Jakavi 5 mg Perorálny roztok

Imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD, Graft versus host disease)

Akútna GvHD

Jakavi je indikované na liečbu dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 28 dní a starších s akútnou imunologickou reakciou štepu proti hostiteľovi, ktorí neodpovedajú adekvátne na kortikosteroidy alebo inú systémovú liečbu (pozri časť 5.1).

Chronická GvHD

Jakavi je indikované na liečbu dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov a starších s chronickou imunologickou reakciou štepu proti hostiteľovi, ktorí neodpovedajú adekvátne na kortikosteroidy alebo inú systémovú liečbu (pozri časť 5.1).

Liečbu Jakavi má začať iba lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.

Pred začatím liečby Jakavi sa musí vykonať kompletné vyšetrenie krvného obrazu, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek.

Pokým nie sú dávky Jakavi stabilizované, je potrebné každé 2 až 4 týždne monitorovať a kompletne vyšetriť krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek, a následne podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Začiatočná dávka

Odporúčaná začiatočná dávka Jakavi pri akútnej a chronickej imunologickej reakcii štepu proti hostiteľovi (GvHD) je určená podľa veku (pozri Tabuľky 1 a 2):

Tabuľka 1 Začiatočná dávka pri akútnej reakcii štepu proti hostiteľovi

Tabuľka 2 Začiatočná dávka pri chronickej reakcii štepu proti hostiteľovi

Tieto začiatočné dávky pri GvHD sa môžu podávať buď užitím tablety u pacientov, ktorí vedia prehltnúť celé tablety alebo užitím perorálneho roztoku.

Objem ruxolitinibu, ktorý sa má podávať dvakrát denne pri použití začiatočnej dávky 8 mg/m² u pacientov, ktorí majú menej ako 6 rokov, je uvedený v Tabuľke 3

Tabuľka 3 Objem Jakavi perorálneho roztoku (5 mg/ml), ktorý sa má podávať dvakrát denne pri použití začiatočnej dávky 8 mg/m² u pacientov ktorí majú menej ako 6 rokov

Jakavi sa môže pridať ku kortikosteroidom a/alebo inhibítorom kalcineurínu (CNI, calcineurin inhibitors).

Úpravy dávky

Dávky možno titrovať na základe účinnosti a bezpečnosti.

Zníženie dávky a dočasné prerušenie liečby môže byť potrebné u pacientov s GvHD, ktorí majú trombocytopéniu, neutropéniu alebo zvýšený celkový bilirubín po štandardnej podpornej liečbe vrátane rastových faktorov, po liečbach antiinfektívami a transfúziách. Odporúčaná začiatočná dávka u pacientov s GvHD sa má znížiť približne o 50 % a podávať dvakrát denne. U pacientov, ktorí nie sú schopní tolerovať zníženú dávku Jakavi sa má liečba prerušiť. Podrobné odporúčania pre dávkovanie sú uvedené v Tabuľke 4.

Tabuľka 4 Odporúčané dávkovanie pre pacientov s GvHD počas liečby ruxolitinibom, ktorí majú trombocytopéniu, neutropéniu alebo zvýšený celkový bilirubín

Úprava dávky pri súbežnom podávaní silných CYP3A4 inhibítorov alebo duálnych CYP2C9/3A4 inhibítorov

Ak sa ruxolitinib podáva so silnými CYP3A4 inhibítormi alebo s duálnymi inhibítormi enzýmov CYP2C9 a CYP3A4 (napr. flukonazol), jednotlivá dávka ruxolitinibu sa má znížiť o približne 50 % a má sa podávať dvakrát denne (pozri časti 4.4 a 4.5). Ruxolitinib nemá byť podávaný súbežne s flukonazolom v dávkach vyšších ako 200 mg denne.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky.

Odporúčaná začiatočná dávka pre pacientov s GvHD a ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) sa má znížiť približne o 50 %, pričom sa má podávať dvakrát denne.

Počas liečby ruxolitinibom je potrebné pacientov dôsledne monitorovať so zameraním na bezpečnosť a účinnosť (pozri časť 4.4).

K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s GvHD a terminálnym štádiom ochorenia obličiek (ESRD).

Porucha funkcie pečene

Dávku ruxolitinibu možno titrovať, aby sa znížilo riziko cytopénie.

U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorá nesúvisí s GvHD, sa má začiatočná dávka ruxolitinibu znížiť o 50 % (pozri časť 5.2).

U pacientov s postihnutím pečene pri GvHD a zvýšeným celkovým bilirubínom na >3 x ULN sa má krvný obraz kvôli toxicite kontrolovať častejšie a odporúča sa zníženie dávky o jednu úroveň (pozri časť 4.4).

Starší pacienti (≥65 rokov)

U starších pacientov sa neodporúčajú žiadne dodatočné úpravy dávky.

