiel [95 % CI]). V štúdiách PsA-I a PsA-II sa zachovali klinické odpovede alebo pokračovalo zlepšenie až do jedného roka.

Štrukturálna odpoveď

V štúdii PsA-II bol podiel pacientov bez röntgenografickej progresie (≤ 0 zmena od východiskového stavu) v celkovom PsA modifikovanom röntgenovom skóre podľa Sharp-van der Heijde (SHS)

v 24. týždni vyšší po subkutnánnej dávke abataceptu 125 mg (42,7 %) než po placebe (32,7 %) (10,0 [1,0; 19,1] odhadovaný rozdiel [95 % CI]).

Odpoveď podľa fyzickej funkcie

V štúdii PsA-I bol v 24. týždni podiel pacientov s ≥ 0,30 znížením skóre HAQ-DI od východiskového stavu 45,0 % po intravenóznom podávaní abataceptu oproti 19,0 % po placebe (26,1 [6,8; 45,5] odhadovaný rozdiel [95 % CI]). V štúdii PsA-II bol podiel pacientov s minimálne 0,35 znížením skóre HAQ-DI od východiskového stavu 31,0 % po abatacepte voči 23,7 % po placebe (7,2 [-1,1; 15,6] odhadovaný rozdiel [95 % CI]). V oboch štúdiách PsA-I a PsA-II sa pri pokračovaní liečby abataceptom až do 1 roka zachovalo zlepšenie v skóre HAQ-DI alebo sa zlepšilo.

V skóre PASI neboli zaznamenané žiadne signifikantné zmeny po liečbe abataceptom v priebehu

24-týždňového obdobia dvojitého zaslepenia. Pacienti zaradení do oboch štúdií PsA mali miernu až

stredne závažnú psoriázu s mediánom skóre PASI 8,6 v PsA-I a 4,5 v PsA-II. V štúdii PsA-I bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 50 28,6 % po abatacepte voči 14,3 % po placebe (14,3 [-15,3; 43,9] odhadovaný rozdiel [95 % CI]) a podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 75 bol 14,3 % po abatacepte voči 4,8 % po placebe (9,5 [-13,0; 32,0] odhadovaný rozdiel [95 % CI]). V štúdii PsA-II bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 50 26,7 % po abatacepte voči 19,6 % po placebe (7,3 [-2,2; 16,7] odhadovaný rozdiel [95 % CI]) a podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 75 bol 16,4 % po abatacepte voči 10,1 % po placebe (6,4 [-1,3; 14,1], odhadovaný rozdiel

[95 % CI]).

Pediatrická populácia s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou

Subkutánne podávanie

Účinnosť subkutánne podávaného abataceptu u detí vo veku 2 až 17 rokov sa zakladá na farmakokinetickej expozícii a extrapolácii preukázanej účinnosti intravenózne podávaného abataceptu u pacientov s pJIA a subkutánne podávaného abataceptu u dospelých pacientov s RA a je podporená údajmi z prebiehajúcej klinickej štúdie. V tejto štúdii sa liečili deti a dospievajúci so stredne závažnou až závažnou aktívnou pJIA vo veku 2 až 17 rokov (kohorta 46 pacientov vo veku 2 až 5 rokov

a kohorta 173 pacientov vo veku 6 až 17 rokov) s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou na minimálne jednu DMARD, medzi ktoré mohli patriť biologické liečivá. Bezpečnosť a účinnosť subkutánne podávaného abataceptu sa hodnotili v navrhnutej nezaslepenej štúdii s jednou skupinou s primárnym koncovým ukazovateľom minimálnej koncentrácie v rovnovážnom stave (c^min) po

4 mesiacoch (krátkodobé obdobie) vo vekovej kohorte 6 až 17 rokov. Pacienti pokračovali v liečbe abataceptom v prebiehajúcom nezaslepenom rozšírení, v ktorom sa hodnotila dlhodobá bezpečnosť a účinnosť počas ďalších 20 mesiacov.

Na začiatku 79 % z 219 pacientov zaradených a liečených v štúdii užívalo metotrexát (priemerná dávka pri vstupe do štúdie, 12,3 mg/m²/týždeň) a 21 % pacientov dostávalo monoterapiu abataceptom. Z 219 pacientov zaradených do štúdie bolo 56 (25,6 %) predtým liečených biologickou liečbou DMARD (vrátane inhibítorov TNF a tocilizumabu).

Pacienti zaradení do skúšania mali v priemere vek 10,6 rokov s priemerným trvaním ochorenia 2,4 roka. Mali aktívne ochorenie s východiskovým priemerným počtom aktívnych kĺbov 11,8,

s priemerným počtom kĺbov so stratou pohybu 10,3 a priemernou zvýšenou hladinou C-reaktívneho proteínu (CRP) 1,24 mg/dl).

