Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, ATC код:

J05AR24

Механизъм на действие

Доравирин

Доравирин е пиридинонов ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NNRTI) на HIV-1 и инхибира HIV-1 репликацията посредством неконкурентно инхибиране на обратната транскриптаза (RT). на HIV-1. Доравирин не инхибира клетъчните ДНК полимерази α, ß и митохондриалната ДНК полимераза γ при хората.

Ламивудин

Ламивудин е нуклеозиден аналог. Вътреклетъчно ламивудин се фосфорилира до активния си 5´-трифосфат метаболит, ламивудин трифосфат (3TC-TP). Основният начин на действие на 3TC-TP е инхибиране на RT чрез прекъсване на ДНК веригата след въвеждане на нуклеотидния аналог.

Тенофовир дизопроксил

Тенофовир дизопроксил е ацикличен нуклеозид-фосфатен диестерен аналог на аденозин монофосфат. Тенофовир дизопроксил се нуждае от първоначална диестерна хидролиза за конвертиране до тенофовир и последващо фосфорилиране от клетъчните ензими, за да образува тенофовир дифосфат. Тенофовир дифосфат инхибира активността на HIV-1 RT чрез конкуриране с естествения субстрат дезоксиаденозин 5´-трифосфат и след неговото инкорпориране в ДНК чрез прекъсване на ДНК веригата. Тенофовир дифосфат е слаб инхибитор на ДНК полимеразите α, β и митохондриалната ДНК полимераза γ при бозайници.

Антивирусна активност в клетъчна култура

Доравирин

^{Доравирин показваEC}50 ^{стойност от12,0±4,4 nMсрещу див тип лабораторни щамове наHIV-1,} при провеждане на тестове в присъствието на 100 % нормален човешки серум, използвайки за гостоприемник MT4-GFP клетки. Доравирин показва антивирусна активност срещу широк ^{панел от първични изолати наHIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H)сEC}50 ^{стойности в} диапазона от 1,2 nM до 10,0 nM. Антивирусната активност на доравирин не е антагонистична, когато се комбинира с ламивудин и тенофовир дизопроксил.

Ламивудин

Антивирусната активност на ламивудин при HIV-1 е оценявана в редица клетъчни линии, включително моноцити и мононуклеарни клетки от периферната кръв (peripheral blood ^{mononuclear cells, PBMCs)с помощта на стандартни методи за чувствителност. EC}50 стойностите са в диапазона от 0,003 до 15 microM (1 microM = 0,23 микрограма на ml).

Медианите на ^EC50 за ламивудин са ^{60 nM (}диапазон^{: 20} до ^{70 nM), 35 nM (}диапазон^{: 30} до

40 nM), 30 nM (диапазон: 20 до 90 nM), 20 nM (диапазон: 3 до 40 nM), 30 nM (диапазон: 1 до

60 nM), 30 nM (диапазон: 20 до 70 nM), 30 nM (диапазон: 3 до 70 nM) и 30 nM (диапазон: 20 до 90 nM) съответно за HIV-1 щамове A-G и група O вируси (n = 3, с изключение на n = 2 за щам B). Рибавирин (50 microM) използван при лечение на хронична HCV инфекция намалява анти- HIV-1 активността на ламивудин 3,5-пъти при MT-4 клетки.

Тенофовир дизопроксил

Антивирусната активност на тенофовир към лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценявана в T лимфобластоидни клетъчни линии, първични моноцити/макрофаги и лимфоцити ^{от периферната кръв. EC}50 ^{стойностите за тенофовир са в диапазон от0,04–8,5 microM.} Тенофовир показва антивирусна активност в клетъчни култури срещу HIV-1 щамове A, B, C, D, ^{E, F, GиO (EC}50 ^{стойностите са в границите от0,5-2,2 microM).}

Резистентност

В клетъчна култура Доравирин

Селектирани са резистентни на доравирин щамове в клетъчна култура, започвайки от див тип HIV-1 от различен произход и подтипове, както и NNRTI-резистентен HIV-1. Наблюдаваните възникнали субституции на аминокиселини в обратната транскриптаза включват: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L и Y318F.