Ukončenie liečby

Zníženie dávky Jakavi možno zvážiť u pacientov, ktorí reagujú na liečbu a po vysadení kortikosteroidov. Odporúča sa zníženie dávky Jakavi o 50 % každé dva mesiace. Ak sa prejavy alebo príznaky GvHD počas liečby s postupným znižovaním dávky Jakavi alebo po jej ukončení znovu objavia, má sa zvážiť opätovné eskalovanie liečby.

Spôsob podávania

Jakavi sa užíva perorálne s jedlom alebo bez jedla.

Odporúča sa, aby zdravotnícky pracovník pred podaním prvej dávky prediskutoval s opatrovateľom spôsob podávania predpísanej dennej dávky perorálneho roztoku.

Odporúča sa, aby sa dávka Jakavi užívala každý deň v rovnakom čase pomocou priloženej perorálnej striekačky na opakované použitie.

Pri vynechaní dávky pacient nemá užiť dávku navyše, ale má užiť obvyklú predpísanú najbližšiu dávku.

Pacient môže po užití perorálneho roztoku piť vodu, aby sa zabezpečilo úplné prehltnutie lieku. Ak pacient nie je schopný prehĺtať a má zavedenú in situ nazogastrickú alebo žalúdočnú výživovú sondu, môže sa Jakavi perorálny roztok podávať cez nazogastrickú alebo žalúdočnú výživovú sondu veľkosti French 4 (alebo väčšiu), s maximálnou dĺžkou 125 cm. Po podaní perorálneho roztoku sa má sonda vypláchnuť vodou.

Pokyny na prípravu sú uvedené v pokynoch na použitie na konci písomnej informácie pre používateľa.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Gravidita a laktácia.

Myelosupresia

Liečba s Jakavi môže spôsobiť hematologické nežiaduce reakcie na liek vrátane trombocytopénie, anémie a neutropénie. Pred začatím liečby s Jakavi je potrebné urobiť kompletný krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek.

Trombocytopénia je spravidla reverzibilná a obvykle sa upraví po znížení dávky alebo po dočasnom vynechaní Jakavi (pozri časti 4.2 a 4.8). Napriek tomu, môže byť potrebná transfúzia krvných doštičiek, ak je to klinicky indikované.

Pacienti, u ktorých sa vyvinie anémia, môžu potrebovať transfúziu krvi. U týchto pacientov, môže byť potrebné zvážiť aj úpravu dávkovania alebo prerušenie liečby.

Pacienti s hladinou hemoglobínu pod 10,0 g/dl na začiatku liečby majú vyššie riziko nábehu na pokles hladiny hemoglobínu pod 8,0 g/dl počas liečby v porovnaní s pacientmi s vyššími východiskovými hladinami hemoglobínu (79,3 % oproti 30,1 %). U pacientov s hladinou hemoglobínu pod 10,0 g/dl sa odporúča častejšie monitorovanie hematologických parametrov a klinických prejavov a príznakov nežiaducich reakcií na liek spojených s Jakavi.

Neutropénia (absolútny počet neutrofilov <500) bola spravidla reverzibilná a upravila sa po dočasnom vynechaní Jakavi (pozri časti 4.2 a 4.8).

Kompletný krvný obraz sa má sledovať podľa klinickej indikácie a dávka sa má upravovať podľa potreby (pozri časti 4.2 a 4.8).

Infekcie

U pacientov liečených Jakavi sa vyskytli závažné bakteriálne, mykobakteriálne, hubové, vírusové

a iné oportúnne infekcie. U pacientov sa má vyhodnotiť riziko vzniku závažných infekcií.

U pacientov, ktorí dostávajú Jakavi, musia lekári pozorne sledovať prejavy a príznaky infekcií

a okamžite začať vhodnú liečbu. Liečba s Jakavi sa nesmie začať, pokým závažné aktívne infekcie

neodznejú.

U pacientov užívajúcich Jakavi bola hlásená tuberkulóza. Pred začiatkom liečby majú byť pacienti v súlade s národnými odporúčaniami vyšetrení na prítomnosť aktívnej a inaktívnej („latentnej“) tuberkulózy. Vyšetrenie môže zahŕňať anamnézu, možný kontakt s tuberkulózou a/alebo vhodný

skríning ako napr. röntgen pľúc, tuberkulínový test a/alebo imunologické vyšetrenie IGRA (interferon-gamma release assay). Predpisujúci lekár musí mať na pamäti riziko falošne negatívnych výsledkov tuberkulínových kožných testov, najmä u ťažko chorých alebo imunokompromitovaných pacientov.

U pacientov s chronickou infekciou HBV užívajúcich Jakavi bolo hlásené zvýšenie vírusovej záťaže hepatitídy B (titer HBV-DNA) s alebo bez súvisiacich zvýšení alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy. Pred začatím liečby Jakavi sa odporúča urobiť testy na prítomnosť HBV. Pacienti s chronickou infekciou HBV sa majú liečiť a monitorovať v súlade s klinickými smernicami.

