Trimbow 87 µg + 5 µg + 9 µg - Pressurised inhalation, solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Trimbow 87 µg / 5 µg / 9 µg
Хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)
Поддържащо лечение при възрастни пациенти с умерена до тежка ХОББ, при които не се постига достатъчен терапевтичен контрол с комбинация от инхалаторен кортикостероид и дългодействащ бета2-агонист или комбинация от дългодействащ бета2-агонист и дългодействащ мускаринов антагонист (за ефекти върху контрола на симптомите и профилактика на обостряния вижте точка 5.1).
Астма
Поддържащо лечение на астма при възрастни пациенти, при които не се постига достатъчен терапевтичен контрол с поддържаща комбинация от дългодействащ бета2-агонист и средна доза инхалаторен кортикостероид и които са имали едно или повече обостряния на астмата през предходната година.
Дозировка
Препоръчителната доза е две инхалации два пъти дневно. Максималната доза е две инхалации два пъти дневно.
Пациентите трябва да бъдат съветвани да приемат Trimbow всеки ден, дори когато са асимптоматични.
Ако възникнат симптоми в периода между дозите, трябва да се използва инхалаторен, краткодействащ бета2-агонист за незабавно облекчение.
Астма
Когато се избира концентрацията на началната доза Trimbow (87/5/9 микрограма или
172/5/9 микрограма), трябва да се преценят тежестта на заболяването на пациентите, тяхната предишна терапия за астма, включително дозата инхалаторни кортикостероиди (ICS), както и настоящият контрол на симптомите на астма и рискът от бъдещо обостряне.
Низходящо титриране на дозата
Състоянието на пациентите трябва редовно да бъде преоценявано от лекар, така че техните дози беклометазон/формотерол/гликопирониум да останат оптимални и да се променят само по лекарска препоръка. Дозите трябва да се титрират до най-ниските дози, при които се поддържа ефективен контрол на симптомите на астма.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (65 години и повече).
Бъбречно увреждане
Trimbow може да се използва при препоръчителната доза при пациенти с лека степен (скорост на гломерулна филтрация [glomerular filtration rate, GFR] ≥50 до <80 ml/min/1,73 m2) до умерена степен (GFR ≥30 до <50 ml/min/1,73 m2) на бъбречно увреждане. Употребата при пациенти с тежка степен (GFR <30 ml/min/1,73 m2) на бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (GFR <15 ml/min/1,73 m2), налагащи диализа, особено ако са свързани със значително намаление на телесното тегло, трябва да се обмисля само ако очакваната полза надхвърля потенциалния риск (вж. точка 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Няма съответни данни от употребата на Trimbow при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (класифицирано като клас С по Child-Pugh) и лекарственият продукт трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация ХОББ
Няма съответна употреба на Trimbow в педиатричната популация (под 18-годишна възраст) за показанието хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ).
Астма
Безопасността и ефикасността на Trimbow при педиатричната популация (на възраст под
18 години) все още не са установени. Липсват данни. Начин на приложение
За инхалаторно приложение.
За да се гарантира правилното приложение на лекарствения продукт, на пациента трябва да бъде показано как правилно да използва инхалатора от лекар или друг медицински специалист, който трябва също така редовно да проверява адекватността на инхалаторната техника на пациента (вж. „Указания за употреба“ по-долу). Пациентът трябва да бъде посъветван да прочете внимателно листовката и да следва указанията за употреба, дадени в нея.
Този лекарствен продукт се предоставя с дозов брояч или дозов индикатор на задната част на инхалатора, който показва колко впръсквания остават. За опаковкaтa под налягане със
120 впръсквания, всеки път, когато пациентът натисне опаковката, се освобождава впръскване от разтвора и броячът отчита с една доза по-малко.
За опаковката под налягане със 180 дози, всеки път, когато пациентът натисне опаковката, се освобождава впръскване от разтвора и индикаторът се завърта в малка степен; броят на оставащите впръсквания се показва на интервали по 20.
Пациентът трябва да бъдe посъветван да не изпуска инхалатора, тъй като това може да доведе до отброяване от брояча.
Указания за употреба
Подготовка на инхалатора
Преди да използва инхалатора за първи път, пациентът трябва да освободи едно впръскване във въздуха, за да се увери, че инхалаторът функционира добре (подготовка). Преди подготовката на опаковките под налягане със 120 или 180 впръсквания, броячът/индикаторът трябва да отчита съответно 121 или 180. След подготовката броячът/индикаторът трябва да отчита 120 или 180.
