Byfavo 20 mg - Powder for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Byfavo 20 mg
Ремимазолам трябва да се прилага само от медицински специалисти с опит в седацията. Пациентът трябва да се наблюдава през цялото време от отделен медицински специалист, който не участва в провеждането на процедурата и чиято единствена задача е да наблюдава пациента. Този персонал трябва да бъде обучен да установява и да се справя с обструкция на дихателните пътища, хиповентилация и апнея, включително да поддържа проходимостта на дихателните пътища, да провежда поддържаща вентилация и кардиопулмонална ресусцитация. Дихателната и сърдечната функция на пациента трябва да бъдат проследявани непрекъснато. Трябва винаги да има на разположение лекарствени продукти за провеждане на реанимация, както и подходящо, съответстващо на възрастта и размера оборудване за възстановяване на проходимостта на дихателните пътища, както и апарат за ръчно обдишване - АМБУ. Трябва да има възможност за незабавен достъп и употреба на лекарствен продукт, съдържащ антидот на бензодиазепините (флумазенил).
Дозировка
При дозирането на ремимазолам трябва да се титрира индивидуално до достигане на ефективна доза, която осигурява желаното ниво на седация и намалява до минимум нежеланите реакции (вж. таблица 1). При необходимост могат да се прилагат допълнителни дози за предизвикване или поддържане на желаното ниво на седация. Преди прилагането на допълнителна доза трябва да изминат поне 2 минути, за да се оцени напълно седативният ефект. Ако в рамките на 15 минути 5 дози ремимазолам не доведат до желаното ниво на седация, трябва да се обмисли приложението на допълнително или друго средство за седация. За ремимазолам е характерно бързото начало и край на седацията. В клинични изпитвания максималната седация настъпва
3-3,5 минути след първоначалния болус, като пациентите са напълно в съзнание 12-14 минути след последната доза ремимазолам.
Известно е, че съпътстващо приложените опиоидни лекарствени продукти увеличават седативния ефект на ремимазолам и потискат вентилаторния отговор към стимулацията с въглероден диоксид (вж. точка 4.4 и 4.5).
Таблица 1: Насоки за дозиране при възрастни*
| Възрастни < 65 години | Старческа възраст ≥ 65 годинии/или с ASA-PS# III-IV и/или с телесно тегло < 50 kg | |
| Процедурна седацияс опиоид** | Индукция Приложете опиоид* Изчакайте 1-2 мин Първоначална доза:Инжектиране: 5 mg (2 ml) в продължение на 1 минута Изчакайте 2 минутиПоддържаща терапия/титриране Инжектиране: 2,5 mg (1 ml) в продължение на 15 секундиМаксималната обща доза, прилагана в клиничните изпитвания, е 33 mg. | Индукция Приложете опиоид* Изчакайте 1-2 мин Първоначална доза:Инжектиране: 2,5-5 mg (1-2 ml) в продължение на 1 минута Изчакайте 2 минутиПоддържаща терапия/титриране Инжектиране: 1,25-2,5 mg (0,5-1 ml) в продължение на 15 секундиМаксималната обща доза, прилагана в клиничните изпитвания, е 17,5 mg. |
| Процедурна седация без опиоид | ИндукцияИнжектиране: 7 mg (2,8 ml) в продължение на 1 минута Изчакайте 2 минутиПоддържаща терапия/титриране Инжектиране: 2,5 mg (1 ml) в продължение на 15 секундиМаксималната обща доза, прилагана в клиничните изпитвания, е 33 mg. | ИндукцияИнжектиране: 2,5-5 mg (1-2 ml) в продължение на 1 минута Изчакайте 2 минутиПоддържаща терапия/титриране Инжектиране: 1,25-2,5 mg (0,5-1 ml) в продължение на 15 секундиМаксималната обща доза, прилагана в клиничните изпитвания, е 17,5 mg. |
* За приложение при пациенти, които приемат съпътстващо опиоиди, депресанти на ЦНС, алкохол и бензодиазепини, вижте точка 4.4.
** напр. 50 микрограма фентанил или подходящо намалена доза за пациенти в старческа възраст или немощни пациенти. За дозите фентанил, приложени в клинични изпитвания, вижте точка 5.1.
# Физикален статус по скалата на Американското дружество на анестезиолозите (American Society of Anesthesiologists Physical Status, ASA-PS).
Специални популации
Пациенти в старческа възраст, пациенти с физикален статус по скалата на Американското дружество на анестезиолозите (American Society of Anesthesiologists Physical Status, ASA-PS) III-IV и пациенти с телесно тегло < 50 kg
Пациентите в старческа възраст и пациентите с ASA-PS III-IV може да са по-чувствителни към ефектите на средствата за седация. Поради това е от особено значение преди приложение на ремимазолам да се направи внимателна оценка на общото състояние на пациентите ≥ 65 години и/или с ASA-PS III-IV, особено с ниско телесно тегло (< 50 kg), когато се взема решение за индивидуални корекции на дозата при тези пациенти (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата, при която и да е степен на бъбречно увреждане (включително при пациенти със скорост на гломерулна филтрация [GFR] <15 ml/min).