Herpes zoster

Lekári musia pacientov poučiť o včasných prejavoch a príznakoch herpes zoster s odporučením, aby čo najskôr vyhľadali lekársku pomoc.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Pri liečbe s Jakavi bola hlásená progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML). Lekári musia byť mimoriadne ostražití na príznaky naznačujúce PML, ktoré pacienti nemusia spozorovať (napr. kognitívne, neurologické alebo psychické príznaky alebo prejavy). U pacientov je potrebné sledovať

akékoľvek nové alebo zhoršujúce sa uvedené príznaky alebo prejavy a v prípade ich výskytu je potrebné zvážiť konzultáciu s neurológom a vhodné diagnostické opatrenia pre PML. Ak je podozrenie na PML, ďalšie podávanie musí byť pozastavené, až kým nie je PML vylúčená.

Lipidové abnormality/zvýšené hladiny lipidov

Liečba Jakavi bola asociovaná so zvýšením lipidových parametrov vrátane celkového cholesterolu, cholesterolových lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL, high density lipoprotein), cholesterolových lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL, low density lipoprotein) a triglyceridov. Odporúča sa monitorovanie lipidov a liečba dyslipidémie podľa klinických odporúčaní.

Závažné nežiaduce srdcové príhody (MACE, major adverse cardiac events)

Vo veľkej randomizovanej aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný JAK inhibítor) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s aspoň jedným ďalším rizikovým kardiovaskulárnym faktorom bol pri tofacitinibe pozorovaný vyšší výskyt MACE, definovaný ako kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu (IM) a nefatálna cievna mozgová príhoda, v porovnaní s inhibítormi tumor nekrotizujúceho faktora (TNF, tumour necrosis factor).

MACE boli hlásené u pacientov užívajúcich Jakavi. Pred začatím alebo pokračovaním liečby s Jakavi sa má zvážiť pomer prínosu a rizika pre individuálneho pacienta, obzvlášť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, pacientov, ktorí v súčasnosti fajčia alebo v minulosti dlhodobo fajčili a u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo inými rizikovými kardiovaskulárnymi faktormi v anamnéze.

Trombóza

Vo veľkej randomizovanej aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný JAK inhibítor) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s aspoň jedným ďalším rizikovým kardiovaskulárnym faktorom bol pri tofacitinibe pozorovaný na dávke závislý vyšší výskyt venóznych tromboembolických príhod (VTE, venous thromboembolic events), vrátane hlbokej venóznej trombózy (DVT, deep venous thrombosis) a pľúcnej embólie (PE, pulmonary embolism) v porovnaní s inhibítormi TNF.

U pacientov užívajúcich Jakavi boli hlásené prípady hlbokej venóznej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE). U pacientov s MF a PV liečených s Jakavi v klinických štúdiách bol výskyt tromboembolických príhod podobný ako u pacientov liečených v kontrolnom ramene.

Pred začatím alebo pokračovaním liečby s Jakavi sa má zvážiť pomer prínosu a rizika pre individuálneho pacienta, obzvlášť u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi (pozri tiež časť 4.4 “Závažné nežiaduce srdcové príhody (MACE)”).

Patienti s príznakmi trombózy majú byť okamžite vyšetrení a vhodne liečení.

Sekundárne primárne malignity

Vo veľkej randomizovanej aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný JAK inhibítor) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s aspoň jedným ďalším rizikovým kardiovaskulárnym faktorom bol pri tofacitinibe pozorovaný vyšší výskyt malignít, najmä rakoviny pľúc, lymfómu a nemelanómového karcinómu kože (NMSC, non-melanoma skin cancer) v porovnaní s inhibítormi TNF.

U pacientov užívajúcich JAK inhibítory, vrátane Jakavi, boli hlásené lymfómy a iné malignity.

U pacientov liečených ruxolitinibom boli hlásené nemelanómové karcinómy kože (NMSCs), vrátane bazocelulárneho karcinómu, skvamocelulárneho karcinómu a karcinómu Merkelových buniek.

U pacientov so zvýšeným rizikom kožných nádorov sa odporúčajú pravidelné vyšetrenia kože.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s GvHD a ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má začiatočná dávka Jakavi znížiť približne o 50 % (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s GvHD, ktorí majú poruchu funkcie pečene nesúvisiacu s GvHD, sa má začiatočná dávka Jakavi znížiť približne o 50 % (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov s poruchou funkcie pečene diagnostikovanou počas užívania ruxolitinibu sa má sledovať kompletný krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek, aspoň každý až každý druhý týždeň počas prvých 6 týždňov od začatia liečby ruxolitinibom a podľa klinickej indikácie aj následne po stabilizácii funkcie pečene a krvného obrazu.

Interakcie

Ak sa Jakavi podáva súčasne so silnými CYP3A4 inhibítormi alebo s duálnymi inhibítormi enzýmov CYP3A4 a CYP2C9 (napr. flukonazol), jednotlivá dávka Jakavi sa má znížiť približne o 50 % a má sa podávať dvakrát denne (pozri časti 4.2 a 4.5).

