Byfavo 50 mg - Powder for concentrate for solution for injection/infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Byfavo 50 mg
Ремимазолам 50 mg е показан при възрастни интравенозно за въвеждане във и поддържане на обща анестезия.
Ремимазолам трябва да се прилага само в болници или подходящо оборудвани дневни стационари от лекари, обучени да прилагат анестезия.
Циркулаторната и дихателна функции трябва непрекъснато да се наблюдават (напр. чрез електрокардиограма (ЕКГ), пулсова оксиметрия) и винаги трябва да има на разположение средства за поддържане на проходимостта на дихателните пътища, за изкуствена вентилация и други средства за провеждане на реанимация (вж. точка 4.4).
Дозировка
Дозата Byfavo трябва да се определи индивидуално въз основа на отговора на пациента и използваната премедикация.
Обикновено в комбинация с Byfavo се предлагат допълнителни опиоидни аналгетични средства.
Въвеждане в анестезия
Скоростта на инфузията ремимазолам трябва да се настрои на 6 mg/min и да се оценява спрямо отговора на пациента, докато клиничните признаци покажат началото на анестезията и, когато е необходимо, може да се повишава постепенно до максимум 12 mg/min.
При повечето възрастни пациенти вероятно ще са необходими 10-40 mg Byfavo.
Поддържане на анестезия
Анестезията се поддържа с прилагане на ремимазолам чрез непрекъсната инфузия.
Препоръчителната начална доза за поддържане на анестезия е 1 mg/min ремимазолам, при диапазон от 0,1-2,5 mg/min за поддържане на задоволителна анестезия въз основа на клиничната преценка.
За поддържане на анестезия по време на инфузията могат да се поставят допълнителни болуси по 6 mg за една минута в зависимост от клиничната необходимост. В рамките на 60 минути могат да се приложат максимум три (3) болуса с интервал от поне 5 минути помежду им.
Към края на оперативната намеса (напр. 15 минути преди края) дозата ремимазолам може да се титрира низходящо за по-лесно и бързо възстановяване от ефекта на анестезията.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст, пациенти с физикален статус по скалата на Американското дружество на анестезиолозите (American Society of Anesthesiologists Physical Status, ASA-PS) III-IV и пациенти с телесно тегло < 50 kg
Пациентите в старческа възраст и пациентите с ASA-PS III-IV може да са по-чувствителни към ефектите на анестетиците . Поради това е от особено значение преди приложение на ремимазолам да се направи внимателна оценка на общото състояние на пациентите ≥ 65 години и/или с ASA-PS III-IV, особено с ниско телесно тегло (< 50 kg), когато се взема решение за индивидуални корекции на дозата при тези пациенти (вж. точка 4.4). Трябва да се обмисли начална доза към долната граница на диапазона.
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата, при която и да е степен на бъбречно увреждане (включително при пациенти със скорост на гломерулна филтрация [GFR] <15 ml/min).
Чернодробно увреждане
Ензимът (карбоксилестераза-1 [CES-1]), отговорен за метаболизма на ремимазолам се намира предимно в черния дроб, а клирънсът на ремимазолам се повлиява с нарастване на степента на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека (скор 5 и 6 по скалата на Child-Pugh) или умерена (скор 7 до 9 по скалата на Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане. При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (скор 10 до 15 по скалата на Child-Pugh; данни само от 3 участници в клинични изпитвания), клиничните ефекти могат да бъдат по-изразени и да траят по-дълго време, отколкото при здрави участници. Не се изискват корекции на дозата, но трябва да се обърне особено внимание на времето на титриране на дозите, като ремимазолам трябва да се титрира внимателно, до постигане на ефект при тези пациенти (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ремимазолам при деца и юноши на възраст от 0 до <18 години все още не са установени. Липсват данни.
Други популации
Безопасността и ефикасността на ремимазолам при пациенти, подложени на интракраниална операция, и пациенти с вече съществуващи когнитивни разстройства все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Ремимазолам е предназначен за интравенозно приложение. Преди употреба ремимазолам трябва да се реконституира и разреди с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество, други бензодиазепини или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Нестабилна миастения гравис.
Нежелани реакции от страна на сърдечносъдовата и дихателата система
Съобщени са нежелани реакции от страна на сърдечносъдовата и дихателата система при употребата на ремимазолам, включително респираторна депресия, брадикардия и хипотония. Приложението на ремимазолам може да бъде свързано с преходно повишаване на сърдечната честота (10-20 удара в минута), което да започне най-рано 30 секунди след началото на прилагането. Това повишаване на сърдечната честота съвпада с понижение на кръвното налягане и може да повлияе на корекцията на QT интервала с оглед на сърдечната честота, като премине в леко удължаване на QTcF през първите няколко минути след прилагане на дозата.
