Qalsody 100 mg Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Qalsody 15 ml/100 mg
Liek Qalsody je indikovaný dospelým na liečbu amyotrofickej laterálnej sklerózy (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) súvisiacej s mutáciou v géne superoxiddismutázy-1 (SOD1).
Liečbu tofersenom má začať iba lekár so skúsenosťami s liečbou ALS.
Liek Qalsody majú podávať iba zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s vykonávaním lumbálnych
punkcií alebo má podávanie prebiehať pod ich vedením.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka na jedno podanie je 100 mg tofersenu.
Liečba tofersenom má začať 3 nasycovacími dávkami podávanými v 14-dňových intervaloch. Následne sa má podávať udržiavacia dávka raz za 28 dní.
Vynechané alebo oneskorené dávky
Ak sa oneskorí alebo vynechá druhá nasycovacia dávka, tofersen sa má podať čo najskôr a tretia
nasycovacia dávka sa má podať o 14 dní.
Ak sa oneskorí alebo vynechá tretia nasycovacia dávka, tofersen sa má podať čo najskôr a prvá
udržiavacia dávka sa má podať o 28 dní.
Ak sa oneskorí alebo vynechá udržiavacia dávka, tofersen sa má podať čo najskôr. Následné udržiavacie dávky sa majú podávať každých 28 dní od poslednej dávky.
Dĺžka liečby
Nutnosť pokračovania v liečbe je potrebné pravidelne prehodnocovať a posudzovať ju individuálne
v závislosti od klinického obrazu pacienta a jeho odpovede na liečbu.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
S používaním tofersenu u starších osôb sú iba obmedzene skúsenosti. Z dostupných klinických údajov sa však predpokladá, že účinnosť a bezpečnosť tofersenu bude podobná ako u iných skúmaných vekových skupín.
Neexistujú dôkazy o tom, že by sa pri podávaní tofersenu malo brať do úvahy osobitné dávkovanie
v závislosti od veku.
Porucha funkcie obličiek
Tofersen sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Tofersen sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Qalsody u pediatrických pacientov vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Liek Qalsody je určený na intratekálne použitie pomocou lumbálnej punkcie.
-
Pred odstránením plastového viečka z injekčnej liekovky a natiahnutím dávky tofersenu sa
odporúča zabezpečiť intratekálny prístup.
-
Tesne pred podaním sa má z injekčnej liekovky odstrániť plastový kryt a k injekčnej striekačke sa má pripojiť ihla, ktorá nie je určená na spinálnu anestéziu a ktorou sa tofersen natiahne z injekčnej liekovky. Ihla injekčnej striekačky sa zavedie do injekčnej liekovky cez stred zátky, aby sa z injekčnej liekovky odobrala požadovaná dávka 15 ml (čo zodpovedá 100 mg).
-
Qalsody sa nesmie riediť.
-
Externé filtre vrátane bakteriálnych filtrov alebo filtrov pevných častíc nie sú potrebné.
-
-
Pred podaním tofersenu sa odporúča odobrať približne 10 ml mozgovomiechového moku (cerebrospinal spinal fluid, CSF) pomocou ihly na lumbálnu punkciu.
-
Tofersen sa podáva ako intratekálna bolusová injekcia ihlou na lumbálnu punkciu v priebehu 1 až 3 minút.
Pokyny na prípravu procedúry:
-
Ak to vyžaduje klinický stav pacienta, je možné zvážiť sedáciu.
-
Ak to vyžaduje klinický stav pacienta, je možné zvážiť zobrazovanie za účelom navádzania
intratekálneho podania tofersenu.
-
Pred odstránením viečka na hliníkovom kryte injekčnej liekovky je potrebné si overiť, že pacient je pripravený. Neotvorenú injekčnú liekovku je možné vrátiť do chladničky; celkový povolený čas je uvedený v časti 6.3.
-
Pacienti majú byť pred a po intratekálnej injekcii vyšetrení z hľadiska výskytu potencionálnych zdravotných ťažkostí súvisiacich s lumbálnou punkciou, aby sa predišlo závažným procedurálnym komplikáciám.
Po injekcii sa odporúča štandardná zdravotná starostlivosť po lumbálnej punkcii.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Postup lumbálnej punkcie
Počas výkonu lumbálnej punkcie existuje riziko výskytu nežiaducich reakcií (napr. bolesť hlavy, bolesť chrbta, postpunkčný syndróm, infekcia).