Počas podávania silných CYP3A4 inhibítorov alebo duálnych inhibítorov enzýmov CYP2C9 a CYP3A4 sa odporúča častejšie monitorovanie (napr. dvakrát do týždňa) hematologických parametrov a klinických prejavov a príznakov nežiaducich reakcií na liek spojených s ruxolitinibom.

Súbežné podávanie cytoredukčnej liečby s Jakavi bolo spájané so zvládnuteľnymi cytopéniami (pozri časť 4.2 pre úpravu dávky počas cytopénie).

Pomocné látky so známym účinkom

Propylénglykol

Tento liek obsahuje 150 mg propylénglykolu v každom ml perorálneho roztoku.

Súbežné podávanie s akýmkoľvek substrátom alkoholdehydrogenázy, ako napríklad etanolom, môže u detí mladších ako 5 rokov vyvolať závažné nežiaduce účinky.

Parahydroxybenzoát

Tento liek obsahuje metyl-parahydroxybenzoát a propyl-parahydroxybenzoát, ktorý môže vyvolať

alergické reakcie (možno oneskorené).

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Eliminácia ruxolitinibu je sprostredkovaná metabolizáciou katalyzovanou enzýmami CYP3A4 a

CYP2C9. Lieky inhibujúce uvedené enzými preto môžu zapríčiniť zvýšenú expozíciu ruxolitinibu. Interakcie vedúce k zníženiu dávky ruxolitinibu

CYP3A4 inhibítory

Silné CYP3A4 inhibítory (ako sú, ale nie len, boceprevir, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol)

U zdravých jedincov súbežné podávanie ruxolitinibu (jednotlivá dávka 10 mg) so silným CYP3A4

inhibítorom ketokonazolom viedlo k zvýšeniu Cmax ruxolitinibu o 33 % a AUC o 91 %, v porovnaní so

samotným ruxolitinibom. Polčas eliminácie sa pri súčasnom podávaní ketokonazolu predĺžil z 3,7 na 6,0 hodín.

Ak sa ruxolitinib podáva súčasne so silnými CYP3A4 inhibítormi, jednotlivá dávka ruxolitinibu sa má

znížiť približne o 50 % a má sa podávať dvakrát denne.

Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní (napr. dvakrát do týždňa) so zameraním na cytopénie a dávku je potrebné titrovať na základe bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 4.2).

Duálne CYP2C9 a CYP3A4 inhibítory

U zdravých jedincov súčasné podávanie ruxolitinibu (jednotlivá dávka 10 mg) s duálnym CYP2C9 a CYP3A4 inhibítorom, flukonazolom, viedlo k zvýšeniu Cmax ruxolitinibu o 47 % a AUC o 232 %, v porovnaní so samotným ruxolitinibom.

Zníženie dávkovania o 50 % sa má zvážiť aj pri užívaní liekov, ktoré sú duálnymi inhibítormi enzýmov CYP2C9 a CYP3A4 (napr. flukonazol). Vyhnite sa súbežnému používaniu ruxolitinibu s flukonazolom v dávkach vyšších ako 200 mg denne.

Induktory enzýmov

CYP3A4 induktory (ako sú, ale nie len, avasimib, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifabutín,

rifampín (rifampicín), ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum))

Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a dávku je potrebné titrovať na základe bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 4.2).

U zdravých jedincov po podaní Jakavi (50 mg jednotlivá dávka) následne po silnom CYP3A4 induktore rifampicíne (denná dávka 600 mg počas 10 dní), bola AUC ruxolitinibu o 70 % nižšia ako po podaní samotného ruxolitinibu. Expozícia aktívnym metabolitom ruxolitinibu nebola zmenená. Celková farmakodynamická aktivita ruxolitinibu bola podobná, naznačujúc tak minimálny vplyv indukcie CYP3A4 na farmakodynamiku. To však môže byť spojené s vysokou dávkou ruxolitinibu zapríčiňujúcou farmakodynamický účinok blízky Emax. U jednotlivých pacientov je možná potreba zvýšiť dávku ruxolitinibu v prípade začatia liečby silným enzýmovým induktorom.

Iné interakcie vyžadujúce obozretnosť s vplyvom na ruxolitinib

Mierne alebo stredne silné CYP3A4 inhibítory (ako sú, ale nie len, ciprofloxacín, erytromycín, amprenavir, atazanavir, diltiazém, cimetidín)

U zdravých jedincov súčasné podávanie ruxolitinibu (jednotlivá dávka 10 mg) s erytromycínom

500 mg dvakrát denne počas štyroch dní, viedlo k zvýšeniu Cmax ruxolitinibu o 8 % a AUC o 27 %, v porovnaní so samotným ruxolitinibom.

Keď sa ruxolitinib podáva súčasne s miernymi alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. erytromycín), nie je potrebná úprava dávky. Pri začatí liečby so stredne silnými CYP3A4 inhibítormi je však potrebné pacientov dôsledne monitorovať so zameraním na cytopénie.

