Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Lipobon 10 mg
Lipobon podávaný súbežne sinhibítorom HMG-CoA-reduktázy (statínom) je indikovaný ako prídavná liečba kdiéte pacientom sprimárnou (heterozygotnou familiárnou anon-familiárnou) hypercholesterolémiou, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom.
Lipobon je vmonoterapii indikovaný ako prídavná liečba kdiéte pacientom sprimárnou (heterozygotnou familiárnou anon-familiárnou) hypercholesterolémiou, uktorých je statín považovaný za nevhodný alebo nie je tolerovaný.
Prevencia kardiovaskulárnych príhod
Lipobon je indikovaný na zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 5.1) pacientom skoronárnou chorobou srdca (KCHS) aakútnym koronárnym syndrómom (AKS) vanamnéze, pripridaní kuž prebiehajúcej liečbe statínom alebo začatí súbežne sužívaním statínu.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)
Lipobon podávaný súbežne sostatínom je indikovaný ako prídavná liečba kdiéte pacientom sHoFH. Pacienti môžu tiež dostávať podporné liečby (napr. LDL aferézu).
Pacient má byť na príslušnej diéte znižujúcej lipidy apočas terapie Lipobonom má vtejto diéte pokračovať.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Lipobonu je 10mg jedenkrát denne.
Keď sa Lipobon pridá kstatínu, má sa pokračovať buď vindikovanej zvyčajnej počiatočnej dávke príslušného statínu, alebo sa má pokračovať vuž určenej vyššej dávke statínu. Vtomto prípade sa treba oboznámiť spokynmi pre dávkovanie príslušného statínu.
Použitie upacientov skoronárnou chorobou srdca apríhodou AKS vanamnéze
Na prírastkové zníženie kardiovaskulárnych príhod upacientov skoronárnou chorobou srdca apríhodou AKS vanamnéze sa má Lipobon 10mg podávať so statínom spotvrdeným kardiovaskulárnym prínosom.
Súbežné podávanie sadsorbentmi žlčových kyselínLipobon sa má podať ≥2hodiny pred alebo ≥4hodiny po podaní adsorbentu žlčovej kyseliny.
Starší ľudiaUstarších ľudí nie je nutná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populáciaLiečba sa musí začať pod dohľadom špecialistu.
Deti adospievajúci ≥6rokov: Bezpečnosť aúčinnosť ezetimibu udetí vo veku 6 až 17rokov neboli doteraz stanovené. Vsúčasnosti dostupné údaje sú opísané včastiach 4.4, 4.8, 5.1 a5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Keď sa Lipobon podáva so statínom, majú sa vziať do úvahy pokyny pre dávkovanie statínu udetí.
Deti <6rokov: Bezpečnosť aúčinnosť ezetimibu udetí vo veku <6rokov neboli doteraz stanovené. Kdispozícii nie sú žiadne údaje.
Porucha funkcie pečeneUpacientov smiernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) nie je nutná úprava dávky. Liečba Lipobonom sa neodporúča upacientov sostredne závažnou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo závažnou pečeňovou dysfunkciou (Childovo-Pughovo skóre >9) (pozri časti 4.4 a5.2.).
Porucha funkcie obličiekUpacientov sporuchou funkcie obličiek nie je nutná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Liek sa podáva perorálne. Lipobon sa môže podávať kedykoľvek vpriebehu dňa, sjedlom alebo bez jedla.
Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek zpomocných látok uvedených včasti 6.1.
Ak sa Lipobon podáva súbežne sostatínom, oboznámte sa sosúhrnom charakteristických vlastností príslušného lieku.
Liečba Lipobonom súbežne sostatínom je počas gravidity adojčenia kontraindikovaná.
Lipobon súbežne podávaný sostatínom je kontraindikovaný upacientov saktívnym ochorením pečene alebo nevysvetliteľným pretrvávaním elevácie sérových transamináz.
Ak sa Lipobon podáva súbežne sostatínom, oboznámte sa sosúhrnom charakteristických vlastností príslušného lieku.
Hepatálne enzýmyVkontrolovaných skúšaniach súbežného podávania sa upacientov užívajúcich ezetimib sostatínom pozorovalo následné zvýšenie transamináz (≥3× hornej hranice normy [HHN]). Ak sa Lipobon podáva súbežne sostatínom, majú sa na začiatku terapie aďalej podľa odporúčaní pri príslušnom statíne urobiť vyšetrenia funkcie pečene (pozri časť 4.8).
Vskúšaní IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) bolo 18144 pacientov skoronárnou chorobou srdca apríhodou AKS vanamnéze randomizovaných na užívanie ezetimibu/simvastatínu vdávke 10/40mg denne (n=9067) alebo simvastatínu 40mg denne (n=9077). Počas mediánu sledovania 6,0rokov bola incidencia konsekutívnych zvýšení transamináz (≥3× HHN) pri ezetimibe/simvastatíne 2,5% apri simvastatíne 2,3% (pozri časť 4.8).
Vkontrolovanej klinickej štúdii, vktorej bolo viac ako 9000 pacientov schronickým ochorením obličiek randomizovaných na užívanie ezetimibu 10mg vkombinácii s20mg simvastatínu denne (n=4650) alebo placeba (n=4620) (medián sledovaného obdobia 4,9rokov), bol výskyt konsekutívnych zvýšení transamináz (>3× HHN) 0,7% pri ezetimibe vkombinácii so simvastatínom a0,6% pri placebe (pozri časť4.8).
Kostrový sval
Pri použití ezetimibu vpraxi sa vyskytli prípady myopatie arabdomyolýzy. Väčšina pacientov, uktorých vznikla rabdomyolýza, užívala statín súbežne sezetimibom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom aveľmi zriedkavo po pridaní ezetimibu kiným látkam, uktorých je známa súvislosť sozvýšeným rizikom rabdomyolýzy. Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových príznakov alebo ak je potvrdená hladinou kreatínfosfokinázy (CPK)>10-násobok HHN, podávanie ezetimibu, akéhokoľvek statínu aakýchkoľvek iných týchto látok, ktoré pacient užíva súbežne, musí byť okamžite ukončené. Všetci pacienti, uktorých sa začína sterapiou Lipobonom, musia byť informovaní oriziku myopatie aotom, že majú okamžite hlásiť akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).
