Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
a)na liečbu dospelých pacientov s metastatickým karcinómom z Merkelových buniek (Merkel Cell Carcinoma, MCC). Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
b) na udržiavaciu liečbu prvej línie dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom (Urothelial Carcinoma, UC), ktorí sú po chemoterapii na báze platiny bez progresie ochorenia. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Nástroje
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Bavencio 10 ml/200 mg
Bavencio je indikovaný v monoterapii na liečbu dospelých pacientov s metastatickým karcinómom
z Merkelových buniek (Merkel Cell Carcinoma, MCC).
Bavencio je indikovaný v monoterapii na udržiavaciu liečbu prvej línie dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom (Urothelial Carcinoma, UC), ktorí sú po chemoterapii na báze platiny bez progresie ochorenia.
Bavencio v kombinácii s axitinibom je indikovaný na liečbu prvej línie u dospelých pacientov
s pokročilým karcinómom z obličkových buniek (Renal Cell Carcinoma, RCC) (pozri časť 5.1).
Liečbu musí začať a viesť lekár so skúsenosťami s liečbou rakoviny.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Bavencia v monoterapii je 800 mg podávaná intravenózne počas 60 minút každé 2 týždne.
Podávanie Bavencia má pokračovať podľa odporúčanej schémy až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Odporúčaná dávka Bavencia v kombinácii s axitinibom je 800 mg podávaná intravenózne počas 60 minút každé 2 týždne a 5 mg axitinibu užívaného perorálne dvakrát denne (s odstupom 12 hodín) s jedlom alebo bez jedla až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Informácie o dávkovaní axitinibu nájdete v informáciách o lieku axitinib.
Premedikácia
Pred podaním prvých 4 infúzií Bavencia je nevyhnutné pacientov premedikovať antihistaminikom a paracetamolom. Ak sa štvrtá infúzia dokončí bez výskytu reakcie súvisiacej s infúziou, pri nasledujúcich dávkach sa má premedikácia podať podľa uváženia lekára.
Úprava liečby
Zvyšovanie alebo znižovanie dávky sa neodporúča. Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné podanie dávky odložiť alebo prerušiť (pozri tabuľku 1).
Podrobné pokyny na liečbu imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií sú uvedené v časti 4.4.
Tabuľka 1: Pokyny na odloženie alebo prerušenie podávania Bavencia
| Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou | Závažnosť* | Úprava liečby |
| Reakcie súvisiace s infúziou | reakcia súvisiaca s infúziou 1. stupňa | znížiť rýchlosť podávaniainfúzie o 50 % |
| reakcia súvisiaca s infúziou 2. stupňa | odložiť podanie, až kým sa nežiaduce reakcie neupravia na 0. - 1. stupeň; znovu začať podávať infúziu s rýchlosťou nižšou o 50 % | |
| reakcia súvisiaca s infúziou 3. a 4. stupňa | natrvalo ukončiť podávanie | |
| Pneumonitída | pneumonitída 2. stupňa | odložiť podanie, až kým sa nežiaduce reakcie neupravia na 0. - 1. stupeň |
| pneumonitída 3. alebo 4. stupňa alebo opakujúca sa pneumonitída 2. stupňa | natrvalo ukončiť podávanie | |
|
Hepatitída Bavencio v kombinácii s axitinibom, pozri nižšie |
aspartátaminotransferáza (AST) alebo alanínaminotransferáza (ALT) vyššia ako 3 – 5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN) alebo celkový bilirubín vyšší ako 1,5 – 3-násobok ULN | odložiť podanie, až kým sa nežiaduce reakcie neupravia na 0. - 1. stupeň |
| AST alebo ALT vyššia ako 5-násobok ULN alebo celkový bilirubín vyšší ako 3-násobok ULN | natrvalo ukončiť podávanie | |
| Kolitída | kolitída alebo hnačka 2. alebo 3. stupňa | odložiť podanie, až kým sa nežiaduce reakcie neupravia na 0. - 1. stupeň |
| kolitída alebo hnačka 4. stupňa alebo opakujúca sa kolitída 3. stupňa | natrvalo ukončiť podávanie | |
| Pankreatitída | podozrenie na pankreatitídu | odložiť podanie |
| potvrdená pankreatitída | natrvalo ukončiť podávanie | |
| Myokarditíta | podozrenie na myokarditídu | odložiť podanie |
| potvrdená myokarditída | natrvalo ukončiť podávanie | |
| Endokrinopatie (hypotyreóza, hypertyreóza, adrenálna insuficiencia, hyperglykémia) | endokrinopatie 3. alebo 4. stupňa | odložiť podanie, až kým sa nežiaduce reakcie neupravia na 0. - 1. stupeň |
| Nefritída a renálna dysfunkcia | kreatinín v sére vyšší ako 1,5 – 6-násobok ULN | odložiť podanie, až kým sa nežiaduce reakcie neupravia na 0. - 1. stupeň |
| kreatinín v sére vyšší ako 6-násobok ULN | natrvalo ukončiť podávanie | |
| Kožné reakcie | vyrážka 3. stupňa | odložiť podanie, až kým sa nežiaduce reakcie neupravia na 0. - 1. stupeň |
| vyrážka 4. stupňa alebo opakujúca sa vyrážka 3. stupňa alebo potvrdený Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) alebo toxická epidermálna nekrolýza (TEN) | natrvalo ukončiť podávanie | |
| Iné imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie (vrátane ďalších klinicky dôležitých imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií uvedených v časti „Iné imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie“ (pozri časť 4.4)) |
v ktorejkoľvek z týchto situácií:
|
odložiť podanie, až kým sa nežiaduce reakcie neupravia na 0. - 1. stupeň |
|
v ktorejkoľvek z týchto situácií:
|
natrvalo ukončiť podávanie | |
| Syndróm prekrytia myokarditída–myozitída– myasténia gravisa | myozitída 2. stupňa, myasténia gravis 2. stupňa, podozrenie na myokarditídu | odložiť podanie |
| myozitída 3. stupňa, myasténia gravis 3. stupňa, potvrdená myokarditída | natrvalo ukončiť podávanie |
*Toxicita sa hodnotila podľa verzie 4.0 Všeobecných kritérií pre terminológiu nežiaducich reakcií podľa Národného inštitútu pre rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events); (NCI-CTCAE v4.03).
a Prejavujúca sa ako prekrytie buď dvoch alebo všetkých troch stavov. Na vyhodnotenie odporúčanej úpravy liečby avelumabom sa má vziať do úvahy najzávažnejší stupeň CTCAE jednotlivých udalostí.
Úpravy liečby, keď sa Bavencio používa v kombinácii s axitinibom
Ak je ALT alebo AST ≥ 3-násobok ULN, ale < 5-násobok ULN, alebo ak je celkový bilirubín ≥ 1,5-násobok ULN, ale < 3-násobok ULN, podanie Bavencia aj axitinibu sa má odložiť, až kým tieto nežiaduce reakcie neustúpia na stupne 0 - 1. Ak pretrvávajú (viac ako 5 dní), má sa zvážiť kortikosteroidová liečba prednizónom alebo jeho ekvivalentom nasledovaná postupným znižovaním dávky. Po ustúpení sa má zvážiť opätovné začatie podávania Bavencia alebo axitinibu alebo postupné opätovné začatie podávania Bavencia a axitinibu. Pri opätovnom začatí podávania axitinibu sa má zvážiť zníženie dávky podľa informácií o lieku axitinib.
Ak je ALT alebo AST ≥ 5-násobok ULN alebo > 3-násobok ULN so súbežným celkovým bilirubínom ≥ 2-násobok ULN alebo celkovým bilirubínom ≥ 3-násobok ULN, podávanie Bavencia aj axitinibu sa má natrvalo ukončiť a má sa zvážiť kortikosteroidová liečba.
Pokyny na úpravu dávkovania axitinibu pri použití s Bavenciom
Ak sa Bavencio podáva v kombinácii s axitinibom, pozrite si odporúčané úpravy dávkovania axitinibu v informáciách o lieku axitinib.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientov (≥ 65 rokov) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporúčania pre dávkovanie.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporúčania pre dávkovanie.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Bavencia u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené.
V súčasnosti dostupné údaje pre Bavencio sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Spôsob podávania
Bavencio je určené len na intravenóznu infúziu. Nesmie sa podávať formou rýchlej intravenóznej injekcie (tzv. push) ani bolusovej injekcie.
Bavencio sa musí zriediť buď s infúznym roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %), alebo s infúznym roztokom chloridu sodného s koncentráciou 4,5 mg/ml (0,45 %). Podáva sa počas 60 minút formou intravenóznej infúzie použitím sterilného, nepyrogénneho 0,2-mikrometrového radového (in-line) alebo prídavného (add-on) filtra s nízkou väzbou na proteíny.
Pokyny na prípravu a podávanie lieku, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Reakcie súvisiace s infúziou
U pacientov liečených avelumabom boli hlásené reakcie súvisiace s infúziou, ktoré môžu byť závažné (pozri časť 4.8).
U pacientov sa má sledovať výskyt prejavov a príznakov reakcií súvisiacich s infúziou vrátane pyrexie, zimnice, sčervenania, hypotenzie, dyspnoe, pískavého dýchania, bolesti chrbta, bolesti brucha a urtikárie.
V prípade reakcií súvisiacich s infúziou 3. alebo 4. stupňa sa má infúzia zastaviť a podávanie avelumabu sa má natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
V prípade reakcií súvisiacich s infúziou 1. stupňa sa má rýchlosť aktuálne podávanej infúzie znížiť
o 50 %. U pacientov s reakciami súvisiacimi s infúziou 2. stupňa sa má infúzia dočasne prerušiť, kým sa neupravia na 1. stupeň alebo nevymiznú; potom sa infúzia znovu začne podávať s rýchlosťou nižšou o 50 % (pozri časť 4.2).
V prípade opätovného výskytu reakcie súvisiacej s infúziou 1. alebo 2. stupňa môže pacient pokračovať v liečbe avelumabom za týchto podmienok: pozorné sledovanie pacienta, náležitá úprava rýchlosti infúzie a premedikácia paracetamolom a antihistaminikom (pozri časť 4.2).
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v monoterapii sa u 24,6 % (513/2 082) pacientov vyskytli reakcie súvisiace s infúziou. Z nich sa u 97,7 % (501/513) vyskytla prvá reakcia súvisiaca s infúziou počas prvých 4 infúzií, z ktorých 2,7 % (14/513) boli ≥ 3. stupňa. U zvyšných 2,3 % (12/513) pacientov sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli po prvých 4 infúziách a 91,7 % (11/12) boli 1. alebo
2. stupňa.
Imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie
U pacientov liečených avelumabom sa môžu vyskytnúť v jednom alebo viacerých orgánových systémoch alebo tkanivách súčasne imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie, ktoré môžu byť závažné alebo smrteľné. Na zvládnutie súvisiacej morbidity a rizika mortality je potrebné bezodkladne podať vhodnú liečbu vrátane konzultácie s odborným lekárom, ak je to potrebné (pozri časť 4.2).
Aj keď sa imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie zvyčajne vyskytujú počas liečby, príznaky sa môžu objaviť aj po jej ukončení.
Včasná identifikácia a liečba imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií sú nevyhnutné na zabezpečenie bezpečného používania avelumabu. U pacientov je potrebné sledovať prejavy a príznaky imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií.
Väčšina imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií súvisiacich s podávaním avelumabu bola reverzibilná a liečila sa dočasným alebo trvalým prerušením podávania avelumabu, podaním kortikosteroidov a/alebo podpornou starostlivosťou.
Pri podozrení na imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie sa má vykonať adekvátne vyšetrenie, aby sa potvrdila etiológia alebo vylúčili iné príčiny. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie sa má podanie avelumabu odložiť a majú sa podať kortikosteroidy. Ak sa na liečbu nežiaducej rekcie používajú kortikosteroidy, po zlepšení sa má začať s postupným znižovaním dávky minimálne počas 1 mesiaca.
U pacientov, u ktorých by nebolo možné imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie kontrolovať použitím kortikosteroidov, možno zvážiť podanie iných systémových imunosupresív.
U pacientov s existujúcim autoimunitným ochorením (AIO) naznačujú údaje z observačných štúdií, že riziko imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií po liečbe inhibítormi kontrolných bodov imunity môže byť zvýšené v porovnaní s rizikom u pacientov bez existujúceho AIO. Okrem toho sa často vyskytovali prepuknutia základného AIO, avšak väčšina z nich bola mierna a liečiteľná.
