Yeytuo 464 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Yeytuo 464 mg
Yeytuo инжекция е показан в комбинация с по-безопасни сексуални практики за профилактика преди експозиция (pre-exposure prophylaxis, PrEP) за намаляване на риска от придобита по полов път инфекция с HIV-1 при възрастни и юноши с повишен риск от заразяване с HIV-1, които са с тегло най-малко 35 kg (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Yeytuo трябва да се предписва от медицински специалист с опит в провеждането на профилактика на HIV.
Всяка инжекция трябва да се прилага от медицински специалист.
Трябва да се направи скрининг на всички хора за HIV-1 преди започване на лечение с ленакапавир, преди всяка следваща инжекция и допълнително според клиничната необходимост (вж. точки 4.3 и 4.4). Комбиниран антиген/антитяло тест и тест, базиран на HIV-РНК, трябва да са отрицателни. Предписващите лекари се съветват да направят и двата теста дори ако резултатът от теста, базиран на HIV-РНК, излезе след започване на лечение с ленакапавир. Ако не е налична комбинирана стратегия за изследване с двата теста, изследването трябва да следва местните ръководства.
Преди започване на лечение с Yeytuo медицинските специалисти трябва да идентифицират хората, за които е подходящо необходимото начално приложение и продължаване на схемата на прилагане на инжекции на всеки 6 месеца, и те трябва да бъдат посъветвани относно важността на спазването на графика с планирани посещения за приложение (вж. точка 4.4).
Дозировка
Схемата на прилагане при възрастни и юноши с тегло най-малко 35 kg се състои от необходимо начално приложение (подкожни инжекции и перорални таблетки), последвано от продължаващо приложение веднъж на всеки 6 месеца (подкожни инжекции) (таблица 1).
Пероралните таблетки могат да се приемат със или без храна (вж. кратката характеристика на продукта на Yeytuo таблетки).
Таблица 1: Схема на прилагане за начално приложение и продължаване на ленакапавир
| Време | |
| Доза ленакапавир: Начално приложениеа | |
| Ден 1 | 927 mg подкожна инжекция (2 x 1,5 ml инжекцииб)600 mg перорално (2 x 300 mg таблетки) |
| Ден 2 | 600 mg перорално (2 x 300 mg таблетки) |
| Доза ленакапавир: Продължаване | |
| На всеки 6 месеца(26 седмици)в+/- 2 седмици | 927 mg подкожна инжекция (2 x 1,5 ml инжекцииб) |
а Необходимо е придържане към пълната схема за начално приложение, състояща се от подкожни инжекции и перорални таблетки; ефикасността на ленакапавир е установена само при тази схема на прилагане.
б Две инжекции, като втората инжекция е най-малко на 5 сантиметра от първата инжекция (вж. „Начин на приложение“).
в От датата на последната инжекция.
Пропусната доза
Очаквани отложени инжекции
Ако по време на продължение на приложението се очаква планираната инжекция на 6 месеца да бъде отложена с повече от 2 седмици, временно може да се използват ленакапавир таблетки за перорална междинна бриджинг терапия (за период до 6 месеца, ако е необходимо) до възобновяване на инжекциите. Пероралната бриджинг терапия трябва да се започне в рамките на 26 до 28 седмици от последната инжекция. Схемата на прилагане е 300 mg (1 таблетка), приемани перорално веднъж на всеки 7 дни. Възобновете продължаващото инжекционно приложение в рамките на 7 дни след последната перорална доза (вж. таблица 1).
Пропуснати инжекции
През периода на продължаване на лечението, ако след последната инжекция са изминали повече от 28 седмици и не са приемани ленакапавир таблетки за перорална бриджинг терапия, започнете отново схемата на начално приложение от ден 1 (вж. таблица 1).
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага адаптиране на дозата ленакапавир при хора в старческа възраст. Съществуват ограничени данни от употребата на ленакапавир при хора на възраст 65 и повече години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата ленакапавир при хора с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 15 ml/min). Ленакапавир не е проучван при хора с терминален стадий на бъбречна болест (CrCl < 15 ml/min или на бъбречна заместителна терапия) (вж. точка 5.2), поради това ленакапавир трябва да се използва с повишено внимание при тези хора.
Чернодробно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата ленакапавир при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (клас A или B по Child-Pugh). Ленакапавир не е проучван при хора с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) (вж. точка 5.2), поради което ленакапавир трябва да се използва с повишено внимание при тези хора.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ленакапавир при деца и юноши с тегло под 35 kg не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Само за подкожно приложение.
Ленакапавир инжекции трябва да се прилага само подкожно в корема или бедрото (две инжекции, като втората инжекция е най-малко на 5 сантиметра от първата инжекция) от медицински специалист (вж. точка 6.6). Да НЕ се прилага интрадермално (вж. точка 4.4).
За указания относно приготвянето и приложението вижте „Указания за употреба“ в листовката.
„Указанията за употреба“ са налични и като карта в комплекта за инжектиране.
След прилагането на ленакапавир инжекция се образува подкожно депо на лекарството, като ленакапавир бавно се освобождава от мястото на приложение. При някои хора това може да доведе до образуване на възел на мястото на инжектиране (вж. точки 4.8 и 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Употреба при хора с неизвестен HIV-1 статус (вж. точка 4.4).
Едновременно приложение със силни индуктори на CYP3A, P-gp и UGT1A1, като:
-
антимикобактериални средства: рифампицин
-
антиконвулсанти: карбамазепин, фенитоин
-
растителни продукти: жълт кантарион (Hypericum perforatum)
(вж. точка 4.5).