Myelitída a/alebo radikulitída
U pacientov liečených tofersenom boli hlásené závažné prípady myelitídy a radikulitídy. Ak sa objavia
príznaky zodpovedajúce týmto nežiaducim reakciám, má sa začať diagnostické vyšetrenie a liečba
v súlade so štandardnou zdravotnou starostlivosťou. Zvýšený intrakraniálny tlak a/alebo papiloedém
U pacientov liečených tofersenom boli hlásené závažné prípady zvýšeného intrakraniálneho tlaku a/alebo papiloedém. Ak sa objavia príznaky zodpovedajúce týmto nežiaducim reakciám, má sa začať diagnostické vyšetrenie a liečba v súlade so štandardnou zdravotnou starostlivosťou.
Trombocytopénia a poruchy koagulácie
Po subkutánnom alebo intravenóznom podaní protismerných (antisense) oligonukleotidov sa pozorovali trombocytopénia a abnormality koagulácie vrátane akútnej závažnej trombocytopénie. Ak je to klinicky indikované, pred podaním tofersenu sa odporúča vykonať laboratórne vyšetrenie trombocytov a koagulácie.
Renálna toxicita
Po subkutánnom a intravenóznom podaní protismerných oligonukleotidov sa pozorovala renálna toxicita. Ak je to klinicky indikované, odporúča sa vyšetrenie proteínov v moči (pokiaľ možno zo vzorky prvého ranného moču). V prípade pretrvávajúcej zvýšenej hladiny proteínov v moči je potrebné zvážiť ďalšie vyšetrenie.
Pomocné látky
Sodík
Tento liek obsahuje 52 mg sodíka v každých 15 ml, čo zodpovedá 3 % WHO odporúčaného
maximálneho denného príjmu 2 g sodíka v potrave pre dospelú osobu.
Draslík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (39 mg) draslíka v 15 ml dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo draslíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Súbežné podávanie iných intratekálne podávaných liekov s tofersenom sa nehodnotilo a bezpečnosť
týchto kombinácií nie je známa.
Tofersen nie je induktorom ani inhibítorom oxidačného metabolizmu sprostredkovaného CYP450, preto by nemal interferovať s inými liekmi, ktoré interagujú s týmito metabolickými cestami.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití tofersenu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách, u ktorých
tofersen nie je farmakologicky účinný, nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky
z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Neodporúča sa podávať tofersen počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich
antikoncepciu.
Dojčenie
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití tofersenu u človeka v období dojčenia. Dostupné farmakodynamické údaje u zvierat preukázali vylučovanie tofersenu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu tofersenom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o možných účinkoch na fertilitu u ľudí. Štúdie toxicity na zvieratách naznačili, že tofersen nemá zrejmé škodlivé účinky na fertilitu samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).
Tofersen má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pacientov, u ktorých sa pod vplyvom tofersenu objavia poruchy videnia, je potrebné upozorniť, aby sa
vyhli vedeniu vozidiel alebo obsluhe strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
Závažné nežiaduce reakcie u pacientov liečených tofersenom boli myelitída (4,1 %), zvýšenie
intrakraniálneho tlaku a/alebo papiloedém (2,7 %), radikulitída (1,4 %) a aseptická meningitída
(1,4 %). Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených tofersenom, ktorým bola podaná dávka 100 mg (n=147), boli bolesť (68,7 %), artralgia (36,7 %), únava (30,6 %), zvýšenie počtu leukocytov v CSF (27,9 %), zvýšenie hladín proteínov v CSF (26,5 %), myalgia (22,4 %) a pyrexia (20,4 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených liekom Qalsody v štúdii 101 a štúdii 102
| Trieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC) | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy nervového systému | Zvýšený počet leukocytovv CSF* | Veľmi časté |
| Zvýšená hladina proteínov v CSF | Veľmi časté | |
| Papiloedém‡ | Časté | |
| Neuralgia | Časté | |
| Aseptická meningitída†† | Časté | |
| Radikulitída† | Časté | |
| Myelitída§ | Časté | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Artralgia | Veľmi časté |
| Myalgia | Veľmi časté | |
| Svalová a kostrová stuhnutosť | Časté | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Bolesť‡‡ | Veľmi časté |
| Únava | Veľmi časté | |
| Pyrexia | Veľmi časté |
* Zvýšený počet leukocytov v CSF zahŕňa preferované termíny zvýšený počet leukocytov a pleocytózu.