Използване на инхалатора
Пациентът трябва да е прав или седнал в изправено положение, когато прави инхалация с инхалатора. Трябва да се следват стъпките по-долу.
ВАЖНО: стъпки 2 до 5 не трябва да се изпълняват прекалено бързо:
-
Пациентът трябва да свали предпазната капачка от мундщука и да провери дали мундщукът е чист и няма прах и замърсявания или други чужди тела.
-
Пациентът трябва да издиша бавно и колкото е възможно по-пълно, за да изпразни белите дробове.
-
Пациентът трябва да държи инхалатора изправен вертикално и да постави мундщука между зъбите, без да го захапва. След това устните трябва да се поставят около мундщука, а езикът да лежи под него, без да се прегъва.
-
Същевременно пациентът трябва да вдиша бавно и дълбоко през устата, докато белите дробове се изпълнят с въздух (това трябва да стане за около 4-5 секунди). Веднага след започване на вдишването, пациентът трябва силно да натисне надолу горната част на опаковката под налягане, за да освободи едно впръскване.
-
След това пациентът трябва да задържи дишането колкото е възможно по-дълго, после да извади инхалатора от устата и да издиша бавно. Пациентът не трябва да издишва в инхалатора.
-
След това пациентът трябва да провери дозовия брояч или дозовия индикатор, за да се увери, че той се е преместил съответно.
За да вдиша второто впръскване, пациентът трябва да задържи инхалатора във вертикално положение за около 30 секунди и да повтори стъпки 2 до 6.
Ако след инхалацията се появи мъгла от инхалатора или от ъглите на устата, процедурата трябва да се повтори от стъпка 2.
След употреба пациентът трябва да затвори инхалатора с предпазната капачка на мундщука и да провери дозовия брояч или дозовия индикатор.
След инхалиране пациентът трябва да изплакне устата или да направи гаргара с вода, без да я поглъща, или да измие зъбите (вж. също точка 4.4).
Кога трябва да се вземе нов инхалатор
Пациентът трябва да бъде посъветван да вземе нов инхалатор, когато дозовият брояч или индикатор показва числото 20. Той/тя трябва да спре да използва инхалатора, когато броячът или индикаторът показва 0, тъй като останалото количество от лекарството в инхалатора може да не е достатъчно за освобождаване на пълно впръскване.
Допълнителни указания за специални групи пациенти
За пациенти със слабост в ръцете може да е по-лесно да държат инхалатора с две ръце. Затова показалците трябва да се поставят върху горната част на опаковката под налягане, а двата палеца - в основата на инхалатора.
Пациентите, за които е трудно да синхронизират впръскването на аерозол с вдишването, могат да използват спейсъра AeroChamber Plus, правилно почистен, както е описано в съответната листовка. Те трябва да бъдат инструктирани от техния лекар или фармацевт за правилната употреба и поддръжка на инхалатора и спейсъра и техниката им трябва да се провери, за да се осигури оптимално доставяне на инхалираното активно вещество до белите дробове. Това може да се постигне от пациентите, които използват AeroChamber Plus, с едно продължително бавно и дълбоко вдишване през спейсъра, без никакво забавяне между впръскването и инхалацията.
Като алтернатива пациентите могат просто да вдишат и издишат (през устата) след впръскването, според указанията в листовката на спейсъра, за да получат лекарствения продукт (вж. точкa 4.4 и 5.2).
Почистване
За редовно почистване на инхалатора пациентите трябва да свалят ежеседмично капачката от мундщука и да изтриват външната и вътрешната част на мундщука със суха кърпа. Те не трябва да изваждат опаковката под налягане от инхалатора и не трябва да използват вода или други течности за почистване на мундщука.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Не е предназначен за употреба при остри епизоди
Този лекарствен продукт не е показан за лечение на остри епизоди на бронхоспазъм или за лечение на обостряне на заболяването (т.е. като спасителна терапия).
Свръхчувствителност
Има съобщения за незабавни реакции на свръхчувствителност след приложение. Ако възникнат симптоми, показващи алергични реакции, по-специално ангиоедем (включително затруднено дишане или преглъщане, подуване на езика, устните и лицето), уртикария или кожен обрив, лечението трябва веднага да се прекрати и да се назначи алтернативна терапия.