Необходимо е да се обърне специално внимание при пациенти в старческа възраст (≥ 65-годишна възраст), при пациенти с нарушена дихателна и/или сърдечна функция или при пациенти с влошено общо здравословно състояние (вж. точка 4.2).
Съпътстваща употреба на опиоиди
Съпътстващата употреба на ремимазолам и опиоиди може да доведе до респираторна депресия, кома и смърт. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с продължителна употреба на опиоиди; не трябва да се счита, че тези ефекти ще бъдат отслабени (вж. точка 4.5).
Съпътстващ прием на алкохол/депресанти на централната нервна система (ЦНС)
Трябва да се избягва съпътстващата употреба на ремимазолам с алкохол или/и депресанти на ЦНС. Трябва да се избягва приемът на алкохол 24 часа преди приложението на ремимазолам. Такава съпътстваща употреба има потенциала да засилва клиничните ефекти на ремимазолам, включително с възможна поява на респираторна депресия (вж. точка 4.5).
Дългосрочна употреба на депресанти на ЦНС
Пациентите, които са на дългосрочна терапия с бензодиазепини (напр. за инсомния или тревожни разстройства), може да развият толерантност към седативните/хипнотичните ефекти на ремимазолам. Следователно за постигане на желаното ниво на анестезия може да е необходима по-голяма кумулативна доза ремимазолам. Сходен ефект е възможно да се наблюдава и с други депресанти на ЦНС. Препоръчва се да се следва схемата на титриране, посочена в точка 4.2, и да се титрира с покачване на дозата въз основа на отговора на пациента до постигане на желаната дълбочина на анестезия (вж. точка 4.5).
Наблюдение
Ремимазолам трябва да се прилага само от медицински специалисти, обучени да прилагат анестезия в условия, подходящо оборудвани за наблюдение и подпомагане на дихателната и сърдечносъдовата функция. Персоналът, който ще прилага ремимазолам, трябва да бъде подходящо обучен за разпознаването и справянето с очаквани нежелани реакции, включително провеждане на кардиопулмонална ресусцитация (вж. точка 4.2). Лекарят трябва също да е запознат с типичното време, необходимо на пациентите да се възстановят от ефектите на
ремимазолам и съпътстващия опиоид, използван в клиничните изпитвания (вж. точка 5.1), но то може да варира при отделните пациенти. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно, докато медицинският специалист прецени, че са се възстановили в достатъчна степен.
Амнезия
Ремимазолам може да причини антероградна амнезия. По-продължителната амнезия, може да породи проблеми при амбулаторни пациенти, които са планирани за изписване след интервенцията. След като им е прилаган ремимазолам, пациентите трябва да бъдат оценени и изписани от болницата или освободени от кабинета от своя лекар само след подходяща консултация и съдействие.
Чернодробно увреждане
Възможно е клиничните ефекти да са по-изразени и продължителни при пациенти с тежко чернодробно увреждане поради намален клирънс (вж. точка 5.2). Възможно е тези пациенти да са по-податливи на респираторна депресия (вж. точка 4.8).
Миастения гравис
Трябва да се обърне особено внимание, когато ремимазолам се прилага на пациент с миастения гравис (вж. точка 4.3).
Злоупотреба с лекарства и физическа зависимост
Има потенциална възможност за злоупотреба с ремимазолам и развитие на зависимост към него. Това трябва да се има предвид, когато се предписва или прилага ремимазолам, когато са налице опасения за повишен риск от неправилна употреба или злоупотреба.
Делириум
Постоперативен делириум и свързани с него невропсихични събития възникват с честота в диапазона от 4 до 53,3% според различни публикувани проучвания със средства за седация или за анестезия, използвани при операция или дълбока седация при интензивни грижи. Рисковите фактори включват, не са ограничени до старческа възраст, вече съществуващи когнитивни разстройства, продължителност и дълбочина на анестезията или седацията, по-високи дози дългодействащи бензодиазепини, метаболитни разстройства като диабет, електролитни разстройства, хипоксия, хиперкапния, хипотония и инфекции. Въпреки че не е известно дали ремимазолам сам по себе си може да причини или да допринесе за риска от постоперативен делириум, трябва да се използва най-ниската ефективна доза. Ако възникне постоперативен делириум, наред с подходящото лечение на самия делириум, трябва подходящо да се лекуват и всички имащи отношение рискови фактори. Пациентите не трябва да се изписват преди пълното възстановяване на когнитивните им способности поради потенциалeн риск например от злополуки.