† Radikulitída zahŕňa preferované termíny radikulopatiu a lumbálnu radikulopatiu.
‡ Papiloedém zahŕňa preferované termíny papiloedém a zvýšený intrakraniálny tlak. Pozri diskusiu v časti Opis vybraných nežiaducich reakcií.
§ Myelitída zahŕňa preferované termíny myelitídu, transverzálnu myelitídu a neurosarkoidózu. Pozri diskusiu v časti Opis vybraných nežiaducich reakcií.
†† Aseptická meningitída zahŕňa preferované termíny chemickú meningitídu a aseptickú meningitídu. Pozri diskusiu v časti
Opis vybraných nežiaducich reakcií.
‡‡ Bolesť zahŕňa preferované termíny bolesť, bolesť chrbta a bolesť v končatine.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Postup lumbálnej punkcie
Zaznamenali sa nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním tofersenu lumbálnou punkciou. Medzi nežiaduce reakcie často spájané s lumbálnou punkciou patria bolesť hlavy, bolesť chrbta, postpunkčný syndróm, infekcia. Incidencia a závažnosť týchto udalostí boli konzistentné s udalosťami, ktoré sa pri lumbálnej punkcii očakávali.
Myelitída a/alebo radikulitída
V klinických štúdiách hlásili 6 pacienti, ktorým bol podávaný tofersen 100 mg, závažné reakcie myelitídy (4,1 %). Počet dávok tofersenu podaných pred nástupom myelitídy sa pohyboval v rozsahu od 5 do 58 dávok. Štyria pacienti boli symptomatickí a 2 pacienti boli asymptomatickí. Všetkých
6 pacientov malo v súvislosti s reakciou abnormálne nálezy pri zobrazovaní magnetickou rezonanciou (MR). Dvaja pacienti liečbu ukončili a reakcia vymizla. U zvyšných 4 pacientov udalosť neviedla
k prerušeniu liečby (pozri časť 4.4).
Dvaja pacienti, ktorým bol podávaný tofersen 100 mg, hlásili závažné reakcie radikulitídy (1,4 %). Počet dávok tofersenu podaných pred nástupom radikulitídy sa pohyboval v rozsahu od 1 do 24 dávok. Obe reakcie boli symptomatické. U jedného pacienta sa vyskytli v súvislosti s reakciou abnormálne nálezy MR a u jedného pacienta bol nález MR normálny. Žiaden pacient liečbu neukončil a reakcie vymizli s následkami u jedného a bez následkov u druhého pacienta (pozri časť 4.4).
Zvýšený intrakraniálny tlak a/alebo papiloedém
Štyria pacienti, ktorým bol podávaný tofersen 100 mg, hlásili závažné reakcie zvýšeného intrakraniálneho tlaku a/alebo papiloedém (2,7 %). Počet dávok tofersenu podaných pred nástupom zvýšeného intrakraniálneho tlaku a/alebo papiloedému sa pohyboval v rozsahu od 7 do 18 dávok. Všetky 4 reakcie zvýšeného intrakraniálneho tlaku a/alebo papiloedému boli symptomatické.
U štyroch pacientov boli MR bez nálezov, ktoré by súviseli s reakciou. Jedna reakcia nakoniec viedla
k trvalému ukončeniu liečby tofersenom a jedna reakcia viedla k prerušeniu liečby tofersenom. Všetky reakcie boli zvládnuteľné štandardnou zdravotnou starostlivosťou (pozri časť 4.4).
Aseptická alebo chemická meningitída
Dvaja pacienti, ktorým bol podávaný tofersen 100 mg, hlásili závažné reakcie aseptickej alebo chemickej meningitídy (1,4 %). Počet dávok tofersenu podaných pred nástupom aseptickej alebo chemickej meningitídy sa pohyboval v rozsahu od 5 do 7 dávok. Obe reakcie aseptickej alebo chemickej meningitídy boli symptomatické. Jeden pacient mal MR bez nálezu, ktorý by súvisel s reakciou. Jeden pacient liečbu tofersenom ukončil a druhý pacient v liečbe pokračoval.