Парадоксален бронхоспазъм
Може да се получи парадоксален бронхоспазъм със засилване на хриповете и задуха непосредствено след прилагане. Той трябва да се лекува веднага с бързодействащ инхалаторен бронходилататор (облекчаващо средство). Лечението трябва веднага да се прекрати, пациентът да се оцени и да се назначи алтернативна терапия, ако е необходимо.
Влошаване на заболяването
Препоръчително е лечението да не се спира рязко. Ако пациентите считат лечението за неефективно, те трябва да продължат лечението, но трябва да се потърси медицинска помощ. Повишаващата се употреба на облекчаващи бронходилататори показва влошаване на основното заболяване и налага преоценка на терапията. Внезапното или прогресивно влошаване на симптомите е потенциално животозастрашаващо и пациентът трябва да бъде подложен на спешна медицинска оценка.
Сърдечносъдови ефекти
Поради наличието на дългодействащи бета2-агонисти и дългодействащи мускаринови антагонисти, Trimbow трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечни аритмии, особено атриовентрикуларен блок трета степен и тахиаритмии (ускорен и/или неправилен сърдечен ритъм, включително предсърдно мъждене), идиопатична субвалвуларна аортна стеноза, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, тежко сърдечно заболяване (по-специално остър инфаркт на миокарда, исхемична болест на сърцето, застойна сърдечна недостатъчност), оклузивни съдови заболявания (по-специално артериосклероза), артериална хипертония и аневризма.
Трябва да се внимава и при лечение на пациенти с известно удължаване на QTc интервала (QTc >450 милисекунди за мъже или >470 милисекунди за жени) или съмнение за такова, вродено или индуцирано от лекарствени продукти. Пациенти, диагностицирани с описаните сърдечносъдови заболявания, са били изключени от клинични проучвания с Trimbow.
Ограничени данни при пациенти с астма и съпътстващи сърдечносъдови заболявания или рискови фактори предполагат, че тези пациенти също са с по-висок риск от нежелани реакции, като локални гъбични инфекции или дисфония (вж. точка 4.8).
Ако се планира анестезия с халогенирани анестетици, трябва да се гарантира, че Trimbow няма да се прилага най-малко 12 часа преди началото на анестезията, тъй като има риск от сърдечни аритмии.
Повишено внимание е необходимо и когато се лекуват пациенти с тиреотоксикоза, захарен диабет, феохромоцитом и нелекувана хипокалиемия.
Пневмония при пациенти с ХОББ
Наблюдавано е повишение на честотата на пневмония, включително пневмония, изискваща хоспитализация, при пациенти с ХОББ, които получават инхалаторни кортикостероиди. Има известни данни за повишен риск от пневмония с увеличаване на дозата на стероида, но това не е доказано категорично във всички проучвания.
Липсват убедителни клинични доказателства за разлики в рамките на класа, относно степента на риск от пневмония, при различните продукти, съдържащи инхалаторен кортикостероид.
Лекарите трябва да следят за възможно развитие на пневмония при пациенти с ХОББ, тъй като клиничните характеристики на такива инфекции се припокриват със симптомите на обостряне на ХОББ.
Рисковите фактори за пневмония при пациенти с ХОББ включват активно тютюнопушене, старческа възраст, нисък индекс на телесната маса (BMI) и тежка форма на ХОББ.
Системни ефекти на кортикостероидите
Системни ефекти могат да възникнат при всеки инхалаторен кортикостероид, особено при високи дози, предписван за дълги периоди от време. Дневната доза Trimbow съответства на средна доза инхалаторен кортикостероид; освен това такива ефекти е много по-малко вероятно да възникнат, в сравнение с пероралните кортикостероиди. Възможните системни ефекти включват: синдром на Cushing, кушингоиден хабитус, адренална супресия, забавяне на растежа, намаляване на костната минерална плътност и, по-рядко, поредица от психологически или поведенчески ефекти, включващи психомоторна хиперактивност, нарушения на съня, безпокойство, депресия или агресия (особено при деца). Ето защо е важно пациентът да се преглежда редовно и дозата инхалаторен кортикостероид да се намали до най-ниската доза, при която се поддържа ефективен контрол на астмата (вж. точка 4.2).
Trimbow трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с активна или латентна белодробна туберкулоза и при пациенти с гъбични и вирусни инфекции на дихателните пътища.