Imunitne sprostredkovaná pneumonitída
U pacientov liečených avelumabom sa vyskytla imunitne sprostredkovaná pneumonitída. U pacientov, ktorým sa podával avelumab, bol hlásený jeden smrteľný prípad (pozri časť 4.8).
U pacientov sa má sledovať výskyt prejavov a príznakov imunitne sprostredkovanej pneumonitídy a majú sa vylúčiť iné príčiny ako imunitne sprostredkovaná pneumonitída. Podozrenie na pneumonitídu sa má potvrdiť rádiografickým vyšetrením.
V prípade nežiaducich udalostí ≥ 2. stupňa sa majú podať kortikosteroidy (úvodná dávka prednizónu 1 – 2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň alebo jeho ekvivalentu s nasledujúcim postupným znižovaním dávky kortikosteroidu).
V prípade imunitne sprostredkovanej pneumonitídy 2. stupňa sa má podanie avelumabu odložiť, kým pneumonitída neustúpi, a v prípade imunitne sprostredkovanej pneumonitídy 3. a 4. stupňa alebo opakujúcej sa imunitne sprostredkovanej pneumonitídy 2. stupňa sa má podávanie natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Imunitne sprostredkovaná hepatitída
U pacientov liečených avelumabom sa vyskytla imunitne sprostredkovaná hepatitída. U pacientov, ktorým sa podával avelumab, boli hlásené dva smrteľné prípady (pozri časť 4.8).
U pacientov sa majú sledovať zmeny funkcie pečene a výskyt príznakov imunitne sprostredkovanej hepatitídy a majú sa vylúčiť iné príčiny ako imunitne sprostredkovaná hepatitída.
V prípade nežiaducich udalostí ≥ 2. stupňa sa majú podať kortikosteroidy (úvodná dávka prednizónu 1 – 2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň alebo jeho ekvivalentu s nasledujúcim postupným znižovaním dávky kortikosteroidu).
V prípade imunitne sprostredkovanej hepatitídy 2. stupňa sa má podanie avelumabu odložiť, kým hepatitída neustúpi, a v prípade imunitne sprostredkovanej hepatitídy 3. alebo 4. stupňa sa má podávanie natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Imunitne sprostredkovaná kolitída
U pacientov liečených avelumabom bola hlásená imunitne sprostredkovaná kolitída (pozri časť 4.8).
U pacientov sa má sledovať výskyt prejavov a príznakov imunitne sprostredkovanej kolitídy a majú sa vylúčiť iné príčiny ako imunitne sprostredkovaná kolitída. V prípade nežiaducich udalostí ≥ 2. stupňa sa majú podať kortikosteroidy (úvodná dávka 1 – 2 mg/kg telesnej hmotnosti /deň prednizónu alebo jeho ekvivalentu s nasledujúcim postupným znižovaním dávky kortikosteroidu).
V prípade imunitne sprostredkovanej kolitídy 2. alebo 3. stupňa sa má podanie avelumabu odložiť, kým kolitída neustúpi, a v prípade imunitne sprostredkovanej kolitídy 4. stupňa alebo opakujúcej sa imunitne sprostredkovanej kolitídy 3. stupňa sa má podávanie natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Imunitne sprostredkovaná pankreatitída
U pacientov liečených avelumabom bola hlásená imunitne sprostredkovaná pankreatitída. U pacientov, ktorým sa podával avelumab v kombinácii s axitinibom, boli hlásené dva smrteľné prípady (pozri časť 4.8).
U pacientov sa má sledovať výskyt prejavov a príznakov imunitne sprostredkovanej pankreatitídy. U symptomatických pacientov zabezpečte konzultáciu s gastroenterológom a laboratórne vyšetrenia (vrátane zhotovenia snímok), aby sa zaručilo začatie vhodných opatrení v skorom štádiu. V prípade imunitne sprostredkovanej pankreatitídy sa majú podať kortikosteroidy (úvodná dávka 1 - 2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň prednizónu alebo jeho ekvivalentu s nasledujúcim postupným znižovaním dávky kortikosteroidu).
V prípade podozrenia na imunitne sprostredkovanú pankreatitídu sa má podávanie avelumabu odložiť. Ak sa potvrdí imunitne sprostredkovaná pankreatitída, podávanie avelumabu sa má natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Imunitne sprostredkovaná myokarditída
U pacientov liečených avelumabom bola hlásená imunitne sprostredkovaná myokarditída. U pacientov, ktorým sa podával avelumab v kombinácii s axitinibom, boli hlásené dva smrteľné prípady (pozri časť 4.8).
U pacientov sa má sledovať výskyt prejavov a príznakov imunitne sprostredkovanej myokarditídy.
U symptomatických pacientov zabezpečte konzultáciu s kardiológom a laboratórne vyšetrenia, aby sa zaručilo začatie vhodných opatrení v skorom štádiu. V prípade imunitne sprostredkovanej myokarditídy sa majú podať kortikosteroidy (úvodná dávka 1 - 2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň prednizónu alebo jeho ekvivalentu s nasledujúcim postupným znižovaním dávky kortikosteroidu). Ak po podaní kortikosteroidov nedôjde do 24 hodín k zlepšeniu, má sa zvážiť ďalšia imunosupresia (napr. mykofenolát, infliximab, anti-tymocytárny globulín).
V prípade podozrenia na imunitne sprostredkovanú myokarditídu sa má podávanie avelumabu odložiť. Ak sa potvrdí imunitne sprostredkovaná myokarditída, podávanie avelumabu sa má natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Imunitne sprostredkované endokrinopatie
U pacientov liečených avelumabom boli hlásené imunitne sprostredkované poruchy štítnej žľazy,
imunitne sprostredkovaná adrenálna insuficiencia a diabetes mellitus typu 1 (pozri časť 4.8).
U pacientov sa má sledovať výskyt klinických prejavov a príznakov endokrinopatií. V prípade endokrinopatií 3. alebo 4. stupňa sa má podanie avelumabu odložiť, kým endokrinopatie neustúpia (pozri časť 4.2).
Poruchy štítnej žľazy (hypotyreóza/hypertyreóza)
Poruchy štítnej žľazy sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby (pozri časť 4.8).
U pacientov sa majú sledovať zmeny funkcie štítnej žľazy (na začiatku liečby, pravidelne počas liečby
a podľa toho, ako bolo indikované na základe klinického zhodnotenia) a výskyt klinických prejavov
a príznakov porúch štítnej žľazy. Hypotyreóza sa má podľa potreby liečiť substitučnou liečbou
a hypertyreóza antityreoidálnymi liekmi.
V prípade porúch štítnej žľazy 3. alebo 4. stupňa sa má podanie avelumabu odložiť (pozri časť 4.2).
Adrenálna insuficiencia
U pacientov sa má počas liečby a po jej skončení sledovať výskyt prejavov a príznakov adrenálnej insuficiencie. V prípade adrenálnej insuficiencie ≥ 3. stupňa sa majú podať kortikosteroidy (prednizón intravenózne v dávke 1 – 2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň alebo jeho perorálny ekvivalent)
s nasledujúcim postupným znižovaním dávky do dosiahnutia ≤ 10 mg/deň.
V prípade symptomatickej adrenálnej insuficiencie 3. alebo 4. stupňa sa má podanie avelumabu odložiť (pozri časť 4.2).
Diabetes mellitus typu 1
Avelumab môže spôsobiť diabetes mellitus typu 1 vrátane diabetickej ketoacidózy (pozri časť 4.8).
U pacientov sa má sledovať výskyt hyperglykémie alebo iných prejavov a príznakov diabetu. V prípade diabetu mellitus typu 1 sa má začať liečba inzulínom. U pacientov s hyperglykémiou
≥ 3. stupňa sa má podanie avelumabu odložiť a majú sa podať antihyperglykemiká. Liečba avelumabom sa má obnoviť, až keď sa inzulínovou substitučnou liečbou dosiahne kontrola metabolizmu.
Imunitne sprostredkovaná nefritída a renálna dysfunkcia
Avelumab môže spôsobiť imunitne sprostredkovanú nefritídu (pozri časť 4.8).
U pacientov sa má pred liečbou a pravidelne počas liečby sledovať, či sa nezvyšuje hladina kreatinínu
v sére. V prípade nefritídy ≥ 2. stupňa sa majú podať kortikosteroidy (úvodná dávka prednizónu
1 - 2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň alebo jeho ekvivalentu s nasledujúcim postupným znižovaním dávky kortikosteroidu). V prípade nefritídy 2. alebo 3. stupňa sa má podanie avelumabu odložiť, kým sa nefritída neupraví na ≤ 1. stupeň, a v prípade nefritídy 4. stupňa sa má podávanie natrvalo ukončiť.
Iné imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie
V klinických štúdiách alebo pri používaní avelumabu po uvedení na trh, boli hlásené ďalšie klinicky dôležité imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie: myozitída, hypopituitarizmus, uveitída, myasténia gravis, myastenický syndróm, syndróm prekrytia myokarditída–myozitída–myasténia gravis, neinfekčná cystitída, sarkoidóza, Guillainov-Barrého syndróm, sklerotizujúca cholangitída, artritída, reumatická polymyalgia, Sjögrenov syndróm a gastritída (pozri časť 4.8).
Pri podozrení na imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie sa má zabezpečiť adekvátne vyšetrenie, aby sa potvrdila etiológia alebo vylúčili iné príčiny. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie sa má podanie avelumabu odložiť a majú sa podať kortikosteroidy. Podávanie avelumabu sa má obnoviť, až keď sa po postupnom znižovaní dávky kortikosteroidu imunitne sprostredkovaná nežiaduca reakcia upraví na ≤ 1. stupeň. V prípade akejkoľvek imunitne sprostredkovanej nežiaducej reakcie 3. stupňa, ktorá sa opakuje, a v prípade imunitne sprostredkovanej nežiaducej reakcie 4. stupňa sa má avelumab natrvalo vysadiť (pozri časť 4.2).
Pre avelumab sa hlásili prípady syndrómu prekrytia myokarditída–myozitída–myasténia gravis (prejavujúca sa ako prekrytie buď dvoch alebo všetkých troch stavov), niektoré so smrteľnými následkami. Včasné rozpoznanie a agresívna liečba sú nevyhnutné na zvládnutie súvisiacej morbidity a rizika mortality (pozri časť 4.2).
Hepatotoxicita (v kombinácii s axitinibom)
Hepatotoxicita sa vyskytovala u pacientov liečených avelumabom v kombinácii s axitinibom s vyššími než očakávanými frekvenciami zvýšenia ALT a AST 3. stupňa a 4. stupňa v porovnaní so samotným avelumabom (pozri časť 4.8).
U pacientov majú byť častejšie sledované zmeny funkcie pečene a pečeňové príznaky v porovnaní
s používaním avelumabu v monoterapii.
V prípade hepatotoxicity 2. stupňa sa má podanie avelumabu odložiť, kým hepatotoxicita neustúpi,
a v prípade hepatotoxicity 3. stupňa alebo 4. stupňa sa má podávanie natrvalo ukončiť. Pri udalostiach
≥ 2. stupňa sa má zvážiť podanie kortikosteroidov (pozri časť 4.2).
Pacienti vylúčení z klinických štúdií
Pacienti s nasledujúcimi stavmi boli vylúčení z klinických štúdií: aktívna metastáza v centrálnom nervovom systéme (CNS), aktívne autoimunitné ochorenie alebo autoimunitné ochorenie v anamnéze, iné malignity v anamnéze za posledných 5 rokov, transplantácia orgánu, stavy vyžadujúce terapeutickú imunosupresiu alebo aktívna infekcia HIV alebo hepatitída B alebo C.
Avelumab sa má v týchto populáciách používať s opatrnosťou a po dôkladnom individuálnom zvážení potenciálneho prínosu/rizika.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 200 mg dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Bavencio sa musí zriediť buď s infúznym roztokom chloridu sodného
s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %), alebo s infúznym roztokom chloridu sodného s koncentráciou
4,5 mg/ml (0,45 %). To sa musí vziať do úvahy v prípade pacientov na kontrolovanej sodíkovej diéte (pozri časť 6.6).
Obsah polysorbátu
Tento liek obsahuje 5 mg polysorbátu 20 v každej injekčnej liekovke. Polysorbáty môžu vyvolať
alergické reakcie. To sa musí vziať do úvahy pri liečbe pacientov Bavenciom.
Karta pacienta
Predpisujúci lekár musí s pacientom prebrať riziká liečby Bavenciom. Pacientovi bude poskytnutá
karta pacienta spolu s pokynom, aby kartu vždy nosil pri sebe.
S avelumabom sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie.