Парадоксални реакции
При употреба на бензодиазепини се съобщава за парадоксални реакции, като възбуда, неволеви движения (включително тонично-клонични конвулсии и тремор на мускулите), хиперактивност, враждебност, гневни изблици, агресивност, пароксизмална възбуда и нападение. Тези реакции по-често възникват при пациенти в старческа възраст при прилагане на високи дози и/или когато инжекцията е поставена бързо.
Удължен ефект на лекарствения продукт
При някои пациенти постоперативно се наблюдава удължен ефект на ремимазолам след края на приложението (седация, време до възстановяване на ориентацията). Това се случва по-често при пациенти в старческа възраст (> 65 години), тези с ASA III-IV и получаващите ремимазолам в по-високи дози през последния час на анестезията (вж. точка 4.8).
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа 198 mg декстран 40 за инжекции във всеки 50 mg флакон. Декстраните може да причинят анафилактични/анафилактоидни реакции при някои пациенти.
Фармакокинетични лекарствени взаимодействия
Ремимазолам се метаболизира от CES, тип 1A. Не са провеждани in vivo проучвания за лекарствени взаимодействия. In vitro данните са обобщени в точка 5.2.
Фармакодинамични лекарствени взаимодействия
Засилена седация с депресанти на ЦНС и опиоиди
Съпътстващото приложение на ремимазолам с опиоиди и депресанти на ЦНС, включително алкохол, е вероятно да доведе до засилена седация и кардиореспираторна депресия. Примерите включват опиоидни производни (използвани като аналгетици, антитусивни лекарства или субституираща терапия), антипсихотици, други бензодиазепини (използвани като анксиолитици или хипнотици), барбитурати, пропофол, кетамин, етомидат, седативни антидепресанти, по-старо поколение блокери на Н1-хистаминовите рецептори и централно действащи антихипертензивни лекарствени продукти.
Съпътстващата употреба на ремимазолам и опиоиди може да доведе до дълбока седация и респираторна депресия. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поява на респираторна депресия и да се следи дълбочината на седацията/анестезията (вж. точка 4.2 и 4.4).
Трябва да се избягва прием на алкохол 24 часа преди приложението на ремимазолам, тъй като той може значително да засили седативния ефект на ремимазолам (вж. точка 4.4).
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на ремимазолам при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Byfavo по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали ремимазолам и неговият основен метаболит (CNS7054) се екскретират в кърмата. Наличните токсикологични данни при животни показват екскреция на ремимазолам и CNS7054 в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата; поради това трябва да се избягва прилагането на ремимазолам при майки кърмачки. Ако е необходимо да се приложи ремимазолам, се препоръчва спиране на кърменето в продължение на 24 часа след края на приложението.
Фертилитет
Липсват данни по отношение на ефектите на ремимазолам върху фертилитета при хора. При проучвания при животни не е установен ефект върху чифтосването или фертилитета при третиране с ремимазолам (вж. точка 5.3).
Ремимазолам повлиява в голяма степен способността за шофиране и работа с машини. Преди приема на ремимазолам пациентът трябва да бъде предупреден да не шофира и да не работи с машини, докато не се възстанови напълно. Лекар трябва да прецени дали на пациента може да бъде позволено да си отиде вкъщи и да възобнови нормалните си дейности. Препоръчва се на пациента да му бъдат дадени подходящи съвети и да му бъде оказано съдействие, когато ще се връща вкъщи след изписването (вж. точка 4.4).
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции при пациенти, получили ремимазолам интравенозно за обща анестезия, са хипотония (51 %), гадене (22,1 %), повръщане (15,2 %) и брадикардия (12,8 %). Трябва да се вземат предпазни мерки по отношение на безопасността в случай на поява на хипотония и брадикардия в клиничната практика (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, свързани с интравенозно приложен ремимазолам, наблюдавани при контролирани клинични изпитвания при обща анестезия, са представени в табличен вид по-долу в Таблица 1 съгласно системо-органен клас и честота по MedDRA. В рамките на всяка категория по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по степен на сериозност. Категориите по честота са както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000),
и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Табличен списък на нежеланите реакции
| Нарушения на имунната система С неизвестна честота | Анафилактична реакция |
| Психични нарушенияЧести | Възбуда |
| Нарушения на нервната система Чести | Главоболие Замаяност |
| Сърдечни нарушенияМного чести | Брадикардия1* |
| Съдови нарушенияМного чести | Хипотония2* |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушенияЧести Нечести | Респираторна депресия3* Хълцане |
| Стомашно-чревни нарушения Много честиМного чести Нечести | Гадене ПовръщанеГлосоптоза |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложениеЧестиЧести Нечести | ВтрисанеУдължен лекарствен ефект4* Хипотермия |
1 Брадикардия обхваща следните идентифицирани събития: брадикардия, синусова брадикардия и намалена сърдечна честота.