Хипокалиемия
Вследствие на терапия с бета2-агонисти може да се получи потенциално сериозна хипокалиемия. Тя има потенциал да доведе до нежелани сърдечносъдови ефекти. Препоръчва се особено внимание при пациенти с тежко заболяване, тъй като този ефект може да се усили от хипоксия. Хипокалиемията може да се усили и от едновременно лечение с други лекарствени продукти, които могат да индуцират хипокалиемия, като например ксантинови производни, стероиди и диуретици (вж. точка 4.5).
Повишено внимание се препоръчва и когато се използват няколко облекчаващи бронходилататори. Препоръчително е серумните нива на калий да се наблюдават в такива ситуации.
Хипергликемия
Инхалацията на формотерол може да причини повишаване на нивата на кръвната захар. Следователно кръвната захар трябва да се проследява по време на лечението, като се спазват установените насоки при пациенти с диабет.
Антихолинергичен ефект
Гликопирониум трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тесноъгълна глаукома, хиперплазия на простатата или ретенция на урина. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на острата тесноъгълна глаукома и да бъдат предупредени да спрат лечението и да се свържат със своя лекар незабавно, ако се развие някой от тези признаци или симптоми.
Освен това, поради антихолинергичните свойства на гликопирониум, дългосрочното едновременно приложение с други лекарствени продукти, съдържащи антихолинергични средства, не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане
При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, включително такива с терминална бъбречна недостатъчност, налагащо диализа, особено ако е свързано със значително намаление на телесното тегло, Trimbow трябва да се използва само ако очакваната полза надхвърля потенциалния риск (вж. точка 5.2). Тези пациенти трябва да се наблюдават за потенциални нежелани реакции.
Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане
При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане Trimbow трябва да се използва само ако очакваната полза надхвърля потенциалния риск (вж. точка 5.2). Тези пациенти трябва да се наблюдават за потенциални нежелани реакции.
Профилактика на орофарингеални инфекции
За да се намали рискът от орофарингеална кандидозна инфекция, пациентите трябва да бъдат посъветвани да изплакват устата си или да правят гаргара с вода, без да я поглъщат, или да мият зъбите си след инхалиране на предписаната доза.
Зрителни смущения
При системно и локално приложение на кортикостероиди са възможни съобщения за зрителни смущения. Ако при пациент са налице симптоми като замъглено зрение или други зрителни смущения, пациентът трябва да бъде насочен за консултация с офталмолог за оценка на възможните причини, които могат да включват катаракта, глаукома или редки заболявания като централна серозна хориоретинопатия (ЦСХ), за които се съобщава след системно и локално използване на кортикостероиди.
Низходящо титриране на дозата
Състоянието на пациентите трябва редовно да бъде преоценявано от лекар, така че техните дози на беклометазон/формотерол/гликопирониум да останат оптимални и да се променят само по лекарска препоръка. Дозите трябва да се титрират до най-ниските дози, при които се поддържа ефективен контрол на симптомите на астма.
Съдържание на етанол
Този лекарствен продукт съдържа 8,856 mg етанол на впръскване, което е еквивалентно на 17,712 mg на доза от две впръсквания. Съществува теоретичен потенциал за взаимодействие при особено чувствителни пациенти, приемащи дисулфирам или метронидазол.
Фармакокинетични взаимодействия
Тъй като гликопирониум се елиминира основно чрез бъбреците, взаимодействие може потенциално да възникне с лекарствени продукти, повлияващи механизмите на бъбречна екскреция (вж. точка 5.2). Ефектът от инхибирането на транспорта на органични катиони (с използване на циметидин като сонда инхибитор на транспортерите на OCT2 и MATE1) в бъбреците върху разпределението на инхалаторния гликопирониум е показал ограничено повишаване на общата му системна експозиция (AUC0-t) с 16% и леко понижаване на бъбречния клирънс с 20% вследствие на едновременното приложение на циметидин.
Беклометазон се метаболизира в по-ниска степен чрез CYP3A в сравнение с някои други кортикостероиди и по принцип не се очакват взаимодействия; въпреки това не може да се изключи вероятността от системни ефекти при съпътстваща употреба на мощни инхибитори на CYP3A (напр. ритонавир, кобицистат), поради което при употребата на такива лекарствени продукти се препоръчва повишено внимание и подходящо проследяване.
Фармакодинамични взаимодействия
Свързани с формотерол
Некардиоселективните бета-блокери (включително капките за очи) трябва да се избягват при пациенти, приемащи инхалаторен формотерол. Ако се прилагат по наложителни причини, ефектът на формотерол ще се намали или елиминира.