Avelumab sa primárne metabolizuje prostredníctvom katabolických dráh, preto sa pri avelumabe neočakávajú farmakokinetické liekové interakcie s inými liekmi.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku treba upozorniť, aby počas liečby avelumabom neotehotneli a aby počas liečby avelumabom a najmenej 1 mesiac po poslednej dávke avelumabu používali účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití avelumabu u gravidných žien.
Reprodukčné štúdie na zvieratách sa s avelumabom nevykonali. Na myších modeloch gravidity sa však preukázalo, že blokáda signalizácie PD-L1 narúša toleranciu voči plodu a vedie k zvýšenému výskytu potratov (pozri časť 5.3). Tieto výsledky poukazujú na možné riziko, že podávanie avelumabu počas gravidity by mohlo na základe jeho mechanizmu účinku spôsobiť poškodenie plodu vrátane zvýšeného výskytu potratov alebo pôrodov mŕtveho plodu.
O ľudských imunoglobulínoch IgG1 je známe, že prechádzajú placentárnou bariérou. Preto pri avelumabe existuje možnosť prenosu z matky na vyvíjajúci sa plod. Neodporúča sa používať avelumab počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu avelumabom.
Dojčenie
Nie je známe, či sa avelumab vylučuje do ľudského mlieka. Keďže je známe, že protilátky sa môžu vylučovať do ľudského mlieka, riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Dojčiace ženy treba upozorniť, aby pre možný výskyt závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí počas liečby a najmenej 1 mesiac po poslednej dávke lieku nedojčili.
Fertilita
Účinok avelumabu na mužskú a ženskú fertilitu nie je známy.
Aj keď sa nevykonali štúdie na posúdenie účinku avelumabu na fertilitu, v 1-mesačných
a 3-mesačných štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa nevyskytli žiadne významné účinky na samičie reprodukčné orgány opíc (pozri časť 5.3).
Avelumab má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní avelumabu bola hlásená únava (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli pri vedení vozidiel a obsluhe strojov opatrní, kým si nebudú istí, že avelumab nemá na tieto činnosti nepriaznivý vplyv.
Súhrn bezpečnostného profilu
Avelumab sa spája s imunitne sprostredkovanými nežiaducimi reakciami. Väčšina z nich, vrátane závažných reakcií, vymizla po začatí vhodnej liečby alebo po ukončení podávania avelumabu (pozri nižšie „Opis vybraných nežiaducich reakcií“).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami na avelumab boli únava (30,0 %), nevoľnosť (23,6 %), hnačka (18,5 %), zápcha (18,1 %), znížená chuť do jedla (17,6 %), reakcie súvisiace s infúziou (15,9 %), vracanie (15,6 %) a znížená telesná hmotnosť (14,5 %).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami ≥ 3. stupňa boli anémia (5,6 %), hypertenzia (3,9 %), hyponatriémia (3,6 %), dyspnoe (3,5 %) a bolesť brucha (2,6 %). Závažnými nežiaducimi reakciami boli imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie a reakcia súvisiaca s infúziou (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť avelumabu v monoterapii sa hodnotila u 2 082 pacientov so solídnymi nádormi vrátane metastatického MCC alebo lokálne pokročilého alebo metastatického UC, ktorí dostávali v klinických štúdiách avelumab v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne alebo na základe hlásení z používania avelumabu po uvedení na trh (pozri tabuľku 2).
Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených avelumabom v monoterapii
| Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Veľmi časté | anémia |
| Časté | lymfopénia, trombocytopénia |
| Menej časté | eozinofília§ |
| Neznáme | neutropénia* |
| Poruchy imunitného systému | |
| Veľmi časté | reakcia súvisiaca s infúziou# |
| Menej časté | precitlivenosť, precitlivenosť na liek |
| Zriedkavé | anafylaktická reakcia, precitlivenosť typu I, sarkoidóza* |
| Poruchy endokrinného systému | |
| Časté | hypotyreóza*, hypertyreóza* |
| Menej časté | adrenálna insuficiencia*, autoimunitná tyreoiditída*, tyreoiditída*, autoimunitná hypotyreóza* |
| Zriedkavé | akútna adrenokortikálna insuficiencia*, hypopituitarizmus* |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Veľmi časté | znížená chuť do jedla |
| Časté | hyponatriémia |
| Menej časté | hyperglykémia* |
| Zriedkavé | diabetes mellitus*, diabetes mellitus typu 1* |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | bolesť hlavy, závrat, periférna neuropatia |
| Menej časté | myasténia gravis*,†,ϕ, myastenický syndróm*,†,ϕ |
| Zriedkavé | Guillainov-Barrého syndróm*, Millerov-Fisherov syndróm* |
| Poruchy oka | |
| Zriedkavé | uveitída* |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Zriedkavé | myokarditída*,ϕ |
| Poruchy ciev | |
| Časté | hypertenzia |
| Menej časté | hypotenzia, sčervenanie |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Veľmi časté | kašeľ, dyspnoe |
| Časté | pneumonitída* |
| Zriedkavé | intersticiálne ochorenie pľúc* |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | nevoľnosť, hnačka, zápcha, vracanie, bolesť brucha |
| Časté | sucho v ústach |
| Menej časté | ileus, kolitída* |
| Zriedkavé | pankreatitída*, autoimuniná kolitída*, enterokolitída*, autoimúnna pankreatitída*, enteritída*, proktitída* |
| Neznáme | gastritída* |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Menej časté | autoimunitná hepatitída* |
| Zriedkavé | akútne zlyhanie pečene*, zlyhanie pečene*, hepatitída*, hepatotoxicita* |
| Neznáme | sklerotizujúca cholangitída* |
| Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Časté | pruritus*, vyrážka*, suchá koža, makulopapulárna vyrážka* |
| Menej časté | ekzém, dermatitída, svrbivá vyrážka*, psoriáza*, erytém*, erytematózna vyrážka*, generalizovaná vyrážka*, makulárna vyrážka*, papulárna vyrážka* |
| Zriedkavé | multiformný erytém*, purpura*, vitiligo*, generalizovaný pruritus*, exfoliatívna dermatitída*, pemfigoid*, psoriasiformná dermatitída*,liekový exantém*, lichen planus* |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Veľmi časté | bolesť chrbta, artralgia |
| Časté | myalgia |
| Menej časté | myozitída*,ϕ, reumatoidná artritída* |
| Zriedkavé | artritída*, polyartritída*, oligoartritída*, Sjögrenov syndróm* |
| Neznáme | reumatická polymyalgia* |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Menej časté | zlyhanie obličiek*, nefritída* |
| Zriedkavé | tubulointersticiálna nefritída*, neinfekčná cystitída* |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | únava, pyrexia, periférny edém |
| Časté | asténia, zimnica, ochorenie podobné chrípke |
| Zriedkavé | syndróm systémovej zápalovej odpovede* |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Veľmi časté | znížená telesná hmotnosť |
| Časté | zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina alkalickej fosfatázyv krvi, zvýšená hladina lipázy, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina amylázy |
| Menej časté | zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT)*, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST)*, zvýšená hladina kreatínfosfokinázyv krvi* |
| Zriedkavé | zvýšené hladiny transamináz*, znížená hladina voľného tyroxínu*, zvýšená hladina hormónu stimulujúceho štítnu žľazu* |
* Imunitne sprostredkovaná nežiaduca reakcia na základe lekárskeho vyšetrenia.
§ Reakcia sa pozorovala len v štúdii EMR100070-003 (časť B) po poslednom termíne hlásenia údajov pre súhrnnú analýzu (pooled analysis), preto je frekvencia výskytu odhadnutá.
# Vrátane syndrómu uvoľňovania cytokínov s frekvenciou menej časté.
† Nežiaduce reakcie sa vyskytli u odhadom 4 000 pacientov vystavených monoterapii avelumabom mimo súhrnnej analýzy.
ϕ Môžu sa vyskytnúť súčasne (pozri časť 4.4).
Karcinóm z obličkových buniek
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť avelumabu v kombinácii s axitinibom sa posudzovala u 489 pacientov s pokročilým RCC, ktorým sa v dvoch klinických štúdiách podával avelumab v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne a axitinib v dávke 5 mg perorálne dvakrát denne.
V tejto populácii pacientov boli najčastejšími nežiaducimi reakciami hnačka (62,8 %), hypertenzia (49,3 %), únava (42,9 %), nevoľnosť (33,5 %), dysfónia (32,7 %), znížená chuť do jedla (26,0 %), hypotyreóza (25,2 %), kašeľ (23,7 %), bolesť hlavy (21,3 %), dyspnoe (20,9 %) a artralgia (20,9 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tabuľke 3 sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené u 489 pacientov s pokročilým RCC liečených v dvoch klinických štúdiách alebo hlásené pri používaní avelumabu v kombinácii s axitinibom po uvedení na trh.
Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených avelumabom v kombinácii s axitinibom
| Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Infekcie a nákazy | |
| Menej časté | pľuzgierovitá vyrážka* |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Časté | anémia, trombocytopénia |
| Menej časté | lymfopénia, eozinofília |
| Neznáme | neutropénia* |
| Poruchy imunitného systému | |
| Veľmi časté | reakcia súvisiaca s infúziou# |
| Časté | precitlivenosť |
| Neznáme | sarkoidóza* |
| Poruchy endokrinného systému | |
| Veľmi časté | hypotyreóza* |
| Časté | hypertyreóza*, adrenálna insuficiencia*, tyreoiditída* |
| Menej časté | autoimunitná tyreoiditída*, hypofyzitída* |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Veľmi časté | znížená chuť do jedla |
| Časté | hyperglykémia* |
| Menej časté | diabetes mellitus*, diabetes mellitus typu 1* |
| Poruchy nervového systému | |
| Veľmi časté | bolesť hlavy, závrat |
| Časté | periférna neuropatia |
| Menej časté | myasténia gravis*, myastenický syndróm* |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Menej časté | myokarditíta* |
| Poruchy ciev | |
| Veľmi časté | hypertenzia |
| Časté | hypotenzia, sčervenanie |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Veľmi časté | dysfónia, kašeľ, dyspnoe |
| Časté | pneumonitída* |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | hnačka, nevoľnosť, zápcha, vracanie, bolesť brucha |
| Časté | sucho v ústach, kolitída* |
| Menej časté | autoimunitná kolitída*, autoimunitná pankreatitída*, enterokolitída*, ileus, nekrotizujúca pankreatitída* |
| Neznáme | gastritída* |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Časté | abnormálna funkcia pečene* |
| Menej časté | hepatitída*, hepatotoxicita*, imunitne sprostredkovaná hepatitída*, porucha pečene* |
| Neznáme | sklerotizujúca cholangitída* |
| Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | vyrážka*, pruritus* |
| Časté | svrbivá vyrážka*, makulopapulárna vyrážka*, generalizovaný pruritus*, aknéiformná dermatitída, erytém*, makulárna vyrážka*, papulárna vyrážka*, erytematózna vyrážka*, dermatitída*, ekzém, generalizovaná vyrážka* |
| Menej časté | liekový exantém*, multiformný erytém*, psoriáza* |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Veľmi časté | artralgia, bolesť chrbta, myalgia |
| Menej časté | artritída* |
| Neznáme | reumatická polymyalgia*, Sjögrenov syndróm* |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Časté | akútne poškodenie obličiek* |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | únava, zimnica, asténia, pyrexia |
| Časté | periférny edém, ochorenie podobné chrípke |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Veľmi časté | znížená telesná hmotnosť, zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT)*, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST)* |
| Časté | zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina amylázy, zvýšená hladina lipázy, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi*, znížená hladina hormónu stimulujúceho štítnu žľazu*, zvýšené hladiny transamináz* |
| Menej časté | zvýšené hodnoty pečeňových testov* |
* Imunitne sprostredkovaná nežiaduca reakcia na základe lekárskeho vyšetrenia.
# Vrátane syndrómu uvoľňovania cytokínov s neznámou frekvenciou.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Údaje o imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakciách pre avelumab v monoterapii sa zakladajú na údajoch od 2 082 pacientov zahŕňajúcich 1 650 pacientov so solídnymi nádormi v štúdii EMR100070-001 fázy I, 88 pacientov s MCC v štúdii EMR100070-003 a 344 pacientov s UC v štúdii B9991001 a pre avelumab v kombinácii s axitinibom na údajoch od 489 pacientov s RCC v štúdiách B9991002 a B9991003 (pozri časť 5.1).
Pokyny na liečbu týchto nežiaducich reakcií sú uvedené v časti 4.4.