Hlásenie podozrení na nežiaduce účinky
Hlásenie podozrení na nežiaduce účinky po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce účinky na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Qalsody 15 ml/100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX22
SOD1-ALS je primárne autozómovo dominantné ochorenie, ktoré postihuje približne 2 % populácie s ALS. Mutácie v géne SOD1 vedú k akumulácii toxickej formy proteínu SOD1. Identifikovaných bolo viac ako 200 jedinečných mutácií SOD1 spojených s ALS, s mediánom trvania ochorenia približne 2,3 roku.
Mechanizmus účinku
Ľudský gén SOD1 kóduje početne sa vyskytujúci dimérický enzým, superoxiddismutázu medi a zinku (Cu/ZnSOD alebo SOD1), ktorá katalyzuje premenu superoxidu (O2-) na kyslík (O2) a peroxid vodíka (H2O2). U pacientov s SOD1-ALS vedú mutácie v géne SOD1 k hromadeniu toxickej formy
proteínu SOD1, čo spôsobuje poškodenie axónov a neurodegeneráciu.
Tofersen je protismerný oligonukleotid (ASO), ktorý je komplementárny k časti 3´ netranslačnej oblasti (3´UTR) mRNA pre ľudský SOD1 a viaže sa na mRNA na základe Watsonovho-Crickovho párovania báz (hybridizáciou). Táto hybridizácia tofersenu s kognátnou mRNA má za následok RNázou-H sprostredkovanú degradáciu mRNA kódujúcu SOD1, čo znižuje mieru syntézy proteínu SOD1.
Farmakodynamické účinky
Celkové množstvo proteínu SOD1 v CSF
Celkové množstvo SOD1 sa meralo v časti C štúdie 101 (VALOR) a v štúdii 102 ako nepriamy
ukazovateľ cieľového naviazania liečiva.
V 28. týždni v časti C štúdie 101 sa pozorovalo zníženie celkového množstva proteínu SOD1 v CSF o 35 % (pomer geometrického priemeru k východiskovej hodnote) v skupine liečenej tofersenom
v porovnaní s 2 % poklesom oproti východiskovej hodnote u príslušných pacientov na placebe v ITT
populácii (rozdiel v pomeroch geometrických priemerov pre tofersen a placebo: 34 % (95 % IS: 23 %, 43 %). Celkový obsah SOD1 v CSF klesal približne do 56. dňa, potom sa zníženia v priebehu času ustálili.
Biomarker ľahkých reťazcov neurofilamentov (NfL) v plazme
Množstvo ľahkých reťazcov neurofilamentov (neurofilament light chain, NfL) v plazme sa v časti C
štúdie 101 (VALOR) a v štúdii 102 meralo ako marker axonálneho poškodenia a neurodegenerácie.
V 28. týždni v časti C štúdie 101 sa priemerný obsah NfL v plazme znížil o 55 % (pomer geometrického priemeru k východiskovej hodnote) u pacientov liečených tofersenom (ITT)
v porovnaní s 12 % zvýšením pri placebe (rozdiel v pomeroch geometrických priemerov pre tofersen a placebo: 60 % (95 % IS: 51 %, 67 %)). Hladiny NfL v plazme klesali približne do 113. dňa, potom sa zníženia v priebehu času ustálili. Zníženia množstva NfL v CSF boli konzistentné v porovnaní so zníženiami pozorovanými v plazme.
1,00
0,50
Placebo + odložený začiatok liečby tofersenom
100 mg n=
Včasný začiatok liečby tofersenom 100 mg n=
Týždne od východiskovej hodnoty časti C štúdie 233AS101Placebo + odložený začiatok liečby tofersenom 100 mg ( n=36)
Včasný začiatok liečby tofersenom 100 mg (n=72)
0,25
0,75
1,25
1,50
Obrázok 1: Časť C štúdie 101 a štúdia 102: upravený pomer geometrického priemeru hladín NfL v plazme k východiskovým hodnotám podľa týždňov štúdie pre ITT populáciu
Skratky: NfL = ľahké reťazce neurofilamentov; ANCOVA = kovariačná analýza; MI = viacnásobná imputácia; LS = metóda najmenších štvorcov.
Poznámka 1: Východisková hodnota je definovaná ako hodnota v deň 1 pred podaním lieku v rámci klinickej štúdie. Ak chýba hodnota v deň 1, ako východisková hodnota sa použije nechýbajúca hodnota (vrátane skríningovej návštevy), ktorá je najbližšie k prvej dávke a ktorá jej predchádza.