Чернодробно увреждане
Ензимът (карбоксилестераза-1 [CES-1]), отговорен за метаболизма на ремимазолам се намира предимно в черния дроб, а клирънсът на ремимазолам се повлиява с нарастване на степента на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека (скор 5 и 6 по скалата на Child-Pugh) или умерена (скор 7 до 9 по скалата на Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане. При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (скор 10 до 15 по скалата на Child-Pugh; данни само от 3 участници в клинични изпитвания), клиничните ефекти могат да бъдат по-изразени и да траят по-дълго време, отколкото при здрави пациенти. Не се изискват корекции на дозата, но трябва да се обърне особено внимание на времето на титриране на дозите, като ремимазолам трябва да се титрира внимателно, до постигане на ефект при тези пациенти (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ремимазолам при деца и юноши на възраст от 0 до <18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Ремимазолам е предназначен за интравенозно приложение. Преди употреба ремимазолам трябва да се реконституира с натриев хлорид (0,9 %) инжекционен разтвор.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Нестабилна миастения гравис.
Нежелани реакции от страна на сърдечносъдовата и дихателата система
Съобщени са нежелани реакции от страна на сърдечносъдовата и дихателата система при употребата на ремимазолам, включително респираторна депресия, брадикардия и хипотония. Приложението на ремимазолам може да бъде свързано с преходно повишаване на сърдечната честота (10-20 удара в минута), което да започне най-рано 30 секунди след началото на прилагането (съответстващо на времето когато плазмена концентрация на ремимазолам е максимална) и отшумява около 30 минути след края на приложението. Това повишаване на сърдечната честота съвпада с понижение на кръвното налягане и може да повлияе на корекцията на QT интервала с оглед на сърдечната честота, като премине в леко удължаване на QTcF през първите няколко минути след прилагане на дозата.
Необходимо е да се обърне специално внимание при пациенти в старческа възраст (≥ 65-годишна възраст), при пациенти с нарушена дихателна и/или сърдечна функция или при пациенти с влошено общо здравословно състояние (вж. точка 4.2).
Съпътстваща употреба на опиоиди
Съпътстващата употреба на ремимазолам и опиоиди може да доведе до дълбока седация, респираторна депресия, кома и смърт. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с продължителна употреба на опиоиди; не трябва да се счита, че тези ефекти ще бъдат отслабени (вж. точка 4.5).
Съпътстващ прием на алкохол/депресанти на ЦНС
Трябва да се избягва съпътстващата употреба на ремимазолам с алкохол или/и депресанти на ЦНС. Трябва да се избягва приемът на алкохол 24 часа преди приложението на ремимазолам. Такава съпътстваща употреба има потенциала да засилва клиничните ефекти на ремимазолам, включително с възможна поява на тежка седация или клинично значима респираторна депресия (вж. точка 4.5).
Дългосрочна употреба на депресанти на ЦНС
Пациентите, които са на дългосрочна терапия с бензодиазепини (напр. за инсомния или тревожни разстройства), може да развият толерантност към седативните ефекти на ремимазолам. Следователно за постигане на желаното ниво на седация може да е необходима по-голяма кумулативна доза ремимазолам. Препоръчва се да се следва схемата на титриране, посочена в точка 4.2, и да се титрира с покачване на дозата въз основа на отговора на пациента към седацията до постигане на желаната дълбочина на седация (вж. точка 4.5).
Наблюдение
Ремимазолам трябва да се прилага само от медицински специалисти с опит в седирането, които не участват в извършването на процедурата, в условия, подходящо оборудвани за наблюдение и подпомагане на дихателната и сърдечносъдовата функция. Персоналът, който ще прилага ремимазолам трябва да бъде подходящо обучен за разпознаването и справянето с очаквани нежелани реакции, включително провеждане на кардиопулмонална ресусцитация (вж. точка 4.2). Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на и след процедурата за признаци и симптоми на респираторна депресия и седация. Лекарят трябва също да е запознат с типичното време, необходимо на пациентите да се възстановят от ефектите на ремимазолам, съпътстващи приложения опиоид, които се използват в клиничните изпитвания (вж. точка 5.1), но то може да варира при отделните пациенти. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно, докато медицинският специалист прецени, че са се възстановили в достатъчна степен.
Амнезия
Ремимазолам може да причини антероградна амнезия. По-продължителната амнезия, може да породи проблеми при амбулаторни пациенти, които са планирани за изписване след интервенцията. След като им е прилаган ремимазолам, пациентите трябва да бъдат оценени и изписани от болницата или от кабинета за консултации от своя лекар само след подходяща консултация и съдействие.
Чернодробно увреждане
Възможно е клиничните ефекти да са по-изразени и продължителни при пациенти с тежко чернодробно увреждане поради намален клирънс (вж. точка 5.2). Необходимо е да се обърне специално внимание на времето на титриране на дозите (вж. точка 4.2). Възможно е тези пациенти да са по-податливи на респираторна депресия (вж. точка 4.8).
Миастения гравис
Трябва да се обърне особено внимание, когато ремимазолам се прилага на пациент с миастения гравис (вж. точка 4.3).