Субституциите V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L и Y318F допринасят за 3,4 пъти до 70 пъти намаляване на чувствителността към доравирин. Y318F в комбинация с V106A, V106M, V108I или F227C допринася за по-голямо намаляване на чувствителността към

доравирин отколкото субституцията Y318F самостоятелно, което води до 10-кратно намаляване на чувствителността към доравирин.Честите мутации, обуславящи резистентност към NNRTI (K103N, Y181C), не са селектирани в in vitro проучването. V106A (която води до около 19- кратна промяна) се появява като първоначална субституция при вирус подтип В, а V106A или M при вирус подтип A и C. Впоследствие възниква и F227(L/C/V) или L234I в допълнение към V106 субституциите (двойни мутанти, които водят до повече от 100-кратна промяна).

Ламивудин

Резистентни на ламивудин варианти на HIV-1 са селектирани в клетъчна култура при участници, лекувани с ламивудин. Генотипният анализ показва, че резистентността се дължи на специфична субституция на аминокиселина в обратната транскриптаза на HIV-1 в кодон 184, която променя метионина до изолевцин или валин (M184V/I).

Тенофовир дизопроксил

HIV-1 изолатите, селектирани от тенофовир експресират K65R субституция в обратната транскриптаза на HIV-1 и показват 2-4 пъти намаляване на чувствителността към тенофовир. Освен това, K70E субституция в обратната транскриптаза на HIV-1 е селектирана от тенофовир и води до леко понижаване на чувствителността към абакавир, емтрицитабин, ламивудин и тенофовир.

В клинични изпитвания

Нелекувани възрастни участници Доравирин

В проучванията DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD Фаза 3, са включени нелекувани преди това пациенти (n = 747), където следните NNRTI субституции са част от изключващите критерии: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G,

E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Наблюдавана е следната новопоявила се резистентност в подгрупата за анализ на резистентността (участници с HIV-1 РНК повече от 400 копия на ml с вирусологичен неуспех или ранно прекратяване на участие в проучването и с данни за резистентност).

Таблица 3: Развитие на резистентност до седмица 96 при популация с дефиниран по протокол вирусологичен неуспех (PDVF популация) + популация с преждевременно прекъсване на участие в изпитването (early D/C популация)

Новопоявилите се субституции, свързани с резистентност към доравирин в обратната транскриптаза, включват една или повече от следните мутации: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R и Y318Y/F.

Възрастни участници с вирусна супресия

DRIVE-SHIFT проучването включва пациенти с вирусна супресия (N=670) без анамнеза за неуспех на лечението (вж. точка “Клиничен опит”). Документираната липса на генотипна резистентност (преди започване на първо лечение) към доравирин, ламивудин и тенофовир е част от критериите за включване на пациенти, които са преминали от схеми, основани на протеазни (PI) или интегразни (INI) инхибитори. NNRTI субституциите, които са част от критериите за изключване са изброените по-горе (DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD), с изключение на RT субституциите K103N, G190A и Y181C (приети в DRIVE-SHIFT).

Документиране на генотипната резистентност преди лечението не се изисква за пациенти, които са преминали от схема, основана на NNRTI.

При клиничното изпитване DRIVE-SHIFT няма участници, които развиват генотипна или фенотипна резистентност към DOR, 3TC или TDF по време на първите 48-седмици (незабавно преминаване, N=447) или на седмица 24 от лечението с Delstrigo (отложено преминаване N=209). Един участник развива RT M184M/I мутация и фенотипна резистентност към 3TC и FTC по време на лечението със схемата на изходно ниво. Нито един от 24-те участници (11 в групата с незабавно преминаване, 13 в групата с отложено преминаване) с NNRTI мутации на изходно ниво (RT K103N, G190A или Y181C) не е претърпял вирусологичен неуспех през седмица 48 или при прекратяване.