2 Хипотонията обхваща следните идентифицирани събития: хипотония, процедурна хипотония, постпроцедурна хипотония, понижено кръвно налягане, понижено средно артериално налягане, ортостатична хипотония и ортостатична непоносимост.
3 Респираторната депресия обхваща следните идентифицирани събития: хипоксия, понижена дихателна честота, диспнея, намалена кислородна сатурация, хипопнея, респираторна депресия и респираторно нарушение.
4 Удълженият лекарствен ефект обхваща следните идентифицирани събития: забавено възстановяване след анестезия, сънливост и удължено действие на лекарствения продукт.
* Вижте описанието на избраните нежелани реакции
Описание на избрани нежелани реакции
Съобщените нежелани реакции хипотония, респираторна депресия и брадикардия представляват медицински термини, които включват група събития (вж. бележки под линия 1-3 в таблица 1); честотата на съобщаваните събития при най-малко 1 % от пациентите, получавали ремимазолам, е представена в таблица 2 по-долу по степен на тежест:
Таблица 2: Избрани нежелани реакции
| Нежелана реакцияТермин, отговарящ на съобщеното събитие | Лека | Умерена | Тежка |
| Брадикардия | |||
| Брадикардия | 6,1 % | 3,7 % | 0,3 % |
| Понижена сърдечна честота | 1,2 % | 0,6 % | 0 % |
| Хипотония | |||
| Понижено кръвно налягане | 18 % | 2,1 % | 0 % |
| Хипотония | 14,8 % | 9,7 % | 0,6 % |
| Понижено средно артериално налягане | 3 % | 0,1 % | 0 % |
| Процедурна хипотония | 2,5 % | 0,6 % | 0 % |
| Респираторна депресия | |||
| Понижена кислородна сатурация | 3,7 % | 0,7 % | 0,3 % |
| Хипоксия | 3 % | 0,3 % | 0 % |
Други специални популации
Старческа възраст и/или пациенти с ASA-PS III-IV
Кардиореспираторни събития
В контролирани изпитвания при обща анестезия, пациентите на възраст ≥ 65 години имат по-висока честота на събития, групирани под термина хипотония (64,2 % срещу 35,4 %), респираторна депресия (11,6 % срещу 5,8 %) и брадикардия (19 % срещу 4,5 %), отколкото пациентите на възраст под 65 години. При пациентите с ASA-PS III-IV също има по-висока честота на хипотония (70,2 % спрямо 32,6 %), респираторна депресия (15,7 % спрямо 2,4 %) и брадикардия (18,1 % срещу 6,9 %), отколкото при пациентите с ASA-PS I-II (вж. точки 4.2 и 4.4).
Удължена седация
В контролирани изпитвания при обща анестезия, пациентите на възраст ≥ 65 години имат по-висока честота на събития, групирани под термина удължен лекарствен ефект (11 % срещу
2,3 %), отколкото пациентите на възраст под 65 години. При пациентите с ASA-PS III-IV също има по-висока честота на удължен лекарствен ефект (12,7 % срещу 1,2 %), отколкото при пациентите с ASA-PS I-II (вж. точка 4.4).
Пациенти с чернодробно увреждане
Респираторна депресия (хипоксия/намалена кислородна сатурация) е съобщена при 2 от
8 участници с умерено чернодробно увреждане и при 1 от 3 участници с тежко чернодробно увреждане, включени в специално клинично изпитване, оценяващо ремимазолам при чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Очаква се симптомите на предозиране с ремимазолам да се проявят като усилване на фармакологичното му действие и да се характеризират с един или повече от следните признаци: хипотония, брадикардия и респираторна депресия.
Лечение при предозиране
Трябва да се проследяват жизнените показатели на пациента и да се започне прилагането на поддържащи мерки, като те се определят от клиничното състояние на пациента, включително е необходимо осигуряване на проходимост на дихателните пътища, на достатъчна вентилация и адекватен интравенозен достъп. Освен това пациентите може да имат нужда от симптоматично лечение при ефекти от страна на сърдечносъдовата и централната нервна система.
Флумазенил, специфичен бензодиазепинов рецепторен антагонист, е показан за пълно или частично неутрализиране на седативните ефекти на бензодиазепините и може да се използва в ситуации, когато е налице или има съмнение за предозиране с ремимазолам.
Флумазенил е предназначен като допълнение към, а не като заместител на подходящото лечение на предозиране с бензодиазепини. Флумазенил само ще неутрализира предизвиканите от бензодиазепините ефекти, но няма да неутрализира ефектите на други, прилагани съпътстващо лекарствени продукти, например опиоиди.