Стратегия за профилактика
Yeytuo трябва да се използва само за предотвратяване на заразяване с HIV-1 при хора, за които е потвърдено, че са HIV-отрицателни. Отрицателният HIV-1 статус трябва да се потвърди преди започване на ленакапавир. Хората трябва да бъдат изследвани отново за HIV-1 преди всяка следваща инжекция на ленакапавир и допълнително според клиничната необходимост.
При съмнение за скорошни (< 1 месец) експозиции на HIV-1 или при наличие на клинични симптоми, съответстващи на остра HIV-1 инфекция, HIV-1 статусът трябва да се потвърди отново.
Yeytuo трябва да се използва за предотвратяване на заразяване с HIV-1 като част от стратегията за намаляване на риска от инфекции, предавани по полов път (ИПП). Трябва да се идентифицират хората, при които е подходящо необходимото начално приложение и продължаване на приложението чрез инжекции на всеки 6 месеца. Неспазването на необходимата схема на начално приложение и продължаващо лечение (вж. точка 4.2) може да доведе до заразяване с HIV-1. Хората трябва да се съветват и подкрепят относно спазването на схемата на прилагане на ленакапавир, прилагането на други мерки за предотвратяване на ИПП, както и относно важността на изследването за HIV-1 и други ИПП.
Средните плазмени концентрации на ленакапавир, свързани със значителна антивирусна активност, се достигат до ден 2 на необходимото начално приложение и се поддържат през дозовия интервал от 26 седмици (вж. точка 5.2). Точното време от започването на ленакапавир за HIV-1 PrEP до максимална защита срещу HIV-1 инфекция не е известно.
Риск от резистентност
Възможно е ленакапавир не винаги да е ефикасен за предотвратяване на инфекция с HIV-1 (вж. точка 5.1). Съществува риск от развиване на резистентност към ленакапавир, ако лицето се зарази с HIV-1 преди започване, докато получава или след прекратяване на Yeytuo. За свеждане на риска до минимум е от основно значение да се потвърди отрицателният HIV-1 статус преди всяка следваща инжекция, както и допълнително според клиничната необходимост. Yeytuo самостоятелно не представлява пълна схема за лечение на HIV-1 и се наблюдават мутации при някои хора с неоткрита инфекция с HIV-1, които са приемали само Yeytuo. При хората, за които е потвърдено, че имат HIV-1, трябва незабавно да се започне пълната схема на лечение за HIV-1 за намаляване на риска от развитие на резистентност.
Дълго действие
В системното кръвообращение на хората може да има остатъчни концентрации на ленакапавир за продължителни периоди (до 12 месеца или повече).
Тези концентрации може да повлияят на експозициите на други лекарствени продукти
(т.е. чувствителни CYP3A и/или P-gp субстрати), които са започнати в рамките на 9 месеца след последната доза ленакапавир, приложена подкожно (вж. точка 4.5).
Ако ленакапавир се прекрати и е клинично уместно да се продължи PrEP, трябва да се обмислят и започнат алтернативни форми на PrEP в рамките на 28 седмици от последната инжекция ленакапавир.
Реакции на мястото на инжектиране
Реакции на мястото на инжектиране при неправилно приложение
Неправилното приложение (интрадермална инжекция) се свързва със сериозни реакции на мястото на инжектиране, включително некроза и разязвяване. Yeytuo инжекции трябва да се прилагат само подкожно (вж. точка 4.2).
Бавно отзвучаващи или персистиращи възли и индурации на мястото на инжектиране Приложението на Yeytuo може да доведе до локални реакции на мястото на инжектиране (РМИ), включително възли и индурации. Медицинските специалисти трябва да информират пациентите, че може да е необходимо по-дълго време за отзвучаване на възлите и индурациите на мястото на инжектиране, отколкото други РМИ, или че може да не отзвучат (вж. точка 4.8). Механизмът на персистиране на възлите на мястото на инжектиране при някои хора не е напълно установен, но може да е свързан с персистирането на подкожните депа на лекарството и свързан с това отговор към чуждо тяло на мястото на инжектиране. Трябва да се провежда клинично наблюдение на РМИ, които не отзвучават.
Едновременно приложение на други лекарствени продукти
Не се препоръчва едновременно приложение с лекарствени продукти, които са умерени индуктори едновременно на CYP3A и P-gp (вж. точка 4.5).
Не се препоръчва едновременно приложение с лекарствени продукти, които са силни инхибитори едновременно на CYP3A, P-gp и UGT1A1 (т.е. всичките 3 пътя) (вж. точка 4.5).
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на инжекция, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на ленакапавир
Ленакапавир е субстрат на CYP3A, P-gp и UGT1A1. Силните индуктори на CYP3A, P-gp, и UGT1A1 може да понижат значително плазмените концентрации на ленакапавир, което може да доведе до намалена ефикасност на ленакапавир. Съпътстващото приложение на ленакапавир със силни индуктори на CYP3A, P-gp и UGT1A1 е противопоказано (вж. точка 4.3). Умерените индуктори на CYP3A и P-gp може да понижат плазмените концентрации на ленакапавир.
Съпътстващото приложение на ленакапавир с умерени индуктори на CYP3A и P-gp не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Силните инхибитори едновременно на CYP3A, P-gp и UGT1A1 (т.е. всичките 3 пътя) може да повишат значимо плазмените концентрации на ленакапавир, поради което едновременното приложение не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Силните инхибитори само на CYP3A4 или силните инхибитори едновременно на CYP3A4 и P-gp не водят до клинично значимо повишение на експозицията на ленакапавир.