Педиатрични участници

При клиничното изпитване IMPAACT 2014 (Протокол 027) няма участници с вирусна супресия на изходно ниво, които да отговарят на критериите за анализ за резистентност. Един нелекуван участник, който отговаря на дефинирания по протокол критерий вирусологичен неуспех

(определен като 2 последователни резултата ≥ 200 копия/ml от изследване за плазмена HIV-1 RNA на или след седмица 24), е оценен за развитие на резистентност; не е установена поява на генотипна или фенотипна резистентност към доравирин, ламивудин или тенофовир.

Кръстосана резистентност

Не се проявява значима кръстосана резистентност между резистентни на доравирин HIV-1 варианти и ламивудин/емтрицитабин или тенофовир или между ламивудин- или тенофовир резистентни варианти и доравирин.

Доравирин

Направена е оценка на доравирин при ограничен брой пациенти с NNRTI резистентност (K103N n = 7, G190A n = 1); всички пациенти са със супресия на вируса до < 40 копия/ml в седмица 48. Не е установена гранична стойност за намалена чувствителност, в резултат на различните NNRTI субституции, която да се свързва с намаляване на клиничната ефикасност.

Лабораторните щамове на HIV-1, носители на честите NNRTI-свързани мутации K103N, Y181C или K103N/Y181C субституциите в обратната транскриптаза, показват по-малко от 3-кратно намаляване на чувствителността към доравирин в сравнение с дивия тип вирус при оценяване в присъствие на 100 % нормален човешки серум. В in vitro проучвания доравирин показва, че може да потисне следните NNRTI-свързани субституции: K103N, Y181C и G190A при клинично приложими концентрации.

Панел от 96 различни клинични изолата, съдържащи NNRTI-свързани мутации, са оценени за чувствителност към доравирин в присъствие на 10 % фетален говежди серум. Клиничните изолати, съдържащи субституция Y188L или субституции V106 в комбинация с A98G, H221Y, P225H, F227C или Y318F, показват повече от 100-кратно намалена чувствителност към доравирин. Други субституции водят до 5-10-кратна промяна (G190S (5,7); K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Клиничната значимост на 5-10 кратно намаляване на чувствителността не е известна.

Субституциите, свързани с резистентност в резултат на лечение с доравирин, може да доведат до кръстосана резистентност към ефавиренц, рилпивирин, невирапин и етравирин. От

8 участници, които са развили висока степен на резистентност към доравирин в основните проучвания, 6 са имали фенотипна резистентност към EFV и невирапин, 3 към рилпивирин и 3 – частична резистентност към етравирин въз основа на изследване Phenosense на Monogram.

Ламивудин

Кръстосана резистентност е наблюдавана при NRTIs. M184I/V субституцията, обуславяща резистентност към ламивудин, води до резистентност към емтрицитабин. HIV-1 мутации, определящи резистентност към ламивудин, също водят до кръстосана резистентност и към диданозин (ddI). При някои участници, лекувани със зидовудин плюс диданозин, са се появили изолати, резистентни на много инхибитори на обратната транскриптаза, включително ламивудин.

Тенофовир дизопроксил

Наблюдавана е кръстосана резистентност сред NRTIs. K65R субституцията в HIV-1 RT, селектирана от тенофовир също така е селектирана и при някои HIV-1 инфектирани пациенти, лекувани с абакавир или диданозин. HIV-1 изолати със субституцията K65R също така показват намалена чувствителност към емтрицитабин и ламивудин. Следователно кръстосана резистентност сред тези NRTIs може да възникне при пациенти, чийто вирус е носител на K65R субституция. Клинично селектираната от тенофовир дизопроксил K70E субституция води до намалена чувствителност към абакавир, диданозин, емтрицитабин, ламивудин и тенофовир.