Poznámka 2: Hodnoty pod hranicou stanovenia (below limit of quantitation, BLQ) sú pri výpočtoch nastavené na polovicu dolnej hranice stanovenia (lower limit of quantitation, LLOQ, 4,9 pg/ml). V prípade chýbajúcich údajov sa používa viacnásobná imputácia.
Poznámka 3: Analýza ITT je založená na modeli ANCOVA s prirodzenou logaritmickou transformáciou údajov. Model zahŕňa kovariáty pre príslušnú východiskovú hodnotu, t. j. logaritmickú hodnotu, východiskovú dĺžku ochorenia od nástupu príznakov a použitie riluzolu alebo edaravónu.
Poznámka 4: V tabuľke v dolnej časti je uvedený počet pacientov s pozorovanými nechýbajúcimi údajmi pri každej návšteve.
Elektrofyziológia srdca
Hodnoty EKG v časti C štúdie 101 pre skupinu s tofersenom 100 mg (n = 41) boli podobné ako
v skupine s placebom (n = 34). Výskyt abnormalít v záznamoch EKG bol vyšší v skupine s tofersenom v porovnaní so skupinou s placebom, pričom 8 pacientov (11,3 %) vykazovalo maximálne zvýšenie oproti východiskovej hodnote vo vzorci Fridericia (QTcF) > 30 až 60 ms v skupine s tofersenom v porovnaní s 2 pacientmi (5,6 %) v skupine s placebom. Klinický význam tejto nerovnováhy nie je známy. U žiadneho pacienta v skupine s tofersenom alebo placebom sa nezaznamenalo zvýšenie QTcF
oproti východiskovej hodnote o > 60 ms a u žiadneho pacienta sa nezaznamenala maximálna QTcF meraná po začiatku štúdie > 480 ms.
Imunogenita
Protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) boli zistené veľmi často. Nebol pozorovaný žiadny dôkaz vplyvu ADA na účinnosť alebo bezpečnosť.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť tofersenu sa hodnotila v 28-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (časť C štúdie 101) u pacientov vo veku 23 až 78 rokov so slabosťou spôsobenou ALS a mutáciou SOD1 potvrdenou centrálnym laboratóriom. Stoosem (108) pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na liečbu tofersenom 100 mg alebo placebom počas 24 týždňov (3 nasycovacie dávky, po ktorých nasledovalo 5 udržiavacích dávok). Hodnotilo sa 42 jedinečných mutácií SOD1, pričom najčastejšie sa vyskytovali p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) a p.His47Arg (n = 5). Pacientom, ktorým bola podávaná stabilná dávka najmenej 30 alebo 60 dní pred začiatkom štúdie, bolo povolené súbežné používanie riluzolu a/alebo edaravónu.
Východiskové charakteristiky ochorenia v celkovej populácii so zámerom liečby (ITT) boli vo všeobecnosti podobné u pacientov liečených tofersenom (n = 72) a pacientov na placebe (n = 36), pričom v skupine s tofersenom bolo celkové východiskové skóre revidovanej funkčnej hodnotiacej škály ALS (ALS Functional Rating Scale-Revised, ALSFRS-R) 36,9 (smerodajná odchýlka (SD): 5,9) a v skupine s placebom 37,3 (SD: 5,81). V skupine s tofersenom bol medián času od nástupu symptómov kratší (11,4 mesiaca; rozmedzie: 1,7; 145,7) v porovnaní so skupinou s placebom
(14,6 mesiaca; rozmedzie: 2,4; 103,2) a medián východiskovej hladiny NfL v plazme bol vyšší (78,5 pg/ml; rozmedzie: 5 až 329) v porovnaní so skupinou s placebom (64,6 pg/ml; rozmedzie: 8 až 370).
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena od východiskovej hodnoty do 28. týždňa v celkovom skóre ALSFRS-R. Výsledky boli z hľadiska číselných hodnôt priaznivejšie pre tofersen, ale neboli štatisticky významné (ITT populácia: upravený priemerný rozdiel tofersen-placebo
[95 % IS]: 1,4 [-1,3; 4,1]). Numericky väčšie rozdiely boli pozorované medzi tofersenom a placebom počas 28 týždňov u pacientov s východiskovými hodnotami NfL nad mediánom [priemerný rozdiel (95 % IS) 3,9, (-1,0; 8,9)] v porovnaní s pacientmi s východiskovými hodnotami NfL pod mediánom [0,6, (- 1,3, 4,2)]. Sekundárne klinické výsledky tiež nedosiahli štatistickú významnosť.