Пациентите, лекувани с флумазенил, трябва да бъдат наблюдавани за поява на повторна седация, респираторна депресия и други остатъчни ефекти на бензодиазепините в продължение на подходящ период от време след лечението. Въпреки това, тъй като елиминационният полуживот на флумазенил е приблизително същият като на ремимазолам, рискът от повторна седация след прилагане на флумазенил е нисък.
Фармакологични свойства - Byfavo 50 mg
Фармакотерапевтична група: Психолептици, сънотворни и седативни средства, ATC код:
N05CD14.
Механизъм на действие
Ремимазолам е бензодиазепиново производно с ултракратко седативно/хипнотично действие. Ефектите на ремимазолам върху ЦНС зависят от приложената интравенозно доза и от използването или не на други лекарствени продукти. Ремимазолам се свързва с висок афинитет с местата за свързване на бензодиазепини върху рецепторите за гама-аминомаслена киселина тип A [gamma amino butyric acid type A, GABAA], докато неговият метаболит, производно на карбоксиловата киселина (CNS7054), има приблизително 300 пъти по-нисък афинитет към тези рецептори. Ремимазолам не показва изявена селективност спрямо отделните подвидове на GABAA рецептора.
Фармакодинамични ефекти
Основният фармакодинамичен ефект на ремимазолам е седативен и хипнотичен.
Седация се наблюдава като се започне с единични болус дози от 0,05 до 0,075 mg/kg при здрави млади възрастни с начало 1 до 2 минути след прилагане. Индукцията на лека до умерена седация се свързва с плазмени нива от около 0,2 µg/ml. Загуба на съзнание се наблюдава при доза 0,1 mg/kg (в старческа възраст) или 0,2 mg/kg (при здрави млади хора), които съответстват на плазмени концентрации около 0,65 µg/ml. По време на поддържането на анестезията плазмените концентрации на ремимазолам обикновено са около 1 µg/ml, когато се прилага съпътстващо. Времето до пълно възстановяване на съзнанието е 10 мин при доза 0,075 mg/kg ремимазолам.
Приложението на ремимазолам може да причини антероградна амнезия, която пречи на пациентите да си спомнят събития, настъпили по време на процедурата.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на ремимазолам се основава на две основни проучвания CNS7056-022 и ONO-2745-05 при възрастни пациенти (на възраст от 20 до 91 години) с ASA-PS I-IV, които са подложени на смесени планирани операции. Базата данни за ремимазолам обхваща също и допълнителни контролирани с пропофол клинични изпитвания при сърдечна хирургия (CNS7056-010 и CNS7056-011).
ONO-2745-05: Това е многоцентрово, рандомизирано, паралелногрупово изпитване фаза IIb/III на ремимазолам в сравнение с пропофол при пациенти, оценени като ASA клас I или II, подложени на оперативно лечение под обща анестезия, което се провежда в Япония.
Ремимазолам се прилага при доза 6 (n=158) или 12 mg/kg/h (n=156) чрез непрекъсната интравенознa инфузия до загуба на съзнание. След загуба на съзнание се започва непрекъсната
интравенознa инфузия при доза 1 mg/kg/h, след което скоростта на инфузията се коригира, както е подходящо (до максимална разрешена доза 2 mg/kg/h) набазата на проследяване на общото състояние на отделните участници до края на операцията.
CNS7056-022: Това е европейско, потвърждаващо изпитване за установяване на не по-малка ефикасност и превъзходство на ремимазолам по отношение на хемодинамичната стабилност в сравнение с пропофол за въвеждане и поддържане на обща анестезия при планова операция на пациенти, оценени като ASA клас III или IV. Пациентите са рандомизирани в групата на ремимазолам (n=270) или пропофол (n=95). Ремимазолам се прилага при доза 6 mg/min в продължение на 3 минути, последвана от 2,5 mg/min в продължение на 7 минути и 1,5 mg/min в продължение на още 10 минути. След това общата анестезия се поддържа при скорост на инфузията 1 mg/min с корекции между 0,7 и 2,5 mg/min на базата на проследяване на общото състояние на отделните участници до края на операцията.
Първичните крайни точки в основните клинични изпитвания са дефинирани като:
-
Процент на времето за поддържане на обща анестезия според индекса Narcotrend (NCI)
≤60 (CNS7056-022)
-
Потенциал за действие като общ анестетик, оценена като съставна крайна точка от 3 променливи: „интраоперативно събуждане или спомен от операцията“, „необходимост от спасителна седация с други средства за седация“ и „движения на тялото“ (ONO-2745-05).