Vplyv ruxolitinibu na iné lieky

Liečivá prenášané P-glykoproteínom a inými transportérmi

Ruxolitinib môže inhibovať P-glykoproteín a proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) v čreve. To môže mať za následok zvýšenú expozíciu substrátom týchto transportérov, ako napr. dabigatran etexilát, cyklosporín, rosuvastatín a možno digoxín. Odporúča sa terapeutické monitorovanie lieku alebo klinické monitorovanie ovplyvneného liečiva.

Je možné, že potenciálna inhibícia P-glykoproteínu a BCRP v čreve môže byť minimalizovaná, ak sa predĺži čas medzi podaniami na čo najdlhší časový interval.

Skúšanie na zdravých jedincoch naznačilo, že ruxolitinib nemal inhibičný účinok na metabolizmus perorálne podaného midazolamu, substrátu CYP3A4. Pri súčasnom podaní substrátov CYP3A4 s ruxolitinibom sa preto nepredpokladá zvýšenie ich expozície. Ďalšie skúšanie na zdravých jedincoch naznačilo, že ruxolitinib nemá vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol a levonorgestrel. Nie je preto predpoklad, že by bol účinok uvedenej kombinácie kontraceptív oslabený spoločným podávaním s ruxolitinibom.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Jakavi u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali že ruxolitinib je embryotoxický a fetotoxický. Teratogenita sa nezaznamenala u potkanov a králikov. Rozsah expozície bol však v porovnaní s najvyššou klinickou dávkou nízky, výsledok má preto len obmedzený význam pre ľudí (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Ako preventívne opatrenie, je použitie Jakavi počas gravidity kontraindikované (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby s Jakavi používať účinnú antikoncepciu. V prípade, že by došlo ku gravidite počas liečby s Jakavi, je potrebné individuálne prehodnotiť prínos/riziko

s dôkladnou konzultáciou ohľadom možných rizík pre plod (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Jakavi sa nemá užívať počas dojčenia (pozri časť 4.3), preto musí byť pri začatí liečby dojčenie ukončené. Nie je známe, či sa ruxolitinib a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie ruxolitinibu a jeho metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3).

Fertilita

Nie sú dostupné údaje o účinkoch ruxolitinibu na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa

nepozorovali účinky na fertilitu.

Jakavi nemá žiaden alebo má zanedbateľný sedatívny účinok. Pacienti, u ktorých sa po užití Jakavi vyskytnú závraty, nemajú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Akútna GvHD

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek v REACH2 (dospelí a dospievajúci pacienti) boli trombocytopénia, anémia a neutropénia, zvýšená alanínaminotransferáza a zvýšená aspartátaminotransferáza. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek v skupine pediatrických pacientov (dospievajúci z REACH2 a pediatrickí pacienti z REACH4) boli anémia, neutropénia, zvýšená alanínaminotransferáza, hypercholesterolémia a trombocytopénia.

Hematologické laboratórne abnormality identifikované ako nežiaduce reakcie na liek v REACH2 (dospelí a dospievajúci pacienti) a v skupine pediatrických pacientov (REACH2 a REACH4) zahŕňali trombocytopéniu (85,2 % a 55,1 %), anémiu (75,0 % a 70,8 %) a neutropéniu (65,1 % a 70,0 %),

v uvedenom poradí. Anémia stupňa 3 bola hlásená u 47,7 % pacientov v REACH2 a u 45,8 %

pacientov v pediatrickej skupine. Trombocytopénia stupňa 3 a 4 bola hlásená u 31,3 % a 47,7 % pacientov v REACH2 a u 14,6 % a 22,4 % pacientov v pediatrickej skupine , v uvedenom poradí. Neutropénia stupňa 3 a 4 bola hlásená u 17,9 % a 20,6 % pacientov v REACH2 a u 32,0 % a 22,0 % pacientov v pediatrickej skupine, v uvedenom poradí.

Najčastejšie nehematologické nežiaduce reakcie na liek v REACH2 (dospelí a dospievajúci pacienti) a v skupine pediatrických pacientov (REACH2 a REACH4) boli cytomegalovírusová (CMV) infekcia (32,3 % a 31,4 %), sepsa (25,4 % a 9,8 %) a infekcie močových ciest (17,9 % a 9,8 %), hypertenzia (13,4 % a 17,6 %) a nauzea (16,4% a 3,9 %), v uvedenom poradí.

Najčastejšie nehematologické laboratórne abnormality identifikované ako nežiaduce reakcie na liek v REACH2 (dospelí a dospievajúci pacienti) a v skupine pediatrických pacientov (REACH2 a REACH4) boli zvýšená alanínaminotransferáza (54,9 % a 63,3 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (52,3 % a 50,0 %) a hypercholesterolémia (49,2 % a 61,2 %), v uvedenom poradí. Väčšina bola stupňa 1 a 2, avšak zvýšenie alanínaminotransferázy stupňa 3 bolo hlásené u 17,6 % pacientov v REACH2 a 27,3 % pacientov v pediatrickej skupine.

Ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich udalostí, bez ohľadu na kauzalitu, bolo pozorované u 29,4 % pacientov v REACH2 a u 21,6 % pacientov v pediatrickej skupine.