Ефект на ленакапавир върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Ленакапавир е умерен инхибитор на CYP3A и инхибитор на P-gp. Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение на ленакапавир с чувствителен субстрат на CYP3A и/или P-gp с тесен терапевтичен индекс. Ленакапавир не е клинично значим инхибитор на протеина на резистентност на рака на гърдата (Breast cancer resistance protein, BCRP) и не инхибира транспортерите на органични аниони (organic anion-transporting polypeptides, OATP).
Клиничните данни за лекарствени взаимодействия на ленакапавир са от проучвания с ленакапавир за перорално приложение. Липсват клинични данни за лекарствени взаимодействия за ленакапавир за подкожно приложение.
Таблица 2: Взаимодействия между Yeytuo и други лекарствени продукти
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху концентрациите. Средна процентна промяна на AUC, Cmax | Препоръки относно едновременното приложение с Yeytuo |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА | ||
| Рифампицина,б(600 mg веднъж дневно) (силен индуктор на CYP3A и индуктор на P-gp и UGT) | Ленакапавир: AUC: ↓84%Cmax: ↓55% | Едновременното приложение е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Рифабутин Рифапентин | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на рифабутин или рифапентин може да понижи плазмените концентрации на ленакапавир. | Не се препоръчва едновременно приложение (вж. точка 4.4). |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Карбамазепин Фенитоин | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал или фенитоин с ленакапавир може да понижи плазмените концентрации на ленакапавир. | Едновременното приложение е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Окскарбазепин Фенобарбитал | Не се препоръчва едновременно приложение (вж. точка 4.4).Трябва да се обмислят алтернативни антиконвулсанти. | |
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху концентрациите. Средна процентна промяна на AUC, Cmax | Препоръки относно едновременното приложение с Yeytuo |
| РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ | ||
| Жълт кантарион (Hypericum perforatum) | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на жълт кантарион може да понижи плазмените концентрации на ленакапавир. | Едновременното приложение е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| АНТИРЕТРОВИРУСНИ СРЕДСТВА | ||
| Атазанавир/кобицистатб,в,г (300 mg/150 mg веднъж дневно) (силен инхибитор на CYP3A и инхибитор на UGT1A1 и P-gp) | Ленакапавир: AUC: ↑ 321%Cmax: ↑ 560% | Едновременното приложение на ленакапавир и силни инхибитори на CYP3A, P-gp и UGT1A1 не се препоръчва (вж. точка 4.4). |
| Ефавиренцб,в,г (600 mg веднъж дневно) (умерен индуктор на CYP3A и индуктор на P-gp) | Ленакапавир: AUC:↓ 56%Cmax:↓ 36% | Не се препоръчва едновременно приложение (вж. точка 4.4). |
| Кобицистатб,в,г (150 mg веднъж дневно) (силен инхибитор на CYP3A и инхибитор на P-gp) | Ленакапавир: AUC: ↑ 128%Cmax:↑ 110% | Не се налага адаптиране на дозата на ленакапавир. |
| Дарунавир/кобицистатб,в,г (800 mg/150 mg веднъж дневно) (силен инхибитор на CYP3A и инхибитор и индуктор на P-gp) | Ленакапавир: AUC:↑ 94%Cmax:↑ 130% | |
| Тенофовир алафенамидв,г (25 mg)(субстрат на P-gp) | Тенофовир алафенамид: AUC:↑ 32%Cmax:↑ 24%Тенофовире: AUC:↑ 47%Cmax:↑ 23% | Не се налага адаптиране на дозата на тенофовир алафенамид. |
| ЕРГО-ПРОИЗВОДНИ | ||
| Дихидроерготамин Ерготамин | Взаимодействието не е проучвано.Плазмените концентрации на тези лекарствени продукти може да са повишени при едновременно приложение с ленакапавир. | Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на дихидроерготамин или ерготамин с ленакапавир. |
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху концентрациите. Средна процентна промяна на AUC, Cmax | Препоръки относно едновременното приложение с Yeytuo |
| ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА-5 (PDE-5) | ||
| Силденафил Тадалафил Варденафил | Взаимодействието не е проучвано.Плазмената концентрацията на инхибитори на PDE-5 може да е повишена при едновременно приложение с ленакапавир. | Употреба на инхибитори на PDE-5 при белодробна артериална хипертония: Не се препоръчва едновременно приложение с тадалафил.Употреба на инхибитори на PDE-5 при еректилна дисфункция: Силденафил: Препоръчва се начална доза 25 mg.Варденафил: Не повече от 5 mgза период от 24 часа. Тадалафил: |
| КОРТИКОСТЕРОИДИ (за системно приложение) | ||
| Дексаметазон Хидрокортизон/кортизон | Взаимодействието не е проучвано.Плазмените концентрации на кортикостероидите може да са повишени при едновременно приложение с ленакапавир.Плазмените концентрации на ленакапавир може са понижени при едновременно приложение със системен дексаметазон. | Едновременното приложение на ленакапавир с кортикостероиди, чиито експозиции значително се повишават от инхибитори на CYP3A, може да повиши риска от синдром на Cushing и потискане на надбъбречната функция. Започнете с най-ниската начална доза и титрирайте внимателно, като проследявате за безопасност.Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на дексаметазон за системно приложение с ленакапавир, особено при дългосрочна употреба. Трябва да се обмислят алтернативни кортикостероиди. |