Първичната крайна точка се достига и при двете клинични изпитвания (вж. таблица 3). Всички дози ремимазолам са с не по-малка ефикасност в сравнение с пропофол.
Таблица 3: Първични крайни точки от основни клинични изпитвания
| CNS7056-022 | ONO-2745-05 | ||||
| RMZ61 | PROP | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Потенциал като общ анестетик | - | - | 100 % | 100 % | 100 % |
| Средно време според индексаNarcotrend ≤60 | 95 % | 99 % | - | - | - |
Индукционна доза 6 mg/min (1), 6 mg/kg/h (2) или 12 mg/kg/h (3); RMZ; ремимазолам, PROP: пропофол
В CNS7056-022 хемодинамичната стабилност, оценена като абсолютна и релативна хипотония и използване на вазопресори, е ключова вторична крайна точка. Това се оценява по време на периода преди началото на операцията и е обобщено в таблица 4. Пациентите, лекувани с ремимазолам, имат по-малко случаи на средно артериално налягане (САН) под 65 mmHg в продължение на 1 минута и по-малко случаи на прилагане на вазопресори.
Таблица 4: Вторични крайни точки в клинично изпитване фаза 3 CNS7056-022
| Крайна точка | Ремимазолам | Пропофол |
| N = 270 | N = 95 | |
| САН < 65 mmHg | ||
| САН <65 mmHg в продължение на 1 минута от началото на въвеждане на ИЛП до 15 минути след първия разрез на кожата, брой събития | ||
| Средно ± стандартно отклонение | 6,62 ± 6,604 | 8,55 ± 8,944 |
| ДИ 95% | (5,83 дo 7,41) | (6,75 дo 10,4) |
| Медиана (минимум, максимум) | 5 (2, 10) | 6 (3, 11) |
| Разлика в средните стойности, изчислена по метода на най-малките квадрати, между отделните лечения (95% ДИ) | 1,9292 (0,2209 – 3,6375) | |
| Употреба на норепинефрин | ||
| Норепинефринови болуси или инфузия, или непрекъсната инфузия в продължение на2 минути, брой събития | ||
| Средно ± стандартно отклонение | 14,06 ± 13,540 | 19,86 ± 14,560 |
| ДИ 95% | (12,4 дo 15,7) | (16,9 дo 22,8) |
| Медиана (минимум, максимум) | 12 (0, 63) | 21 (0, 66) |
| Разлика в средните стойности, изчислена по метода на най-малките квадрати, междуотделните лечения (95% ДИ)) | 5,8009 (2,5610 – 9,0409) | |
| САН < 65 mmHg И/ИЛИ употреба на норепинефрин | ||
| Брой събития | ||
| Средно ± стандартно отклонение | 20,68 ± 16,444 | 28,41 ± 17,468 |
| ДИ 95% | (18,7 дo 22,6) | (24,9 дo 31,9) |
| Медиана (минимум, максимум) | 21 (0, 68) | 30 (0, 75) |
| Разлика в средните стойности, изчислена по метода на най-малките квадрати, между отделните лечения (95% ДИ) | 7,7301 (3,8090 – 11,651) | |
ИЛП = изпитван лекарствен продукт; САН = средно артериално кръвно налягане
Профилът на ремимазолам за начало на действието и възстановяване след приложение се характеризира от вторичните крайни точки, свързани с времето до настъпване на събитието, оценени в основните клинични изпитвания. Във всяко изпитване крайните точки, свързани с времето до възстановяване са с малко по-голяма продължителност в групите на ремимазолам, отколкото в групата на пропофол (таблица 5).