Z 219 liečených pacientov 205 ukončilo krátkodobé obdobie liečby a 200 bolo zaradených do pokračujúceho obdobia dlhodobého predĺženia. Vo vekovej kohorte 2 až 5 rokov, 39

(84,8 %) pacientov ukončilo 2-ročnú liečbu. Vo vekovej kohorte 6 až 17 rokov 132 (76,3 %)

pacientov ukončilo 2-ročnú liečbu.

Miery odpovedí na konci krátkodobej expozície sú zhrnuté v tabuľke 9:

Tabuľka 9: Podiel (%) pacientov s polyartikulárnou JIA s odpoveďami ACRP alebo neaktívnym ochorením na konci krátkodobého obdobia (4 mesiace)

* Neaktívne kĺby, celkové hodnotenie závažnosti ochorenia lekárom ≤ 10 mm a CRP ≤ 0,6 mg/dl.

Odpovede ACRP a výsledky neaktívneho ochorenia sa udržali počas 2 rokov. Intravenózne podávanie

Zaradené boli deti a dospievajúci so stredne závažnou až závažnou aktívnou pJIA vo veku 6 až

17 rokov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou na minimálne jednu DMARD, medzi ktoré mohli patriť biologické liečivá. Bezpečnosť a účinnosť intravenózne podávaného abataceptu sa hodnotili v štúdii pozostávajúcej z troch fáz. Fáza A bola 4-mesačná, nezaslepená, úvodná navrhnutá tak, aby indukovala ACR Pedi 30 odpoveď. Pacienti, ktorí dosiahli minimálne ACR Pedi 30 odpoveď na konci fázy A, boli randomizovaní do dvojito-zaslepenej fázy vysadenia (fáza B) a dostávali buď abatacept alebo placebo počas 6 mesiacov alebo až kým neprepuklo ochorenie pJIA, ako je definované v štúdii. Pokiaľ neukončili štúdiu z dôvodov bezpečnosti, všetkým pacientom, ktorí dokončili štúdiu alebo u nich prepuklo ochorenie počas fázy B alebo neodpovedali na liečbu vo fáze A, bol ponúknutý vstup do fázy C, nezaslepeného rozšírenia, v ktorom sa hodnotila dlhodobá bezpečnosť a účinnosť.

Vo fáze A dostávali všetci pacienti 10 mg/kg abataceptu 1., 15., 29., 57. a 85. deň a hodnotili sa

na 113. deň. V priebehu fázy A užívalo 74 % metotrexát (priemerná dávka pri vstupe do štúdie, 13,2 mg/m²/týždeň), teda 26 % pacientov sa vo fáze A liečilo monoterapiou abataceptom. 57 (30 %) zo 190 pacientov zaradených do štúdie sa predtým liečilo liečbou inhibítorom TNF.

Pacienti, ktorí dosiahli ACR Pedi 30 odpoveď na konci fázy A boli randomizovaní do fázy B,

dvojito-zaslepenej fázy vysadenia, aby dostávali buď abatacept alebo placebo počas 6 mesiacov alebo až do prepuknutia JIA.

Prepuknutie sa definovalo ako:

• ≥ 30 % zhoršenie minimálne 3 zo 6 kľúčových premenných pJIA

• ≥ 30 % zlepšenie u nie viac ako 1 zo 6 kľúčových premenných pJIA

• ak sa na definovanie prepuknutia použilo celkové hodnotenie lekára alebo rodiča, muselo byť prítomné ≥ 2 cm (možné až do 10 cm) zhoršenie

• ak sa na definovanie prepuknutia použil počet aktívnych kĺbov alebo kĺbov s obmedzeným rozsahom pohybu muselo byť prítomné zhoršenie u ≥ 2 kĺbov

Pacienti zaradení do skúšania mali v priemere vek 12,4 roka s priemerným trvaním ochorenia 4,4 roka. Mali aktívne ochorenie s východiskovým priemerným počtom aktívnych kĺbov 16 a s priemerným počtom kĺbov so stratou pohybu 16; a zvýšené hladiny C-reaktívneho proteínu (CRP) (priemer

3,2 mg/dl) a ESR (priemer, 32 mm/h). Ich subtypy pJIA pri nástupe ochorenia boli: oligoartikulárny (16 %), polyartikulárny (64 %; 20 % z celkového počtu bolo pozitívnych na reumatoidný faktor)

a systémový (20 %).