Imunitne sprostredkovaná pneumonitída
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v monoterapii sa u 1,3 % (28/2 082) pacientov vyvinula imunitne sprostredkovaná pneumonitída. Z týchto pacientov mal 1 (menej ako 0,1 %) pacient smrteľné následky, 1 (menej ako 0,1 %) pacient mal imunitne sprostredkovanú pneumonitídu 4. stupňa
a 6 (0,3 %) pacientov malo imunitne sprostredkovanú pneumonitídu 3. stupňa.
Medián času do nástupu imunitne sprostredkovanej pneumonitídy bol 2,5 mesiaca (rozmedzie: 3 dni
až 13,8 mesiaca). Medián jej trvania bol 8,1 týždňa (rozmedzie: 4 dni až viac ako 4,9 mesiaca).
V dôsledku imunitne sprostredkovanej pneumonitídy sa podávanie avelumabu ukončilo u 0,4 % (9/2 082) pacientov. Všetkých 28 pacientov s imunitne sprostredkovanou pneumonitídou sa liečilo kortikosteroidmi a 21 (75 %) z týchto 28 pacientov sa liečilo vysokými dávkami kortikosteroidov
s mediánom trvania liečby 9 dní (rozmedzie: 1 deň až 2,3 mesiaca). Do posledného termínu hlásenia
údajov vymizla imunitne sprostredkovaná pneumonitída u 18 (64,3 %) z 28 pacientov.
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v kombinácii s axitinibom sa u 0,6 % (3/489) pacientov vyvinula imunitne sprostredkovaná pneumonitída. Z týchto pacientov sa u žiadneho nevyskytla imunitne sprostredkovaná pneumonitída ≥ 3. stupňa.
Medián času do nástupu imunitne sprostredkovanej pneumonitídy bol 3,7 mesiaca (rozmedzie:
2,7 mesiaca až 8,6 mesiaca). Medián jej trvania bol 2,6 mesiaca (rozmedzie: 3,3 týždňa až viac ako
7,9 mesiaca).
Imunitne sprostredkovaná pneumonitída neviedla u žiadneho pacienta k prerušeniu podávania avelumabu. Všetci 3 pacienti s imunitne sprostredkovanou pneumonitídou boli liečení vysokými dávkami kortikosteroidov s mediánom trvania liečby 3,3 mesiaca (rozmedzie: 3 týždne až
22,3 mesiaca). Do posledného termínu hlásenia údajov vymizla imunitne sprostredkovaná pneumonitída u 2 (66,7 %) z 3 pacientov.
Imunitne sprostredkovaná hepatitída
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v monoterapii sa u 1,0 % (21/2 082) pacientov vyvinula imunitne sprostredkovaná hepatitída. Z týchto pacientov mali 2 (0,1 %) pacienti smrteľné následky a 16 (0,8 %) pacientov malo imunitne sprostredkovanú hepatitídu 3. stupňa.
Medián času do nástupu imunitne sprostredkovanej hepatitídy bol 3,3 mesiaca (rozmedzie: 9 dní až
14,8 mesiaca). Medián jej trvania bol 2,5 mesiaca (rozmedzie: 1 deň až viac ako 7,4 mesiaca).
V dôsledku imunitne sprostredkovanej hepatitídy sa podávanie avelumabu ukončilo u 0,6 %
(13/2 082) pacientov. Všetkých 21 pacientov s imunitne sprostredkovanou hepatitídou sa liečilo kortikosteroidmi a 20 (95,2 %) z týchto 21 pacientov sa liečilo vysokými dávkami kortikosteroidov
s mediánom trvania liečby 17 dní (rozmedzie: 1 deň až 4,1 mesiaca). Do posledného termínu hlásenia
údajov vymizla imunitne sprostredkovaná hepatitída u 12 (57,1 %) z 21 pacientov.
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v kombinácii s axitinibom sa u 6,3 % (31/489) pacientov vyvinula imunitne sprostredkovaná hepatitída. Z týchto pacientov mali 18 (3,7 %) pacienti imunitne sprostredkovanú hepatitídu 3. stupňa a 3 (0,6 %) pacienti mali imunitne sprostredkovanú hepatitídu
4. stupňa.
Medián času do nástupu imunitne sprostredkovanej hepatitídy bol 2,3 mesiaca (rozmedzie: 2,1 týždňa až 14,5 mesiaca). Medián jej trvania bol 2,1 týždňa (rozmedzie: 2 dni až 8,9 mesiaca).
V dôsledku imunitne sprostredkovanej hepatitídy sa podávanie avelumabu ukončilo u 4,7 % (23/489) pacientov. Všetkých 31 pacientov s imunitne sprostredkovanou hepatitídou sa liečilo na hepatitídu vrátane 30 (96,8 %) pacientov liečených kortikosteroidmi a 1 pacienta liečeného nesteroidným imunosupresívom. Dvadsaťosem (90,3 %) z 31 pacientov dostávalo vysoké dávky kortikosteroidov
s mediánom trvania liečby 2,4 týždňa (rozmedzie: 1 deň až 10,2 mesiaca). Do posledného termínu
hlásenia údajov vymizla imunitne sprostredkovaná hepatitída u 27 (87,1 %) z 31 pacientov.
Imunitne sprostredkovaná kolitída
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v monoterapii sa u 1,5 % (31/2 082) pacientov vyvinula imunitne sprostredkovaná kolitída. 10 z týchto pacientov (0,5 %) malo imunitne sprostredkovanú kolitídu 3. stupňa.
Medián času do nástupu imunitne sprostredkovanej kolitídy bol 2,0 mesiaca (rozmedzie: 2 dni až
11,5 mesiaca). Medián jej trvania bol 5,9 týždňa (rozmedzie: 1 deň až viac ako 14 mesiacov).
V dôsledku imunitne sprostredkovanej kolitídy sa podávanie avelumabu ukončilo u 0,5 % (11/2 082)
pacientov. Všetkých 31 pacientov s imunitne sprostredkovanou kolitídou sa liečilo kortikosteroidmi
a 19 (61,3 %) z týchto 31 pacientov sa liečilo vysokými dávkami kortikosteroidov s mediánom trvania liečby 19 dní (rozmedzie: 1 deň až 2,3 mesiaca). Do posledného termínu hlásenia údajov vymizla imunitne sprostredkovaná kolitída u 22 (71 %) z 31 pacientov.
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v kombinácii s axitinibom sa u 2,7 % (13/489) pacientov vyvinula imunitne sprostredkovaná kolitída. 9 z týchto pacientov (1,8 %) malo imunitne sprostredkovanú kolitídu 3. stupňa.
Medián času do nástupu imunitne sprostredkovanej kolitídy bol 5,1 mesiaca (rozmedzie: 2,3 týždňa až 14 mesiacov). Medián jej trvania bol 1,6 týždňa (rozmedzie: 1 deň až viac ako 9 mesiacov).
V dôsledku imunitne sprostredkovanej kolitídy sa podávanie avelumabu ukončilo u 0,4 % (2/489) pacientov. Všetci 13 pacienti s imunitne sprostredkovanou kolitídou sa liečili kortikosteroidmi
a 12 (92,3 %) z týchto 13 pacientov sa liečilo vysokými dávkami kortikosteroidov s mediánom trvania liečby 2,3 týždňa (rozmedzie: 5 dní až 4,6 mesiaca). Do posledného termínu hlásenia údajov vymizla imunitne sprostredkovaná kolitída u 10 (76,9 %) z 13 pacientov.
Imunitne sprostredkovaná pankreatitída
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v monoterapii sa imunitne sprostredkovaná pankreatitída vyskytla u menej ako 1 % (1/4 000) pacientov v rámci všetkých klinických štúdií s viacerými typmi nádorov a u 0,6 % (3/489) pacientov dostávajúcich avelumab v kombinácii s axitinibom vrátane
2 (0,4 %) pacientov so smrteľnými následkami.
Imunitne sprostredkovaná myokarditída
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v monoterapii sa imunitne sprostredkovaná myokarditída vyskytla u menej ako 1 % (5/4 000) pacientov v rámci všetkých klinických štúdií s viacerými typmi nádorov a u 0,6 % (3/489) pacientov dostávajúcich avelumab v kombinácii s axitinibom vrátane
2 (0,4 %) pacientov so smrteľnými následkami.
Imunitne sprostredkované endokrinopatie Poruchy štítnej žľazy
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v monoterapii sa u 6,7 % (140/2 082) pacientov vyvinuli imunitne sprostredkované poruchy štítnej žľazy, vrátane 127 (6,1 %) pacientov s hypotyreózou, 23 (1,1 %) s hypertyreózou a 7 (0,3 %) s tyreoiditídou. 4 (0,2 %) z týchto pacientov mali imunitne sprostredkované poruchy štítnej žľazy 3. stupňa.
Medián času do nástupu porúch štítnej žľazy bol 2,8 mesiaca (rozmedzie: 2 týždne až 12,8 mesiaca).
Medián ich trvania nebolo možné určiť (rozmedzie: 3 dni až viac ako 27,6 mesiaca).
V dôsledku imunitne sprostredkovaných porúch štítnej žľazy sa podávanie avelumabu ukončilo
u 0,2 % (4/2 082) pacientov. Do posledného termínu hlásenia údajov vymizli poruchy štítnej žľazy
u 14 (10 %) zo 140 pacientov.
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v kombinácii s axitinibom sa u 24,7 % (121/489) pacientov vyvinuli imunitne sprostredkované poruchy štítnej žľazy vrátane 111 (22,7 %) pacientov s hypotyreózou, 17 (3,5 %) s hypertyreózou a 7 (1,4 %) s tyreoiditídou. 2 (0,4 %) z týchto pacientov mali imunitne sprostredkované poruchy štítnej žľazy 3. stupňa.
Medián času do nástupu porúch štítnej žľazy bol 2,8 mesiaca (rozmedzie: 3,6 týždňa až 19,3 mesiaca).
Medián ich trvania nebolo možné určiť (rozmedzie: 8 dní až viac ako 23,9 mesiaca).
V dôsledku imunitne sprostredkovaných porúch štítnej žľazy sa podávanie avelumabu ukončilo u 0,2 % (1/489) pacientov. Do posledného termínu hlásenia údajov vymizli poruchy štítnej žľazy u 15 (12,4 %) zo 121 pacientov.
Adrenálna insuficiencia
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v monoterapii sa u 0,5 % (11/2 082) pacientov vyvinula imunitne sprostredkovaná adrenálna insuficiencia. 1 z týchto pacientov (menej ako 0,1 %) mal imunitne sprostredkovanú adrenálnu insuficienciu 3. stupňa.
Medián času do nástupu imunitne sprostredkovanej adrenálnej insuficiencie bol 3,3 mesiaca (rozmedzie: 1 deň až 7,6 mesiaca). Medián jej trvania nebolo možné určiť (rozmedzie: 2 dni až viac ako 10,4 mesiaca).
V dôsledku imunitne sprostredkovanej adrenálnej insuficiencie sa podávanie avelumabu ukončilo u 0,1 % (2/2 082) pacientov. Všetkých 11 pacientov s imunitne sprostredkovanou adrenálnou insuficienciou sa liečilo kortikosteroidmi a 5 (45,5 %) z 11 pacientov sa liečili vysokými dávkami
kortikosteroidov (≥ 40 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu) s mediánom trvania 2 dni (rozmedzie: 1 deň až 24 dní). Do posledného termínu hlásenia údajov vymizla adrenálna insuficiencia v dôsledku liečby kortikoidmi u 3 (27,3 %) pacientov.
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v kombinácii s axitinibom sa u 1,8 % (9/489) pacientov vyvinula imunitne sprostredkovaná adrenálna insuficiencia. 2 (0,4 %) z týchto pacientov mali imunitne sprostredkovanú adrenálnu insuficienciu 3. stupňa.
Medián času do nástupu imunitne sprostredkovanej adrenálnej insuficiencie bol 5,5 mesiaca (rozmedzie: 3,6 týždňa až 8,7 mesiaca). Medián jej trvania bol 2,8 mesiaca (rozmedzie: 3 dni až viac ako 15,5 mesiaca).
Imunitne sprostredkovaná adrenálna insuficiencia neviedla u žiadneho pacienta k ukončeniu podávania avelumabu. 8 (88,9 %) pacientov s imunitne sprostredkovanou adrenálnou insuficienciou bolo liečených kortikosteroidmi a 2 (25 %) z týchto 8 pacientov dostávali vysoké dávky kortikosteroidov (≥ 40 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu) s mediánom trvania 8 dní (rozmedzie: 5 dní až 11 dní). Do posledného termínu hlásenia údajov vymizla adrenálna insuficiencia u 4 (44,4 %) z 9 pacientov.