Злоупотреба с лекарства и физическа зависимост
Има потенциална възможност за злоупотреба с ремимазолам и развитие на зависимост към него. Това трябва да се има предвид, когато се предписва или прилага ремимазолам, когато са налице опасения за повишен риск от неправилна употреба или злоупотреба.
Помощни вещества
Декстран
Този лекарствен продукт съдържа 79,13 mg декстран 40 за инжекции във всеки флакон. Декстраните може да причинят анафилактични/анафилактоидни реакции при някои пациенти.
Фармакокинетични лекарствени взаимодействия
Ремимазолам се метаболизира от CES, тип 1A. Не са провеждани in vivo проучвания за лекарствени взаимодействия. In vitro данните са обобщени в точка 5.2.
Фармакодинамични лекарствени взаимодействия
Засилена седация с депресанти на ЦНС и опиоиди
Съпътстващото приложение на ремимазолам с опиоиди и депресанти на ЦНС, включително алкохол, е вероятно да доведе до засилена седация и кардиореспираторна депресия. Примерите включват опиоидни производни (използвани като аналгетици, антитусивни лекарства или субституираща терапия), антипсихотици, други бензодиазепини (използвани като анксиолитици или хипнотици), барбитурати, пропофол, кетамин, етомидат; седативни антидепресанти, по-старо поколение блокери на Н1-хистаминовите рецептори и централно действащи антихипертензивни лекарствени продукти.
Съпътстващата употреба на ремимазолам и опиоиди може да доведе до дълбока седация и респираторна депресия. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поява на респираторна депресия и да се следи дълбочината на седацията (вж. точка 4.2 и 4.4).
Трябва да се избягва прием на алкохол 24 часа преди приложението на ремимазолам, тъй като той може значително да засили седативния ефект на ремимазолам (вж. точка 4.4).
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на ремимазолам при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Byfavo по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали ремимазолам и неговият основен метаболит (CNS7054) се екскретират в кърмата. Наличните токсикологични данни при животни показват екскреция на ремимазолам и CNS7054 в млякото (за подробности вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата; поради това трябва да се избягва прилагането на ремимазолам при кърмещи майки. Ако е необходимо да се приложи ремимазолам, се препоръчва спиране на кърменето в продължение на 24 часа след приложението.
Фертилитет
Липсват данни по отношение на ефектите на ремимазолам върху фертилитета при хора. При проучвания с животни не е установен ефект върху чифтосването или фертилитета при лечение с ремимазолам (вж. точка 5.3).
Ремимазолам повлиява в голяма степен способността за шофиране и работа с машини. Преди приема на ремимазолам пациентът трябва да бъде предупреден да не шофира и да не работи с машини, докато не се възстанови напълно. Лекар трябва да прецени дали на пациента може да бъде позволено да си отиде вкъщи и да възобнови нормалните си дейности, като вземането на решение се основава на данните относно възстановяването от основните клинични изпитвания (вж. точка 5.1). Препоръчва се на пациента да му бъдат дадени подходящи съвети и да му бъде оказано съдействие когато ще се връща вкъщи след изписването (вж. точка 4.4).
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции при пациенти, получили ремимазолам интравенозно са хипотония (37,2 %), респираторна депресия (13,1 %) и брадикардия (6,8 %). Трябва да се вземат предпазни мерки по отношение на безопасността в случай на поява на тези нежелани реакции в клиничната практика (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, свързани с интравенозно приложен ремимазолам, наблюдавани при контролирани клинични изпитвания при процедурна седация и в постмаркетингови условия, са представени в табличен вид по-долу в Таблица 2 съгласно системо-органен клас и честота по MedDRA. В рамките на всяка категория по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по степен на сериозност. Категориите по честота са както следва: много чести
(≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2: Табличен списък на нежеланите реакции
| Нарушения на имунната системаС неизвестна честота | Анафилактична реакция |
| Нарушения на нервната система ЧестиЧести Нечести | Главоболие ЗамаяностСънливост |
| Сърдечни нарушенияЧести | Брадикардия1* |
| Съдови нарушенияМного чести | Хипотония2* |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушенияМного честиНечести | Респираторна депресия3* Хълцане |
| Стомашно-чревни нарушения ЧестиЧести | Гадене Повръщане |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложениеНечести Нечести | Втрисане Усещане за студ |
1 Брадикардия обхваща следните идентифицирани събития: брадикардия, синусова брадикардия и намалена сърдечна честота.
2 Хипотонията обхваща следните идентифицирани събития: хипотония, диастолна хипотония, понижено кръвно налягане, понижено систолично кръвно налягане и понижено диастолично кръвно налягане.
3 Респираторната депресия обхваща следните идентифицирани събития: хипоксия, понижена дихателна честота, респираторна ацидоза, брадипнея, диспнея, намалена кислородна сатурация, необичайни звуци при дишане, хипопнея, респираторна депресия и респираторен дистрес.