| HMG-CoA РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ | ||
| Ловастатин Симвастатин | Взаимодействието не е проучвано.Плазмените концентрации на тези лекарствени продукти може да са повишени при едновременно приложение с ленакапавир. | Започнете ловастатин и симвастатин с най-ниската начална доза и титрирайте внимателно, като проследявате за безопасност (напр. миопатия). |
| Аторвастатин | Не се налага адаптиране на дозата на аторвастатин. | |
| Питавастатинв,д (2 mg единична доза; едновременно или 3 дни след ленакапавир)(субстрат на OATP) | Питавастатин: AUC: ↔Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата питавастатин и розувастатин. |
| Розувастатинв,д (5 mg единична доза)(субстрат на BCRP и OATP) | Розувастатин: AUC:↑ 31%Cmax:↑ 57% | |
-
За употреба според необходимостта: но не повече от 10 mg на всеки 72 часа
-
За употреба веднъж дневно: дозата не трябва да превишава 2,5 mg
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху концентрациите. Средна процентна промяна на AUC, Cmax | Препоръки относно едновременното приложение с Yeytuo |
| АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Дигоксин | Взаимодействието не е проучвано.Плазмената концентрация на дигоксин може да се повиши при едновременно приложение с ленакапавир. | Препоръчва се повишено внимание и проследяване на терапевтичните концентрации на дигоксин. |
| СЕДАТИВНИ СРЕДСТВА/ХИПНОТИЦИ | ||
| Мидазоламв,д (2,5 mg единична доза; перорално; едновременно приложение)(субстрат на CYP3A) | Мидазолам:AUC: ↑ 259%Cmax: ↑ 94%1-хидроксимидазоламж: AUC: ↓ 24%Cmax: ↓ 46% | Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на мидазолам или триазолам с ленакапавир. |
| Мидазоламв,д (2,5 mg единична доза; перорално 1 ден след ленакапавир)(субстрат на CYP3A) | Мидазолам:AUC: ↑ 308%Cmax: ↑ 116%1-хидроксимидазоламж: AUC: ↓ 16%Cmax: ↓ 48% | |
| Триазолам | Взаимодействието не е проучвано.Плазмената концентрация на триазолам може да се повиши при едновременно приложение с ленакапавир. | |
| АНТИКОАГУЛАНТИ | ||
| Директни перорални антикоагуланти (DOAC)Ривароксабан Дабигатран Едоксабан | Взаимодействието не е проучвано.Плазмената концентрация на DOAC може да се повиши при едновременно приложение с ленакапавир. | Може да е необходимо адаптиране на дозата DOAC поради потенциалния риск от кървене. Направете справка в кратката характеристика на продукта на DOAC за допълнителна информация относно употребата в комбинация с умерени инхибитори на CYP3A и/или инхибитори на P-gp. |
| ПРОТИВОГЪБИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Вориконазолa,б,з (400 mg два пъти дневно/200 mg два пъти дневно)(силен инхибитор на CYP3A) | Ленакапавир: AUC:↑ 41%Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата на ленакапавир. |
| Итраконазол Кетоконазол | Взаимодействието не е проучвано.Плазмената концентрация на ленакапавир може да се повиши при едновременно приложение с итраконазол или кетоконазол. | |
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху концентрациите. Средна процентна промяна на AUC, Cmax | Препоръки относно едновременното приложение с Yeytuo |
| АНТАГОНИСТИ НА H2-РЕЦЕПТОРИТЕ | ||
| Фамотидинa,б (40 mg веднъж дневно, 2 часа преди ленакапавир) | Фамотидин: AUC:↑ 28%Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата на фамотидин. |
| ПЕРОРАЛНИ ИЛИ ДЪЛГОДЕЙСТВАЩИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Дългодействащи контрацептиви: Медроксипрогестерон ацетат ЕтоногестрелНоретистерон енантат | Наблюдаваните данни не показват клинично значими промени в експозицията на дългодействащи контрацептиви. | Не се налага адаптиране на дозата на пероралните или дългодействащи контрацептиви. |
| Перорални контрацептиви: Етинилестрадиол Прогестини | Взаимодействието не е проучвано.Плазмената концентрация на пероралните контрацептиви може да е повишена при едновременно приложение с ленакапавир. | |
| ПОЛОВИ ХОРМОНИ (феминизиращи или маскулинизиращи) | ||
| Естрадиол Тестостерон | Наблюдаваните данни не показват значими промени в експозицията на естрадиол и тестостерон. | Не се налага адаптиране на дозата на тези полови хормони. |
| Антиандрогени Прогестоген | Взаимодействието не е проучвано.Плазмените концентрации на тези лекарствени продукти може да са повишени при едновременно приложение с ленакапавир. | |
а На гладно.
б Това проучване е проведено с използване на единична доза ленакапавир 300 mg, приложена перорално. в След хранене.
г Тези антиретровирусни лекарствени продукти са сонди за посочените ензими/транспортери и не трябва да се прилагат едновременно с ленакапавир за PrEP.
д Това проучване е проведено с използване на единична доза ленакапавир 600 mg след натоварваща схема с 600 mg два пъти дневно за 2 дни; единични дози 600 mg ленакапавир са приложени перорално с всеки едновременно приложен лекарствен продукт.
е Тенофовир алафенамид се преобразува до тенофовир in vivo.
ж Основен активен метаболит на мидазолам.