Chronická GvHD

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek v REACH3 (dospelí a dospievajúci pacienti) boli anémia, hypercholesterolémia a zvýšená aspartátaminotransferáza. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek v skupine pediatrických pacientov (dospievajúci z REACH3 a pediatrickí pacienti z REACH5) boli neutropénia, hypercholesterolémia a zvýšená alanínaminotransferáza.

Hematologické laboratórne abnormality identifikované ako nežiaduce reakcie reakcie na liek v REACH3 (dospelí a dospievajúci pacienti) a v skupine pediatrických pacientov (REACH3 a

REACH5) zahŕňali anémiu (68,6 % a 49,1 %), neutropéniu (36,2 % a 59,3 %) a trombocytopéniu (34,4 % a 35,2 %), v uvedenom poradí. Anémia stupňa 3 bola hlásená u 14,8 % pacientov v REACH3 a u 17,0 % pacientov v pediatrickej skupine. Neutropénia stupňa 3 a 4 bola hlásená u 9,5 % a 6,7 % pacientov v REACH3 a u 17,3 % a 11,1 % pacientov v pediatrickej skupine, v uvedenom poradí.

Trombocytopénia stupňa 3 a 4 bola hlásená u 5,9 % a 10,7 % dospelých a dospievajúcich pacientov v REACH3 a u 7,7 % a 11,1 % pacientov v pediatrickej skupine, v uvedenom poradí.

Najčastejšie nehematologické nežiaduce reakcie na liek v REACH3 (dospelí a dospievajúci pacienti) a v skupine pediatrických pacientov (REACH3 a REACH5) boli hypertenzia (15,0 % a 14,5 %) a bolesť hlavy (10,2 % a 18,2 %), v uvedenom poradí.

Najčastejšie nehematologické laboratórne abnormality identifikované ako nežiaduce reakcie na liek v REACH3 (dospelí a dospievajúci pacienti) a v skupine pediatrických pacientov (REACH3 a REACH5) boli hypercholesterolémia (52,3 % a 54,9 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (52,2 %

a 45,5 %) a zvýšená alanínaminotransferáza (43,1 % a 50,9 %). Väčšina bola stupňa 1 a 2, avšak laboratórne abnormality stupňa 3 hlásené v skupine pediatrických pacientov zahŕňali zvýšenú alanínaminotransferázu (14,9 %) a zvýšenú aspartátaminotransferázu (11,5 %).

Ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich udalostí, bez ohľadu na kauzalitu, bolo pozorované u 18,1 % pacientov v REACH3 a u 14,5 % pacientov v pediatrickej skupine.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnosť Jakavi u pacientov s akútnou GvHD bola hodnotená v štúdii fázy 3 REACH2 a v štúdii fázy 2 REACH4. REACH2 obsahovala údaje od 201 pacientov vo veku ≥12 rokov pôvodne randomizovaných na Jakavi (n=152) a pacientov, ktorí dostávali Jakavi po prechode z ramena

s najlepšou dostupnou liečbou (BAT, best available therapy) (n=49). Priemerná doba expozície, na ktorej sú založené kategórie frekvencie nežiaducich reakcií, bola 8,9 týždňov (rozpätie 0,3 až

66,1 týždňov). V skupine pediatrických pacientov vo veku ≥2 roky (6 pacientov v REACH2 a 45 pacientov v REACH4) bola priemerná doba expozície 16,7 týždňov (rozpätie 1,1 až 48,9 týždňov).

Bezpečnosť Jakavi u pacientov s chronickou GvHD bola hodnotená v štúdii fázy 3 REACH3

a v štúdii fázy 2 REACH5. REACH3 obsahovala údaje od 226 pacientov vo veku ≥12 rokov pôvodne randomizovaných na Jakavi (n=165) a pacientov, ktorí dostávali Jakavi po prechode z BAT (n=61).

Priemerná doba expozície, na ktorej sú založené kategórie frekvencie nežiaducich reakcií, bola 41,4 týždňov (rozpätie 0,7 až 127,3 týždňov). V skupine pediatrických pacientov vo veku ≥2 roky (10 pacientov v REACH3 a 45 pacientov v REACH5) bola priemerná doba expozície 57,1 týždňov (rozpätie 2,1 až 155,4 týždňov).

V programe klinických štúdií sa závažnosť nežiaducich reakcií hodnotila podľa kritérií CTCAE definujúcich stupeň 1 = mierny, stupeň 2 = stredné, stupeň 3 = závažné, stupeň 4 = život ohrozujúci alebo spôsobujúci zdravotné postihnutie, stupeň 5 = smrť.

Nežiaduce reakcie nahlásené z klinických štúdií s akútnou a chronickou GvHD (Tabuľka 5) sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie sú uvedené ako prvé. Frekvencie sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Popis vybraných nežiaducich reakcií na liek

Anémia

V štúdiách fázy 3 s akútnou (REACH2) a chronickou (REACH3) GvHD bola hlásená anémia (všetky stupne) u 75,0 % a 68,6 % pacientov, CTCAE stupňa 3 u 47,7 % a 14,8 % pacientov, v uvedenom poradí. U pediatrických pacientov s akútnou a chronickou GvHD bola anémia (všetky stupne) hlásená u 70,8 % a 49,1 % pacientov, CTCAE stupeň 3 bol hlásený u 45,8 % a 17,0 % pacientov,

v uvedenom poradí.