* Вижте „Описание на избрани нежелани реакции“
Описание на избрани нежелани реакции
Съобщените нежелани реакции хипотония, респираторна депресия и брадикардия представляват медицински термини, които включват група събития (вж. бележки под линия 1-3 в таблица 2); честотата на съобщаваните събития при най-малко 1 % от пациентите, получавали ремимазолам, е представена в таблица 3 по-долу по степен на тежест:
Таблица 3: Избрани нежелани реакции
| Нежелана реакцияТермин, отговарящ на съобщеното събитие | Лека | Умерена | Тежка |
| Брадикардия | |||
| Брадикардия | 6,0 % | 0,1 % | 0,4 % |
| Хипотония | |||
| Хипотония | 30,1 % | 1,1 % | 0,1 % |
| Диастолна хипотония | 8,7 % | 0 | 0 |
| Респираторна депресия | |||
| Хипоксия | 8,0 % | 0,9 % | 0,3 % |
| Понижена дихателна честота | 1,5 % | 0,4 % | 0 |
Други специални популации
Старческа възраст и/или пациенти с ASA-PS III-IV
В контролирани изпитвания с процедурна седация, пациентите на възраст ≥ 65 години имат по-висока честота на събития, групирани под термина хипотония (47,0 % срещу 33,3 %) и
респираторна депресия (22,8 % срещу 9,0 %), отколкото пациентите на възраст под 65 години. При пациентите с ASA-PS III-IV също има по-висока честота на хипотония (43,6 % спрямо 35,6 %) и респираторна депресия (17,6 % спрямо 11,8 %), отколкото при пациентите с ASA-PS I-II. Напредналата възраст и по-високата степен на ASA-PS не се свързват с по-висока честота на брадикардия. Вижте също точка 4.2 и 4.4.
Пациенти с чернодробно увреждане
Респираторна депресия (хипоксия/намалена кислородна сатурация) е съобщена при 2 от 8 участници с умерено чернодробно увреждане и при 1 от 3 участници с тежко чернодробно увреждане, включени в специално изпитване, оценяващо ремимазолам при чернодробно увреждане. Вижте също точка 4.2.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Очаква се симптомите на предозиране с ремимазолам да се проявят като усилване на фармакологичното му действие и да се характеризират с един или повече от следните признаци и симптоми: замаяност, объркване, сънливост, замъглено зрение или нистагъм, възбуда, слабост, хипотония, брадикардия, респираторна депресия и кома.
Лечение при предозиране
Трябва да се проследяват жизнените показатели на пациента и да се започне прилагането на поддържащи мерки, като те се определят от клиничното състояние на пациента, включително е необходимо осигуряване на проходимост на дихателните пътища, на достатъчна вентилация и адекватен интравенозен достъп. Освен това пациентите може да имат нужда от симптоматично лечение при ефекти от страна на сърдечносъдовата и централната нервна система.
Флумазенил, специфичен бензодиазепинов рецепторен антагонист, е показан за пълно или частично неутрализиране на седативните ефекти на бензодиазепините и може да се използва в ситуации, когато е налице или има съмнение за предозиране с ремимазолам.
Флумазенил е предназначен като допълнение към, а не като заместител на подходящото лечение на предозиране с бензодиазепини. Флумазенил само ще неутрализира предизвиканите от бензодиазепините ефекти, но няма да неутрализира ефектите на други, прилагани съпътстващо лекарствени продукти, например опиоиди.
Пациентите, лекувани с флумазенил, трябва да бъдат наблюдавани за поява на повторна седация, респираторна депресия и други остатъчни ефекти на бензодиазепините в продължение на подходящ период от време след лечението. Въпреки това, тъй като елиминационният полуживот на флумазенил е приблизително същият като на ремимазолам, рискът от повторна седация след прилагане на флумазенил е нисък.
Фармакологични свойства - Byfavo 20 mg
Фармакотерапевтична група: Психолептици, хипнотици и средства за седация, ATC код:
N05CD14.
Механизъм на действие
Ремимазолам е бензодиазепиново производно с ултракратко седативно действие. Ефектите на ремимазолам върху ЦНС зависят от приложената интравенозно доза и от използването или не на други лекарствени продукти. Ремимазолам се свързва с висок афинитет с местата за свързване на бензодиазепини върху рецепторите за гама-аминомаслена киселина тип A [gamma amino butyric acid type A, GABAA], докато неговият метаболит, производно на карбоксиловата киселина (CNS7054), има приблизително 300 пъти по-нисък афинитет към тези рецептори.
Ремимазолам не показва изявена селективност спрямо отделните подвидове на GABAA рецептора.
Фармакодинамични ефекти
Основният фармакодинамичен ефект на ремимазолам е седация.
Седация се наблюдава като се започне с единични болусни дози от 0,05 до 0,075 mg/kg при здрави млади възрастни с начало 1 до 2 минути след прилагане. Индукцията на лека до умерена седация се свързва с плазмени нива от около 0,2 µg/ml. Загуба на съзнание се наблюдава при доза 0,1 mg/kg (в старческа възраст) или 0,2 mg/kg (при здрави млади хора), които съответстват на плазмени концентрации около 0,65 µg/ml. Дълбочината, продължителността и възстановяването от седация зависят от дозата. Времето до пълно възстановяване на съзнанието е 10 мин при доза 0,075 mg/kg ремимазолам.
