Tenkasi 400 mg prášok na prípravu infúzneho koncentrátu

Tenkasi je indikovaný na liečbu akútnych bakteriálnych infekcií kože a kožných štruktúr (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) dospelým a pediatrickým pacientom vo veku 3 mesiace a starším (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Je potrebné venovať pozornosť oficiálnym odporúčaniam na správne používanie antibakteriálnych látok.

Dávkovanie

Dospelí

1 200 mg podávaných v jednorazovej dávke intravenóznou infúziou počas 3 hodín.

Pediatrická populácia vo veku od 3 mesiacov do < 18 rokov

15 mg/kg podaných v jednorazovej dávke intravenóznou infúziou počas 3 hodín (maximálne 1 200 mg).

Pozri tabuľku 1, kde sú príslušné príklady, a časť 6.6 pre podrobnejšie informácie.

Tabuľka 1: 15 mg/kg dávka oritavancínu podľa telesnej hmotnosti: 3-hodinová infúzia (koncentrácia 1,2 mg/ml)

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Pre pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky.. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sú k dispozícii iba veľmi obmedzené údaje. Porucha funkcie obličiek nemala klinicky významný vplyv na expozíciu oritavancínu (pozri časť 5.2), avšak pri predpisovaní oritavancínu pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. Oritavancín sa neodstraňuje z krvi hemodialyzačnými procedúrami.

Porucha funkcie pečene

Pre pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (trieda B podľa Child-Pughovej klasifikácie) (pozri časť 5.2). Farmakokinetika oritavancínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Child-Pughovej klasifikácie) nebola sledovaná, avšak na základe farmakokinetických parametrov sa neočakáva, že by ťažká porucha

funkcie pečene malo mať vplyv na expozíciu oritavancínu. Žiadna úprava dávky preto nie je potrebná, avšak treba byť opatrný pri predpisovaní oritavancínu pacientom s ťažkou poruchou pečene (trieda C podľa Childa-Pughovej klasifikácie).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť oritavancínu u pediatrických pacientov vo veku < 3 mesiace neboli doteraz stanovené.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Existujú dva lieky s obsahom oritavancínu (Tenkasi 400 mg and Tenkasi 1 200 mg), ktoré

• sa dodávajú v rôznych silách dávky oritavancínu.

• majú odlišné odporúčané trvanie infúzie.

• majú rozdielne pokyny na prípravu, vrátane rozdielov v rekonštitúcii, riedení a v kompatibilite roztokov na riedenie.

Pred podaním lieku Tenkasi 400 mg pozorne dodržiavajte odporúčané dávkovanie (pozri časť 4.2) a pokyny na rekonštitúciu a riedenie (pozri časť 6.6).

Každá z troch 400 mg injekčných liekoviek sa má najskôr rekonštituovať so 40 ml sterilnej vody na injekcie (water for injections, WFI). Rekonštituované roztoky sa majú odobrať a pridať do 1 000 ml intravenózneho vaku s 5 % glukózou (D5W) na intravenóznu infúziu podávanú počas 3 hodín (pozri časť 6.6).

Na riedenie sa má použiť iba D5W. Roztok chloridu sodného sa nemá používať na riedenie (pozri časť 6.2).

Relevantné informácie o druhom lieku s obsahom oritavancínu pozri v Tenkasi 1 200 mg.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Použitie intravenózneho nefrakcionovaného heparínu sodného je počas 120 hodín (5 dní) po podaní oritavancínu kontraindikované, pretože výsledky vyšetrenia aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (activated partial thromboplastin time, aPTT) môžu zostať do 120 hodín po podaní oritavancínu falošne zvýšené (pozri časti 4.4 a 4.5).

Reakcie z precitlivenosti

Pri použití oritavancínu boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti, vrátane anafylaktických reakcií a anafylaktického šoku.