Diabetes mellitus typu 1
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v monoterapii sa diabetes mellitus typu 1 bez alternatívnej etiológie vyskytol u 0,2 % (5/2 082) pacientov. U všetkých 5 pacientov sa vyskytol diabetes mellitus typu 1 3. stupňa.
Medián času do nástupu diabetu mellitus typu 1 bol 3,3 mesiaca (rozmedzie: 1 deň až 18,7 mesiaca).
Medián trvania sa nedal určiť (rozmedzie: 14 dní až viac ako 4,8 mesiaca).
V dôsledku diabetu mellitus typu 1 sa podávanie avelumabu ukončilo u 0,1 % (2/2 082) pacientov. Do posledného termínu hlásenia údajov vymizol diabetes mellitus typu 1 u 2 (40 %) pacientov.
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v kombinácii s axitinibom sa diabetes mellitus 1. typu bez alternatívnej etiológie vyskytol u 1,0 %(5/489) pacientov. 1 (0,2 %) z týchto pacientov mal diabetes mellitus 1. typu 3. stupňa.
Medián času do nástupu diabetu mellitus 1. typu bol 1,9 mesiaca (rozmedzie: 1,1 mesiaca až 7,3 mesiaca).
V dôsledku diabetu mellitus 1. typu sa podávanie avelumabu ukončilo u 0,2 % (1/489) pacientov. Všetkých 5 pacientov s diabetom mellitus 1. typu bolo liečených inzulínom. Do posledného termínu hlásenia údajov diabetes mellitus 1. typu nevymizol u žiadneho z pacientov.
Imunitne sprostredkovaná nefritída a renálna dysfunkcia
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v monoterapii sa imunitne sprostredkovaná nefritída vyskytla u 0,3 % (7/2 082) pacientov. U 1 (menej ako 0,1 %) pacienta sa vyskytla imunitne sprostredkovaná nefritída 3. stupňa.
Medián času do nástupu imunitne sprostredkovanej nefritídy bol 2,4 mesiaca (rozmedzie: 7,1 týždňa až 21,9 mesiaca). Medián jej trvania bol 6,1 mesiaca (rozmedzie: 9 dní až 6,1 mesiaca).
V dôsledku imunitne sprostredkovanej nefritídy sa podávanie avelumabu ukončilo u 0,2 % (4/2 082)
pacientov. Všetci 7 pacienti s imunitne sprostredkovanou nefritídou boli liečení kortikosteroidmi.
6 (85,7 %) z týchto 7 pacientov s imunitne sprostredkovanou nefritídou boli liečení vysokými dávkami kortikosteroidov s mediánom trvania liečby 2,5 týždňa (rozmedzie: 6 dní až 2,8 mesiaca). Do posledného termínu hlásenia údajov vymizla imunitne sprostredkovaná nefritída u 4 (57,1 %) pacientov.
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v kombinácii s axitinibom sa imunitne sprostredkovaná nefritída vyskytla u 0,4 % (2/489) pacientov. 2 (0,4 %) z týchto pacientov mali imunitne sprostredkovanú nefritídu 3. stupňa.
Medián času do nástupu imunitne sprostredkovanej nefritídy bol 1,2 mesiaca (rozmedzie: 2,9 týždňa až 1,8 mesiaca). Medián jej trvania bol 1,3 týždňa (rozmedzie: viac ako 4 dni až 1,3 týždňa).
Imunitne sprostredkovaná nefritída neviedla u žiadneho pacienta k ukončeniu podávania avelumabu. Obidvaja pacienti s imunitne sprostredkovanou nefritídou boli liečení vysokými dávkami kortikosteroidov s mediánom trvania liečby 1,1 týždňa (rozmedzie: 3 dni až 1,9 týždňa). Do posledného termínu hlásenia údajov vymizla imunitne sprostredkovaná nefritída u 1 (50 %)
z 2 pacientov.
Hepatotoxicita (v kombinácii s axitinibom)
Spomedzi pacientov liečených avelumabom v kombinácii s axitinibom boli zvýšené hladiny ALT 3.
a 4. stupňa hlásené u 9 % pacientov a zvýšené hladiny AST 3. a 4. stupňa u 7 %pacientov.
Spomedzi pacientov s ALT ≥ 3-násobok ULN (2. - 4. stupeň, n = 82) ustúpili hladiny ALT na
0. - 1. stupeň u 92 % pacientov.
Spomedzi 73 pacientov, u ktorých sa opätovne začala liečba avelumabom (59 %) alebo axitinibom (85 %) v monoterpaii alebo liečba oboma liekmi (55 %), nedošlo u 66 % pacientov k opätovnému zvýšeniu ALT na ≥ 3-násobok ULN.
Účinky triedy inhibítorov imunitných kontrolných bodov
Pri liečbe inými inhibítormi imunitných kontrolných bodov sa vyskytli prípady nasledovných nežiaducich reakcií, ktoré sa môžu vyskytnúť aj pri liečbe avelumabom: exokrinná pankreatická insuficiencia, celiakia.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
U troch pacientov bolo hlásené predávkovanie avelumabom, pričom odporúčaná dávka bola prekročená o 5 – 10 %. Pacienti nemali žiadne príznaky, nevyžadovali žiadnu liečbu predávkovania a pokračovali v liečbe avelumabom.
V prípade predávkovania sa má u pacientov pozorne sledovať výskyt prejavov a príznakov nežiaducich reakcií. Liečba je zameraná na kontrolu príznakov.
Farmakologické vlastnosti - Bavencio 10 ml/200 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky, inhibítory PD-1/PDL-1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1),
ATC kód: L01FF04.
Mechanizmus účinku
Avelumab je ľudská – imunoglobulín G1 (IgG1) – monoklonálna protilátka namierená proti ligandu 1
programovanej bunkovej smrti (PD-L1). Avelumab viaže PD-L1 a blokuje interakciu medzi PD-L1 a receptormi programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1) a B7.1. Tým sa odstraňujú supresívne účinky PD-L1 na cytotoxické T-bunky CD8+, čo vedie k obnoveniu protinádorovej odpovede T-buniek. Pri avelumabe sa tiež preukázala indukcia priamej lýzy nádorových buniek sprostredkovanej prirodzenými zabíjačskými (NK) bunkami prostredníctvom cytotoxicity závislej od protilátky (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Karcinóm z Merkelových buniek (štúdia EMR100070-003)
Účinnosť a bezpečnosť avelumabu sa skúmala v multicentrickej štúdii EMR100070-003 s jednou skupinou pacientov, pozostávajúcej z dvoch častí. Časť A bola vykonaná u pacientov s histologicky potvrdeným metastatickým MCC, ktorých ochorenie progredovalo počas chemoterapie alebo po chemoterapii vzdialeného metastatického ochorenia s predpokladanou dĺžkou života viac ako
3 mesiace. Časť B zahŕňala pacientov s histologicky potvrdeným metastatickým MCC, ktorí ešte neboli systémovo liečení pre metastázy.
Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnou metastázou v centrálnom nervovom systéme (CNS) alebo s metastázou v CNS v anamnéze; pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením alebo autoimunitným ochorením v anamnéze; pacienti s inými malignitami v anamnéze za posledných 5 rokov; pacienti s transplantovaným orgánom; pacienti, ktorých stav si vyžadoval terapeutickú imunosupresiu alebo pacienti s aktívnou infekciou HIV, hepatitídou B alebo C.
Pacienti dostávali avelumab v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne až do progresie ochorenia alebo
neprijateľnej toxicity. Pacienti s rádiologickou progresiou ochorenia, ktorá nebola spojená
s významným klinickým zhoršením definovaným ako žiadne nové alebo zhoršujúce sa príznaky, žiadna zmena vo výkonnostnom stave počas viac ako dvoch týždňov a žiadna potreba záchrannej liečby, mohli pokračovať v liečbe.
Posúdenie odpovede nádoru vykonával každých 6 týždňov Nezávislý výbor pre posudzovanie cieľových ukazovateľov (Independent Endpoint Review Committee, IERC) použitím Kritérií hodnotenia odpovede solídnych nádorov (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) v1.1.
Štúdia 003, časť A – predliečení pacienti
Hlavným hodnoteným výsledkom účinnosti bola potvrdená najlepšia celková odpoveď (Best Overall Response, BOR); sekundárne hodnotené výsledky účinnosti zahŕňali trvanie odpovede (Duration Of Response, DOR), prežívanie bez progresie ochorenia (Progression-Free Survival, PFS) a celkové prežívanie (Overall Survival, OS).
Analýza účinnosti sa vykonala u všetkých 88 pacientov po sledovaní trvajúcom minimálne
36 mesiacov. Medián počtu dávok avelumabu podávaného pacientom bol 7 (rozmedzie: 1 dávka až
95 dávok) a medián trvania liečby bol 17 týždňov (rozmedzie: 2 týždne až 208 týždňov).
Z 88 pacientov bolo 65 (74 %) mužov, medián veku bol 73 rokov (rozmedzie: 33 rokov až 88 rokov), 81 (92 %) pacientov bolo belochov, 49 (56 %) pacientov malo podľa kritérií Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) výkonnostný stav 0 a 39 (44 %) pacientov malo výkonnostný stav 1.
Celkovo sa u 52 (59 %) pacientov hlásila 1 predchádzajúca protinádorová liečba MCC, u 26 (30 %) pacientov 2 predchádzajúce liečby a u 10 (11 %) pacientov 3 alebo viac predchádzajúcich liečob. 47 (53 %) pacientov malo viscerálne metastázy.
Tabuľka 4 zhŕňa cieľové ukazovatele účinnosti u pacientov, ktorým sa podával avelumab
v odporúčanej dávke pre štúdiu EMR100070-003, časť A, s následným sledovaním trvajúcim minimálne 36 mesiacov. Celkové prežívanie bolo vyhodnotené v analýze s následným sledovaním trvajúcim minimálne 44 mesiacov. Medián OS bol 12,6 mesiaca (95 % IS: 7,5; 17,1).
Tabuľka 4: Odpoveď na avelumab podávaný v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne pacientom
s metastatickým MCC v štúdii EMR100070-003 (časť A)*
| Cieľové ukazovatele účinnosti (časť A)(podľa RECIST v1.1, IERC) | Výsledky(n = 88) |
| Miera objektívnej odpovede (Objective Response Rate, ORR)miera odpovede, CR+PR** n (%) (95 % CI) | 29 (33,0 %)(23,3; 43,8) |
| Potvrdená najlepšia celková odpoveď (BOR)úplná odpoveď (Complete Response, CR)** n (%) čiastočná odpoveď (Partial Response, PR)** n (%) | 10 (11,4 %)19 (21,6 %) |
| Trvanie odpovede (DOR)a medián v mesiacoch (95 % CI)minimum, maximum (mesiace)≥ 6 mesiacov podľa K-M, (95 % CI)≥ 12 mesiacov podľa K-M, (95 % CI)≥ 24 mesiacov podľa K-M, (95 % CI)≥ 36 mesiacov podľa K-M, (95 % CI) | 40,5(18, neodhadnuteľné)2,8; 41,5+93 % (75; 98)71 % (51; 85)67 % (47; 82)52 % (26; 73) |
| Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)medián PFS v mesiacoch(95 % CI)6-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI) 12-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI) 24-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI) 36-mesačná miera PFS podľa KM, (95 % CI) | 2,7(1,4; 6,9)40 % (29; 50)29 % (19; 39)26 % (17; 36)21 % (12; 32) |
CI: interval spoľahlivosti (Confidence Interval); RECIST: Kritériá hodnotenia odpovede solídnych nádorov; IERC: Nezávislý výbor pre posudzovanie cieľových ukazovateľov; K-M: Kaplan-Meier; + označuje cenzurovanú hodnotu.
* Údaje o účinnosti s následným sledovaním trvajúcim minimálne 36 mesiacov (posledný termín hlásenia
údajov: 14. september 2018).
** CR alebo PR bola potvrdená pri nasledujúcom posudzovaní nádoru.
a Založené na počte pacientov s potvrdenou odpoveďou (CR alebo PR).
Medián času do odpovede bol 6 týždňov (rozmedzie: 6 týždňov až 36 týždňov) od prvej dávky avelumabu. U 22 z 29 (76 %) pacientov s odpoveďou bola hlásená odpoveď do 7 týždňov od prvej dávky avelumabu.
Kaplanove-Meierove odhady PFS u 88 pacientov (časť A) s metastatickým MCC sú znázornené na obrázku 1.