Приложението на ремимазолам може да причини антероградна амнезия, която пречи на пациентите да си спомнят събития, настъпили по време на процедурата. Данните от въпросника на Brice, събрани от 743 пациенти, лекувани с ремимазолам, оценени 10 минути след пълното връщане в съзнание на пациента и един ден след процедурата показват, че 76 % от пациентите не са имали спомен за процедурата.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на ремимазолам се основава на две основни проучвания CNS7056-006 и CNS7056-008 при възрастни пациенти (на възраст от 18 до 95 години) с ASA-PS I-III, които са планирани съответно за колоноскопия или бронхоскопия. Базата данни за безопасност на ремимазолам допълнително включва специално изпитване за безопасност и ефикасност при пациенти с ASA-PS III/IV, CNS7056-015.
CNS7056-006 и CNS7056-008 са две двойнослепи, рандомизирани, активно- и
плацебо-контролирани клинични изпитвания фаза 3 при възрастни пациенти, подложени съответно на колоноскопия и бронхоскопия. Всички пациенти са получили фентанил за аналгезия преди и по време на процедурата (50 или 75 µg или намалена доза при пациенти в напреднала възраст/немощни пациенти, както и допълнителни дози по 25 µg, приложени през интервал от поне 5 минути, при необходимост, но без да се надхвърлят 200 µg). Пациентите са рандомизирани на ремимазолам, мидазолам, прилагани в дози според локално одобрената за САЩ дозировка, или плацебо с мидазолам, като спасително лекарство, прилагано в дози според преценката на изследователя.
Групите на ремимазолам и плацебо са двойнозаслепени, а групата с мидазолам е отворена поради различната схема на прилагане на мидазолам. След предварително приложение на фентанил, за да се гарантира аналгезия, пациентите са получили първоначална доза 5,0 mg (2 ml) ремимазолам или съответстващо плацебо в продължение на 1 минута или 1,75 mg мидазолам в продължение на 2 минути (или 1,0 mg мидазолам при пациенти на възраст ≥ 60 години или при немощни или хронично болни). За групите на ремимазолам и плацебо е било
позволено прилагането на допълнителни дози по 2,5 mg (1 ml) през интервал от поне 2 минути между тях, докато не се постигне адекватна седация и, ако е необходимо, за да се поддържа седация. За мидазолам е било позволено прилагането на допълнителни дози по 1,0 mg в продължение на 2 минути с 2 минути интервал между дозите (или 0,5 mg при пациенти на възраст ≥ 60 години, при немощни или хронично болни), за да се постигне и поддържа достатъчна седация.
Броят на допълнителните дози и приложените общи дози ремимазолам, спасителното лекарство и фентанил са представени в таблица 4.
Таблица 4: Брой допълнителни дози и общи дози ремимазолам, мидазолам като спасително лекарство и фентанил в клинични изпитвания фаза 3 с интравенозен ремимазолам (група за безопасност)
| CNS7056-006 | CNS7056-008 | |||||
| Показател (средно ± стандартно отклонение) | Ремимазолам(N = 296) | Мидазолам(N = 102) | Плацебо (мидазолам като спасителнолекарство) (N = 60) | Ремимазолам(N = 303) | Мидазолам(N = 69) | Плацебо (мидазолам като спасителнолекарство) (N = 59) |
| Брой на допълнителните дози от проучваното лекарство | 2,2 ± 1,6 | 3,0 ± 1,1 | 5,1 ± 0,5 | 2,6 ± 2,0 | 2,8 ± 1,6 | 4,1 ± 0,8 |
| Общи дози отпроучваното лекарство [mg] | 10,5 ± 4,0 | 3,9 ± 1,4 | 0 | 11,5 ± 5,1 | 3,2 ± 1,5 | 0 |
| Общи дози от мидазолам като спасително лекарство[mg] | 0,3 ± 2,1 | 3,2 ± 4,0 | 6,8 ± 4,2 | 1,3 ± 3,5 | 2,6 ± 3,0 | 5,9 ± 3,7 |
| Общи дози фентанил [µg] | 88,9± 21,7 | 106,9± 32,7 | 121,3± 34,4 | 81,9± 54,3 | 107,0± 60,6 | 119,9± 80 |
Групата за безопасност се състои от всички рандомизирани пациенти, които получават каквото и да било количество от проучвано лекарство.
Първичната крайна точка — успешно проведена процедура е дефинирана като отговор на всички изброени по-долу критерии:
-
Завършване на процедурата колоноскопия/бронхоскопия И
-
Липса на необходимост от прилагане на спасително седативно лекарство И
-
Не се изискват повече от 5 дози от изпитваното лекарство в рамките на който и да е 15 минутен интервал (за мидазолам: не се изискват повече от 3 дози в рамките на 12 минутен интервал).
Наблюдавани са статистически значимо по-високи честоти на успех по отношение на разликата между ремимазолам и плацебо (p<0,0001; таблица 5 и таблица 6). Сравненията между ремимазолам и мидазолам са дескриптивни и не са провеждани тестове за значимост. В специалното изпитване за безопасност и ефикасност при пациенти с ASA-PS III/IV, CNS7056-015 са наблюдавани сходни резултати, честотата на успех на процедурата е 27/32 (84,4 %) за ремимазолам и 0 % за плацебо.