HIV-1 изолати от пациенти (n = 20) чийто HIV-1 има средно 3 зидовудин-свързани субституции на аминокиселини на обратната транскриптаза (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F или K219Q/E/N) показва 3,1-кратно намаляване на чувствителността към тенофовир. Участници, при които вирусът е с експресия на L74V RT субституция без свързани с резистентност към зидовудин субституции (n = 8) имат понижен отговор към тенофовир дизопроксил.

Съществуват ограничени данни за пациенти с вирусна експресия за Y115F субституция (n = 3),

Q151M субституция (n = 2), или T69 инсерция (n = 4) в HIV-1 RT, като всички от тях имат понижен отговор в рамките на клиничните изпитвания.

Клиничен опит

Нелекувани възрастни участници

Ефикасността на доравирин при нелекувани с антиретровирусни средства участници, инфектирани с HIV-1 (n = 1494), се основава на анализите на данните в седмица 96 на две рандомизирани, многоцентрови, двойнослепи, активно контролирани изпитвания Фаза 3, (DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD). Вижте точката Резистентност за NNRTI субституции, които са част от изключващите критерии.

При DRIVE-FORWARD, 766 участници са рандомизирани и са получили поне 1 доза доравирин 100 mg или дарунавир + ритонавир 800+100 mg веднъж дневно, всеки в комбинация с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил (FTC/TDF) или абакавир/ламивудин (ABC/3TC), избран от изследователя. Медианата на възрастта на участниците на изходно ниво е 33 години

(диапазон 18 до 69 години), 86 % са с брой на CD4⁺ T-клетките по-голям от 200 клетки на mm³,

като 84 % са мъже, 27 % не са бели, 4 % са с коинфекция с хепатит B и/или C, 10 % са с анамнеза за СПИН, 20 % имат HIV-1 РНК повече от 100 000 копия на ml, 13 % получават ABC/3TC и 87 % получават FTC/TDF; като тези характеристики са сходни между групите на лечение.

При DRIVE-AHEAD 728 участници са рандомизирани и са получили поне 1 доза доравирин/ламивудин/тенофовир дизопроксил 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) или ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил (EFV/FTC/TDF) веднъж дневно. Медианата на възрастта на изходно ниво е 31 години (диапазон 18-70 години), 85 % са мъже, 52 % не са бели, 3 % са с коинфекция с хепатит B или C, 14 % са с анамнеза за СПИН, 21 % имат HIV-1 РНК > 100 000 копия на ml и 12 % са с брой на CD4⁺ T-клетките < 200 клетки на mm³; като тези характеристики са сходни между групите на лечение.

Резултатите на седмица 48 и седмица 96 за проучванията DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD са представени в Таблица 4. Схемите на приложение, основани на доравирин, показват съпоставима ефикасност по демографски и прогностични фактори на изходно ниво.

Таблица 4: Резултати за ефикасност (< 40 копия/ml, моментен подход) в основните проучвания

*На Седмица 96, някои участници с липсващ HIV-1 РНК са изключени от анализите.

Възрастни участници с вирусна супресия

Ефикасността на преминаването от изходна схема, съставена от два нуклеозидни инхибиторa на обратната транскриптаза в комбинация с протеазен инхибитор (PI) усилен с ритонавир или кобицистат, или елвитегравир, усилен с кобицистат, или NNRTI, към Delstrigo е оценена в рандомизирано, отворено изпитване (DRIVE-SHIFT), при инфектирани с HIV-1 възрастни с вирусна супресия. Участниците трябва да са с вирусна супресия (HIV-1 РНК < 40 копия/ml) на изходната си схема за най-малко 6 месеца преди включване в изпитването, без анамнеза за вирусологичен неуспех и документирана липса на RT субституции, обуславящи резистентност към доравирин, ламивудин и тенофовир (вж. точка “Резистентност”). Участниците са рандомизирани или да преминат към Delstrigo на изходното ниво [N= 447, група с незабавно преминаване (ISG)], или да останат на тяхната изходна схема до седмица 24, като в този момент те преминават към Delstrigo [N= 223, група с отложено преминаване (DSG)]. На изходно ниво медианата на възрастта на участниците е 43 години, 16 % са от женски пол и 24 % не са от бялата раса.