Trombocytopénia

V štúdii fázy 3 s akútnou GvHD (REACH2) bola pozorovaná trombocytopénia stupňa 3 a 4 u 31,3 % a 47,7 % pacientov, v uvedenom poradí. V štúdií fázy 3 s chronickou GvHD (REACH3) bol výskyt trombocytopénie stupňa 3 a 4 nižší (5,9 % a 10,7 %) ako pri akútnej GvHD. Frekvencia výskytu trombocytopénie stupňa 3 (14,6 %) a 4 (22,4 %) u pediatrických pacientov s akútnou GvHD bola nižšia ako v REACH2. U pediatrických pacientov s chronickou GvHD bol výskyt trombocytopénie stupňa 3 a 4 nižší (7,7 % a 11,1 %) ako u pediatrických pacientov s akútnou GvHD.

Neutropénia

V štúdii fázy 3 s akútnou GvHD (REACH2) bola pozorovaná neutropénia stupňa 3 a 4 u 17,9 %

a 20,6 % pacientov, v uvedenom poradí. V štúdii fázy 3 s chronickou GvHD (REACH3) bol výskyt neutropénie stupňa 3 a 4 nižší (9,5 % a 6,7 %) ako pri akútnej GvHD. U pediatrických pacientov bola pri akútnej GvHD frekvencia neutropénie stupňa 3 a 4 32,0 % a 22,0 %, v uvedenom poradí a pri chronickej GvHD 17,3 % stupňa 3 a 11,1 % stupňa 4.

Krvácanie

V porovnávacom období štúdie fázy 3 s akútnou GvHD (REACH2) boli udalosti krvácania hlásené u 25,0 % pacientov s ruxolitinibom a u 22,0 % pacientov, ktorí dostávali BAT. Podskupiny

s udalosťami krvácania boli vo všeobecnosti podobné medzi liečebnými ramenami: udalosti podliatín (5,9 % s ruxolitinibom oproti 6,7 % s BAT), gastrointestinálne udalosti (9,2 % v porovnaní s 6,7 %) a iné hemoragické udalosti (13,2 % oproti 10,7 %). Udalosti intrakraniálneho krvácania boli hlásené u 0,7 % pacientov, ktorí dostávali BAT a u žiadneho pacienta v ramene s ruxolitinibom.

U pediatrických pacientov bola frekvencia udalostí krvácania 23,5 %. Udalosti hlásené u ≥5 % pacientov boli hemoragická cystitída a epistaxa (každá 5,9 %). U pediatrických pacientov neboli hlásené žiadne udalosti intrakraniálneho krvácania.

V porovnávacom období štúdie fázy 3 s chronickou GvHD (REACH3) boli udalosti krvácania hlásené u 11,5 % pacientov s ruxolitinibom a u 14,6 % pacientov, ktorí dostávali BAT. Podskupiny

s udalosťami krvácania boli vo všeobecnosti podobné medzi liečebnými ramenami: udalosti podliatín (4,2 % s ruxolitinibom oproti 2,5 % s BAT), gastrointestinálne udalosti (1,2 % v porovnaní s 3,2 %) a iné hemoragické udalosti (6,7 % oproti 10,1 %). U pediatrických pacientov bola frekvencia udalostí krvácania 9,1 %. Hlásené udalosti boli epistaxa, hematochézia, hematóm, pooperačné krvácanie a krvácanie do kože (každé 1,8 %). U pacientov s chronickou GvHD neboli hlásené žiadne udalosti intrakraniálneho krvácania.

Infekcie

V štúdii fázy 3 s akútnou GvHD (REACH2), počas porovnávacieho obdobia, boli infekcie močových ciest hlásené u 9,9 % (stupeň ≥3; 3,3 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 10,7 % (stupeň ≥3; 6,0 %) v ramene BAT. CMV infekcie boli hlásené u 28,3 % (stupeň ≥3; 9,3 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 24,0 % (stupeň ≥3; 10,0 %) v ramene s BAT. Udalosti sepsy boli hlásené u 12,5 % (stupeň ≥3; 11,1 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 8,7 % (stupeň ≥3; 6,0 %) v ramene BAT. Infekcia vírusom BK bola hlásená len v ramene s ruxolitinibom

u 3 pacientov s jednou udalosťou stupňa 3. Počas predĺženého sledovania pacientov liečených ruxolitinibom boli hlásené infekcie močových ciest u 17,9 % (stupeň ≥3; 6,5 %) pacientov a CMV infekcie boli hlásené u 32,3 % (stupeň ≥3; 11,4 %) pacientov. CMV infekcia s postihnutím orgánov bola pozorovaná u veľmi malého počtu pacientov; CMV kolitída, CMV enteritída a CMV gastrointestinálna infekcia akéhokoľvek stupňa bola hlásená u štyroch, dvoch a jedného pacienta,

v uvedenom poradí. Udalosti sepsy vrátane septického šoku akéhokoľvek stupňa boli hlásené u 25,4 %