Obrázok 1: Kaplanove-Meierove odhady prežívania bez progresie ochorenia (PFS) podľa RECIST v1.1, IERC (časť A, následné sledovanie trvajúce minimálne 36 mesiacov)
Product-Limit Survival Estimate (N=88)
|
| | ||
||
|
| |
|| |
|
|
|
| |
Odhad prežívania podľa Kaplana-Meiera (n = 88)
1.0
0.9
KaplaKnaoplvan--MMeeieireErsotivmaotedhad
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Progression Free Survival by IERC (months)
Prežívanie bez progresie ochorenia podľa IERC (v mesiacoch)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
# At Risk
Počet rizikových pacientov
88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0
Nádorové vzorky sa pomocou imunohistochemického (IHC) vyšetrenia testovali na prítomnosť expresie PD-L1 na nádorových bunkách a polyomavírusu Merkelových buniek (Merkel Cell polyomavirus, MCV). V tabuľke 5 sú zhrnuté miery objektívnej odpovede podľa expresie PD-L1 a stavu MCV u pacientov s metastatickým MCC v štúdii EMR100070-003 (časť A).
Tabuľka 5: Miera objektívnej odpovede podľa expresie PD-L1 a prítomnosť MCV u pacientov s metastatickým MCC v štúdii EMR100070-003 (časť A)
| avelumabORR (95 % CI)* | |
| Expresia PD-L1 v termíne hlásenia údajov ≥ 1 % | n = 74a |
| pozitívni (n = 58) | 36,2 % (24,0; 49,9) |
| negatívni (n = 16) | 18,8 % (4,0; 45,6) |
| Prítomnosť MCV podľa IHC | n = 77b |
| pozitívni (n = 46) | 28,3 % (16,0; 43,5) |
| negatívni (n = 31) | 35,5 % (19,2; 54,6) |
IHC: imunohistochemické vyšetrenie; MCV: polyomavírus Merkelových buniek; ORR: miera objektívnej odpovede.
* ORR (posledný termín hlásenia údajov 14. september 2018)
a Založené na údajoch získaných od pacientov, ktorých možno hodnotiť z hľadiska PD-L1.
b Založené na údajoch získaných od pacientov, ktorých možno hodnotiť z hľadiska MCV na základe imunohistochemického (IHC) vyšetrenia.
Štúdia 003, časť B – pacienti, ktorí ešte neboli systémovo liečení na metastatické ochorenie Hlavným hodnoteným výsledkom účinnosti bola pretrvávajúca odpoveď definovaná ako objektívna odpoveď (úplná odpoveď (CR) alebo čiastočná odpoveď (PR)) trvajúca najmenej 6 mesiacov; sekundárne hodnotené výsledky zahŕňali BOR, DOR, PFS a OS.
Primárna analýza pre časť B zahŕňala 116 pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku avelumabu a ktorí boli v čase ukončenia hlásenia údajov sledovaní minimálne 15 mesiacov (posledný termín hlásenia údajov: 2. máj 2019).
Zo 116 pacientov bolo 81 (70 %) mužov, medián veku bol 74 rokov (rozmedzie: 41 až 93 rokov),
75 (65 %) pacientov bolo belochov a 72 (62 %) pacientov malo podľa kritérií ECOG výkonnostný stav
0 a 44 (38 %) pacientov malo výkonnostný stav 1.
Tabuľka 6 zhŕňa primárnu analýzu cieľových ukazovateľov účinnosti vrátane odhadovanej
24-mesačnej miery DOR a PFS podľa Kaplana-Meiera u pacientov, ktorým sa podával avelumab
v odporúčanej dávke pre štúdiu EMR100070-003, časť B.
Tabuľka 6: Primárna analýza odpovede na avelumab podávaný v dávke 10 mg/kg každé
2 týždne pacientom s metastatickým MCC v štúdii EMR100070-003 (časť B)*
| Cieľové ukazovatele účinnosti (časť B)(podľa RECIST v1.1, IERC) | Výsledky(N = 116) |
| Pretrvávajúca odpoveď≥ 6 mesiacov(95 % CI) | 30,2 %(22,0; 39,4) |
| Miera objektívnej odpovede (ORR) miera odpovede, CR+PR** n (%) (95 % CI) | 46 (39,7 %)(30,7; 49,2) |
| Potvrdená najlepšia celková odpoveď (BOR)úplná odpoveď (CR)** n (%) čiastočná odpoveď (PR)** n (%) | 19 (16,4 %)27 (23,3 %) |
| Trvanie odpovede (DOR)a medián v mesiacoch (95 % CI)minimum, maximum (mesiace)≥ 3 mesiace podľa K-M, (95 % CI)≥ 6 mesiacov podľa K-M, (95 % CI)≥ 12 mesiacov podľa K-M, (95 % CI)≥ 18 mesiacov podľa K-M, (95 % CI)≥ 24 mesiacov podľa K-M, (95 % CI) | 18,2(11,3; neodhadnuteľné)1,2; 28,389 % (75; 95)78 % (63; 87)66 % (50; 78)52 % (34; 67)45 % (25; 63) |
| Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)medián PFS v mesiacoch(95 % CI)3-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI) 6-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI) 12-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI) 24-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI) | 4,1(1,4; 6,1)51 % (42; 60)41 % (32; 50)31 % (23; 40)20 % (12; 30) |
CI: interval spoľahlivosti; RECIST: Kritériá hodnotenia odpovede solídnych nádorov; IERC: Nezávislý výbor pre posudzovanie cieľových ukazovateľov; K-M: Kaplan-Meier.
* Údaje o účinnosti s minimálne 15-mesačným následným sledovaním (posledný termín hlásenia
údajov: 2. máj 2019).
** CR alebo PR bola potvrdená pri nasledujúcom posudzovaní nádoru.
a Založené na počte pacientov s potvrdenou odpoveďou (CR alebo PR).
Obrázok 2 znázorňuje Kaplanove-Meierove odhady PFS z primárnej analýzy
zahŕňajúcej 116 pacientov zaradených do časti B s minimálne 15-mesačným následným sledovaním.
Obrázok 2: Kaplanove-Meierove odhady prežívania bez progresie ochorenia (PFS) podľa RECIST v1.1, IERC (časť B, n = 116)
Product-Limit Survival Estimate (N=116)
|| |
|
| | |
|| | | |
||
|
|||
| |
|
|
|
|
Odhad prežívania podľa Kaplana-Meiera (n = 116)
1.0
0.9
0.8
KaplanoKva-pMlan-eMieeireor Evstoimdahtead
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Progression Free Survival by IERC (months)
Prežívanie bez progresie ochorenia podľa IERC (v mesiacoch)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
# At Risk
Počet rizikových pacientov
116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0
Nádorové vzorky sa pomocou IHC vyšetrenia testovali na prítomnosť expresie PD-L1 na nádorových bunkách a bunkách MCV. V tabuľke 7 sú zhrnuté miery objektívnej odpovede podľa expresie PD-L1 a stavu MCV u pacientov s metastatickým MCC v štúdii EMR100070-003 (časť B).
Tabuľka 7: Miery objektívnej odpovede podľa expresie PD-L1 a prítomnosť MCV u pacientov s metastatickým MCC v štúdii EMR100070-003 (časť B)
| avelumab ORR (95 % CI)* | |
| Expresia PD-L1 v termíne hlásenia údajov ≥ 1 % | n = 108a |
| pozitívni (n = 21) | 61,9 % (38,4; 81,9) |
| negatívni (n = 87) | 33,3 % (23,6; 44,3) |
| Prítomnosť MCV podľa IHC | n = 107b |
| pozitívni (n = 70) | 34,3 % (23,3; 46,6) |
| negatívni (n = 37) | 48,6 % (31,9; 65,6) |
IHC: imunohistochemické vyšetrenie; MCV: polyomavírus Merkelových buniek; ORR: miera objektívnej odpovede
* ORR (posledný termín hlásenia údajov 2. máj 2019)
a Založené na údajoch získaných od pacientov, ktorých možno hodnotiť z hľadiska PD-L1.
b Založené na údajoch získaných od pacientov, ktorých možno hodnotiť z hľadiska MCV na základe IHC.
Lokálne pokročilý alebo metastatický uroteliálny karcinóm (štúdia B9991001)
Účinnosť a bezpečnosť avelumabu bola preukázaná v štúdii B9991001, randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii u 700 pacientov s neresekovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom, u ktorých nebola zaznamenaná progresia ochorenia po
4 - 6 cykloch indukčnej chemoterapie prvej línie na báze platiny. Pacienti s autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu, boli vylúčení.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa najlepšej odpovede na chemoterapiu (CR/PR verzus stabilné ochorenie [SD]) a miesta metastázy (viscerálna verzus neviscerálna) na začiatku indukčnej chemoterapie prvej línie. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na liečbu buď avelumabom v dávke
10 mg/kg podávaným formou intravenóznej infúzie každé 2 týždne spolu s najlepšou podpornou starostlivosťou (BSC) alebo samotnou BSC.
Podávanie avelumabu bolo povolené aj po progresii ochorenia definovanej podľa Kritérií hodnotenia odpovede solídnych nádorov (RECIST) v1.1 zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (Blinded Independent Central Review, BICR), ak bol pacient klinicky stabilný a ak skúšajúci považoval liečbu za klinicky prínosnú. Posúdenie stavu nádoru bolo vykonávané na začiatku liečby, 8 týždňov po randomizácii a potom každých 12 týždňov až do zdokumentovaného potvrdenia progresie ochorenia na základe hodnotenia BICR podľa RECIST v1.1.
Demografické a základné charakteristiky boli vo všeobecnosti dobre vyvážené medzi skupinou
s avelumabom plus BSC a skupinou so samotnou BSC. Základné charakteristiky boli medián veku
69 rokov (rozsah: 32 až 90), 66 % pacientov bolo starších ako 65 rokov, 77 % tvorili muži, 67 % tvorili belosi a výkonnostné skóre ECOG PS dosahovalo hodnotu 0 (61 %) alebo 1 (39 %) pre obe skupiny.
Pri indukčnej chemoterapii prvej línie dostávalo 56 % pacientov cisplatinu plus gemcitabín, 38 % pacientov dostávalo karboplatinu plus gemcitabín a 6 % pacientov dostávalo cisplatinu plus gemcitabín a karboplatinu plus gemcitabín (t.j. títo pacienti dostali jeden alebo viac cyklov každej kombinácie).
Najlepšia odpoveď na indukčnú chemoterapiu prvej línie bola CR alebo PR (72 %) alebo SD (28 %). Miesta metastáz pred chemoterapiou boli viscerálne (55 %) alebo neviscerálne (45 %). 51 % pacientov malo PD-L1-pozitívne nádory. 6 % pacientov v skupine s avelumabom plus BSC a 44 % pacientov
v skupine so samotnou BSC dostávalo po ukončení liečby ďalší PD-1/PD-L1 inhibítor kontrolných bodov („checkpoint inhibitor“).
Primárnym hodnoteným výsledkom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS) u všetkých randomizovaných pacientov s PD-L1-pozitívnymi nádormi. Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) na základe hodnotenia BICR podľa RECIST v1.1 bolo dodatočným hodnoteným výsledkom účinnosti. Výsledky účinnosti sa merali od času randomizácie po 4 až 6 cykloch indukčnej chemoterapie na báze platiny.
Stav PD-L1 nádoru bol hodnotený pomocou analýzy Ventana PD-L1 (SP263). Pozitivita PD-L1 bola definovaná ako ≥ 25 % nádorových buniek zafarbených pre PD-L1 alebo ≥ 25 % imunitných buniek zafarbených pre PD-L1 ak > 1 % nádorovej oblasti obsahovalo imunitné bunky alebo 100 % imunitných buniek zafarbených pre PD-L1 ak = 1 % nádorovej oblasti obsahovalo imunitné bunky.
V predšpecifikovanej predbežnej analýze (posledný termín hlásenia údajov 21. októbra 2019) sa
v štúdii B9991001 dosiahol primárny cieľový ukazovateľ pre OS v oboch koprimárnych populáciách: u všetkých randomizovaných pacientov s mediánom hodnoty OS 21,4 mesiacov (95 % CI: 18,9; 26,1; HR 0,69, 95 % CI: 0,556; 0,863) v skupine s avelumabom plus BSC a s mediánom hodnoty OS
14,3 mesiacov (95 % CI: 12,9; 17,8) v skupine so samotnou BSC. Pre pacientov s nádormi
s PD-L1-pozitivitou sa medián hodnoty OS nedosiahol (95 % CI: 20,3, nedosiahnutý; HR 0,56, 95 %, CI: 0,404; 0,787) a medián hodnoty OS v skupine so samotnou BSC bol 17,1 mesiacov (95 % CI: 13,5; 23,7). Aktualizované výsledky pre OS s posledným termínom hlásenia údajov 19. januára 2020 a údajmi pre PFS s posledným termínom hlásenia údajov 21. októbra 2019 sú uvedené v tabuľke 8
a na obrázku 3 a na obrázku 4 nižšie.