Vskúšaní IMPROVE-IT bolo 18144 pacientov skoronárnou chorobou srdca apríhodou AKS vanamnéze randomizovaných na užívanie ezetimibu/simvastatínu vdávke 10mg/40mg denne (n=9067) alebo simvastatínu 40mg denne (n=9077). Počas mediánu sledovania 6,0 rokov bola incidencia myopatie pri ezetimibe/simvastatíne 0,2% apri simvastatíne 0,1%, pričom myopatia bola definovaná ako nevysvetliteľná svalová slabosť alebo bolesť shladinou CK vsére ≥10-násobok HHN alebo dve konsekutívne pozorovania hladiny CK ≥5 a<10-násobok HHN. Incidencia rabdomyolýzy bola pri ezetimibe/simvastatíne 0,1% apri simvastatíne 0,2%, pričom rabdomyolýza bola definovaná ako nevysvetliteľná svalová slabosť alebo bolesť shladinou CK vsére ≥10-násobok HHN sdôkazom poškodenia obličiek, ≥5-násobok HHN a<10-násobok HHN počas dvoch konsekutívnych udalostí sdôkazom poškodenia obličiek alebo hladinou CK ≥10,000IU/l bez dôkazu poškodenia obličiek (pozri časť 4.8).
Vklinickom skúšaní, vktorom bolo viac ako 9000 pacientov schronickým ochorením obličiek randomizovaných na užívanie ezetimibu 10mg vkombinácii s20mg simvastatínu denne (n=4650) alebo placeba (n=4620) (medián sledovaného obdobia 4,9rokov), bol výskyt myopatie/rabdomyolýzy 0,2% pri ezetimibe vkombinácii so simvastatínom a0,1% pri placebe (pozri časť4.8).
Porucha funkcie pečeneVzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu sa upacientov sostredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene Lipobon neodporúča (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Účinnosť abezpečnosť ezetimibu upacientov vo veku 6 až 10rokov sheterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou boli hodnotené v12-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní. Účinky ezetimibu počas obdobia liečby >12týždňov neboli vtejto vekovej skupine skúmané (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a5.2).
Ezetimib sa neskúmal upacientov mladších ako 6rokov (pozri časti 4.2 a4.8).
Účinnosť abezpečnosť ezetimibu podávaného spolu so simvastatínom upacientov vo veku 10 až 17 rokov sheterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotila vkontrolovanej klinickej skúške udospievajúcich chlapcov (Tannerovo štádium II alebo vyššie) adievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché.
Vtejto limitovanej kontrolovanej štúdii nebol udospievajúcich chlapcov alebo dievčat vo všeobecnosti žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie, ani akýkoľvek vplyv na dĺžku menštruačného cyklu udievčat. Účinky ezetimibu na rast asexuálne dozrievanie počas liečebného obdobia >33týždňov sa však neštudovali (pozri časti 4.2 a4.8).
Bezpečnosť aúčinnosť ezetimibu podávaného spolu sdávkami simvastatínu nad 40mg denne sa udetí adospievajúcich pacientov vo veku 10 až 17rokov neštudovali.
Bezpečnosť aúčinnosť ezetimibu podávaného spolu so simvastatínom sa upediatrických pacientov voveku <10rokov neštudovali (pozri časti 4.2 a4.8).
Dlhodobá účinnosť terapie sezetimibom upacientov mladších ako 17rokov na zníženie morbidity amortality vdospelosti sa neštudovala.
FibrátyBezpečnosť aúčinnosť ezetimibu podávaného sfibrátmi neboli stanovené.
Ak je upacienta užívajúceho Lipobon afenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka atáto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a4.8).
Cyklosporín
Ak sa začína podávať Lipobon počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. Upacientov užívajúcich Lipobon acyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).
Antikoagulanciá
Ak je Lipobon pridaný kwarfarínu, kinému kumarínovému antikoagulantu alebo kfluindiónu, je potrebné náležite monitorovať International Normalized Ratio (INR) (pozri časť 4.5).
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1mmol sodíka (23mg) vjednej tablete, t.j. vpodstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Vpredklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú lieky. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom aliekmi, oktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a3A4 alebo N-acetyltransferázou.
Vštúdiách klinických interakcií nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku súbežne podávaného dapsonu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol alevonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín súbežne podávaný sezetimibom nemal žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.
Antacidá
Súbežné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na jeho biologickú dostupnosť. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.
Cholestyramín
Súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) približne o55%. Prírastok zníženia LDL cholesterolu (LDL-C) vdôsledku pridania ezetimibu kcholestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť 4.2).
Fibráty
Upacientov užívajúcich fenofibrát a Lipobon si má byť lekár vedomý možného rizika cholelitiázy aochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a4.8).
Ak je upacienta užívajúceho Lipobon afenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka atáto liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.8).
Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu (približne 1,5- pri fenofibráte a1,7-násobne pri gemfibrozile).
Súbežné podávanie ezetimibu sinými fibrátmi sa neštudovalo.
Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče atým viesť kcholelitiáze. Vštúdiách na zvieratách ezetimib niekedy zvýšil cholesterol vžlčníkovej žlči, nie však uvšetkých druhov (pozri časť 5.3). Litogénne riziko spojené sterapeutickým použitím ezetimibu nie je možné vylúčiť.
Statíny
Pri súbežnom podávaní ezetimibu satorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom sa nepozorovali žiadne klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie.
Cyklosporín
Vštúdii ôsmich pacientov po transplantácii obličky sklírensom kreatinínu >50ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu mala jednorazová 10mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej AUC celkového ezetimibu vporovnaní sozdravou kontrolnou populáciou, ktorá dostávala samotný ezetimib vinej štúdii (n=17). Vinej štúdii mal pacient stransplantovanou obličkou azávažnou poruchou funkcie obličiek, ktorý užíval cyklosporín ainú mnohopočetnú liečbu, 12-násobne vyššiu expozíciu kcelkovému ezetimibu vporovnaní sosúbežnými kontrolnými pacientmi užívajúcimi samotný ezetimib. Vdvojdobej skríženej štúdii sdvanástimi zdravými jedincami viedlo denné podávanie 20mg ezetimibu počas 8dní sjednorazovou 100mg dávkou cyklosporínu na 7. deň kpriemernému 15% nárastu AUC cyklosporínu (rozmedzie 10% pokles až 51% nárast) vporovnaní sjednorazovou 100mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu upacientov stransplantovanou obličkou sa nevykonala. Ak sa začína podávať Lipobon pri liečbe cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. Upacientov užívajúcich Lipobon acyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).
Antikoagulanciá
Vštúdii dvanástich zdravých dospelých mužov nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10mg raz denne) signifikantný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu aprotrombínový čas. Pouvedení do praxe však bolo hlásené zvýšenie International Normalized Ratio (INR) upacientov, uktorých bol ezetimib pridaný kwarfarínu alebo fluindiónu. Ak je Lipobon pridaný kwarfarínu, kinému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať INR (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len udospelých.
Lipobon súbežne podávaný sostatínom je kontraindikovaný počas gravidity adojčenia (pozri časť 4.3), oboznámte sa sosúhrnom charakteristických vlastností príslušného statínu.