з Това проучване е проведено с използване на натоварваща доза вориконазол 400 mg два пъти дневно за ден, последвана от 200 mg поддържаща доза два пъти дневно.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани относно дългосрочното действие на ленакапавир инжекция.
Ако жена планира бременност, трябва да бъдат обсъдени ползите и рисковете от започване или продължаване на Yeytuo по време на бременност.
Бременност
Има ограничени данни (за изхода на 130 случая на бременност) от употребата на ленакапавир при бременни жени. Честотата на нежелан изход от бременността при участничките, които получават Yeytuo, е сходна със съобщената фонова честота.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Употребата на Yeytuo по време на бременност може да се обмисли само ако потенциалната полза превишава потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Ленакапавир присъства в кърмата. Ленакапавир е открит в много ниски нива при новородени, кърмени от майки, които са забременели, докато получават Yeytuo (вж. точка 5.2). Има недостатъчна информация за ефектите на ленакапавир при новородени/кърмачета.
Употребата на Yeytuo по време на кърмене може да се обмисли, ако очакваната полза превишава потенциалния риск за детето.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на ленакапавир върху фертилитета при мъже или жени. Проучванията при животни не показват ефекти на ленакапавир върху фертилитета при мъжките или женските животни (вж. точка 5.3).
Очаква се Yeytuo да не повлиява или да повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честата нежелана реакция в PURPOSE 1 и PURPOSE 2 е реакция на мястото на инжектиране (съответно 71% и 85%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Честотата е дефинирана като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3: Табличен списък на нежеланите реакции
| Честотаa | Нежелана реакция |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | Реакции на мястото на инжектиранеб |
a Честота, базирана на всички нежелани събития в PURPOSE 1 и PURPOSE 2 (вж. точка 5.1), приписани на ленакапавир (или на процедурата) от изследователя.
б Включва възли на мястото на инжектиране, болка, индурация, еритем, подуване, пруритус, образуване на синини, затопляне, промяна на цвета, оток, язва, хематом, хеморагия и дискомфорт.
Описание на нежеланите реакции, свързани с инжекцията
Локални реакции на мястото на инжектиране (РМИ)
PURPOSE 1
В PURPOSE 1 при 71% от участниците, получаващи ленакапавир, се наблюдават РМИ в сравнение с 38% от участниците, получаващи инжекции плацебо (и емтрицитабин/тенофовир алафенамид [FTC/TAF] или емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат [FTC/TDF]).
Повечето участници, получаващи ленакапавир, имат леки (степен 1, 50%) или умерени (степен 2, 21%) по тежест РМИ. Съобщава се за степен 3 РМИ при 4 (0,2%) от участниците,
включително язва и възел. Ленакапавир е прекратено поради РМИ при 4 (0,2%) от участниците.
Възли: Съобщава се за възли на мястото на инжектиране при 66% от участниците, които получават ленакапавир, като те отзвучават по-бавно, отколкото другите РМИ. Медианата на продължителността на персистиране на възлите е 274 (180, 407) дни. От събитията с възли на мястото на инжектиране, свързани с инжекциите в ден 1 на ленакапавир, 70% отзвучават в рамките на период с медиана 276 дни.
Други РМИ: Другите РМИ, съобщени при 2% от участниците, които получават ленакапавир, са болка (34%), подуване (5%), индурация (4%) и пруритус (3%). Медианата на продължителността на РМИ, с изключение на възли и индурации, е 9 (от 4 до 30) дни.
PURPOSE 2
В PURPOSE 2 при 85% от участниците, получаващи ленакапавир, се наблюдават РМИ в сравнение със 70% от участниците, получаващи инжекции плацебо (и FTC/TDF). Повечето участници имат леки (степен 1, 66%) или умерени (степен 2, 18%) по тежест РМИ. Съобщава се за степен 3 РМИ при 14 (0,6%) от участниците, и те включват язва, болка, еритем, оток и дерматит. Ленакапавир е прекратен поради РМИ при 26 (1,2%) от участниците.
Възли: Съобщава се за възли на мястото на инжектиране при 65% от участниците, като те отзвучават по-бавно, отколкото другите РМИ. Медианата на продължителността на персистиране на възлите е 239 (163, 362) дни. От събитията с възли на мястото на инжектиране, свързани с инжекциите в ден 1 на ленакапавир, 70% отзвучават в рамките на период с медиана 269 дни.
Други РМИ: Другите РМИ, съобщени при повече от 2% от участниците, които получават ленакапавир, са болка (58%), еритем (18%), индурация (16%), подуване (7%), пруритус (4%), образуване на синини (3%) и затопляне (2%). Медианата на продължителността на РМИ, с изключение на възли и индурации, е 4 (от 2 до 8) дни.
Педиатрична популация
Безопасността на ленакапавир е оценена при 59 юноши на възраст от 16 до < 18 години, с тегло
≥ 35 kg в PURPOSE 1 и PURPOSE 2. Нежеланите реакции при юноши са съпоставими с наблюдаваните при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случаи на предозиране хората трябва да се проследяват за признаци или симптоми на нежелани реакции (вж. точка 4.8). Лечението на предозиране на Yeytuo включва общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничното състояние на лицето. Тъй като ленакапавир се свързва във висока степен с протеини, е малко вероятно той да може значимо да се отстранява чрез диализа.