Tabuľka 8: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v štúdii B9991001
| Cieľové ukazovatele účinnosti | Avelumabplus BSC | BSC | Avelumabplus BSC | BSC | Avelumabplus BSC | BSC |
| (N = 350) | (N = 350) | (N = 189) | (N = 169) | (N = 139) | (N = 131) | |
| Všetci randomizovanípacienti | PD-L1-pozitívne nádory | PD-L1-negatívne nádoryc | ||||
| Celkové prežívanie (OS)a | ||||||
| Udalosti (%) | 156 (44,6) | 190 (54,3) | 68 (36,0) | 85 (50,3) | 80 (57,6) | 80 (61,1) |
| Medián v mesiacoch | 22,1 | 14,6 | NS | 17,5 | 18,9 | 13,4 |
| (95 % CI) | (19,0; 26,1) | (12,8; 17,8) | (20,6; NS) | (13,5; 31,6) | (13,3; 22,1) | (10,4; 17,3) |
| Miera rizika | 0,70 | 0,60 | 0,83 | |||
| (95 % CI) | (0,564; 0,862) | (0,439; 0,833) | (0,603; 1,131) | |||
| 2-stranná p-hodnotad | 0,0008 | 0,0019 | - | |||
| Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)b, e, f | ||||||
| Udalosti (%) | 225 (64,3) | 260 (74,3) | 109 (57,7) | 130 (76,9) | 103 (74,1) | 99 (75,6) |
| Medián v mesiacoch | 3,7 | 2,0 | 5,7 | 2,1 | 3,0 | 1,9 |
| (95 % CI) | (3,5; 5,5) | (1,9; 2,7) | (3,7; 7,4) | (1,9; 3,5) | (2,0; 3,7) | (1,9; 2,1) |
| Miera rizika | 0,62 | 0,56 | 0,63 | |||
| (95 % CI) | (0,519; 0,751) | (0,431; 0,728) | (0,474; 0,847) | |||
| 2-stranná p-hodnotad | < 0,0001 | < 0,0001 | - | |||
CI: interval spoľahlivosti; K-M: Kaplan-Meier, NS: nedá sa odhadnúť
Poznámka: 72 pacientov (22 pacientov v skupine s avelumabom plus BSC a 50 pacientov v skupine so samotnou BSC) mali nádor z neznámym stavom PD-L1
a OS posledný termín hlásenia údajov: 19. januára 2020
b PFS posledný termín hlásenia údajov: 21. október 2019
c PD-L1-negatívne populačné analýzy boli exploračné a nevykonal sa žiadny formálny test
d Hodnota p založená na stratifikovanom log-rank teste
e Na základe hodnotenia BICR podľa RECIST v1.1
f Dôvody cenzurovania PFS nasledujú hierarchiu v postupujúcom poradí: žiadne adekvátne hodnotenie na začiatku liečby, začatie novej protinádorovej liečby, udalosť po 2 alebo viacerých chýbajúcich vyhodnoteniach, stiahnutie súhlasu, strata sledovania, žiadne adekvátne hodnotenie nádoru po začatí liečby, prebiehajúce bez udalosti
Obrázok 3: Kaplanove-Meierove odhady celkového prežívania (OS) podľa expresie PD-L1
Celkový čas prežívania (mesiace)
Počet s rizikom
Pravdepodobnosť OS
(posledný termín hlásenia údajov: 19. januára 2020) - úplný súbor analýzy
Celkový čas prežívania (mesiace)
Počet s rizikom
Avelumab+BSC (PD--L1-negatívni) BSC (PD--L1-negatívni)
Avelumab+BSC (PD--L1-pozitívni) BSC (PD--L1-pozitívni)
Avelumab+BSC (PD--L1 pozitívni): Avelumab+BSC (PD--L1 negatívni):
BSC (PD--L1 pozitívni): BSC (PD--L1 negatívni):
Pravdepodobnosť OS
-
: Všetci randomizovaní pacienti
-
: Pacienti podľa expresie PD-L1
Počet s rizikom
Čas prežívania bez progresie ochorenia (mesiace)
Pravdepodobnosť PFS
Obrázok 4: Kaplanove-Meierove odhady prežívania bez progresie ochorenia (PFS) podľa expresie PD-L1 na základe hodnotenia BICR (RECIST v1.1) (posledný termín hlásenia údajov: 21. október 2019) - úplný súbor analýzy
Avelumab+BSC (PD--L1 pozitívni): Avelumab+BSC (PD--L1 negatívni):
BSC (PD--L1 pozitívni): BSC (PD--L1 negatívni):
Počet s rizikom
Avelumab+BSC (PD--L1-negatívni) BSC (PD--L1-negatívni)
Avelumab+BSC (PD--L1-pozitívni) BSC (PD--L1-pozitívni)
Čas prežívania bez progresie ochorenia (mesiace)
Pravdepodobnosť PFS
-
: Všetci randomizovaní pacienti
-
: Pacienti podľa expresie PD-L1
Karcinóm z obličkových buniek (štúdia B9991003)
Účinnosť a bezpečnosť avelumabu v kombinácii s axitinibom bola preukázaná v štúdii B9991003, čo
bola randomizovaná multicentrická otvorená štúdia avelumabu v kombinácii s axitinibom
u 886 pacientov s neliečeným pokročilým alebo metastatickým RCC s komponentom svetlých buniek.
Pacienti boli zaradení bez ohľadu na prognostické rizikové skupiny alebo expresiu nádorových buniek PD-L1 a museli mať najmenej jednu merateľnú léziu v súlade s definíciou v Kritériách hodnotenia odpovede solídnych nádorov (RECIST) verzie 1.1, ktorá nebola predtým ožiarená. Pacienti
s predchádzajúcou systémovou terapiou zameranou na pokročilý alebo metastatický RCC, predchádzajúcou systémovou imunoterapeutickou liečbou protilátkami IL-2, IFN-α, anti-PD-1, anti-PD-L1 alebo anti-CTLA-4 či s aktívnymi mozgovými metastázami, aktívnym autoimunitným
ochorením, ktoré sa mohlo zhoršiť pri podaní imunostimulačných látok, inými malignitami v anaméze za posledných 5 rokov alebo transplantáciou orgánov boli nespôsobilí zúčastniť sa tejto štúdie.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa výkonnostného stavu (Performance Status, PS) (0 verzus 1) podľa kritértií Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) a regiónu (Spojené štáty verzus Kanada/západná Európa verzus zvyšok sveta). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jedného z nasledujúcich liečebných ramien:
-
Intravenózna infúzia avelumabu 10 mg/kg každé 2 týždne v kombinácii s 5 mg axitinibu dvakrát denne perorálne (N = 442). U pacientov, ktorí znášali 5 mg axitinibu dvakrát denne bez nežiaducich udalostí súvisiacich s axitinibom 2. alebo vyššieho stupňa po dobu 2 po sebe nasledujúcich týždňov, sa mohla dávka zvýšiť na 7 mg a následne na 10 mg dvakrát denne. Na zvládnutie toxicity sa podávanie axitinibu mohlo prerušiť alebo znížiť na 3 mg dvakrát denne
a následne na 2 mg dvakrát denne.
-
Sunitinib 50 mg jedenkrát denne perorálne po dobu 4 týždňov s následnou 2-týždňovou prestávkou (N = 444) až do rádiografickej alebo klinickej progresie, alebo neprijateľnej toxicity.
Liečba avelumabom a axitinibom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej pomocou kritérií RECIST verzie 1.1 hodnotenej na základe zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (Blinded Independent Central Review, BICR) alebo do neprijateľnej toxicity. Podávanie avelumabu a axitinibu bolo povolené aj po progresii ochorenia definovanej pomocou kritérií RECIST na základe posúdenia pomeru prínosov a rizík u pacienta a jeho klinického stavu vrátane výkonnostného stavu, klinických príznakov, nežiaducich udalostí a laboratórnych údajov, vykonaného skúšajúcim. Väčšina (n = 160, 71,4 %) pacientov s progresívnym ochorením pokračovala v liečbe obidvoma liekmi aj po progresii.
Posúdenie stavu nádoru bolo vykonávané na začiatku liečby, po randomizácii po 6 týždňoch, potom každých 6 týždňov až do 18 mesiacov po randomizácii a následne každých 12 týždňov až do zdokumentovaného potvrdenia progresie ochorenia na základe BICR.
Primárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez progresie (Progression-Free Survival, PFS), ktoré bolo hodnotené na základe BICR s použitím RECIST verzie 1.1, a celkové prežívanie (Overall Survival, OS) pri liečbe prvej línie u pacientov s pokročilým RCC, ktorí majú PD-L1-pozitívne nádory (úroveň expresie PD-L1 ≥ 1 %). Kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli PFS na základe hodnotenia BICR podľa RECIST verzie 1.1 a OS bez ohľadu na expresiu PD-L1. Stav PD-L1 bol stanovený pomocou imunohistochemického vyšetrenia. Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali objektívnu odpoveď (Objective Response, OR), čas do odpovede (Time To Response, TTR) a trvanie odpovede (Duration Of Response, DOR).
Charakteristiky populácie štúdie: medián veku 61 rokov (rozsah: 27,0 až 88,0), 38 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších, 75 % tvorili muži, 75 % tvorili belosi a výkonnostné skóre ECOG dosahovalo hodnotu 0 (63 %) alebo 1 (37 %).
Distribúcia pacientov v rizikových skupinách podľa konzorcia medzinárodnej databázy metastázujúceho karcinómu z obličkových buniek (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC) bola nasledujúca: priaznivá 21 %, stredná 62 % a nepriaznivá 16 %. Distribúcia pacientov v rizikových skupinách podľa centra Memorial Sloan–Kettering Cancer Center (MSKCC) bola nasledujúca: priaznivá 22 %, stredná 65 % a nepriaznivá 11 %.
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 9 a na obrázku 5 na základe posledného termínu hlásenia údajov dňa 28. januára 2019. S mediánom sledovania OS v trvaní 19 mesiacov boli údaje o OS nezrelé s 27 % úmrtiami. Pozorovaná miera rizika (hazard ratio, HR) pre OS bola na úrovni 0,80 (95 % CI: 0,616; 1,027) pre avelumab v kombinácii s axitinibom v porovnaní so sunitinibom.
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti zo štúdie B9991003 u pacientov bez ohľadu na expresiu PD-L1
| Cieľové ukazovatele účinnosti(na základe hodnotenia BICR) | Avelumab plusaxitinib(N = 442) | Sunitinib(N = 444) |
| Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) | ||
| Udalosti (%) | 229 (52) | 258 (58) |
| Medián v mesiacoch (95 % CI) | 13,3 (11,1; 15,3) | 8,0 (6,7; 9,8) |
| Miera rizika (95 % CI) | 0,69 (0,574; 0,825) | |
| Hodnota p* | < 0,0001 | |
| 12-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI)** | 52,4 % (47,4; 57,2) | 39,2 % (34,1; 44,2) |
| 18-mesačná miera PFS podľa K-M, (95 % CI)** | 43,9 % (38,8; 49,0) | 29,3 % (24,2; 34,6) |
| Potvrdená miera objektívnej odpovede (ORR) | ||
| Miera objektívnej odpovede (ORR) n (%) | 232 (52,5) | 121 (27,3) |
| (95 % CI) | 47,7; 57,2 | 23,2; 31,6 |
| Úplná odpoveď (CR) n (%) | 17 (3,8) | 9 (2,0) |
| Čiastočná odpoveď (PR) n (%) | 215 (48,6) | 112 (25,2) |
| Čas do odpovede (TTR) | 2,7 (1,2; 20,7) | 4,0 (1,2; 18,0) |
| Medián v mesiacoch (rozsah) | ||
| Trvanie odpovede (DOR) | 18,5 (17,8; NE) | NE (16,4; NE) |
| Medián v mesiacoch (95 % CI) | ||
BICR: zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie, CI: interval spoľahlivosti, K-M: Kaplan-Meier, NE: nedá sa odhadnúť
* 1-stranná hodnota p založená na stratifikovanom log-rank teste
** Intervaly spoľahlivosti sú odvodené pomocou log-log transformácie so spätnou transformáciou na netransformovanú stupnicu
Probability of PFS1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
P
Sunitinib:
Avelumab + Axitinib:
očet ohrozených
Avelumab + Axitinib: (N = 442, udalosti = 229, medián = 13,3 mesiaca, 95 % IS (11,1; 15,3))
Sunitinib: (N = 444, udalosti = 258, medián = 8,0 mesiaca, 95 % IS (6,7; 9,8))
Doba prežívanie bez progresie (mesiace)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Obrázok 5: Kaplan-Meierove odhady prežívania bez progresie ochorenia na základe hodnotenia BICR u pacientov bez ohľadu na expresiu PD-L1
Progression-Free Survival Time (Months)0,2
0,1
0,0
No. at risk
Avelumab + Axitinib:
Avelumab + Axitinib: (N=442, Events=229, Median=13.3 months, 95% CI (11.1, 15.3))
Sunitinib: (N=444, Events=258, Median=8.0 months, 95% CI (6.7, 9.8))
Sunitinib:
Zlepšenie PFS bolo pozorované v rámci vopred špecifikovaných podskupín.