Едновременната употреба на други бета-адренергични лекарствени продукти може да има потенциално адитивни ефекти; затова е необходимо повишено внимание, когато се предписват други бета-адренергични лекарствени продукти едновременно с формотерол.
Едновременното лечение с хинидин, дизопирамид, прокаинамид, антихистамини, инхибитори на моноаминооксидазата, трициклични антидепресанти и фенотиазини може да удължи QT интервала и да повиши риска от камерни аритмии. В допълнение, L-допа, L-тироксин, окситоцин и алкохол могат да влошат сърдечната поносимост към бета2-симпатикомиметици.
Едновременното лечение с инхибитори на моноаминооксидазата, включително лекарствени продукти с подобни свойства, като например фуразолидон и прокарбазин, може да предизвика хипертонични реакции.
Налице е повишен риск от аритмии при пациенти, получаващи едновременно анестезия с халогенирани въглеводороди.
Едновременно лечение с ксантинови производни, стероиди или диуретици може да потенцира възможен хипокалиемичен ефект на бета2-агонистите (вж. точка 4.4). Хипокалиемията може да повиши склонността към аритмии при пациенти, лекувани с дигиталисови гликозиди.
Свързани с гликопирониум
Дългосрочното едновременно приложение на Trimbow с други лекарствени продукти, съдържащи антихолинергични средства, не е проучвано и по тази причина не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Липсва опит или данни за безопасност при употреба на пропелента норфлуран (HFA134a) по време на бременност или кърмене при хора. Проучвания на ефекта на HFA134a върху репродуктивната функция и ембриофеталното развитие при животни, обаче, не показват клинично значими нежелани ефекти.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на Trimbow при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Известно е, че глюкокортикоидите водят до ефекти в ранната гестационна фаза, докато бета2-симпатикомиметиците, като формотерол, имат токолитични ефекти. По тази причина, като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Trimbow по време на бременност и раждане.
Trimbow трябва да се използва по време на бременност само ако очакваната полза за майката надхвърля потенциалния риск за плода. Кърмачета и новородени, родени от майки, получаващи значителни дози, трябва да се наблюдават за адренална супресия.
Кърмене
Липсват съответни клинични данни от употребата на Trimbow по време на кърмене при хора.
Глюкокортикоидите се екскретират в кърмата. Логично е да се предположи, че беклометазонов дипропионат и неговите метаболитите също се екскретират в кърмата.
Не е известно дали формотерол или гликопирониум (включително техните метаболити) се екскретират в кърмата, но те са открити в млякото на животни в период на лактация.
Антихолинергиците като гликопирониум могат да потиснат лактацията.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Trimbow, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Не са провеждани конкретни проучвания с Trimbow за безопасност по отношение на фертилитета при хора. Проучванията при животни показват увреждане на фертилитета (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при пациенти с ХОББ и астма са съответно: дисфония ( 0,3% и 1,5%) и орална кандидоза (0,8% и 0,3%), които нормално се свързват с инхалаторните кортикостероиди; мускулни спазми (0,4% и 0,2%), които могат да се отдадат на дългодействащия бета2-агонист; и сухота в устата (0, 4% и 0,5%), която е типичен антихолинергичен ефект.
При пациенти с астма нежеланите реакции имат тенденция да нарастват по време на първите 3 месеца след започване на терапия и честотата им да намалява при по-дългосрочна употреба (след 6-месечно лечение).
Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, свързани с беклометазонов дипропионат/формотерол/гликопирониум, които са възникнали по време на клиничните проучвания и постмаркетинговия опит, както и нежеланите реакции, описани за отделните компоненти, които са на пазара, са дадени по-долу, изброени по системо-органен клас и честота.