Въз основа на оценката на процента участници с HIV-1 РНК < 40 копия/ml при изпитването DRIVE-SHIFT, незабавното преминаване към Delstrigo показва не по-малка ефикасност на седмица 48 в сравнение с продължилите на изходна схема до седмица 24. Резултатите от лечението са показани в Таблица 5. Във всяка група на лечение резултатите на проучването през седмица 24 са съпоставими.

Таблица 5: Резултати за ефикасност (моментен подход) при проучване DRIVE-SHIFT

Прекратяване поради нежелани събития

В DRIVE-AHEAD е наблюдаван по-малък процент участници, които са прекратили участие поради нежелано събитие до седмица 48 в групата Delstrigo (3,0 %) в сравнение с

EFV/FTC/TDF групата (6,6 %).

Педиатрична популация

Ефикасността на DOR/3TC/TDF е оценена в отворено изпитване с едно рамо при инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти на възраст от 12 до по-малко от 18 години (IMPAACT 2014 (Протокол 027)).

Медианата на възрастта на участниците на изходно ниво е 15 години (диапазон: 12 до 17), 58%

са от женски пол, 78% са азиатци и 22% са чернокожи; медианата на броя на CD4+ T-клетките е

713 клетки на mm³ (диапазон: 84 до 1 397). След преминаване към DOR/3TC/TDF, 95% (41/43)

от участниците с вирусна супресия остават със супресия (HIV-1 RNA < 50 копия/ml) на седмица 24 и 93% (40/43) остават със супресия (HIV-1 RNA < 50 копия/ml) на седмица 48.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Delstrigo в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на инфекция с човешки имунодефицитен вирус -1 (HIV-1). Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Приложението на единична доза от една таблетка доравирин/ламивудин/тенофовир дизопроксил при здрави доброволци (N = 24) на гладно дава съпоставими експозиции на доравирин, ламивудин и тенофовир дизопроксил на тези при приложение на таблетки доравирин (100 mg) плюс таблетки ламивудин (300 mg) плюс таблетки тенофовир дизопроксил (245 mg). Приложенето на единична таблетка Delstrigo с богата на мазнини храна при здрави доброволци води до ^{26 %} повишаване на ^C24 на доравирин, докато ^AUC и ^Cmax не се повлияват значимо^{. C}max на ламивудин спада с ^{19 %} при богата на мазнини храна^, докато ^AUC не е значимо повлияна^{. C}max на тенофовир намалява с ^{12 %} и ^AUC се повишава с ^{27 %} при богата на мазнини храна. Тези разлики във фармакокинетиката не са клинично значими.

Доравирин

Фармакокинетиката на доравирин е проучена при здрави доброволци и при инфектирани с HIV-1. Фармакокинетиката на доравирин е сходна при здрави доброволци и инфектирани с HIV-1. Стационарно състояние обикновено се постига до Ден 2 при прилагане веднъж дневно, ^{при индекс на кумулиране от} 1,2 ^до 1,4 ^за AUC0-24, Cmax, ^и C24. ^По-^{долу е представена} фармакокинетиката на доравирин в стационарно състояние след приложение на 100 mg веднъж дневно на HIV-1 инфектирани участници на база на популационен фармакокинетичен анализ.

Абсорбция

След перорално прилагане максималните плазмени концентрации се достигат 2 часа след прилагането. Доравирин има изчислена абсолютна бионаличност от приблизително 64 % за таблетката от 100 mg.

Разпределение

Въз основа на данните от интравенозно приложение на микродоза, обемът на разпределение на доравирин е 60,5 l. Доравирин се свързва приблизително 76 % с плазмените протеини.

Биотрансформация

Въз основа на in vitro данни, доравирин се метаболизира главно чрез CYP3A.