Gravidita
Lipobon sa má podávať gravidným ženám iba vnevyhnutných prípadoch. Nie sú kdispozícii žiadne klinické údaje opoužití ezetimibu počas gravidity. Štúdie na zvieratách sezetimibom vmonoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Dojčenie
Lipobon sa nemá užívať počas dojčenia. Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materskéhomlieka potkanov. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materskéhomlieka.
Fertilita
Nie sú kdispozícii žiadne údaje zklinického skúšania účinkov ezetimibu na fertilitu uľudí. Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu usamcov alebo samíc potkanov (pozri časť 5.3).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie oúčinkoch na schopnosť viesť vozidlá aobsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa však má vziať do úvahy, že bol hlásený závrat.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií (klinické štúdie a skúsenosti po uvedení lieku na trh)
Vklinických štúdiách trvajúcich do 112týždňov bol denne podávaný ezetimib 10mg samostatne 2396 pacientom, sostatínom 11308 pacientom alebo sfenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne aprechodné. Celková incidencia nežiaducich účinkov bola pri ezetimibe aplacebe podobná. Podobne, počet prerušení účasti vštúdii zdôvodu nežiaducich účinkov bol pre ezetimib aplacebo porovnateľný.
Ezetimib podávaný samostatne alebo spolu so statínom:
Upacientov liečených ezetimibom (n=2396) avo väčšej miere ako pri placebe (n=1159), alebo upacientov liečených ezetimibom podávaným spolu so statínom (n=11308) avo väčšej miere ako pri podávaní samotného statínu (n=9361) sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh boli odvodené zhlásení pri podávaní ezetimibu samostatne alebo sostatínom. Nežiaduce reakcie pozorované vklinických štúdiách sezetimibom (vmonoterapii alebo podávaným súbežne so statínom) alebo pri užívaní samotného ezetimibu alebo ezetimibu so statínom po uvedení lieku na trh sú uvedené vtabuľke 1. Tieto reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov afrekvencie.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10000 až <1/1000),veľmi zriedkavé (<1/10000) aneznáme (zdostupných údajov).
Tabuľka 1
Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémovFrekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy krvi alymfatického systému | |
| neznáme | trombocytopénia |
| Poruchy imunitného systému | |
| neznáme | precitlivenosť vrátane vyrážky, urtikárie, anafylaxie aangioedému |
| Poruchy metabolizmu avýživy | |
| menej časté | znížená chuť do jedla |
| Psychické poruchy | |
| neznáme | depresia |
| Poruchy nervového systému | |
| časté | bolesť hlavy |
| menej časté | parestézia |
| neznáme | závrat |
| Poruchy ciev | |
| menej časté | nával tepla, hypertenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka amediastína | |
| menej časté | kašeľ |
| neznáme | dyspnoe |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| časté | bolesť brucha, hnačka, nadúvanie |
| menej časté | dyspepsia, gastroezofágová refluxová choroba, nevoľnosť, sucho vústach, gastritída |
| neznáme | pankreatitída, zápcha |
| Poruchy pečene ažlčových ciest | |
| neznáme | hepatitída, cholelitiáza, cholecystitída |
| Poruchy kože apodkožného tkaniva | |
| menej časté | pruritus, vyrážka, urtikária |
| neznáme | multiformný erytém |
| Poruchy kostrovej asvalovej sústavy aspojivového tkaniva | |
| časté | myalgia |
| menej časté | artralgia, svalové kŕče, bolesť šije, bolesť chrbta, svalová slabosť, bolesť vkončatine |
| neznáme | myopatia/rabdomyolýza (pozri časť 4.4) |
| Celkové poruchy areakcie vmieste podania | |
| časté | únava |
| menej časté | bolesť na hrudi, bolesť, asténia, periférny edém |
| Laboratórne afunkčné vyšetrenia | |
| časté | zvýšená ALT a/alebo AST |
| menej časté | zvýšená CK vkrvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza, abnormálny výsledok vyšetrenia funkcie pečene |
Ezetimib podávaný spolu sfenofibrátom:
Poruchy gastrointestinálneho traktu: bolesť brucha (časté).
Vmulticentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii upacientov sozmiešanou hyperlipidémiou bolo liečených 625 pacientov počas obdobia do 12týždňov a576 pacientov počas obdobia do 1roka. Vtejto štúdii 172 pacientov liečených ezetimibom afenofibrátom dokončilo 12týždňov liečby a230 pacientov liečených ezetimibom afenofibrátom (vrátane 109 pacientov, ktorí počas prvých 12týždňov dostávali samotný ezetimib) dokončilo 1rok liečby. Táto štúdia nebola usporiadaná tak, aby porovnávala liečebné skupiny podľa zriedkavých nežiaducich účinkov. Hodnoty incidencie (95% IS) klinicky významných zvýšení (>3×HHN, konsekutívne) sérových transamináz upravené na expozíciu liečbe boli 4,5% (1,9; 8,8) pre monoterapiu fenofibrátom a2,7% (1,2; 5,4) pre ezetimib podávaný spolu sfenofibrátom. Zodpovedajúce hodnoty incidencie pre cholecystektómiu boli 0,6% (0,0; 3,1) pre monoterapiu fenofibrátom a1,7% (0,6; 4,0) pre ezetimib podávaný spolu sfenofibrátom (pozri časti 4.4 a4.5).
Pediatrická populácia (vo veku 6 až 17rokov)
Vštúdii zahŕňajúcej pediatrických pacientov (vo veku 6 až 10rokov) sheterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou (n=138) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥3×HHN, konsekutívne) pozorovali u1,1% pacientov (1 pacient) liečených ezetimibom vporovnaní s0% vskupine splacebom. Zvýšenie CPK (≥10×HHN) sa neobjavilo. Neboli hlásené prípady myopatie.
Vseparátnej štúdii zahŕňajúcej dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) sheterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n=248) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥3×HHN, konsekutívne) pozorovali u3% pacientov (4 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom vporovnaní s2% (2 pacienti) vskupine smonoterapiou simvastatínom. Zvýšenie CPK (≥10×HHN) sa pozorovalo u2% pacientov (2 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom au0% vskupine smonoterapiou simvastatínom. Neboli hlásené prípady myopatie.
Tieto skúšania neboli vhodné na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových reakcií.