Ak počas infúzie oritavancínu dôjde k akútnej reakcii z precitlivenosti, podávanie oritavancínu sa musí okamžite prerušiť a začať s vhodnou podpornou liečbou.

O skríženej reaktivite medzi oritavancínom a inými glykopeptidmi vrátane vankomycínu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Pred použitím oritavancínu je dôležité sa dôkladne informovať

o predchádzajúcich reakciách z precitlivenosti na glykopeptidy (napr. vankomycín, telavancín).

Z dôvodu možnosti skríženej precitlivenosti sa majú pacienti, ktorí majú v anamnéze precitlivenosť na glykopeptidy, počas podávania a po podaní infúzie dôkladne sledovať.

Reakcie súvisiace s infúziou

Oritavancín sa podáva intravenóznou infúziou počas 3 hodín, aby sa minimalizovalo riziko reakcií súvisiacich s infúziou. Intravenózne infúzie oritavancínu môžu spôsobiť reakcie, ako je sčervenanie hornej časti tela, urtikária, pruritus a/alebo vyrážky. Pri používaní oritavancínu, po podaní viac ako jednej dávky oritavancínu počas jedného liečebného cyklu, sa pozorovali reakcie súvisiace s infúziou charakterizované bolesťou na hrudníku, nepríjemnými pocitmi na hrudníku, zimnicou, tremorom, bolesťou chrbta, bolesťou krku, dyspnoe, hypoxiou, bolesťou brucha a horúčkou. Ak k reakciám dôjde, zastavenie alebo spomalenie infúzie môže viesť k ústupu týchto príznakov (pozri časť 4.8).

Potreba dodatočných antibakteriálnych látok

Oritavancín je účinný len proti grampozitívnym baktériám (pozri časť 5.1). Pri zmiešaných infekciách, kde je podozrenie na gramnegatívne a/alebo určité typy anaeróbnych baktérií sa má oritavancín podávať spolu s vhodnými antibakteriálnymi látkami.

Súbežné používanie warfarínu

Ukázalo sa, že oritavancín až 12 hodín umelo predlžuje protrombínový čas (prothrombin time, PT) a medzinárodný normalizovaný pomer (international normalised ratio, INR), a preto až do 12 hodín po podaní dávky oritavancínu je sledovanie antikoagulačného účinku warfarínu nespoľahlivé.

Ovplyvňovanie analýzy koagulačných testov

Ukázalo sa, že oritavancín ovplyvňuje niektoré laboratórne koagulačné testy (pozri časti 4.3 a 4.5). Ukázalo sa, že koncentrácie oritavancínu zistené v krvi pacientov po podaní jednej dávky umelo predlžujú:

• aPTT po dobu až 120 hodín,

• PT a INR po dobu až 12 hodín,

• aktivovaný čas zrážania (Activated Clotting Time, ACT) po dobu až 24 hodín,

• čas zrážania silikátov (Silica Clot Time, SCT) po dobu až 18 hodín, a

• test s riedeným jedom vretenice Russelovej (Dilute Russell’s Viper Venom Test, DRVVT) po dobu až 72 hodín.

Tieto účinky sú výsledkom toho, že oritavancín sa viaže na fosfolipidové činidlá, ktoré aktivujú koaguláciu v bežne používaných laboratórnych koagulačných testoch a bráni ich pôsobeniu.

U pacientov, u ktorých je do 120 hodín od podania oritavancínu potrebné sledovať aPTT, možno zvážiť koagulačný test nezávislý od fosfolipidov, ako je (chromatogénny) test na faktor Xa, alebo alternatívny antikoagulant nevyžadujúci sledovanie aPTT.

Oritavancín neovplyvňuje chromogénny test na faktor Xa, test na trombínový čas (TT), ani testy používané na diagnózu heparínom indukovanej trombocytopénie (HIT). V podmienkach in vitro, 46,6 μg/ml oritavancínu neovplyvnilo test na rezistenciu na aktivovaný proteín C (APC-R), čo nasvedčuje, že je nízka pravdepodobnosť, že oritavancín bude rušiť tento test. APC-R je však test založený na fosfolipidoch a nedá sa vylúčiť, že vyššie koncentrácie oritavancínu, ku ktorým môže dôjsť počas klinického používania, by mohli rušiť tento test.