Елиминиране

Доравирин

^{Доравирин има терминален полуживот} (t1/2) ^{приблизително} 15 ^часа. ^{Доравирин основно се} елиминира чрез оксидативен метаболизъм, медииран от CYP3A4. Билиарната екскреция на непроменено активно вещество може да има принос към елиминирането на доравирин, но не се очаква този начин на елиминиране да е значим. Екскретирането на непроменено активно вещество с урината е незначително.

Ламивудин

След перорално приложение ламивудин бързо се абсорбира и екстензивно се разпределя. След многократно перорално приложение на ламивудин 300 mg веднъж дневно в продължение на

7 ^{дни при 60 здрави доброволци}, Cmax (Cmax,ss) ^{в стационарно състояние е} 2,04 ± 0,54 ^{микрограма на} ml (^средно ± SD) ^и 24-^{часовото} AUC (AUC24,ss) ^{в стационарно състояние е} 8,87 ±

1,83 mcg•час на ml. Свързването с плазмените протеини е слабо. Приблизително 71 % от интравенозната доза ламивудин се открива като непроменено активно вещество в урината. Метаболизмът на ламивудин е несъществен като начин на елиминиране. При хората единственият известен метаболит е метаболит на транс-сулфоксид (приблизително 5 % на перорална доза след 12 часа). В повечето изпитвания с единична доза при инфектирани с HIV-1 или здрави участници с вземане на серумна проба за 24 часа след приложение, наблюдаваният ^{среден полуживот на елиминиране(t}½^{)варира от5до7часа.При инфектираните сHIV-1,} общият клирънс е 398,5 ± 69,1 ml/min (среден ± SD).

Тенофовир дизопроксил

След перорално приложение на единична доза 245 mg тенофовир дизопроксил на инфектирани ^{сHIV-1участници на гладно, C}max ^{се достига в рамките на 1 час.Стойностите наC}max ^иAUCса съответно 0,30 ± 0,09 микрограма на ml и 2,29 ± 0,69 µg•час на ml. Бионаличността на тенофовир от тенофовир дизопроксил след перорално приложение при участници, с прием на гладно е приблизително 25 %. По-малко от 0,7 % от тенофовир се свързва с човешките плазмени протеини in vitro в диапазон от 0,01 до 25 микрограма на ml. Приблизително 70-80 % от интравенозната доза на тенофовир се открива като непроменено активно вещество в урината в рамките на 72 часа от приложението. Тенофовир се елиминира чрез комбинация от гломерулна филтрация и активна тубулна секреция с бъбречен клирънс при възрастни с CrCl по-висок от 80 ml на минута на 243,5 ± 33,3 ml за минута (средна стойност ± SD). След перорално приложение терминалният полуживот на тенофовир е приблизително 12 до 18 часа. In vitro проучвания са установили, че нито тенофовир дизопроксил, нито тенофовир са субстрати на CYP450 ензимите.

Бъбречно увреждане

Доравирин

Бъбречната екскреция на доравирин е незначителна. В проучване, което сравнява 8 участници с тежка степен на бъбречно увреждане и 8 участници без бъбречно увреждане, експозицията при единична доза доравирин е с 31 % по-висока при участници с тежка степен на бъбречно увреждане. В популационен фармакокинетичен анализ, който включва участници с CrCl между 17 и 317 ml/min, бъбречната функция няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на доравирин. Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане. Доравирин не е проучван при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест или пациенти на диализа (вж. точка 4.2).

Ламивудин

Проучвания с ламивудин показват, че плазмените концентрации (AUC) са повишени при пациенти с бъбречна дисфункция поради понижения клирънс. На база данните за ламивудин,

Delstrigo не се препоръчва при пациенти с CrCl < 50 ml/min.