Таблица 5: Честота на успех на процедурата в клинични изпитвания фаза 3 с интравенозен ремимазолам при продължителност на процедурата <30 минути (набор с намерение за лечение)
| Изпитване | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Група на лечение | Ремимазолам(N = 297) | Мидазолам(N = 100) | Плацебо (мидазолам като спасително лекарство)(N = 58) | Ремимазолам(N = 280) | Мидазолам(N = 69) | Плацебо (мидазолам като спасително лекарство)(N = 58) |
| Успех на процедурата [N (%)] | 272 (91,6 %) | 26 (26,0 %) | 1 (1,7 %) | 232 (82,9 %) | 22 (31,9 %) | 2 (3,5 %) |
| Неуспех на | 25 (8,4 %) | 74 (74,0 %) | 57 (98,3 %) | 48 (17,1 %) | 47 (68,1 %) | 56 (96,6 %) |
| процедурата [N (%)] | ||||||
| Спасително | 9 | 63 | 55 | 38 | 37 | 53 |
| седативно | ||||||
| лекарство [N] | ||||||
| Твърде много | 17 | 55 | 42 | 10 | 10 | 10 |
| дози в рамките | ||||||
| на определен | ||||||
| период [N] | ||||||
| 7 | 2 | 1 | 9 | 5 | 3 | |
| Процедурата не е | ||||||
| завършена [N] | ||||||
Наборът за анализ с намерение за лечение включва всички пациенти, които са рандомизирани.
Таблица 6: Честота на успех на процедурата в клинични изпитвания фаза 3 с интравенозен ремимазолам при продължителност на процедурата ≥ 30 минути (набор с намерение за лечение)
| Изпитване | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Група на лечение | Ремимазолам(N = 1) | Мидазолам(N = 3) | Плацебо (мидазолам като спасителнолекарство) (N = 2) | Ремимазолам(N = 30) | Мидазолам(N = 4) | Плацебо (мидазолам като спасителнолекарство) (N = 5) |
| Успех на процедурата [N(%)] | 0 | 0 | 0 | 18 (60,0 %) | 2 (50,0 %) | 1 (20,0 %) |
| Неуспех на процедурата [N | 1 (100 %) | 3 (100,0 %) | 2 (100 %) | 12 (40,0 %) | 2 (50,0 %) | 4 (80,0 %) |
| (%)] | ||||||
| Спасително седативно | 1 | 3 | 2 | 11 | 2 | 4 |
| лекарство [N] | ||||||
| Твърде много дози в | ||||||
| рамките на определен | 1 | 1 | 2 | 4 | 0 | 0 |
| период [N] | ||||||
| Процедурата не е | ||||||
| завършена [N] | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Наборът за анализа с намерение за лечение включва всички пациенти, които са рандомизирани.
Профилът на ремимазолам за начало на действието и възстановяване след приложение се характеризира от вторичните крайни точки, свързани с времето до настъпване на събитието, оценени в двете изпитвания фаза 3, CNS7056-006 и CNS7056-008. Времето до започване на процедурата е по-кратко (p<0,01) в групата с ремимазолам в сравнение с групата на плацебо (мидазолам като спасително лекарство) (таблица 7). Времето за възстановяване е представено в съответствие с продължителността на процедурата (таблици 8 и 9).
Таблица 7: Време до започване на процедурата в клинични изпитвания фаза 3 с интравенозен ремимазолам (набор с намерение за лечение)
| Изпитване | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Група на лечение | Ремимазолам | Мидазолам | Плацебо (мидазолам като спасително лекарство) | Ремимазолам | Мидазолам | Плацебо (мидазолам като спасително лекарство) |
| Брой пациенти, включени в анализа | 296 | 102 | 60 | 300 | 68 | 60 |
| Медиана (95 % CI) | 4,0(-, -) | 19,0(17,0; 20,0) | 19,5(18,0; 21,0) | 4,1(4,0; 4,8) | 15,5(13,8; 16,7) | 17,0(16,0; 17,5) |
| Мин., макс. | 0; 26 | 3; 32 | 11; 36 | 1; 41 | 3; 53 | 4; 29 |
Наборът за анализа с намерение за лечение включва всички пациенти, които са рандомизирани.