Фармакологични свойства - Yeytuo 464 mg
Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системно приложение; други антивирусни средства, ATC код: J05AX31
Механизъм на действие
Ленакапавир е многоетапен, селективен инхибитор на функцията на капсида на HIV-1, който пряко се свързва с интерфейса между субединиците на капсидния протеин (CA). Ленакапавир инхибира репликацията на HIV-1 чрез повлияване на множество основни етапи в жизнения цикъл на вируса, включително медиирания от капсида ъптейк на HIV-1 провирусна ДНК в ядрото (като блокира протеините за импортиране в ядрото, които се свързват с капсида), асемблирането и освобождаването на вируса (като повлиява Gag/Gag-Pol функцията, намалявайки производството на CA субединици) и образуването на ядрото на капсида (като намалява степента на свързване на субединиците на капсида, водещо до неправилно формирани капсиди).
Антивирусна активност и селективност in vitro
Антивирусната активност на ленакапавир при лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, PBMC, първични моноцити/макрофаги и CD4+ T-лимфоцити. Стойностите на EC50 и селективността (CC50/EC50) варират съответно от
30 до 190 pM и 140 000 до > 1 670 000 за див тип (WT) на вируса HIV-1. Коригираната за протеини EC95 на ленакапавир е 4 nM (3,87 ng на ml) в MT-4 T-клетъчната линия за WT HIV-1 вирус.
Ленакапавир показва антивирусна активност в клетъчна култура срещу всички HIV-1 групи (M, N, O), включително подтипове A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Ленакапавир е от 15 до 25 пъти по-малко активен срещу HIV-2 изолати в сравнение с HIV-1. Резистентност
В клетъчна култура
В клетъчна култура са селектирани HIV-1 варианти с намалена чувствителност към ленакапавир. In vitro селекциите за резистентност с ленакапавир идентифицират 7 мутации в CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S и T107N самостоятелно или в двойна комбинация.
Фенотипната чувствителност към ленакапавир е намалена от 4 до > 3 226 пъти в сравнение с вируса WT.
В клинични изпитвания
Съобщава се за 2 инцидентни инфекции (възникнали след започване на ленакапавир за HIV-1 PrEP) при участниците в групата на ленакапавир в изпитването PURPOSE 1. Двете инцидентни инфекции възникват след времето на първичния анализ. Генотипизирането на вируса при един от участниците не показва свързани с резистентност към ленакапавир капсидни субституции. Вторият участник е с вирусни товари, които са твърде ниски за генотипизиране.
Наблюдавани са 3 инцидентни инфекции при участниците в групата на ленакапавир в изпитването PURPOSE 2. Едната от инфекциите възниква след времето на първичния анализ.
Вируси със свързани с резистентност към ленакапавир капсидни субституции са открити при 3 от участниците – 2 с N74D и 1 с Q67H/K70R.
Кръстосана резистентност
Антивирусната активност на ленакапавир in vitro е установена срещу широк спектър от мутации, насочени към HIV-1 сайта, и получени от пациенти HIV-1 изолати с резистентност към 4-те основни класа антиретровирусни средства (NRTI, NNRTI, INSTI и PI; n = 58), както и към вируси, резистентни към инхибитори на съзряването (n = 32) и към вируси, резистентни към класа инхибитори на навлизането (entry inhibitor, EI) (фостемсавир, ибализумаб, маравирок и енфувиртид; n = 42). Тези данни показват, че ленакапавир запазва пълна активност срещу всички тествани варианти, демонстрирайки неприпокриващ се профил на резистентност. Освен това антивирусната активност на ленакапавир в изолати на пациенти не се повлиява от наличието на естествено налични Gag полиморфизми.
Ефекти върху електрическата активност на сърцето (електроокардиограма)
В задълбочено проучване с паралелен дизайн по отношение на QT/QTc ленакапавир не оказа клинично значим ефект върху QTcF интервала. При супратерапевтични експозиции на ленакапавир (16 пъти по-високи от терапевтичните експозиции на ленакапавир) прогнозираното средно (горен 90% доверителен интервал) удължаване на QTcF интервала е 2,6 (4,8) msec и няма връзка (p = 0,36) между наблюдаваните плазмени концентрации на ленакапавир и промените в QTcF.
Клинични данни
Ефикасността и безопасността на ленакапавир за предотвратяване на заразяването с HIV-1 са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, активно-контролирани, многонационални изпитвания (PURPOSE 1 и PURPOSE 2).
PURPOSE 1
Това проучване е проведено при сексуално активни цисжени. Участничките са рандомизирани да получават ленакапавир съгласно препоръчителната схема на прилагане (вж. таблица 1, точка 4.2; n = 2 134), веднъж дневно FTC/TAF (n = 2 136) или веднъж дневно FTC/TDF
(n = 1 068) в съотношение 2:2:1.
Медианата на възрастта на участничките е 21 години (диапазон: 16 – 26 години); като 99,9% са чернокожи. Характеристиките на изходното ниво при рандомизираните участнички са сходни с тези на популацията, при която е проведен скринингът.
Ефикасността на ленакапавир е установена чрез сравняване на честотата на HIV-1 в групата на ленакапавир спрямо честотата на HIV-1 в групата на FTC/TDF. Инцидентни HIV-1 инфекции не са наблюдавани при никоя от участничките (0%) в групата на ленакапавир в сравнение с 16 (1,5%) участнички в групата на FTC/TDF. Ленакапавир показва превъзходство със 100% намаление на риска от заразяването с HIV-1 спрямо FTC/TDF (таблица 4).