Pacienti skoronárnou chorobou srdca apríhodou AKS vanamnéze
Vštúdii IMPROVE-IT (pozri časť 5.1) zahŕňajúcej 18144 pacientov liečených ezetimibom/simvastatínom vdávke 10mg/40mg (n=9067, zktorých 6% bolo vytitrovaných na ezetimib/simvastatín 10mg/80mg) alebo simvastatínom 40mg (n=9077, zktorých 27% bolo vytitrovaných na simvastatín 80mg), boli bezpečnostné profily počas mediánu sledovaného obdobia 6,0rokov podobné. Miery prerušenia liečby zdôvodu nežiaducich účinkov boli 10,6% upacientov liečených ezetimibom/simvastatínom a10,1% upacientov liečených simvastatínom. Incidencia myopatie bola upacientov liečených ezetimibom/simvastatínom 0,2% aupacientov liečených simvastatínom 0,1%, pričom myopatia bola definovaná ako nevysvetliteľná svalová slabosť alebo bolesť shladinou CK vsére ≥10-násobok HHN alebo dve konsekutívne pozorovania hladiny CK ≥5 a<10-násobok HHN. Incidencia rabdomyolýzy bola pri ezetimibe/simvastatíne 0,1% apri simvastatíne 0,2%, pričom rabdomyolýza bola definovaná ako nevysvetliteľná svalová slabosť alebo bolesť shladinou CK vsére ≥10-násobok HHN sdôkazom poškodenia obličiek, ≥5-násobok HHN a<10-násobok HHN počas dvoch konsekutívnich udalostí sdôkazom poškodenia obličiek alebo hladinou CK ≥10,000IU/l bez dôkazu poškodenia obličiek. Incidencia konsekutívnych zvýšení transamináz (≥3×HHN) bola 2,5% pri ezetimibe/simvastatíne a2,3% pri simvastatíne (pozri časť 4.4). Nežiaduce účinky súvisiace so žlčníkom boli hlásené u3,1% pacientov sezetimibom/simvastatínom oproti 3,5% pacientov so simvastatínom. Incidencia hospitalizácií zdôvodu cholecystektómie bola vobidvoch liečebných skupinách 1,5%. Rakovina (definovaná ako akákoľvek nová malignita) sa počas skúšania diagnostikovala u9,4% pacientov sezetimibom/simvastatínom oproti 9,5% pacientov so simvastatínom.
Pacienti schronickým ochorením obličiek
Vštúdii ochrany srdca aobličiek (Study of Heart and Renal Protection, SHARP) (pozri časť5.1), do ktorej bolo zapojených viac ako 9000 pacientov liečených kombináciou fixných dávok 10mg ezetimibu s20mg simvastatínu denne (n=4650) alebo placebom (n=4620), boli bezpečnostné profily počas mediánu sledovaného obdobia 4,9 rokov porovnateľné. Vtomto skúšaní sa zaznamenávali len závažné nežiaduce udalosti aprerušenia liečby zdôvodu akýchkoľvek nežiaducich udalostí. Miery prerušenia liečby zdôvodu nežiaducich udalostí boli porovnateľné (10,4% upacientov liečených ezetimibom vkombinácii so simvastatínom, 9,8% upacientov liečených placebom). Výskyt myopatie/rabdomyolýzy bol 0,2% upacientov liečených ezetimibom vkombinácii so simvastatínom a0,1% upacientov liečených placebom. Konsekutívne zvýšenia transamináz (>3×HHN) sa objavili u0,7% pacientov liečených ezetimibom vkombinácii so simvastatínom vporovnaní s0,6% pacientov liečených placebom (pozri časť 4.4). Vtomto skúšaní sa neobjavili žiadne štatisticky významné zvýšenia výskytu vopred špecifikovaných nežiaducich udalosti vrátane rakoviny (9,4% pri ezetimibe vkombinácii so simvastatínom, 9,5% pri placebe), hepatitídy, cholecystektómie alebo komplikácií žlčových kameňov alebo pankreatitídy.
Laboratórne hodnotyVkontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥3×HHN, konsekutívne) podobná pri ezetimibe (0,5%) aplacebe (0,3%). Vskúšaniach súbežného podávania bola incidencia 1,3% upacientov liečených ezetimibom vkombinácii sostatínom a0,4% upacientov liečených samotným statínom. Tieto zvýšenia boli vovšeobecnosti asymptomatické, neboli spojené scholestázou avrátili sa do východiskových hodnôt po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní (pozri časť 4.4).
Vklinických skúšaniach bola CPK >10×HHN hlásená u4 z1674 (0,2%) pacientov, ktorí dostávali ezetimib samotný oproti 1 zo786 (0,1%) pacientov, ktorí dostávali placebo, au1 z917 (0,1%) pacientov, ktorí dostávali súbežne ezetimib astatín oproti 4 z929 (0,4%) pacientov, ktorí dostávali samotný statín. Vporovnaní spríslušnou kontrolnou vetvou (placebo alebo samotný statín) sa vsúvislosti sezetimibom nevyskytla nadmerná myopatia alebo rabdomyolýza (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené vPrílohe V.
Vklinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 15 zdravým jedincom vdávke 50mg/deň až po dobu 14dní alebo 18 pacientom sprimárnou hypercholesterolémiou vdávke 40mg/deň až po dobu 56dní vovšeobecnosti dobre tolerované. Po jednorazovej perorálnej dávke 5000mg/kg ezetimibu upotkanov amyší a3000mg/kg upsov sa utýchto zvierat nepozorovala žiadna toxicita.
Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania ezetimibom; väčšina nebola spojená snežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. Vprípade predávkovania treba použiť symptomatické apodporné opatrenia.
Farmakologické vlastnosti - Lipobon 10 mg
Farmakoterapeutická skupina: iné látky upravujúce lipidy, ATC kód: C10A X09
Mechanizmus účinku
Ezetimib je nová trieda látok znižujúcich lipidy, ktoré selektívne inhibujú črevnú absorpciu cholesterolu apríbuzných rastlinných sterolov. Ezetimib je aktívny po perorálnom podaní amá mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statínov, adsorbentov žlčových kyselín [živíc], fibrátov arastlinných stanolov). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu afytosterolov.
Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem sliznice tenkého čreva ainhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie kzníženej dodávke črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu vpečeni, aspolu týmito odlišnými mechanizmami poskytujú doplňujúcu redukciu cholesterolu. V2-týždňovej klinickej štúdii u18 hypercholesterolemických pacientov inhiboval ezetimib vporovnaní splacebom absorpciu cholesterolu včreve o54%.
Farmakodynamické účinky
Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonali série predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [14C]-cholesterolu, pričom nemal žiadny účinok na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo vtukoch rozpustných vitamínov A aD.
Epidemiologické štúdie preukázali, že kardiovaskulárna morbidita amortalita sa priamoúmerne mení shladinou celkového-C aLDL-C anepriamoúmerne shladinou HDL-C.
Podávanie ezetimibu so statínom je účinné vznižovaní rizika kardiovaskulárnych príhod upacientov skoronárnou chorobou srdca apríhodou AKS vanamnéze.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Vkontrolovaných klinických štúdiách ezetimib vmonoterapii aj súbežne podávaný sostatínom signifikantne znížil celkový cholesterol (celkový-C), cholesterol nízkodenzitných lipoproteínov (LDL‑C), apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) azvýšil cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) upacientov shypercholesterolémiou.
Primárna hypercholesterolémiaVdvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii u769 pacientov shypercholesterolémiou, ktorí už dostávali monoterapiu statínom anedosiahli cieľovú hladinu LDL-C podľa „National Cholesterol Education Program (NCEP)“ (2,6 až 4,1mmol/l [100 až 160mg/dl] vzávislosti od vstupných hodnôt) boli randomizovaní tak, aby dostávali kdoterajšej liečbe statínom buď ezetimib 10mg alebo placebo.
Spomedzi pacientov liečených statínmi, ktorí pri vstupe do štúdie nespĺňali cieľovú hladinu LDL-C (~82%), dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C na konci štúdie 72% pacientov randomizovaných pre ezetimib a19% pacientov randomizovaných pre placebo. Korešpondujúce zníženia LDL-C boli signifikantne rozdielne (25% pre ezetimib a4% pre placebo). Okrem toho, ezetimib pridaný kprebiehajúcej liečbe statínom vporovnaní splacebom signifikantne znížil celkový-C, Apo B, TG azvýšil HDL-C. Ezetimib alebo placebo pridané kliečbe statínom znížili medián C-reaktívneho proteínu o10% (ezetimib) a0% (placebo) oproti východiskovým hodnotám.
Vdvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách u1719 pacientov sprimárnou hypercholesterolémiou ezetimib 10mg vporovnaní splacebom signifikantne znížil celkový-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) aTG (8%) azvýšil HDL-C (3%). Navyše ezetimib nemal žiadny účinok na plazmatické koncentrácie vtukoch rozpustných vitamínov A, D aE, nemal žiadny účinok na protrombínový čas atak, ako ostatné látky znižujúce lipidy, neovplyvnil tvorbu adrenokortikálneho steroidného hormónu.
Vmulticentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720pacientov sheterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou randomizovaných na ezetimib 10mg vkombinácii so simvastatínom 80mg (n=357) alebo na simvastatín 80mg (n=363) počas 2rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo preskúmať účinok kombinovanej liečby ezetimib/simvastatín nahrúbku vrstvy intima-média (intima-media thickness, IMT) krčnej tepny vporovnaní smonoterapiou simvastatínom. Vplyv tohto zástupného markera na kardiovaskulárnu morbiditu amortalitu nie je stále preukázaný.
Primárny cieľový ukazovateľ, zmena strednej hodnoty IMT všetkých šiestich segmentov krčnej tepny meraná ultrazvukom vB móde, sa medzi dvoma liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (p=0,29). Počas 2-ročného trvania štúdie sa hrúbka vrstvy intima-média zväčšila o0,0111mm pri ezetimibe 10mg vkombinácii so simvastatínom 80mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,68mm) ao0,0058mm pri samotnom simvastatíne 80mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,69mm).
Ezetimib 10mg vkombinácii so simvastatínom 80mg znížil LDL-C, celkový-C, Apo B aTG signifikantne viac ako simvastatín 80mg. Percentuálne zvýšenie HDL-C bolo podobné pre obe liečebné skupiny. Nežiaduce reakcie hlásené pre ezetimib 10mg vkombinácii so simvastatínom 80mg boli zhodné sjeho známym bezpečnostným profilom.
Pediatrická populácia
Vmulticentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 138 pacientov (59chlapcov a79dievčat), vo veku 6 až 10rokov (priemerný vek 8,3rokov) sheterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) svýchodiskovými hladinami LDL-C medzi 3,74 a9,92mmol/l, randomizovaných buď na ezetimib 10mg alebo na placebo počas 12týždňov.
V12. týždni ezetimib vporovnaní splacebom signifikantne znížil celkový-C (-21% oproti 0%), LDL-C (-28% oproti -1%), Apo B (-22 % oproti -1%), anon-HDL-C (-26 % oproti 0%). Výsledky pri týchto dvoch liečebných skupinách boli podobné pre TG aHDL-C (‑6% oproti +8% a+2% oproti +1%).
Vmulticentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (Tannerovo štádium II avyššie) a106 dievčat po menarché, vo veku 10 až 17rokov (priemerný vek 14,2rokov) sheterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) svýchodiskovými hladinami LDL-C medzi 4,1 a10,4mmol/l randomizovaných buď na ezetimib 10mg podávaný spolu so simvastatínom (10mg, 20mg alebo 40mg) alebo na samotný simvastatín (10mg, 20mg alebo 40mg) počas 6týždňov, ďalej na ezetimib podávaný spolu so simvastatínom 40mg alebo na samotný simvastatín 40mg počas ďalších 27týždňov anásledne na otvorené súbežné podávanie ezetimibu asimvastatínu (10mg, 20mg alebo 40mg) počas ďalších 20týždňov.
V6. týždni ezetimib podávaný spolu so simvastatínom (všetky dávky) vporovnaní so samotným simvastatínom (všetky dávky) signifikantne znížil celkový-C (38% oproti 26%), LDL-C (49% oproti 34%), Apo B (39% oproti 27%), anon-HDL-C (47% oproti 33%). Výsledky týchto liečebných skupín boli podobné pre TG (‑17% oproti ‑12%) aHDL-C (+7% oproti +6%). V33. týždni boli výsledky konzistentné svýsledkami zo 6. týždňa asignifikantne viac pacientov užívajúcich ezetimib asimvastatín 40mg (62%) dosiahlo ideálny cieľ podľa NCEP AAP (<2,8mmol/l [110mg/dl]) pre LDL-C vporovnaní spacientmi užívajúcimi samotný simvastatín 40mg (25%). V53. týždni, na konci otvoreného predĺženia, boli účinky na lipidové parametre zachované.
Bezpečnosť aúčinnosť ezetimibu podávaného spolu sdávkami simvastatínu nad 40mg denne sa udetí a dospievajúcich vo veku 10 až 17rokov neštudovali. Bezpečnosť aúčinnosť ezetimibu podávaného spolu so simvastatínom sa upediatrických pacientov vo veku <10rokov neštudovali. Dlhodobá účinnosť terapie sezetimibom upacientov mladších ako 17rokov na zníženie morbidity amortality vdospelosti sa neštudovala.