Таблица 8: Време за възстановяване в клинични изпитвания фаза 3 с интравенозен ремимазолам при продължителност на процедурата <30 минути (набор с намерение за лечение)
| Изпитване | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Група на лечение | Ремимазолам | Мидазола м | Плацебо (мидазола м като спасителн о лекарство) | Ремимазолам | Мидазола м | Плацебо (мидазола м като спасителн о лекарство) |
| Време до пълно връщане в съзнание1 от последната доза (минути) | ||||||
| Брой пациенти, включени в анализа | 284 | 97 | 57 | 268 | 63 | 54 |
| Медиана (95 % CI) | 13,0(13,0; 14,0) | 23,0(21,0; 26,0) | 29,0(24,0; 33,0) | 10,3(9,8; 12,0) | 18,0(11,0; 20,0) | 17,5(13,0; 23,0) |
| Мин., макс. | 3; 51 | 5; 68 | 9; 81 | 1; 92 | 2; 78 | 5; 119 |
| Време до готовност за изписване2 след последната доза (минути) | ||||||
| Брой пациенти, включени в анализа | 294 | 98 | 58 | 260 | 62 | 53 |
| Медиана (95 % CI) | 51,0(49,0; 54,0) | 56,5(52,0; 61,0) | 60,5(56,0; 67,0) | 62,5(60,0; 65,0) | 70,0(68,0; 87,0) | 85,0(71,0;107,0) |
| Мин., макс. | 19; 92 | 17; 98 | 33; 122 | 15; 285 | 27; 761 | 40; 178 |
| Време до връщане към нормално състояние3 след последната доза (минути) | ||||||
| Брой пациенти, включени в анализа | 292 | 95 | 54 | 230 | 56 | 46 |
| Медиана (95 % CI) | 3,2(3,0; 3,5) | 5,7(4,5; 6,9) | 5,3(3,3; 7,2) | 5,4(4,6; 6,2) | 7,3(5,2; 16,4) | 8,8(6,7; 17,0) |
| Мин., макс. | 0; 77 | 1; 34 | 1; 23 | 0; 46 | 1; 35 | 2; 30 |
Забележка1: Пълно връщане в съзнание се дефинира като първият резултат със скор 5 по скалата MOAA/S (Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale) от три последователни измервания след началото на приложението на последната доза от проучваното или спасителното лекарство.
Забележка2: Времето до готовност за изписване се определя чрез тест с ходене.
Забележка3: Датата и часът на „връщане към нормално състояние“ по субективна преценка на пациента са записвани чрез контакт по телефона от медицинската сестра по проучването на ден 4 (+ 3/-1 дни) след процедурата.
Наборът за анализ с намерение за лечение включва всички пациенти, които са рандомизирани.
Таблица 9: Време за възстановяване в клинични изпитвания фаза 3 с интравенозен ремимазолам при продължителност на процедурата ≥30 минути (набор с намерение за лечение)
| Изпитване | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Група на лечение | Ремимазолам | Мидазола м | Плацебо (мидазола м като спасително лекарство) | Ремимазолам | Мидазола м | Плацебо (мидазола м като спасителн о лекарство) |
| Време до пълно връщане в съзнание1 след последната доза (минути) | ||||||
| Брой пациенти, включени в анализа | 1 | 3 | 2 | 30 | 4 | 5 |
| Медиана (95 % | 6,0 (N/A) | 27,0 | 22,5 | 34,8 | 26,1 | 48,0 |
| CI) | (25,0;28,0) | (21,0; 24,0) | (16,2; 47,4) | (16,0; 42,0) | (22,0;123,0) | |
| Мин., макс. | 6; 6 | 25; 28 | 21; 24 | 4; 114 | 16; 42 | 22; 123 |
| Време до готовност за изписване2 след последната доза (минути) | ||||||
| Брой пациенти, включени в анализа | 1 | 3 | 2 | 29 | 4 | 5 |
| Медиана (95 % | 58,0 | 66,0 | 60,0 | 83,0 | 63,5 | 95,0 |
| CI) | (N/A) | (58,0; | (52,0; 68,0) | (72,0; 103,0) | (38,0; 98,0) | (73,0; |
| 74,0) | 157,0) | |||||
| Мин., макс. | 58; 58 | 58; 74 | 52; 68 | 26; 165 | 38; 98 | 73; 157 |
| Време до връщане към нормално състояние3 след последната доза (минути) | ||||||
| Брой пациенти, включени в анализа | 1 | 3 | 2 | 19 | 4 | 3 |
| Медиана (95 % | 3,3 | 8,1 | 5,2 | 16,7 | 2,7 | 9,1 |
| CI) | (N/A) | (7,0; 14,4) | (4,6; 5,8) | (4,7; 21,0) | (0,9; 5,1) | (3,6; 37,0) |
| Мин., макс. | 3; 3 | 7; 14 | 5; 6 | 3; 38 | 1; 5 | 4; 37 |
Забележка1: Пълно връщане в съзнание се дефинира като първият резултат със скор 5 по скалата MOAA/S (Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale) от три последователни измервания след началото на приложението на последната доза от проучваното или спасителното лекарство.
Забележка2: Времето до готовност за изписване се определя чрез тест с ходене.
Забележка3: Датата и часът на „връщане към нормално състояние“ по субективна преценка на пациента са записвани чрез контакт по телефона от медицинската сестра по проучването на ден 4 (+ 3/-1 дни) след процедурата.
Наборът за анализ с намерение за лечение включва всички пациенти, които са рандомизирани. N/A: неприложимо
Клинична безопасност
При процедури с продължителност по-малко от 30 минути честотата на настъпващите в хода на приложението нежелани събития е съответно 80,9 %, 90,8 % и 82,3 % в групата на ремимазолам, мидазолам и плацебо. При процедури с продължителност 30 минути или повече честотата на настъпващите по време на приложението нежелани събития е 87,1 % в групата на ремимазолам и 100 % както в групата на мидазолам, така и в групата, приемаща плацебо.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Byfavo в една или повече подгрупи на педиатричната популация в състояние на седация (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Ремимазолам се прилага интравенозно. Разпределение
Ремимазолам има среден полуживот на разпределение (t1/2α) 0,5 до 2 минути. Обемът му на разпределение (Vd) е 0,9 l/kg. Ремимазолам и неговият основен метаболит (CNS7054) се свързват с плазмените протеини в умерена степен (~ 90 %), предимно с албумин.