Честотата е определена като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до
<1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органен клас по MedDRA | Нежелана реакция | Честота |
| Инфекции и инфестации | Пневмония (при пациенти с ХОББ), фарингит, орална кандидоза, инфекция на пикочните пътища1,назофарингит1 | Чести |
| Грип1, орална гъбична инфекция, орофарингеална кандидоза, езофагеална кандидоза, гъбичен (оро)фарингит, синузит1, ринит1, гастроентерит1,вулвовагинална кандидоза1 | Нечести | |
| Инфекция на долните дихателни пътища (гъбична) | Редки | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Гранулоцитопения1 | Нечести |
| Тромбоцитопения1 | Много редки | |
| Нарушения на имунната система | Алергичен дерматит1 | Нечести |
| Реакции на свръхчувствителност, включително еритем, оток на устните, лицето, очите и фаринкса | Редки | |
| Нарушения на ендокринната система | Адренална супресия1 | Много редки |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипокалиемия, хипергликемия | Нечести |
| Намален апетит | Редки | |
| Психични нарушения | Неспокойствие1 | Нечести |
| Психомоторна хиперактивност1, нарушения на съня1, безпокойство, депресия1, агресивност1, поведенчески промени (предимно при деца)1 | С неизвестна честота | |
| Инсомния | Редки | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Чести |
| Тремор, замайване, дисгеузия1, хипоестезия1 | Нечести | |
| Хиперсомния | Редки |
| Системо-органен клас по MedDRA | Нежелана реакция | Честота |
| Нарушения на очите | Замъглено зрение (вж. също точка 4.4) | С неизвестна честота |
| Глаукома1, катаракта1 | Много редки | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Възпаление на Евстахиевата тръба1 | Нечести |
| Сърдечни нарушения | Предсърдно мъждене, удължаване на QT интервалав електрокардиограмата, тахикардия, тахиаритмия1, палпитации | Нечести |
| Стенокардия (стабилна1 и нестабилна), екстрасистоли (камерни1 и надкамерни), нодален ритъм, синусова брадикардия | Редки | |
| Съдови нарушения | Хиперемия1, зачервяване1, хипертония | Нечести |
| Екстравазация на кръв | Редки | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Дисфония | Чести |
| Астматична криза1, кашлица, продуктивна кашлица1, дразнене на гърлото, кръвотечение относа1, фарингеален еритем | Нечести | |
| Парадоксален бронхоспазъм1, обостряне на астмата, орофарингеална болка, фарингеалновъзпаление, сухота в гърлото | Редки | |
| Диспнея1 | Много редки | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария1, сухота в устата, дисфагия1, гадене, диспепсия1, парещо усещане по устните1, зъбенкариес1, (афтозен) стоматит | Нечести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив1, уртикария, пруритус, хиперхидроза1 | Нечести |
| Ангиоедем1 | Редки | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Мускулни спазми, миалгия, болки в крайник1, мускулно-скелетна болка в гърдите1 | Нечести |
| Изоставане в растежа1 | Много редки | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Дизурия, ретенция на урина, нефрит1 | Редки |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора1 | Нечести |
| Астения | Редки | |
| Периферен едем1 | Много редки | |
| Изследвания | Повишен C-реактивен протеин1, повишен брой тромбоцити1, повишени свободни мастникиселини1, повишен инсулин в кръвта1, повишени кетотела в кръвта1, понижен кортизол1 | Нечести |
| Повишено кръвно налягане1, понижено кръвно налягане1 | Редки | |
| Понижена костна плътност1 | Много редки |
1 Нежелани реакции, за които се съобщава в КХП на поне един от отделните компоненти, но които не са наблюдавани като нежелани реакции в клиничното разработване на Trimbow
Между наблюдаваните нежелани реакции следните са типично свързани с:
Беклометазонов дипропионат
Пневмония, орални гъбични инфекции, гъбична инфекция на долните дихателни пътища, дисфония, дразнене на гърлото, хипергликемия, психични нарушения, понижен кортизол, замъглено зрение.
Формотерол
Хипокалиемия, хипергликемия, тремор, палпитации, мускулни спазми, удължен QT интервал в електрокардиограмата, повишено кръвно налягане, понижено кръвно налягане, предсърдно
мъждене, тахикардия, тахиаритмия, стенокардия (стабилна и нестабилна), камерни екстрасистоли, нодален ритъм.
Гликопирониум
Глаукома, предсърдно мъждене, тахикардия, палпитации, сухота в устата, зъбен кариес, дизурия, ретенция на урина, инфекция на пикочните пътища.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Предозирането на Trimbow може да причини признаци и симптоми вследствие на фармакологичното действие на отделните компоненти, включително наблюдаваните при предозиране на други бета2-агонисти или антихолинергични средства, и в съответствие с известните ефекти на класа инхалаторни кортикостероиди (вж. точка 4.4). Ако възникне предозиране, трябва да се проведе поддържащо лечение на симптомите на пациента, с подходящо мониториране, ако е необходимо.