Prevencia kardiovaskulárnych príhod
Skúšanie IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) bolo multicentrickou, randomizovanou, dvojito zaslepenou štúdiou saktívnym komparátorom zahŕňajúcou 18144 pacientov zaradených vpriebehu 10dní od hospitalizácie zdôvodu akútneho koronárneho syndrómu (AKS, buď akútny infarkt myokardu [IM] alebo nestabilná angína pektoris [NAP]). Pacienti mali včase AKS LDL‑C ≤125mg/dl (≤3,2mmol/l), ak neužívali liečbu na zníženie tukov alebo ≤100mg/dl (≤2,6mmol/l), ak užívali liečbu na zníženie tukov. Všetci pacienti boli randomizovaní vpomere 1:1 na užívanie ezetimibu/simvastatínu vdávke 10mg/40mg (n=9067) alebo simvastatínu 40mg (n=9077) asledovaní počas mediánu 6,0rokov.
Priemerný vek pacientov bol 63,6rokov; 76% bolo mužov, 84% belochov a27% diabetikov. Priemerná hodnota LDL‑C včase príhody spĺňajúcej podmienky na zaradenie do štúdie bola 80mg/dl (2,1mmol/l) upacientov užívajúcich liečbu na zníženie tukov (n=6390) a101mg/dl (2,6mmol/l) upacientov bez predchádzajúcej liečby na zníženie tukov (n=11594). Pred hospitalizáciou zdôvodu príhody AKS spĺňajúcej podmienky na zaradenie do štúdie bolo 34% pacientov na liečbe statínom. Upacientov pokračujúcich vliečbe bola po jednom roku priemerná LDL-C 53,2mg/dl (1,4mmol/l) vskupine užívajúcej ezetimib/simvastatín a69,9mg/dl (1,8mmol/l) vskupine užívajúcej simvastatín vmonoterapii. Hodnoty lipidov sa vo všeobecnosti určovali pre pacientov, ktorí pokračovali vskúšanej liečbe.
Primárny cieľový ukazovateľ bol zložený zkardiovaskulárneho úmrtia, veľkých koronárnych príhod (MCE [major coronary events], definované ako nefatálny infarkt myokardu, dokumentovaná nestabilná angína pektoris vyžadujúca hospitalizáciu alebo akýkoľvek koronárny revaskularizačný výkon, ktorý sa uskutočnil aspoň 30dní po randomizovanom priradení liečby) anefatálnej cievnej mozgovej príhody. Štúdia preukázala, že liečba ezetimibom súbežne so simvastatínom poskytla dodatočný prínos pri znižovaní primárneho cieľového ukazovateľa zloženého zkardiovaskulárneho úmrtia, MCE anefatálnej cievnej mozgovej príhody vporovnaní so samotným simvastatínom (zníženie relatívneho rizika 6,4%, p=0,016). Primárny cieľový ukazovateľ sa vyskytol u2572 z9067 pacientov (7-ročná Kaplanova-Meierova [KM] hodnota 32,72%) vskupine užívajúcej ezetimib/simvastatín au2742 z9077 pacientov (7-ročná KM hodnota 34,67%) vskupine užívajúcej samotný simvastatín. (Pozri obrázok 1 atabuľku 1). Očakáva sa, že tento dodatočný prínos je podobný pri súbežnom podávaní sinými statínmi, uktorých bolo preukázané, že sú účinné vznižovaní rizika kardiovaskulárnych príhod. Celková úmrtnosť sa vtejto vysoko rizikovej skupine nezmenila (pozri tabuľku 2).
Pre všetky typy cievnej mozgovej príhody sa pozoroval celkový prínos, avšak vskupine užívajúcej ezetimib so simvastatínom sa pozoroval nesignifikantný nárast hemoragickej cievnej mozgovej príhody vporovnaní so skupinou so samotným simvastatínom (pozri tabuľku 2). Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody pri podávaní ezetimibu súbežne súčinnejšími statínmi sa vdlhodobých štúdiách nehodnotilo.
Účinok liečby ezetimibom/simvastatínom bol vo všeobecnosti zhodný scelkovými výsledkami medzi mnohými podskupinami zahŕňajúcimi pohlavie, vek, rasu, diabetes mellitus vanamnéze, východiskové hladiny lipidov, predchádzajúcu liečbu statínom, predchádzajúcu cievnu mozgovú príhodu ahypertenziu.
Obrázok 1: Účinok ezetimibu/simvastatínu na primárny zložený cieľový ukazovateľ kardiovaskulárneho úmrtia, veľkej koronárnej príhody alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody
Tabuľka 2
Veľké kardiovaskulárne príhody podľa liečebnej skupiny uvšetkých randomizovaných pacientov vštúdii IMPROVE-IT
| Výsledok | Ezetimib/Simvastatín 10/40mga (n=9067) | Simvastatín 40mgb (n=9077) | Pomer rizika (95% IS) | Hodnota p | |||
| n | K-M%c | n | K-M% c | ||||
| Primárny zložený cieľový ukazovateľ účinnosti | |||||||
| (KV úmrtie, veľké koronárne príhody anefatálna cievna mozgová príhoda) | 2572 | 32,72% | 2742 | 34,67% | 0,936 (0,887; 0,988) | 0,016 | |
| Sekundárny zložený cieľový ukazovateľ účinnosti | |||||||
| Úmrtie zdôvodu KCHS, nefatálny IM, naliehavá koronárna revaskularizácia po 30dňoch | 1322 | 17,52% | 1448 | 18,88% | 0,912 (0,847; 0,983) | 0,016 | |
| MCE, nefatálna cievna mozgová príhoda, úmrtie (všetky príčiny) | 3089 | 38,65% | 3246 | 40,25% | 0,948 (0,903; 0,996) | 0,035 | |
| KV úmrtie, nefatálny IM, nestabilná angína pektoris vyžadujúca hospitalizáciu, akákoľvek revaskularizácia, nefatálna cievna mozgová príhoda | 2716 | 34,49% | 2869 | 36,20% | 0,945 (0,897; 0,996) | 0,035 | |
| Zložky primárneho zloženého cieľového ukazovateľa avybrané cieľové ukazovatele účinnosti (prvý výskyt špecifikovanej príhody vakomkoľvek čase) | |||||||
| Kardiovaskulárne úmrtie | 537 | 6,89% | 538 | 6,84% | 1,000 (0,887; 1,127) | 0,997 | |
| Veľká koronárna príhoda: | |||||||
| Nefatálny IM | 945 | 12,77% | 1083 | 14.41% | 0,871 (0,798; 0,950) | 0,002 | |
| Nestabilná angína pektoris vyžadujúca hospitalizáciu | 156 | 2,06% | 148 | 1,92% | 1,059 (0,846; 1,326) | 0,618 | |
| Koronárna revaskularizácia po 30 dňoch | 1690 | 21.84% | 1793 | 23,36% | 0,947 (0,886; 1,012) | 0,107 | |
| Nefatálna cievna mozgová príhoda | 245 | 3.49% | 305 | 4,24% | 0,802 (0,678; 0,949) | 0,010 | |
| IM (fatálny anefatálny) | 977 | 13.13% | 1118 | 14,82% | 0,872 (0,800; 0,950) | 0,002 | |
| Cievna mozgová príhoda (fatálna anefatálna) | 296 | 4.16% | 345 | 4,77% | 0,857 (0,734; 1,001) | 0,052 | |
| Nehemoragická cievna mozgová príhodad | 242 | 3.48% | 305 | 4,23% | 0,793 (0,670; 0,939) | 0,007 | |
| Hemoragická cievna mozgová príhoda | 59 | 0.77% | 43 | 0,59% | 1,377 (0,930; 2,040) | 0,110 | |
| Úmrtie zakejkoľvek príčiny | 1215 | 15.36% | 1231 | 15,28% | 0,989 (0,914; 1,070) | 0,782 | |
a 6% bolo vytitrovaných na ezetimib/simvastatín 10/80mg.