Таблица 4: Общо резултати за инфекция с HIV-1 в PURPOSE 1
| Ленакапавирn = 2 134 | FTC/TDF n = 1 068 | Коефициент на риск (95% CI) | |
| Човекогодини | 1 939 | 949 | - |
| HIV-1 инфекции (честота на100 човекогодини) | 0(0,00) | 16(1,69) | Ленакапавир/FTC/TDF: 0,000 (0,000; 0,101)p < 0,0001 |
CI = доверителен интервал
PURPOSE 2
Това проучване е проведено при сексуално активни цисмъже, трансжени, трансмъже и небинарни участници. Участниците са рандомизирани да получават ленакапавир съгласно препоръчителната схема на прилагане (вж. таблица 1, точка 4.2; n = 2 179) или веднъж дневно FTC/TAF (n = 1 086) в съотношение 2:1.
Медианата на възрастта на участниците е 29 години (диапазон: 17 – 74); 33% са бели; 27% са чернокожи, 13% са азиатци; 63% са испано-/латиноамериканци; 22% са идентифицирани като такива с обърнат пол (трансжени, трансмъже и небинарни хора); 1% са над 65 години.
Характеристиките на изходното ниво при рандомизираните участници са сходни с тези на популацията, при която е проведен скринингът.
Ефикасността на ленакапавир е установена чрез сравняване на честотата на HIV-1 в групата на ленакапавир спрямо честотата на HIV-1 в групата на FTC/TDF. Инцидентни HIV-1 инфекции са наблюдавани при 2 (0,1%) от участниците в групата на ленакапавир в сравнение с 9 (0,8%) от участниците в групата на FTC/TDF. Ленакапавир показва превъзходство с 89% намаление спрямо FTC/TDF (таблица 5). HIV-1 инфекции при двама от участниците, получаващи ленакапавир, са диагностицирани с използване на стандартно серологично изследване за HIV.
Таблица 5: Общо резултати за инфекция с HIV-1 в PURPOSE 2
| Ленакапавирn = 2 179 | FTC/TDF n = 1 086 | Коефициент на риск (95% CI) | |
| Човекогодини | 1 938 | 967 | - |
| HIV-1 инфекции (честота на 100 човекогодини) | 2(0,1) | 9(0,93) | Ленакапавир/ FTC/TDF: 0,111 (0,024; 0,513)p = 0,00245 |
CI = доверителен интервал
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ленакапавир в една или повече подгрупи на педиатричната популация при предотвратяване на HIV-1 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Подкожно приложение
Абсолютната бионаличност на ленакапавир след подкожно приложение е 91% въз основа на популационен фармакокинетичен анализ. При подкожно приложение ленакапавир образува депо от лекарството, като ленакапавир се освобождава бавно от мястото на приложение и пиковите плазмени концентрации се наблюдават 84 дни след прилагане на дозата.
Перорално приложение
След перорално приложение ленакапавир се абсорбира с пикови плазмени концентрации приблизително 4 часа след прилагането на ленакапавир. Абсолютната бионаличност след перорално приложение на ленакапавир е ниска въз основа на популационен фармакокинетичен анализ (приблизително от 4 до 7%). Ленакапавир е субстрат на P-gp.
AUC, Cmax и Tmax на ленакапавир са сравними след прием на храна с ниско съдържание на мазнини (~400 kcal, 25% мазнини) или високо съдържание на мазнини (~1 000 kcal, 50% мазнини) в сравнение с прием на гладно. Перорално ленакапавир може да се прилага независимо от приема на храна.
Фармакокинетични показатели
Изчислените популационни фармакокинетични показатели на ленакапавир след перорално и подкожно приложение при възрастни и юноши (с тегло най-малко 35 kg) са представени в таблица 6. Сходни експозиции се постигат, когато ленакапавир се прилага подкожно в областта на корема или бедрото.
Таблица 6: Фармакокинетични показатели на ленакапавир след перорално и подкожно приложение при възрастни и юноши, получаващи Yeytuo
| Параметър Средно (%CV)a,б | Ден 1 до края на седмица 26 | Стационарно състояние |
| AUCtau (h•ng/ml) | 188 112 (41,0) | 257 332 (38,7) |
| Cmax (ng/ml) | 73,8 (55,6) | 82,5 (48,4) |
| Ctrough (ng/ml) | 27,0 (58,3) | 37,0 (60,7) |
CV = коефициент на вариация
a Симулирани експозиции с използване на популационен ФК анализ.
б Средните плазмени концентрации на ленакапавир достигат коефициент на инхибиране 4 (IQ4; 4 пъти по-висок от коригираната за протеин 95% ефективна концентрация in vitro), свързан със значителна антивирусна активност, до ден 2 от необходимото начално приложение и се поддържа над IQ4 през дозовия интервал 26 седмици.
Разпределение
Обемът на разпределение на ленакапавир в стационарно състояние е 1 657 литра въз основа на популационен фармакокинетичен анализ. Ленакапавир се свързва във висока степен с плазмените протеини (99,8%).
Биотрансформация
След единична интравенозна доза радиоизотопно маркиран ленакапавир при здрави участници 76% от общата радиоактивност се възстановява във фецеса и < 1% в урината. Непромененият ленакапавир е преобладаващата част в плазмата (69%) и фецеса (33%). Метаболизмът играе по-малка роля при елиминирането на ленакапавир. Ленакапавир се метаболизира чрез оксидиране, N-деалкилиране, хидрогениране, амидна хидролиза, глюкурониране, конюгиране с хексоза, конюгиране с пентоза и конюгиране с глутатион; предимно чрез CYP3A и UGT1A1. Никой отделен циркулиращ метаболит не представлява > 10% от свързаната с лекарството плазмена експозиция.