Фармакологични свойства - Trimbow 87 µg / 5 µg / 9 µg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища, адренергични средства в комбинация с антихолинергични средства, включително тройни комбинации с кортикостероиди, ATC код: R03AL09.
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Trimbow съдържа беклометазонов дипропионат, формотерол и гликопирониум (BDP/FF/G) под формата на разтвор, което води до аерозол със свръхфини частици със среден масов аеродинамичен диаметър (mass median aerodynamic diameter, MMAD) около 1,1 микрометра и едновременно отлагане на трите компонента. Аерозолните частици на Trimbow средно са много по-малки от частиците, доставяни при не-свръхфини лекарствени форми. За беклометазонов дипропионат това води до по-мощен ефект в сравнение с лекарствени форми с не-свръхфино разпределение на размера на частиците (100 микрограма свръхфин беклометазонов дипропионат в Trimbow са еквивалентни на 250 микрограма беклометазонов дипропионат в не-свръхфина лекарствена форма).
Беклометазонов дипропионат
Беклометазонов дипропионат, прилаган чрез инхалация при препоръчителните дози, има глюкокортикоидно противовъзпалително действие в белите дробове. Глюкокортикоидите се използват широко за потискане на възпалението при хронични възпалителни заболявания на дихателните пътища. Тяхното действие е медиирано от свързването към глюкокортикоидни рецептори в цитоплазмата, което води до повишена транскрипция на гени, кодиращи противовъзпалителни протеини.
Формотерол
Формотерол е селективен бета2-адренергичен агонист, който води до отпускане на бронхиалната гладка мускулатура при пациенти с обратима обструкция на дихателните
пътища. Бронходилатиращият ефект започва бързо, в рамките на 1-3 минути след инхалация, и има продължителност 12 часа след единична доза.
Гликопирониум
Гликопирониум е дългодействащ антагонист на мускариновите рецептори (антихолинергично средство) с висок афинитет, който се използва за инхалация като бронходилатиращо лечение. Гликопирониум действа чрез блокиране на бронхоконстриктивния ефект на ацетилхолина върху гладкомускулните клетки в дихателните пътища, като по този начин разширява дихателните пътища. Гликопирониев бромид е антагонист на мускариновите рецептори с висок афинитет, със селективност към човешките M3 рецептори, която, както е доказано, е 4 пъти по-голяма спрямо тази към човешките M2 рецептори.
Клинична ефикасност и безопасност
ХОББ
Програмата за клинично разработване фаза III при ХОББ е проведена с BDP/FF/G 87/5/9 и включва две 52-седмични активно-контролирани проучвания. В проучването TRILOGY BDP/FF/G е сравняван с фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол 100/6 микрограма, две инхалации два пъти дневно, (1 368 рандомизирани пациенти). В проучването TRINITY BDP/FF/G е сравняван с тиотропиум 18 микрограма прах за инхалация, твърда капсула, една инхалация един път дневно; в допълнение ефектите са сравнявани с екстемпорална тройна комбинация от фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол 100/6 микрограма (съответстваща на доставена доза 84,6/5,0 микрограма), две инхалации два пъти дневно, плюс тиотропиум 18 микрограма прах за инхалация, твърда капсула, една инхалация един път дневно (2 691 рандомизирани пациенти). И двете проучвания са проведени при пациенти с клинична диагноза ХОББ с тежко до много тежко ограничение на въздушния поток (ФЕО1 под 50% от предвидения), със симптоми, оценени със скор 10 или повече по теста за оценка на ХОББ (COPD Assessment Test, CAT) и с най-малко едно обостряне на ХОББ през предходната година. Приблизително 20% от пациентите, включени в двете проучвания, са използвали спейсър AeroChamber Plus.
Допълнително са проведени две Фаза IIIb проучвания за получаване на данни в подкрепа на ефикасността и безопасността на BDP/FF/G. TRISTAR e 26-седмично активно-контролирано открито проучване, в което BDP/FF/G се сравнява с екстемпорална комбинация, съставена от фиксирана комбинация от флутиказон/вилантерол 92/22 микрограма прах за инхалация, една инхалация един път дневно плюс тиотропиум 18 микрограма прах за инхалация, твърда капсула, една инхалация един път дневно (1 157 рандомизирани пациенти). TRIBUTE е
52-седмично активно-контролирано проучване, в което BDP/FF/G се сравнява с фиксирана комбинация от индакатерол/гликопирониум 85/43 микрограма прах за инхалация, твърда капсула, една инхалация един път дневно (1 532 рандомизирани пациенти). И двете проучвания са проведени при популация пациенти с XOББ, сходна с тази в проучванията TRILOGY и TRINITY.