Na umožnenie dlhodobého následného sledovania mali pacienti, ktorí dokončili časť C štúdie 101, možnosť zapojiť sa do otvorenej predĺženej štúdie (štúdia 102), v rámci ktorej bolo všetkým pacientom podávaných 100 mg tofersenu. Celkovo bolo do štúdie 102 zaradených 95 (88 %) pacientov, z toho n = 63 zo skupiny s včasným začiatkom (early start, ES) liečby (skupina ES: pacienti randomizovaní na tofersen v časti C štúdie 101) a n = 32 zo skupiny s placebom/oneskoreným začiatkom (delayed start, DS) liečby (skupina DS: pacienti randomizovaní na placebo v časti C
štúdie 101). V čase konečnej integrovanej analýzy dokončilo štúdiu 102 33,3 % (12/36) pacientov
v skupine s placebom/oneskoreným začiatkom liečby a 47,2 % (34/72) pacientov v skupine s včasným začiatkom liečby s mediánom možného obdobia následného sledovania naprieč oboma štúdiami
4,9 roka (rozsah: 3,6 až 5,4 roka). Včasné začatie liečby tofersenom (skupina ES) bolo spojené
s trendom menšieho poklesu skóre ALSFRS-R, percenta predikovanej hodnoty SVC (SVC percent-predicted) a megaskóre HHD v porovnaní s placebom/oneskoreným začatím liečby tofersenom (skupina DS), hoci rozdiely neboli štatisticky významné.
Včasnejšie začatie liečby tofersenom (skupina ES) bolo spojené so zdanlivým znížením rizika úmrtia alebo potreby trvalej ventilácie (HR [95 % IS]: 0,64 [0,28; 1,46]) a so znížením rizika úmrtia (HR [95 % IS]: 0,52 [0,20; 1,36]). Medián času do výskytu udalosti nebolo možné stanoviť vzhľadom na obmedzený počet pozorovaných udalostí. Medzi pacientmi zahrnutými do integrovanej analýzy
časti C štúdie 101 a štúdie 102, u ktorých bola vyššia pravdepodobnosť rýchlejšej progresie ochorenia (na základe vyššej východiskovej hladiny NfL v plazme), bol v skupine ES medián času do úmrtia
alebo potreby trvalej ventilácie 253,6 týždňov v porovnaní so 76,0 týždňami v skupine s
placebom/oneskoreným začiatkom liečby.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tofersenom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri ALS (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Farmakokinetika jednorazových a viacnásobných dávok tofersenu podávaného intratekálnou injekciou bola stanovená v plazme a CSF dospelých pacientov s ALS s mutáciou SOD1 a v pitvanom tkanive mŕtvych pacientov klinickej štúdie (n = 3).
Absorpcia
Maximálna „trough“ koncentrácia v CSF sa vyskytla pri tretej dávke, ktorá bola poslednou dávkou v nasycovacom období. Pri mesačnom dávkovaní po nasycovacom období nedošlo k takmer žiadnej akumulácii; zdá sa, že pomer akumulácie je menší ako 2-násobok. Tofersen rýchlo prechádza z CSF
do systémového obehu, pričom medián času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (Tmax) v plazme sa pohybuje od 2 do 6 hodín po intratekálnom (i.t.) podaní. Po mesačnom podávaní udržiavacej dávky nedošlo k akumulácii v ukazovateľoch plazmatickej expozície (Cmax a AUC).
Distribúcia
Tofersen podávaný intratekálne sa vo veľkej miere distribuoval v CNS a dosiahol terapeutické hladiny v cieľových tkanivách miechy. Medián plazmatickej AUC pri 100 mg (údaje časti C štúdie 101) po prvej dávke bol 13 973,1 ng/ml*h; medián maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax), ktorá sa vyskytla v rozmedzí 4-6 hodín po podaní dávky, bol 824,3 ng/ml. Medián distribučného objemu
v plazme sa v štúdiách 101 a 102 odhadoval na 48,7 l (124 % CV) a v skupine s dávkou 100 mg bol 43,0 l (123 % CV). Farmakokinetická analýza dokazuje, že intratekálne podaný tofersen je vo veľkej miere distribuovaný do tkanív centrálneho nervového systému (CNS) a rýchlo prechádza z CSF do systémového obehu.