b 27% bolo vytitrovaných na simvastatín 80mg.
c Odhad v7. roku podľa Kaplana-Meiera.
d Zahŕňa ischemickú cievnu mozgovú príhodu alebo cievnu mozgovú príhodu neurčeného typu.
Prevencia veľkých vaskulárnych príhod pri chronickom ochorení obličiek (Chronic Kidney Disease, CKD)
Štúdia ochrany srdca aobličiek (Study of Heart and Renal Protection, SHARP) bola mnohonárodná randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia, vykonaná u9438 pacientov schronickým ochorením obličiek, zktorých jedna tretina podstupovala pri zaradení doštúdie dialýzu. Celkovo bolo 4650 pacientov randomizovaných na kombináciu fixných dávok 10mg ezetimibu s20mg simvastatínu a4620 na placebo apacienti sa sledovali počas mediánu 4,9rokov. Priemerný vek pacientov bol 62rokov a63% bolo mužov, 72% belochov, 23% diabetikov autých pacientov, ktorí nepodstupovali dialýzu, bola priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) 26,5ml/min/1,73m2. Neboli udané žiadne vstupné kritéria pre hladiny lipidov. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 108mg/dl. Vrátane pacientov, ktorí už viac neužívali skúšaný liek, sa po jednom roku znížila hladina LDL-C samotným simvastatínom 20mg o26% aezetimibom 10mg vkombinácii s20mg simvastatínu o38% vporovnaní splacebom.
Primárnym porovnaním, ktoré bolo špecifikované protokolom štúdie SHARP, bola analýza podľa liečebného zámeru (intention to treat) „veľkých vaskulárnych príhod“ (major vascular events MVE, definované ako nefatálny infarkt myokardu alebo kardiálne úmrtie, cievna mozgová príhoda alebo akýkoľvek revaskularizačný výkon) len utých pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní doskupiny sezetimibom vkombinácii so simvastatínom (n=4193) alebo do skupiny splacebom (n=4191). Sekundárne analýzy zahŕňali rovnaký súbor analyzovaný vcelej kohorte randomizovanej (na začiatku štúdie alebo v 1. roku) na ezetimib vkombinácii sosimvastatínom (n=4650) alebo na placebo (n=4620), ako aj zložky tohto súboru. Analýza primárneho cieľového ukazovateľa preukázala, že ezetimib vkombinácii so simvastatínom signifikantne znížil riziko veľkých vaskulárnych príhod (749 pacientov spríhodami vskupine splacebom oproti 639 vskupine sezetimibom vkombinácii so simvastatínom) srelatívnym znížením rizika o16% (p=0,001).
Tento dizajn štúdie však neumožnil sledovať separátny prínos samotného ezetimibu kúčinnosti signifikantne znížiť riziko veľkých vaskulárnych príhod upacientov sCKD.
Jednotlivé zložky MVE uvšetkých randomizovaných pacientov sú uvedené vtabuľke 3. Ezetimib vkombinácii so simvastatínom signifikantne znížil riziko cievnej mozgovej príhody aakejkoľvek revaskularizácie, snesignifikantnými číselnými rozdielmi vprospech ezetimibu vkombinácii sosimvastatínom pri nefatálnom infarkte myokardu akardiálnom úmrtí.
Tabuľka 3
Veľké vaskulárne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov vštúdii SHARPa
| Výsledok | Ezetimib 10mg vkombinácii s20mg simvastatínu (n=4650) | Placebo (n=4620) | Pomer rizika(95% IS) | Hodnota p |
| Veľké vaskulárne príhody | 701 (15,1%) | 814 (17,6%) | 0,85 (0,77-0,94) | 0,001 |
| Nefatálny IM | 134 (2,9%) | 159 (3,4%) | 0,84 (0,66-1,05) | 0,12 |
| Kardiálne úmrtie | 253 (5,4%) | 272 (5,9%) | 0,93 (0,78-1,10) | 0,38 |
| Akákoľvek cievna mozgová príhoda | 171 (3,7%) | 210 (4,5%) | 0,81 (0,66-0,99) | 0,038 |
| Nehemoragická cievna mozgová príhoda | 131 (2,8%) | 174 (3,8%) | 0,75 (0,60-0,94) | 0,011 |
| Hemoragická cievna mozgová príhoda | 45 (1,0%) | 37 (0,8%) | 1,21 (0,78-1,86) | 0,40 |
| Akákoľvek revaskularizácia | 284 (6,1%) | 352 (7,6%) | 0,79 (0,68-0,93) | 0,004 |
| Veľké aterosklerotické príhody (MAE)b | 526 (11,3%) | 619 (13,4%) | 0,83 (0,74-0,94) | 0,002 |
a Analýza podľa liečebného zámeru uvšetkých pacientov vštúdii SHARP randomizovaných na ezetimib vkombinácii so simvastatínom alebo placebo buď na začiatku alebo po 1. roku.
b MAE; definované ako kombinácia nefatálneho infarktu myokardu, koronárneho úmrtia, nehemoragickej cievnej mozgovej príhody alebo akejkoľvek revaskularizácie.
Absolútne zníženie LDL cholesterolu dosiahnuté ezetimibom vkombinácii so simvastatínom medzi pacientmi snižšou východiskovou hladinou LDL-C (<2,5mmol/l) apacientmi podstupujúcimi pri zaradení do štúdie dialýzu bolo nižšie ako uostatných pacientov azodpovedajúce zníženia rizika vtýchto dvoch skupinách boli zoslabené.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)
Dvojito zaslepená, randomizovaná, 12-týždňová štúdia zahŕňala 50 pacientov sklinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH, ktorí dostávali atorvastatín alebo simvastatín (40mg) sosúbežnou LDL aferézou alebo bez nej. Ezetimib podávaný súbežne satorvastatínom (40mg alebo 80mg) alebo simvastatínom (40mg alebo 80mg) signifikantne znížil LDL-C o15% vporovnaní sozvýšením dávky simvastatínu alebo atorvastatínu od 40mg do 80mg pri monoterapii.