V predklinických a klinických štúdiách nebol pozorovaný žiadny účinok oritavancínu na koagulačný systém in vivo.

Hnačka súvisiaca s baktériou Clostridioides difficile

Kolitída súvisiaca s antibakteriálnymi látkami a pseudomembranózna kolitída boli hlásené pre oritavancín, a čo sa týka závažnosti, môže ísť o miernu až život ohrozujúcu hnačku. Preto je

u pacientov, u ktorých sa po podaní oritavancínu vyskytne hnačka, dôležité zvážiť túto diagnózu (pozri časť 4.8). V takejto situácii sa má zvážiť použitie podporných opatrení s podaním špecifickej liečby pre Clostridioides difficile.

Superinfekcia

Použitie antibakteriálnych liekov môže zvýšiť riziko premnoženia necitlivých mikroorganizmov. V prípade výskytu superinfekcie treba prijať náležité opatrenia.

Osteomyelitída

V klinických skúšaniach ABSSSI vo fáze 3 bolo viac prípadov osteomyelitídy hlásených v skupine liečenej oritavancínom ako v skupine liečenej vankomycínom (pozri časť 4.8). Po podaní oritavancínu sa u pacientov majú sledovať znaky a príznaky osteomyelitídy. V prípade podozrenia na osteomyelitídu alebo diagnózy osteomyelitídy je potrebné začať s vhodnou alternatívnou antibakteriálnou liečbou.

Absces

V klinických skúšaniach fázy 3 bolo v skupine liečenej oritavancínom hlásených o niečo viac prípadov novo vznikajúcich abscesov ako v skupine liečenej vankomycínom (4,6 % oproti 3,4 %, v tomto poradí) (pozri časť 4.8). V prípade výskytu novo vznikajúcich abscesov sa majú prijať náležité opatrenia.

Obmedzenosť klinických údajov

V dvoch hlavných klinických skúšaniach ABSSSI boli typy liečených infekcií obmedzené len na celulitídu, abscesy a infekcia rán. Ďalšie typy infekcií sa neskúmali. V klinických štúdiách u pacientov s bakterémiou, ochorením periférnych ciev alebo neutropéniou, u imunokompromitovaných pacientov, pacientov vo veku > 65 rokov, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a v klinických štúdiách týkajúcich sa infekcií spôsobených baktériou Streptococcus pyogenes sú len obmedzené skúsenosti.

Látky metabolizované cytochrómom P450

Skríningová štúdia interakcie liekov sa vykonávala u zdravých dobrovoľníkov (n = 16)

a vyhodnocovala súbežné podávanie jednej 1 200 mg dávky oritavancínu s modelovými substrátmi pre

niekoľko enzýmov CYP450. Oritavancín sa preukázal ako nešpecifický, slabý inhibítor (CYP2C9 a CYP2C19) alebo slabý induktor (CYP3A4 a CYP2D6) niekoľkých izoforiem CYP.

Pri súbežnom podávaní oritavancínu s liekmi s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú prevažne metabolizované jedným z ovplyvnených enzýmov CYP450 (napr. warfarín), je potrebná opatrnosť, pretože súčasné podávanie môže zvýšiť (napr. pre substráty CYP2C9) alebo znížiť (napr. pre substráty CYP2D6) koncentrácie lieku s úzkym terapeutickým rozmedzím. Ak bol pacientom podaný oritavancín, kým sa liečili potenciálne ovplyvnenou zlúčeninou, majú sa u nich starostlivo sledovať známky toxicity alebo nedostatočnej účinnosti (napr. ak je pacientom súčasne podávaný oritavancín