Zo 190 zaradených pacientov dokončilo fázu A 170 pacientov, 65 % (123/190) dosiahlo ACR Pedi 30 odpoveď a 122 bolo randomizovaných do fázy B. Odpovede boli podobné u všetkých skúmaných podtypov pJIA a u pacientov liečených použitím metotrexátu alebo bez jeho. Zo 133 (70 %) pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom TNF dosiahlo 101 (76 %) pacientov minimálne ACR Pedi 30 odpoveď; z 57 pacientov, ktorí sa predtým liečili inhibítorom TNF dosiahlo 22 (39 %) minimálne ACR Pedi 30 odpoveď.

Počas fázy B bol čas do prepuknutia ochorenia u pacientov randomizovaných na placebo významne kratší ako u tých, ktorí boli randomizovaní na abatacept (primárny koncový ukazovateľ, p = 0,0002; log-rank test). Počas fázy B došlo k prepuknutiu ochorenia u významne viac pacientov dostávajúcich placebo (33/62; 53 %) ako u pacientov pokračujúcich v liečbe abataceptom (12/60; 20 %; chi-kvadrát p < 0,001). Riziko prepuknutia ochorenia u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe abataceptom, bolo menšie ako jedna tretina hodnoty u pacientov, ktorí dostávali placebo (odhad miery rizika = 0,31;

95 % IS 0,16; 0,59).

Väčšina randomizovaných pacientov vo fáze B vstúpila do fázy C (58/60 pacientov liečených abataceptom vo fáze B; 59/62 pacientov dostávajúcich placebo vo fáze B), pričom 36 zo 47 pacientov vo fáze A neodpovedalo na liečbu (celkovo n = 153 pacientov).

Miery odpovede na konci fázy A, na konci fázy B a po 5-ročnej expozícii vo fáze C sú zhrnuté v tabuľke 10:

Tabuľka 10: Podiel (%) pacientov s polyartikulárnou JIA s ACR odpoveďami alebo

s neaktívnym ochorením

^a 169. deň posledné dokumentované pozorovanie (Last Observation Carried Forward, LOCF) u pacientov liečených vo fáze C C^b Podľa pozorovania

Účastníci vo fáze C na 1 765. deň zahŕňali 33 z 58 pacientov liečených abataceptom vo fáze B, 30

z 59 pacientov dostávajúcich placebo vo fáze B a 13 z 36 pacientov bez odpovede na liečbu vo fáze A. Medián trvania liečby abataceptom vo fáze C bol 1 815 dní (rozsah 57-2 415 dní; takmer

61 mesiacov). Stodva (67 %) jedincov bolo vo fáze C liečených abataceptom minimálne 1 080 dní (~ 36 mesiacov). Všetci pacienti absolvovali minimálne 4-mesačnú predchádzajúcu, nezaslepenú liečbu abataceptom vo fáze A.

Reumatoidná artritída u dospelých

Geometrický priemer (90 % interval spoľahlivosti) biologickej dostupnosti abataceptu po subkutánnom podaní v porovnaní s intravenóznym podaním je 78,6 % (64,7 %, 95,6 %). Priemer (rozsah) c^min a c^max v rovnovážnom stave dosiahol po 85 dňoch liečby 32,5 μg/ml (6,6 až 113,8 μg/ml) a 48,1 μg/ml (9,8 až 132,4 μg/ml) v uvedenom poradí. Priemerné odhady systémového klírensu

(0,28 ml/h/kg), distribučného objemu (0,11 l/kg) a terminálneho polčasu (14,3 dní) boli porovnateľné medzi subkutánnym a intravenóznym podaním.

Vykonala sa jediná štúdia zameraná na určenie vplyvu monoterapie abataceptom na imunogenicitu po subkutánnom podaní bez záťažovej intravenóznej dávky. Keď sa počiatočná intravenózna dávka nepodala, priemerná minimálna koncentrácia 12,6 μg/ml sa dosiahla po 2 týždňoch podávania.

V priebehu tejto štúdie sa účinok prejavil v súlade so štúdiami, ktoré zahŕňali intravenóznu záťažovú dávku, vplyv bez intravenóznej dávky na nástup účinku sa však formálne neskúmal.

V súlade s údajmi o intravenóznom podaní, populačné farmakokinetické analýzy so subkutánne podaným abataceptom u pacientov s RA odhalili tendenciu k vyššiemu klírensu abataceptu spojenú so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. Vek a pohlavie (po úprave vzhľadom k telesnej hmotnosti) neovplyvnili zdanlivý klírens. Súbežne úžívané MTX, NSAID, kortikosteroidy a inhibítory TNF neovplyvnili zdanlivý klírens abataceptu.

Psoriatická artritída u dospelých

V štúdii PsA-I boli pacienti randomizovaní na intravenózne podávanie placeba alebo abataceptu v dávke 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) alebo dve dávky 30 mg/kg, po ktorých

nasledovala dávka 10 mg/kg (30/10 mg/kg) na 1., 15., 29. deň a potom každých 28 dní. V tejto štúdii boli koncentrácie abataceptu v rovnovážnom stave súvisiace s dávkou. Geometrický priemer (CV%) c^min na 169. deň bol 7,8 μg/ml (56,3 %) po režime liečby 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8 %) po

10/10 mg/kg a 26,6 μg/ml (39,0 %) po 30/10 mg/kg.