Тенофовир дизопроксил

Фармакокинетичните параметри на тенофовир са определени след приложение на единична доза тенофовир дизопроксил 245 mg на 40 неинфектирани с HIV възрастни участници с различна степен на бъбречно увреждане, определено според изходния CrCl (нормална бъбречна функция при CrCl > 80 ml/min; лека степен на увреждане при CrCl = 50-79 ml/min; умерена при CrCl = 30-49 ml/min и тежка при CrCl = 10-29 ml/min). В сравнение с участници с нормална бъбречна функция, средната експозиция на тенофовир (% CV) нараства от 2,185 (12 %) ng•h/ml при участници с CrCl > 80 ml/min съответно до 3,064 (30 %) ng•h/ml, 6,009 (42 %) ng•h/ml и 15,985 (45 %) ng•h/ml при участници с лека, умерена и тежка степен на бъбречно увреждане.

Фармакокинетиката на тенофовир при възрастни, които не са на хемодиализа с

CrCl < 10 ml/min и при участници с терминалнен стадий на бъбречна болест, контролирано с перитонеална диализа или други форми на диализа, не е изследвана.

Чернодробно увреждане

Доравирин

Доравирин се метаболизира и елиминира главно през черния дроб. Няма клинично значима разлика във фармакокинетиката на доравирин в проучване, което сравнява 8 участници с умерена степен на чернодробно увреждане (класифицирани като скор B по Child-Pugh основно поради повишен скор за енцефалопатия и асцити) с 8 участници без чернодробно увреждане. Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Доравирин не е проучван при участници с тежка степен на чернодробно увреждане

(скор C по Child-Pugh) (вж. точка 4.2).

Ламивудин

Фармакокинетичните свойства на ламивудин са определени при участници с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане. Фармакокинетичните параметри не се променят с намаляване на чернодробната функция. Безопасността и ефикасността на ламивудин не са установени при наличие на декомпенсирана чернодробна болест.

Тенофовир дизопроксил

Фармакокинетиката на тенофовир след прием на доза 245 mg тенофовир дизопроксил е изследвана при неинфектирани с HIV участници с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на тенофовир при участници с чернодробно увреждане и при участници с неувреден черен дроб.

Педиатрична популация

Средните експозиции на доравирин са сходни при 54 педиатрични пациенти на възраст от 12 до по-малко от 18 години и с телесно тегло поне 35 kg, които получават доравирин или доравирин/ламивудин/тенофовир дизопроксил в IMPAACT 2014 (Протокол 027), в сравнение с тези при възрастни след приложение на доравирин или доравирин/ламивудин/тенофовир дизопроксил. Експозициите на ламивудин и тенофовир при педиатрични участници след приложението на доравирин/ламивудин/тенофовир дизопроксил са сходни на тези при възрастни след приложение на ламивудин и тенофовир дизопроксил (Таблица 6).

Таблица 6: Фармакокинетика на доравирин, ламивудин и тенофовир в стационарно състояние след приложение на доравирин или доравирин/ламивудин/тенофовир дизопроксил при инфектирани с HIV педиатрични пациенти на възраст от 12 до по-малко от 18 години и с телесно тегло поне 35 kg

Старческа възраст

Въпреки, че е включен ограничен брой участници на възраст на и над 65 години (n = 36), не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката на доравирин при участници на възраст най-малко 65 години в сравнение с участници под 65 години в изпитване Фаза 1 или в популационния фармакокинетичен анализ. Фармакокинетиката на ламивудин и тенофовир не е изследвана при участници над 65 години. Не се налага корекция на дозата.

Пол

Не са установени клинично значими фармакокинетични разлики между жени и мъже за доравирин, ламивудин и тенофовир.

Раса

Доравирин

Проведеният популационен фармакокинетичен анализ на доравирин при здрави и инфектирани с HIV-1 участници не установява клинично значими расови разлики във фармакокинетиката на доравирин.

Ламивудин

Няма значими или клинично важни расови разлики във фармакокинетиката на ламивудин.

Тенофовир дизопроксил

Броят на лицата от расови и етнически групи, различни от принадлежащите към бялата раса, е недостатъчен, за да се определят адекватно възможните фармакокинетични разлики сред тези популации след приложение на тенофовир дизопроксил.