Väzba na plazmatické proteíny
Tofersen sa pri klinicky relevantných alebo vyšších plazmatických koncentráciách (0,1 a 3 µg/ml) vo
veľkej miere viaže na ľudské plazmatické proteíny (≥ 98 %), čo obmedzuje glomerulárnu filtráciu
a znižuje elimináciu liečiva močom. Pravdepodobnosť interakcií medzi liekmi v dôsledku kompetície
s väzbou na plazmatické proteíny je veľmi nízka.
Biotransformácia
Tofersen sa metabolizuje prostredníctvom hydrolýzy sprostredkovanej exonukleázou (3'- a 5') a nie je substrátom, inhibítorom ani induktorom enzýmov CYP450.
Eliminácia
Predpokladá sa, že hlavnou cestou eliminácie je vylučovanie nezmeneného tofersenu a jeho metabolitov močom. Hoci sa polčas eliminácie v tkanive CNS u ľudí nedá stanoviť, v tkanive CNS opíc makakov sa stanovil priemerný terminálny polčas eliminácie na 31 až 40 dní. Medián
plazmatického klírensu sa u pacientov v štúdiách 101 a 102 odhadoval na 8,20 l/hod (47,3 % CV) a pri dávke 100 mg bol 6,02 l/hod (48,2 % CV).
Linearita/nelinearita
V CSF sa farmakokinetika intratekálne podávaného tofersenu zvyšuje menej ako úmerne k dávke v dávkovom rozmedzí od 20 mg do 100 mg.
V plazme sa farmakokinetika intratekálne podávaného tofersenu zvyšuje viac ako úmerne k dávke v dávkovom rozmedzí od 20 mg do 100 mg.
Imunogenita
Ukázalo sa, že prítomnosť protilátok proti lieku (ADA) znižuje plazmatický klírens o 37,9 %. Charakteristiky u osobitných skupín pacientov
Staršie osoby
Zo 166 pacientov, ktorým bol v klinických štúdiách podávaný tofersen, bolo celkovo 22 pacientov vo veku 65 rokov a viac, vrátane 2 pacientov vo veku 75 rokov a viac. Medzi týmito pacientmi neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v klinickej farmakokinetike, ale údaje sú obmedzené.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika tofersenu u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neskúmala.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika tofersenu u pacientov s poruchou funkcie pečene sa neskúmala.
Farmaceutické informácie - Qalsody 15 ml/100 mg
hydrogénfosforečnan sodný
chlorid draselný
chlorid vápenatý, dihydrát chlorid horečnatý, hexahydrát chlorid sodný
dihydrogénfosforečnan sodný, dihydrát
voda na injekcie
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
60 mesiacov
Podmienky na dočasné uchovávanie
Injekčná liekovka lieku Qalsody v pôvodnom obale sa môže uchovávať až 14 dní pri izbovej teplote (uchovávajte pri teplote do 30 °C).
Neotvorené injekčné liekovky lieku Qalsody je možné v prípade potreby vybrať z chladničky a opäť do nej vrátiť. Neotvorené injekčné liekovky možno vybrať z pôvodnej škatuľky najviac na 6 hodín denne pri izbovej teplote počas maximálne 6 dní.
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na dočasné uchovávanie neotvorených injekčných liekoviek lieku, pozri časť 6.3.
20 ml injekčná liekovka z bezfarebného skla typu I s chlórbutylovou kaučukovou zátkou a hliníkovým viečkom s odklopným plastovým krytom.
Qalsody je dostupný v balení obsahujúcom 1 injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pri príprave a intratekálnom podávaní tofersenu sa musí používať aseptická technika. Len pre jednorazové použitie.
Pokyny na prípravu injekčnej liekovky:
-
Chladená injekčná liekovka sa má pred podaním nechať zohriať na izbovú teplotu (25 °C) bez
použitia vonkajšieho zdroja tepla.
-
Injekčná liekovka sa nesmie pretrepávať.
-
Qalsody neobsahuje konzervačné látky. Po natiahnutí do injekčnej striekačky sa má roztok podať okamžite (do 4 hodín od vybratia z chladničky) pri izbovej teplote, inak sa musí zlikvidovať.
-
Pred natiahnutím roztoku z injekčnej liekovky sa má roztok vizuálne skontrolovať. Roztok nesmie obsahovať viditeľné častice. Podávať sa má len číry a bezfarebný až slabo žltý roztok. V opačnom prípade sa injekčná liekovka nesmie použiť.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.