Aortálna stenóza
Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia „Simvastatín aezetimib na liečbu aortálnej stenózy“ (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) smediánom trvania 4,4rokov sa uskutočnila u1873 pacientov sasymptomatickou aortálnou stenózou (AS) zdokumentovanou pomocou Dopplerovho merania maximálnej rýchlosti prúdenia aortou vrozmedzí 2,5 až 4,0m/s. Do štúdie boli zaradení len tí pacienti, uktorých sa zvážilo, že nie je potrebná liečba statínmi za účelom zníženia rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní vpomere 1:1 adostávali placebo alebo im bol denne súbežne podávaný ezetimib 10mg asimvastatín 40mg.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kombinácia závažných kardiovaskulárnych udalostí (major cardiovascular events, MCE) pozostávajúca zkardiovaskulárneho úmrtia, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (aortic valve replacement, AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (congestive heart failure, CHF) vdôsledku progresie AS, nefatálneho infarktu myokardu, bypassu koronárnej artérie (coronary artery bypass grafting, CABG), perkutánnej koronárnej intervencie (percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris anehemoragickej cievnej mozgovej príhody. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli kombinácie podskupín kategórií udalostí primárneho cieľového ukazovateľa.
Ezetimib/simvastatín 10/40mg vporovnaní splacebom signifikantne neznížili riziko MCE.
Primárny výsledok sa vyskytol u333pacientov (35,3%) vskupine ezetimib/simvastatín au355pacientov (38,2%) vskupine splacebom (pomer rizika vskupine ezetimib/simvastatín 0,96; 95% interval spoľahlivosti 0,83 až 1,12; p=0,59). Náhrada aortálnej chlopne sa uskutočnila u267pacientov (28,3%) vskupine ezetimib/simvastatín au278pacientov (29,9%) vskupine splacebom (pomer rizika 1,00; 95% IS 0,84 až 1,18; p=0,97). Vskupine ezetimib/simvastatín (n=148) malo menej pacientov ischemické kardiovaskulárne príhody ako vskupine splacebom (n=187) (pomer rizika 0,78; 95% IS 0,63 až 0,97; p=0,02) predovšetkým kvôli menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypass koronárnej artérie.
Vskupine užívajúcej ezetimib/simvastatín sa častejšie vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p=0,01). Klinický význam tohto zistenia nie je jasný, pretože vo väčšom skúšaní SHARP sa celkový počet pacientov sakýmkoľvek výskytom rakoviny (438 pri ezetimibe/simvastatíne oproti 439 vskupine splacebom) nelíšil. Okrem toho, vskúšaní IMPROVE-IT sa celkový počet pacientov sakoukoľvek novou malignitou (853 vskupine užívajúcej ezetimib/simvastatín oproti 863 vskupine sosimvastatínom) signifikantne nelíšil apreto zistenie zo skúšania SEAS nie je možné potvrdiť skúšaním SHARP alebo IMPROVE-IT.
Absorpcia
Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný aextenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) dosiahne ezetimib-glukuronid za 1 až 2hodiny aezetimib za 4 až 12hodín. Absolútna biologická dostupnosť ezetimibu nemôže byť stanovená, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vovodných médiách vhodných pre injekciu.
Súbežné podávanie jedla (s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu. Ezetimib sa môže podávať sjedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
99,7% ezetimibu a88 až 92% ezetimib-glukuronidu sa viaže na ľudské plazmatické proteíny.
Biotransformácia
Ezetimib je primárne metabolizovaný vtenkom čreve avpečeni cez konjugáciu na glukuronid (reakcia fázy II) snásledným vylučovaním do žlče. Uvšetkých vyšetrovaných druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib aezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené zlúčeniny detekované vplazme atvoria približne 10 až 20% (ezetimib) a80 až 90% (ezetimib-glukuronid) celkového liečiva vplazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované zplazmy sdokázaným signifikantným enterohepatálnym obehom. Polčas ezetimibu aezetimib-glukuronidu je približne 22hodín.
Eliminácia
Po perorálnom podaní 14C-ezetimibu (20mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93% celkovej rádioaktivity vplazme. Približne 78% podanej rádioaktivity sa počas 10dní vylúčilo do stolice a11% do moču. Po 48hodinách neboli vplazme zistiteľné žiadne úrovne rádioaktivity.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Farmakokinetika ezetimibu je podobná medzi ≥6-ročnými deťmi adospelými. Farmakokinetické údaje pre deti <6rokov nie sú kdispozícii. Klinická skúsenosť udetí adospievajúcich pacientov zahŕňa pacientov sHoFH alebo HeFH.
Starší ľudiaPlazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú asi 2-násobne vyššie ustarších (≥65ročných) ako umladých (18 až 45ročných). Zníženie LDL-C abezpečnostný profil sú porovnateľné ustarších amladých jedincov liečených ezetimibom. Preto ustarších nie je nutná úprava dávkovania.
Porucha funkcie pečene
Po podaní jednorazovej dávky 10mg ezetimibu stúpla upacientov smiernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) vporovnaní sozdravými jedincami priemerná AUC celkového ezetimibu približne 1,7-krát. V14-dňovej štúdii opakovaných dávok (10mg denne) upacientov sostredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu v1. a14. deň približne štvornásobne vporovnaní sozdravými jedincami. Upacientov smiernou poruchou funkcie pečene je nutná úprava dávkovania. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu upacientov sostredne závažnou azávažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre >9) sa utýchto pacientov Lipobon neodporúča (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Po podaní jednorazovej 10-mg dávky ezetimibu stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu upacientov sozávažným renálnym ochorením (n=8; priemerný klírens kreatinínu ≤30ml/min/1,73m2) vporovnaní sozdravými jedincami (n=9) približne 1,5-krát. Tento výsledok nie je považovaný za klinicky významný. Upacientov sporuchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.
Ďalší pacient vtejto štúdii (príjemca transplantovanej obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne vyššiu expozíciu kcelkovému ezetimibu.
PohlaviePlazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne 20%) užien ako umužov. Zníženie LDL-C abezpečnostný profil sú porovnateľné umužov ažien liečených ezetimibom. Preto nie je vzhľadom na pohlavie nutná úprava dávkovania.
Farmaceutické informácie - Lipobon 10 mg
mikrokryštalická celulóza
manitol
sodná soľ kroskarmelózy
čiastočne substituovaná hydroxypropylcelulóza
povidón
laurylsíran sodný
stearát horečnatý
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte vpôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
30 (3x10), 60 (6x10), 80 (8x10), 90 (9x10) alebo 100 (10x10) tabliet vOPA/AL/PVC/Alu blistri vpapierovej škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.