Елиминиране
Медианата на полуживот след перорално и подкожно приложение варира съответно от
10 до 12 дни и от 8 до 12 седмици. Системният клирънс на ленакапавир е 3,4 l/h въз основа на популационен фармакокинетичен анализ.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката на единична доза ленакапавир след перорално приложение е нелинейна и по-малко от пропорционална на дозата в рамките на дозовия диапазон от 50 до 1 800 mg.
Фармакокинетиката на единична доза ленакапавир след подкожна инжекция (309 mg/ml) е пропорционална на дозата в рамките на дозовия диапазон от 309 до 927 mg.
Други специални популации
Възраст, пол, полова идентичност, раса, етническа принадлежност и тегло Популационните фармакокинетични анализи с използване на данни от изпитвания при възрастни, включително ограничен брой участници в старческа възраст (n = 19;
≥ 65 до 78 години), и юноши с тегло най-малко 35 kg не идентифицират клинично значими разлики в експозицията на ленакапавир, дължащи се на възраст, пол, определен при раждането, полова идентичност, раса, етническа принадлежност или тегло.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на единична перорална доза 300 mg ленакапавир е оценена в специално изпитване фаза 1 при участници с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh). Средните експозиции на ленакапавир (общ и несвързан) са съответно от
1,47 до 2,84 пъти и от 2,61 до 5,03 пъти по-високи за AUCinf и Cmax при участниците с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. Това повишение обаче не се счита за клинично значимо въз основа на съотношението експозиция-отговор на ленакапавир. Фармакокинетиката на ленакапавир не е проучвана при лица с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на единична доза ленакапавир 300 mg е оценена в специално проучване при участници с тежка степен на бъбречно увреждане (изчислен креатининов клирънс ≥ 15 и
< 30 ml/минута). Експозициите на ленакапавир са повишени (съответно 84% и 162% за AUCinf и Cmax) при участниците с тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция, но повишението не се счита за клинично значимо.
Фармакокинетиката на ленакапавир не е проучвана при лица с терминален стадий на бъбречна болест, включително при пациентите на диализа (вж. точка 4.2). Тъй като ленакапавир е приблизително 99,8% свързан с протеини, не се очаква диализата да промени експозициите на ленакапавир.
Бременност
Не са наблюдавани клинично значими промени в експозицията на ленакапавир по време на бременност и след раждане в сравнение с експозициите на ленакапавир при участнички, които не са бременни.
Лактация
Медианата (Q1, Q3) на съотношението кърма/плазма на концентрацията на ленакапавир при майката при участнички (n = 102 съответстващи двойки), които получават Yeytuo, е 0,52 (0,38; 0,77). Медианата (Q1, Q3) на плазмената концентрация при кърмачето (n = 98) е 1,63 ng/ml (0,87; 2,85) в сравнение с медианата (Q1, Q3) на съответстващата плазмена концентрация при майката (n = 96) 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Медианата (Q1, Q3) на плазменото съотношение кърмаче/майка на ленакапавир при кърмачета (n = 98 съответстващи двойки), кърмени от участнички, получаващи Yeytuo, е 0,02 (0,01; 0,05).
Фармацевтични данни - Yeytuo 464 mg
4 години
От микробиологична гледна точка, инжекциите трябва да се прилагат незабавно след изтегляне на разтвора в спринцовките. Химична и физична стабилност по време на употреба са доказани за 4 часа при 25°C извън опаковката.
Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение в периода на използване са отговорност на потребителя.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
Инжекциите Yeytuo се предлагат в два различни комплекта. Комплектът за инжектиране с игла за изтегляне съдържа:
-
2 флакона от прозрачно стъкло, всеки съдържащ 1,5 ml инжекционен разтвор. Флаконите са запечатани с гумена запушалка от бутилов еластомер и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче;
-
2 игли за изтегляне (18G, 40 mm), 2 спринцовки за еднократна употреба и 2 обезопасени инжекционни игли за подкожна инжекция (22G; 13 mm).
Комплектът за инжектиране с обезопасена игла за изтегляне съдържа:
-
2 флакона от прозрачно стъкло, всеки съдържащ 1,5 ml инжекционен разтвор. Флаконите са запечатани с гумена запушалка от бутилов еластомер и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче;
-
2 обезопасени игли за изтегляне (18G, 40 mm), 2 спринцовки за еднократна употреба и
2 обезопасени инжекционни игли за подкожна инжекция (22G; 13 mm).
Комплектът за инжектиране с игла за изтегляне съдържа игли за изтегляне, които могат да бъдат доставени със или без предпазител. Наличието или отсъствието на предпазител не променя начина на приготвяне на инжекцията Yeytuo.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Използвайте асептична техника. Преди приложение проверете визуално разтвора във флакона за видими частици и промяна на цвета. Yeytuo инжекция е жълт до кафяв разтвор. Не използвайте Yeytuo инжекция, ако разтворът е с променен цвят или съдържа видими частици. След като разтворът бъде изтеглен от флаконите, подкожните инжекции трябва да се приложат възможно най-скоро.
Компонентите на комплекта с инжекцията са само за еднократна употреба. Иглата 18G е само за изтегляне. За пълната доза са необходими две инжекции по 1,5 ml.
Пълни указания за употреба и работа с Yeytuo инжекция са предоставени в листовката (вж.
„Указания за употреба“).