Таблица 5: Крайни точки за въвеждане и възстановяване в клинични изпитвания фаза 3
| Медиана на времето | CNS 7056-022 | ONO-2745-05 | |||
| RMZ1 | PROP4 | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Крайни точки за въвеждане | |||||
| - Време до загуба на съзнаниеПациенти (n)95% ДИQ1; Q3мин.; макс. | 2,5 min2682,5 – 2,8 min2,0; 3,3 min NA | 3 min953,0 – 3,2 min2,5; 3,7 min NA | 100,5 sec150NA NA24; 165 sec | 87,5 sec150NA NA30; 170 sec | 80 sec75NA NA17; 280 sec |
| Крайни точки за възстановяване Време от края наприлагнето на ИЛП§ до | |||||
| - Екстубация Пациенти (n) 95% ДИТрим. 1; трим. 3Мин.; макс. | 12 min26311 – 13 min8; 18 min NA | 11 min9510 – 12 min8; 15 min NA | 15,5 min150NA NA3; 104 min | 18 min150NA NA2; 58 min | 12 min75NA NA3; 42 min |
| - Събуждане# Пациенти (n) 95% ДИТрим. 1; трим. 3Мин.; Макс. | 15 min25713 – 17 min9; 26 min NA | 12 min9510 – 13 min8; 16 min NA | 12 min150NA NA1; 87 min | 12 min150NA NA0; 50 min | 10 min75NA NA0; 24 min |
| - Ориентация## Пациенти (n) 95% ДИТрим. 1; Трим. 3Мин.; Макс. | 54 min26247 – 61 min31; 88 minНе е рпиложимо | 30 min9527 – 33 min22; 48 min NA | 21 min149NA NA3; 106 min | 21 min149NA NA 2; 125min | 14 min75NA NA4; 86 min |
| - Модифициран скор по Aldrete ≥9 Пациенти (n)95% CIТрим. 1; Трим. 3Мин.; Макс. | 53 min26044 – 58 min30; 98 min NA | 37 min9428 – 45 min21; 88 min NA | NA | NA | NA |
| - Извеждане от операционната зала Пациенти (n)95% CIТрим. 1; Трим. 3Мин.; Макс. | NA | NA | 25 min150NA NA4; 144 min | 25 min150NA NA5; 125 min | 16 min75NA NA5; 87 min |
Индукционни дози ремимазолам (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h или (3) 12 mg/kg/h, (4) доза пропофол със сила на действие, равна на тази на ремимазолам
# ONO-2745-05: отваряне на очи; CNS7056-022: отговор на вербална команда ((MOAA/S≥4) ## ONO-2745-05: посочване на дата на раждане; CNS7056-022: ало и авто ориентираност
§ Изпитван лекарствен продукт
Съкращения: Q1=1-во тримесечие; Q3=3-то тримесечие; NA=неприложимо
Клинична безопасност
Честотата на настъпващите в хода на приложението нежелани събития в контролирани с пропофол изпитвания е съответно 90,7 % в групите на ремимазолам с ниска индукционна доза, 83,7 % в групите на ремимазолам с висока индукционна доза и 92,5 % в групите на пропофол. По-специално честотата на хемодинамичните нежелани събития е по-ниска в групите на доза ремимазолам в сравнение с групите на пропофол.
Таблица 6: Брой пациенти с нежелани събития, свързани с хемодинамична нестабилност, в контролирани с пропофол клинични изпитвания
| Общ брой пациенти | Ремимазолам | Пропофол |
| N=671 | N=226 | |
| Брой пациенти със събития | ||
| Хипотония n (n/N%) [95% ДИ] | 344 (51,3%) [47,5-55,0] | 150 (66,4%) [59,0-72,2] |
| Брадикардия n (n/N%) [95% ДИ] | 96 (14,3%) [11,9-17,2] | 50 (22,1%) [17,2-28,0] |
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Byfavo в една или повече подгрупи на педиатричната популация в състояние на обща анестезия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Ремимазолам се прилага интравенозно. Разпределение
Ремимазолам има среден полуживот на разпределение (t1/2α) от 0,5 до 2 минути. Обемът му на разпределение (Vd) е 0,9 l/kg. Ремимазолам и неговият основен метаболит (CNS7054) се свързват с плазмените протеини в умерена степен (~ 90 %), предимно с албумин.
Биотрансформация
Ремимазолам е естер, който бързо се превръща във фармакологично неактивен метаболит, производно на карбоксиловата киселина (CNS7054) чрез CES-1, намиращ се основно в черния дроб.
Основният път на метаболизъм на ремимазолам е чрез превръщане в CNS7054, който след това се метаболизира допълнително в малка степен чрез хидроксилиране и глюкурониране.
Превръщането в CNS7054 се осъществява чрез чернодробни карбоксилестерази (главно тип 1A), без съществено участие на цитохром Р450 ензимите.
In vitro проучванията не показват, че ремимазолам или CNS7054 инхибират цитохром P450 изоензимите CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 и CYP2C8. Липсва
индуциране на основните индуцируеми Р450 изоензими при хора: 1A2, 2B6 и 3A4. In vitro проучванията не показват клинично значимо повлияване от CES инхибиторите и субстратите върху метаболизма на ремимазолам. Ремимазолам не е значим субстрат на група лекарствени транспортери при хората (OATP1B1, OATP1B3, BCRP и MDR1 (=P-гликопротеин)). Същото се отнася и за CNS7054, изследван за MRP2-4. Установено е, че за разлика от ремимазолам CNS7054 е субстрат на MDR1 и BCRP. Не е наблюдавано или липсва съответно инхибиране на лекарствените транспортери OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP или MDR1 от ремимазолам или CNS7054.