a warfarín, majú sa u nich sledovať známky krvácania) (pozri časť 4.4). Štúdia, ktorá hodnotila účinok liekových interakcií jednorazovej dávky 1 200 mg oritavancínu na farmakokinetiku S-warfarínu po jeho jednorazovej dávke, sa konala u 36 zdravých jedincov. Farmakokinetika S-warfarínu bola vyhodnotená po jednorazovej dávke 25 mg warfarínu podanej samostatne, alebo podanej na začiatku, 24 alebo 72 hodín po jednorazovej dávke 1 200 mg oritavancínu. Výsledky nepreukázali žiadny účinok oritavancínu na AUC a Cmax S-warfarínu.

Interakcie liekov s laboratórnymi testami (pozri časti 4.3 a 4.4)

Oritavancín sa viaže na fosfolipidové činidlá, ktoré aktivujú koaguláciu v bežne používaných laboratórnych koagulačných testoch a bráni ich pôsobeniu. Koncentrácie oritavancínu v krvi dosiahnuté po dávkach 1200 mg môžu spôsobiť falošne zvýšené výsledky niektorých laboratórnych testov (pozri tabuľku 1).

Tabuľka 2: Koagulačné testy ovplyvnené oritavancínom

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 prípadov gravidity)

o použití oritavancínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Tenkasi počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu oritavancínom.

Dojčenie

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie oritavancínu do mlieka (bližšie informácie pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa oritavancín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Tenkasi sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Štúdie na zvieratách neodhalili žiadne dôkazy poškodenia fertility v dôsledku podania oritavancínu

v najvyšších koncentráciách.Neexistujú však žiadne údaje o účinkoch oritavancínu na ľudskú fertilitu.

Tenkasi má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť závraty a to môže mať vplyv na vedenie vozidiel a obsluhu strojov (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (≥ 5 %) boli: nauzea, reakcie z precitlivenosti, reakcie v mieste podania infúzie a bolesť hlavy. Najčastejšie hlásenou závažnou nežiaducou reakciou bola celulitída (1,1 %). Najčastejšie hlásenými dôvodmi na prerušenie infúzie boli celulitída (0,4 %)

a osteomyelitída (0,3 %). Pacientky mali vyššiu frekvenciu hlásenia nežiaducich reakcií ako pacienti mužského pohlavia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie pre oritavancín získané zo združených klinických skúšaní ABSSSI vo fáze 3

s jednou dávkou oritavancínu sú uvedené podľa triedy orgánových systémov v nasledujúcej tabuľke.

Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme

(z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvádzané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Frekvencia nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov

* Tieto reakcie môžu súvisieť s infúziou (pozri časť 4.4).

** Reakcie v mieste podania infúzie sú: flebitída v mieste podania infúzie, erytém v mieste podania infúzie, extravazácia, indurácia, pruritus, vyrážka, periférny edém.

Pediatrická populácia

Hodnotenie bezpečnosti u pediatrických pacientov je založené na údajoch z jednej štúdie, v ktorej 38 pacientov vo veku od 3 mesiacov do 18 rokov s podozrením alebo potvrdenou grampozitívnou bakteriálnou infekciou dostávalo Tenkasi. Celkovo bol bezpečnostný profil u týchto 38 pacientov podobný profilu pozorovanému u dospelej populácie. Nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré nie sú uvedené v tabuľke 3 pre dospelých pacientov, sa pozorovali u nie viac ako 1 pediatrického pacienta: podráždenosť, predĺženie QT na elektrokardiograme (prechodné, asymptomatické a nesúvisiace s inými abnormalitami EKG), kolitída Clostridioides difficile (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V klinickom programe zahrňujúcom 3 017 účastníkov liečených oritavancínom sa nevyskytol žiaden prípad náhodného predávkovania oritavancínom.

Oritavancín sa neodstraňuje z krvi hemodialyzačnými procedúrami. V prípade predávkovania je potrebné prijať podporné opatrenia.