V štúdii PsA-II po týždennom subkutánnom podávaní abataceptu v dávke 125 mg sa dosiahol rovnovážny stav abataceptu na 57. deň s geometrickým priemerom (CV%) c^min v rozsahu od 22,3 (54,2 %) do 25,6 (47,7 %) μg/ml na 57. až 169. deň, v uvedenom poradí.

V súlade s výsledkami pozorovanými skoršie u pacientov s RA odhalila populačná farmakokinetická analýza pre abatacept u pacientov s PsA, že mali so zvyšovaním sa telesnej hmotnosti sklon ku vyššiemu klírensu (l/h) abataceptu.

Pediatrická populácia s pJIA

Farmakokinetika abataceptu pri subkutánnom podaní injekcie sa skúmala u pacientov vo veku 2 až 17 rokov.

Rovnovážny stav abataceptu sa dosiahol na 85. deň po týždňovom subkutánnom podávaní abataceptu odstupňovanom na základe telesnej hmotnosti. Porovnateľné minimálne koncentrácie medzi úrovňami telesných hmotností a vekovými skupinami sa dosiahli pomocou subkutánnej schémy podávania odstupňovanej na základe telesnej hmotnosti. Priemerná (rozsah) minimálna koncentrácia abataceptu na 113. deň bola 46,2 μg/ml (13,4 až 96,2 μg/ml), 48,0 μg/ml (22,4 až 122,1 μg/ml) a 38,5 μg/ml (9,3 až 73,2 μg/ml) u pediatrických pacientov s pJIA vážiacich 10 až < 25 kg, 25 až < 50 kg a ≥ 50 kg,

v uvedenom poradí.

Farmakokinetika abataceptu je podobná dospelým pacientom s RA a pediatrickým pacientom s pJIA s výnimkou vyššej s.c. absorpcie u pacientov s pJIA. Biologická dostupnosť (F) po s.c. podaní sa zvýšila o 28 % a konštanta miery absorpcie (KA, absorption rate constant) bola vyššia u pacientov

s pJIA ako u pacientov s RA.

V súlade s údajmi intravenózneho podávania, populačná farmakokinetická analýza zo subkutánneho podávania abataceptu u pacientov s pJIA odhalila tendenciu k vyššiemu klírensu abataceptu pri stúpajúcej telesnej hmotnosti. Vek a pohlavie (po úprave telesnej hmotnosti) neovplyvnili zdanlivý klírens. Súbežná liečba, ako je metotrexát, kortikosteroidy a NSAID, neovplyvnila zdanlivý klírens abataceptu.

Sacharóza Poloxamér 188

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydrogenfosforečnan sodný bezvodý

Voda na injekciu

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

2 roky

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

ORENCIA 50 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

0,4 ml naplnená injekčná striekačka (sklo typu 1) s automatickým bezpečnostným krytom (chráničom) ihly a prírubovým nadstavcom (biely plunžerový piest).

Balenia so 4 naplnenými injekčnými striekačkami s chráničom ihly.

ORENCIA 87,5 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

0,7 ml naplnená injekčná striekačka (sklo typu 1) s automatickým bezpečnostným krytom (chráničom) ihly a prírubovým nadstavcom (bledomodrý plunžerový piest).

Balenia so 4 naplnenými injekčnými striekačkami s chráničom ihly.

ORENCIA 125 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Jedno ml naplnená injekčná striekačka (sklo typu 1) s prírubovým nadstavcom alebo jedno ml naplnená injekčná striekačka s automatickým bezpečnostným krytom (chráničom) ihly a prírubovým nadstavcom (oranžový plunžerový piest).

Balenia obsahujú 1 alebo 4 naplnené injekčné striekačky a multibalenia obsahujú 12 naplnených injekčných striekačiek (3 balenia po 4).

Balenia 1, 3 alebo 4 naplnených injekčných striekačiek s chráničom ihly a multibalenia obsahujúce 12 naplnených injekčných striekačiek s chráničom ihly (3 balenia po 4).

Sklenená injekčná striekačka typu 1 má zátku obalenú brómbutylom a pripevnenú ihlu

z nehrdzavejúcej ocele pokrytú s tvrdým krytom ihly. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Liek je určený len na jednorazové použitie. Po vybratí naplnenej injekčnej striekačky z chladničky a pred podaním injekcie ORENCIE sa má naplnená injekčná striekačka ponechať pri izbovej teplote počas 30 minút. Injekčná striekačka sa nemá pretrepať.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.