Obrázok 6: Forest plot prežívania bez progresie založený na hodnotení BICR u pacientov bez
Podskupina
Avelumab + axitinib Sunitinib
Miera rizika (95 % interval spoľahlivosti)
Všetci účastníci
0,69 (0,57; 0,83)
Výkonnostné skóre ECOG:
0,71 (0,57; 0,89)
0,67 (0,50; 0,90)
0,81 (0,57; 1,15)
0,55 (0,40; 0,76)
0,76 (0,58; 1,00)
0,63 (0,50; 0,79)
0,85 (0,63; 1,15)
0,65 (0,52; 0,80)
0,86 (0,60; 1,23)
Rasa:
0,72 (0,58; 0,89)
0,61 (0,38; 0,98)
0,69 (0,35; 1,36)
Nefrektómia:
0,70 (0,57; 0,85)
0,72 (0,48; 1,07)
Prognostické kritériá MSKCC:
0,73 (0,47; 1,13)
0,71 (0,57; 0,89)
0,47 (0,28; 0,76)
Prognostické kritériá IMDC: Priaznivé
0,63 (0,40; 0,99)
0,76 (0,60; 0,95)
0,51 (0,34; 0,77)
0,0 0,5 1,0 1,5
uprednostňuje avelumab + axitinib uprednostňuje sunitinib
Počet udalostí/počet účastníkov
2,0
Stredné Zlé
Priaznivé Stredné Zlé
Áno Nie
Belosi Aziati Ostatní
Pohlavie: Muži Ženy
Vek:
< 65 rokov
≥ 65 rokov
Geografická oblasť: Spojené štáty Kanada/západná Európa Zvyšok sveta
ohľadu na expresiu PD-L1
Imunogenita
Protilátky proti lieku (Anti-Drug Antibodies, ADA) vznikajúce počas liečby sa zistili u 8,5 % pacientov s MCC (štúdia EMR107000-003, 8,9 % pre časť A a 8,2 % pre časť B), u 19 % pacientov s UC (štúdia B9991001) a u 16 % pacientov s RCC (štúdia B9991003). Väčšina ADA mala neutralizačný charakter. Nepozorovali sa žiadne dôkazy o vplyve ADA alebo neutralizačných protilátok (nAb) na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť.
Pediatrická populácia
Štúdia MS100070-0306 bola multicentrická, otvorená štúdia fázy I/II na vyhodnotenie dávky, bezpečnosti a znášanlivosti, protinádorovej aktivity, farmakokinetiky a farmakodynamiky avelumabu u pediatrických pacientov vo veku od narodenia do menej ako 18 rokov s refraktérnymi alebo recidivujúcimi solídnymi nádormi vrátane nádorov centrálneho nervového systému (CNS)
a lymfómov, pre ktoré nie je k dispozícii štandardná liečba alebo v prípade existujúcej liečby nebol
pacient pre túto liečbu vhodný.
Do štúdie bolo zaradených 21 pediatrických pacientov vo veku od 3 do 17 rokov (11 pacientov
≤ 12 rokov a 10 pacientov > 12 rokov), ktorí dostávali buď 10 mg/kg (N = 6) alebo 20 mg/kg (N = 15) avelumabu intravenózne každé 2 týždne, až do potvrdenia progresie, úmrtia alebo neprijateľnej toxicity.
Primárne kategórie nádorov boli sarkóm mäkkých tkanív/kostí (N = 12), malignity CNS (N = 8) a gastrointestinálny (GI) karcinóm (N = 1).
V tejto štúdii nebola podľa hodnotenia RECIST 1.1 zaznamenaná žiadna úplná odpoveď (CR) ani čiastočná odpoveď (PR).
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Bavenciom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu karcinómu z Merkelových buniek, uroteliálneho karcinómu a karcinómu z obličkových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika (FK) avelumabu sa hodnotila metódou populačnej FK analýzy monoterapie
avelumabom a terapie avelumabom v kombinácii s axitinibom.
Na základe populačnej FK analýzy avelumabu v monoterapii a v kombinácii s axitinibom sa neočakávajú žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii avelumabu medzi dávkami 800 mg a 10 mg/kg podávanými každé 2 týždne.
Distribúcia
Pri avelumabe sa očakáva distribúcia v systémovom obehu a v menšom rozsahu aj v extracelulárnom
priestore. Distribučný objem v rovnovážnom stave bol 4,72 l.
V súlade s obmedzenou extravaskulárnou distribúciou je distribučný objem avelumabu
v rovnovážnom stave malý. Ako sa pri protilátke očakáva, avelumab sa neviaže na plazmatické proteíny špecifickým spôsobom.
Eliminácia
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy zahrňujúcej 1 629 pacientov je hodnota celkového systémového klírensu (Cl) 0,59 l/deň. Pri doplnkovej analýze sa zistilo, že Cl avelumabu časom klesá: najväčšie priemerné maximálne zníženie (variačný koeficient v % [CV %]) oproti východiskovej hodnote pri rôznych typoch nádorov bolo približne 32,1 % (CV 36,2 %).
Rovnovážne koncentrácie avelumabu sa dosiahli približne po 4 až 6 týždňoch (2 až 3 cykly) opakovaného podávania dávky 10 mg/kg každé 2 týždne a systémová akumulácia bola približne 1,25-násobná.
Eliminačný polčas (t½) pri odporúčanej dávke je na základe populačnej farmakokinetickej analýzy 6,1 dňa.
Linearita/nelinearita
Expozícia avelumabu sa v rozmedzí dávok 10 mg/kg až 20 mg/kg každé 2 týždne zvyšovala úmerne
dávke.
Keď sa avelumab v dávke 10 mg/kg podával v kombinácii s axitinibom v dávke 5 mg, príslušné expozície avelumabu a axitinibu boli v porovnaní s podávaním týchto látok samostatne nezmenené. Neexistuje žiadny dôkaz, ktorý by naznačoval klinicky významnú postupnú zmenu klírensu avelumabu u pacientov s pokročilým RCC.
Osobitné skupiny pacientov
Populačná farmakokinetická analýza nenaznačila na základe veku, pohlavia, rasy, stavu PD-L1, nádorového zaťaženia, poruchy funkcie obličiek a miernej alebo stredne závažnej poruchy funkcie pečene žiadny rozdiel v celkovom systémovom klírense avelumabu.
Celkový systémový klírens sa s telesnou hmotnosťou zvyšuje. Expozícia v rovnovážnom stave bola pri dávkovaní normalizovanom podľa telesnej hmotnosti približne rovnaká v širokom rozpätí telesnej hmotnosti (30 – 204 kg).
Porucha funkcie obličiek
Medzi pacientmi s miernou (rýchlosť glomerulárnej filtrácie [glomerular filtration rate, GFR] 60 – 89 ml/min, Cockcroftov-Gaultov klírens kreatinínu [CrCl]; n = 623), so stredne závažnou (GFR 30 – 59 ml/min, n = 320) a pacientmi s normálnou (GFR ≥ 90 ml/min, n = 671) funkciou obličiek sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v klírense avelumabu.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR 15 – 29 ml/min) sa avelumab neskúmal.
Porucha funkcie pečene
Medzi pacientmi s miernou poruchou funkcie pečene (hladina bilirubínu ≤ ULN a hladina
AST > ULN alebo hladina bilirubínu v rozmedzí 1 až 1,5-násobku ULN, n = 217) a normálnou funkciou pečene (hladina bilirubínu a AST ≤ ULN, n = 1 388) sa v populačnej farmakokinetickej analýze nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v klírense avelumabu. Porucha funkcie pečene sa definovala podľa Kritérií pre dysfunkciu pečene Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI).
U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (hladina bilirubínu v rozmedzí 1,5 až
3-násobku ULN) alebo závažnou poruchou funkcie pečene (hladina bilirubínu > 3-násobok ULN) sa
avelumab neskúmal.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika avelumabu bola hodnotená v štúdii MS100070-0306 u 21 detí a dospievajúcich vo veku od 3 rokov do 17 rokov, ktorí dostávali buď 10 mg/kg (N = 6) alebo 20 mg/kg (N = 15) avelumabu intravenózne každé 2 týždne, až do potvrdenia progresie, úmrtia alebo neprijateľnej toxicity.
Pediatrické FK parametre a príslušné FK profily všetkých pacientov boli hodnotené podľa dávkovania
a stratifikované podľa telesnej hmotnosti.
Expozícia u pediatrických pacientov, ktorí dostávali 20 mg/kg avelumabu bola podobná alebo vyššia
v porovnaní s expozíciou u dospelých, ktorí dostávali 10 mg/kg alebo 800 mg avelumabu.
U pediatrických pacientov, ktorí dostávali 10 mg/kg avelumabu bola expozícia nižšia v porovnaní
s expozíciou u dospelých.
Farmaceutické informácie - Bavencio 10 ml/200 mg
manitol (E 421) ľadová kyselina octová polysorbát 20 (E 432) hydroxid sodný
voda na injekcie
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky
Po otvorení
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení zriediť a ihneď podať infúziou. Po príprave infúzie
Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku bola preukázaná nasledovne:
| Príprava infúzie | Uchovávanie pri teplote 2 °C až 8 °Cchránený pred svetlom | Uchovávanie pri teplote 20 °C až 25 °Ca izbovom svetle |
| Infúzny roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) | 96 hodín | 72 hodín |
| Infúzny roztok chloridu sodnéhos koncentráciou 4,5 mg/ml (0,45 %) | 24 hodín | 24 hodín |
Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok podať infúziou ihneď, pokiaľ spôsob riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa liek nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím pripravenej infúzie zodpovedá používateľ.
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
10 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (sklo typu I) s halobutylovou gumenou zátkou a hliníkovým
uzáverom s odnímateľným plastovým viečkom. Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.
a iné zaobchádzanie s liekom
Bavencio je kompatibilný s polyetylénovými, polypropylénovými a etylénvinylacetátovými infúznymi vakmi, sklenenými fľašami, polyvinylchloridovými infúznymi súpravami a radovými (in-line) filtrami s polyétersulfónovými membránami s veľkosťou pórov 0,2 mikrometra.
Pokyny na zaobchádzanie s liekom
Pri príprave infúzneho roztoku sa má použiť aseptická technika.
-
Injekčná liekovka sa má vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmeny sfarbenia. Bavencio je číry, bezfarebný až žltkastý roztok. Ak je roztok zakalený, má zmenenú farbu alebo obsahuje častice, injekčná liekovka sa má zlikvidovať.
-
Má sa použiť infúzny vak vhodnej veľkosti (najlepšie 250 ml) obsahujúci buď infúzny roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok chloridu sodného
s koncentráciou 4,5 mg/ml (0,45 %). Z injekčnej(-ých) liekovky(-iek) sa má vytiahnuť požadované množstvo Bavencia a pridať do infúzneho vaku. Všetky čiastočne použité alebo prázdne injekčné liekovky sa musia zlikvidovať.
-
Zriedený roztok sa má zmiešať jemným prevrátením vaku, aby sa zabránilo speneniu alebo nadmernému oddeleniu vrstiev roztoku.
-
Treba skontrolovať, či je roztok číry, bezfarebný a bez viditeľných častíc. Zriedený roztok sa má po príprave použiť ihneď.
-
Nepodávajte súbežne iné lieky cez rovnakú intravenóznu linku. Infúzny roztok podávajte použitím sterilného, nepyrogénneho 0,2–mikrometrového radového (in-line) alebo prídavného (add-on) filtra s nízkou väzbou na proteíny, ako je uvedené v časti 4.2.
Po podaní Bavencia sa má linka prepláchnuť buď infúznym roztokom chloridu sodného
s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúznym roztokom chloridu sodného s koncentráciou
4,5 mg/ml (0,45 %).
Zriedený roztok neuchovávajte v mrazničke ani ho nepretrepávajte. Ak sa liek uchováva v chladničke, zriedený roztok v intravenóznych vakoch nechajte pred použitím dosiahnuť izbovú teplotu (20 °C až 25 °C).
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.