Елиминиране
Ремимазолам има среден полуживот на елиминиране (t1/2ß) от 7 до 11 минути. Симулираното чувствително към контекста полувреме след 4-часова инфузия е 6,6 ± 2,4 минути. Клирънсът е висок (68 ± 12 l/h) и не е свързан с телесното тегло. При здрави участници най-малко 80 % от дозата на ремимазолам се екскретира в урината под формата на CNS7054 в рамките на 24 часа. В урината се откриват само следи (0,1 %) от непроменен ремимазолам.
Линейност
Отношението между дозата ремимазолам, максималната плазмена концентрация на ремимазолам (Cmax) и общата експозиция (AUC0-∞) предполага дозозависима фармакокинетика при доброволци в дозовия диапазон 0,01-0,5 mg/kg.
Специална популация
Старческа възраст
Възрастта няма значим ефект върху фармакокинетиката на ремимазолам (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на ремимазолам не е променена при пациенти от лека степен на бъбречно увреждане до терминален стадий на бъбречна болест, при които не се налага диализа (включително пациенти с GFR <15 ml/min) (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Тежкото увреждане на чернодробната функция води до намален клирънс и вследствие на това до удължено възстановяване от седация (вж. точка 4.2 и 4.8).
Фармацевтични данни - Byfavo 50 mg
Декстран 40 за инжекции Лактоза монохидрат
Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)
В резултат от несъвместимости между Byfavo и съпътстващо прилагани разтвори може да се стигне до утаяване/помътняване, което може да причини оклузия на мястото на съдов достъп.
Byfavo е несъвместим с Ringer лактат разтвор (известен също като комбиниран разтвор на натриев лактат или разтвор на Hartmann), Ringer ацетат разтвор, Ringer бикарбонат инфузионен разтвор, както и с други алкални разтвори, тъй като разтворимостта на продукта е ниска при pH 4 или повече.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва или прилага съпътстващо през същата инфузионна система заедно с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворени флакони
4 години
Стабилност при употреба след реконституиране
Доказана е химична и физична стабилност при употреба за 24 часа при температура от 20°C до
25°C.
От микробиологична гледна точка, освен ако начинът на отваряне/реконституиране/разреждане не изключва риска от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение при употреба са отговорност на потребителя.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Съхранявайте флаконите в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от стъкло тип 1 със запушалка (бромбутилова гума) и обкатка (алуминий) със зелено полипропиленово отчупващо се капаче.
Вид опаковка: опаковка с 10 флакона
Общи предпазни мерки
Всеки флакон е само за еднократна употреба.
Трябва да се използват антисептични техники при реконституирането и разреждането на продукта. След отваряне на флакона, неговото съдържание трябва да се използва незабавно (вж. точка 6.3).
Указания за реконституиране
Byfavo трябва да се реконституира, като се добави 10 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %)
инжекционен разтвор, и внимателно да се завърти, докато прахът се разтвори изцяло. Реконституираният Byfavo е бистър и безцветен до светложълт. Разтворът трябва да се изхвърли, ако се наблюдават видими частици или промяна в цвета.
Указания за разреждане
За да се приложи, реконституираният разтвор трябва допълнително да се разреди. Подходящият обем реконституиран разтвор ремимазолам трябва да се изтегли от флакона(ите) и да се постави в спринцовка или инфузионен сак, съдържащ(а) натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор, за да се постигне крайна концентрация 1-2 mg/ml ремимазолам (таблица 7).
Таблица 7 Указания за разреждане
| Реконституиран разтвор | Крайна концентрация2 mg/ml | Крайна концентрация1 mg/ml |
| 5 mg/ml(50 mg реконституиран с 10 ml) | Разредете 10 ml реконституиран разтвор с 15 ml натриев хлорид (0.9%) инжекционен разтвор | Разредете 10 ml реконституиран разтвор с 40 ml натриев хлорид (0,9 %) инжекционен разтвор |
За допълнителна информация относно приложението вижте точка 4.2. Приложение заедно с други течности
Когато Byfavo е реконституиран и разреден за употреба в натриев хлорид (0,9 %), както е описано по-горе, е доказана съвместимост с:
глюкоза 5 % т./об. за интравенозна инфузия, глюкоза 20 % т./об. инфузионен разтвор,
натриев хлорид 0,45 % т./об. и глюкоза 5 % т./об. инфузионен разтвор, натриев хлорид 0,9 % т./об. за интравенозна инфузия,
разтвор на Ringer (натриев хлорид 8,6 g/l, калиев хлорид 0,3 g/l, калциев хлорид дихидрат
0,33 g/l).
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва или прилага съпътстващо през същата инфузионна система заедно с други лекарствени продукти, с изключение нна посочените в тази точка.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.