Биотрансформация
Ремимазолам е естер, който бързо се превръща във фармакологично неактивен метаболит, производно на карбоксиловата киселина (CNS7054) чрез CES-1, намиращ се основно в черния дроб.
Основният път на метаболизъм на ремимазолам е чрез превръщане в CNS7054, който след това се метаболизира допълнително в малка степен чрез хидроксилиране и глюкурониране.
Превръщането в CNS7054 се осъществява чрез чернодробни карбоксилестерази (главно тип 1A), без съществено участие на цитохром Р450 ензимите.
In vitro проучванията не показват, че ремимазолам или CNS7054 инхибират цитохром P450 изоензимите CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 и CYP2C8. Липсва
индуциране на основните индуцируеми Р450 изоензими при хора: 1A2, 2B6 и 3A4. In vitro проучванията не показват клинично значимо повлияване от CES инхибиторите и субстратите върху метаболизма на ремимазолам. Ремимазолам не е значим субстрат на група лекарствени транспортери при хората (OATP1B1, OATP1B3, BCRP и MDR1 (=P-гликопротеин)). Същото се отнася и за CNS7054, изследван за MRP2-4. Установено е, че за разлика от ремимазолам CNS7054 е субстрат на MDR1 и BCRP. Не е наблюдавано или липсва съответно инхибиране на лекарствените транспортери OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP или MDR1 от ремимазолам или CNS7054.
Елиминиране
Ремимазолам има среден полуживот на елиминиране (t1/2ß) от 7 до 11 минути. Клирънсът е висок (68 ± 12 l/h) и не е свързан с телесното тегло. При здрави участници най-малко 80 % от дозата на ремимазолам се екскретира в урината под формата на CNS7054 в рамките на 24 часа. В урината се откриват само следи (0,1 %) от непроменен ремимазолам.
Линейност
Отношението между дозата ремимазолам, максималната плазмена концентрация на ремимазолам (Cmax) и общата експозиция (AUC0-∞) предполага дозозависима фармакокинетика при доброволци в дозовия диапазон 0,01-0,5 mg/kg.
Специална популация
Старческа възраст
Възрастта няма значим ефект върху фармакокинетиката на ремимазолам, прилаган за процедурна седация (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на ремимазолам не е променена при пациенти от лека степен на бъбречно увреждане до терминален стадий на бъбречна болест, при които не се налага диализа (включително пациенти с GFR <15 ml/min) (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Тежкото увреждане на чернодробната функция води до намален клирънс и вследствие на това до удължено възстановяване от седация (вж. точка 4.2 и 4.8).
Фармацевтични данни - Byfavo 20 mg
Декстран 40 за инжекции Лактоза монохидрат
Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)
В резултат от несъвместимости между Byfavo и съпътстващо прилагани разтвори може да се стигне до утаяване/помътняване, което може да причини оклузия на мястото на съдов достъп. Byfavo е несъвместим с Ringer лактат разтвор (известен също като комбиниран разтвор на натриев лактат или разтвор на Hartmann), Ringer ацетат разтвор, Ringer бикарбонат инфузионен разтвор, както и с други алкални разтвори, тъй като разтворимостта на продукта е ниска при pH 4 или повече.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва или прилага съпътстващо през същата инфузионна система заедно с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворени флакони
4 години
Стабилност при употреба след реконституиране
Химична и физична стабилност при употреба са демонстрирани за 24 часа при температура от 20°C до 25°C.
От микробиологична гледна точка, освен ако начинът на отваряне/реконституиране/разреждане не изключва риска от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение при употреба са отговорност на потребителя.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Съхранявайте флаконите в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от стъкло тип 1 със запушалка (бромбутилова гума) и обкатка (алуминий) със синьо полипропиленово отчупващо се капаче.
Вид опаковка: опаковка с 10 флакона
Указания за употреба
Преди приложение Byfavo трябва да се реконституира при асептични условия.
Byfavo трябва да се реконституира, като се добави 8,2 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор. Реконституираният разтвор е бистър, безцветен до бледожълт и практически без видими частици, като съдържа 2,5 mg/ml ремимазолам. Разтворът трябва да се изхвърли, ако се наблюдават видими частици или промяна в цвета. Byfavo е само за еднократна употреба. Обикновено след отваряне съдържанието на флакона трябва да се използва веднага (точка 6.3). За допълнителна информация относно приложението вижте точка 4.2.
Приложение заедно с други течности
Когато Byfavo е реконституиран с натриев хлорид (0,9 %), е доказана съвместимост с: глюкоза 5 % w/v за интравенозна инфузия,
глюкоза 20 % w/v инфузионен разтвор,
натриев хлорид 0,45 % w/v и глюкоза 5 % w/v инфузионен разтвор, натриев хлорид 0,9 % w/v за интравенозна инфузия,
разтвор на Рингер (натриев хлорид 8,6 g/l, калиев хлорид 0,3 g/l, калциев хлорид дихидрат
0,33 g/l)
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.