(stupeň ≥3; 21,9 %) pacientov. Infekcie močových ciest a sepsa boli hlásené s nižšou frekvenciou

u pediatrických pacientov s akútnou GvHD (9,8 % každý) v porovnaní s dospelými a dospievajúcimi

pacientmi. CMV infekcie boli hlásené u 31,4 % pediatrických pacientov (stupeň 3; 5,9 %)

V štúdii fázy 3 s chronickou GvHD (REACH3), počas porovnávacieho obdobia, boli infekcie močových ciest hlásené u 8,5 % (stupeň ≥3; 1,2 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní so 6,3 % (stupeň ≥3; 1,3 %) v ramene s BAT. Infekcia vírusom BK bola hlásená u 5,5 % (stupeň ≥3; 0,6 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 1,3 % v ramene s BAT. CMV infekcie boli hlásené u 9,1 % (stupeň ≥3; 1,8 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 10,8 %

(stupeň ≥3, 1,9 %) v ramene s BAT. Udalosti sepsy boli hlásené u 2,4 % (stupeň ≥3; 2,4 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní so 6,3 % (stupeň ≥3, 5,7 %) v ramene BAT. Počas predĺženého sledovania pacientov liečených ruxolitinibom boli hlásené infekcie močových ciest a infekcie vírusom BK u 9,3 % (stupeň ≥3; 1,3 %) a 4,9 % (stupeň ≥3; 0,4 %) pacientov, v uvedenom poradí. CMV infekcie a sepsa boli hlásené u 8,8 % (stupeň ≥3; 1,3 %) a 3,5 % (stupeň ≥3; 3,5 %) pacientov,

v uvedenom poradí. U pediatrických pacientov s chronickou GvHD boli infekcie močových ciest hlásené u 5,5 % (stupeň 3; 1,8 %) pacientov a infekcia vírusom BK bola hlásená u 1,8 % (žiadny stupeň ≥3) pacientov. CMV infekcie sa vyskytli u 7,3 % (žiadny stupeň ≥3) pacientov.

Zvýšená lipáza

V porovnávacom období štúdie fázy 3 s akútnou GvHD (REACH2), boli nové alebo zhoršené hodnoty lipázy hlásené u 19,7 % pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 12,5 % v ramene s BAT; zodpovedajúce zvýšenia stupňa 3 (3,1 % verzus 5,1 %) a stupňa 4 (0 % verzus 0,8 %) boli podobné.

Počas predĺženého sledovania pacientov liečených ruxolitinibom boli zvýšené hodnoty lipázy hlásené u 32,2 % pacientov; stupňa 3 a 4 boli hlásené u 8,7 % a 2,2 % pacientov, v uvedenom poradí. Zvýšená lipáza bola hlásená u 20,4 % pediatrických pacientov (stupeň 3. a 4: 8,5 % a 4,1 %, v uvedenom poradí).

V porovnávacom období štúdie fázy 3 s chronickou GvHD (REACH3) boli nové alebo zhoršené hodnoty lipázy hlásené u 32,1 % pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 23,5 % v ramene s BAT; zodpovedajúce zvýšenia stupňa 3 (10,6 % verzus 6,2 %) a stupňa 4 (0,6 % verzus 0 %) boli podobné. Počas predĺženého sledovania pacientov liečených ruxolitinibom boli zvýšené hodnoty lipázy hlásené u 35,9 % pacientov; stupeň 3 a 4 boli pozorované u 9,5 % a 0,4 % pacientov,

v uvedenom poradí. Zvýšená lipáza bola hlásená u pediatrických pacientov s nižšou frekvenciou

(20,4 %, stupeň 3 a 4: 3,8 % a 1,9 %, v uvedenom poradí). Pediatrickí pacienti

Z hľadiska bezpečnosti bolo analyzovaných celkovo 106 pacientov vo veku 2 až <18 rokov s GvHD: 51 pacientov(45 pacientov v REACH4 a 6 pacientov v REACH2) v štúdiách s akútnou GvHD

a 55 pacientov (45 pacientov v REACH5 a 10 pacientov v REACH3) v štúdiách s chronickou GvHD. Bezpečnostný profil pozorovaný u pediatrických pacientov, ktorí dostávali liečbu ruxolitinibom, bol podobný ako u dospelých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Nie je známe antidotum pri predávkovaní s Jakavi. Jednorazové dávky do 200 mg boli podané s prijateľnou akútnou znášanlivosťou. Vyššie ako odporúčané, opakované dávky sú spojené so zvýšenou myelosupresiou vrátane leukopénie, anémie a trombocytopénie. Je potrebné podať vhodnú podpornú liečbu.

Nepredpokladá sa, že hemodialýza zvyšuje elimináciu ruxolitinibu.