Намаляване на обострянията на ХОББ
В сравнение с фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол, BDP/FF/G е намалил честотата на умерените/тежките обостряния за 52 седмици с 23% (честота: 0,41 спрямо 0,53 събития на пациент/година; p = 0,005). В сравнение с тиотропиум, BDP/FF/G е намалил честотата на умерените/тежките обостряния за 52 седмици с 20% (честота: 0,46 спрямо 0,57 събития на пациент/година; p = 0,003). В сравнение с фиксирана комбинация от индакатерол и гликопирониум, BDP/FF/G e намалил честотата на умерените/тежките обостряния за 52 седмици с 15% (честота: 0,50 спрямо 0,59 събития на пациент/година;
p = 0,043), В сравнение с тиотропиум, BDP/FF/G е намалил честотата и на тежките обостряния (т.е. без умерените обостряния) с 32% (честота: 0,067 спрямо 0,098 събития на пациент/година; p = 0,017). Не са наблюдавани разлики при сравняване на BDP/FF/G с екстемпорална тройна комбинация, съставена от фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол плюс тиотропиум (честота на умерени/тежки обостряния: 0,46 спрямо 0,45 събития на пациент/година).
В допълнение, в сравнение с фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол и с тиотропиум, BDP/FF/G значително е удължил времето до първо обостряне (коефициент на риск съответно 0,80 и 0,84; съответно p = 0,020 и 0,015), без разлики между BDP/FF/G и екстемпоралната тройна комбинация, съставена от фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол плюс тиотропиум (коефициент на риск 1,06).
Ефекти върху белодробната функция
ФЕО1 преди прием на дозата
В сравнение с фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол, BDP/FF/G е подобрил ФЕО1 преди прием на дозата с 81 ml след 26 седмици лечение и с 63 ml след 52 седмици лечение. В сравнение с тиотропиум, BDP/FF/G е подобрил ФЕО1 преди прием на дозата с 51 ml след 26 седмици лечение и с 61 ml след 52 седмици лечение. Тези подобрения са били статистически значими (p < 0,001). В сравнение с фиксирана комбинация от индакатерол и гликопирониум, BDP/FF/G е подобрил средния ФЕО1 преди прием на дозата за периода на 52-седмичното лечение с 22 ml (p=0,018). Подобни подобрения, въпреки че не са статистически значими, са наблюдавани на 26-тата и 52-та седмица.
Не са наблюдавани разлики при сравнение на BDP/FF/G и екстемпоралната тройна комбинация, съставена от фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол плюс тиотропиум (разлика 3 ml във ФЕО1 преди прием на дозата след 52 седмици лечение).
ФЕО1 2 часа след прием на дозата
В сравнение с фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол, BDP/FF/G е подобрил значително ФЕО1 2 часа след прием на дозата със 117 ml след 26 седмици лечение и със 103 ml след 52 седмици лечение (p < 0,001). Тази крайна точка е измервана само в проучването TRILOGY.
Инспираторен капацитет (ИК)
В сравнение с тиотропиум, BDP/FF/G е подобрил значително ИК с 39 ml (p = 0,025) и 60 ml (p = 0,001) съответно след 26 и 52 седмици лечение. Подобни ефекти са наблюдавани, когато BDP/FF/G е сравняван с екстемпоралната тройна комбинация. Тази крайна точка е измервана само в проучването TRINITY.
Симптоматични резултати
BDP/FF/G е подобрил значително диспнеята (измерен като Индекс за транзиторна диспнея (Transition Dyspnoea Index, TDI - фокален скор) след 26 седмици лечение в сравнение с изходното ниво (с 1,71 единици; p < 0,001), но коригираната средна разлика спрямо фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол не е статистически значима
(0,21 единици; p = 0,160). Анализ на респондерите показва, че значително по-голям процент от пациентите са имали клинично значимо подобрение (фокален скор, по-голям или равен на 1) след 26 седмици с BDP/FF/G, отколкото с фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол (57,4% спрямо 51,8%; p = 0,027). TDI е измерван само в проучването TRILOGY.
BDP/FF/G също така статистически значимо превъзхожда фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол, тиотропиум и фиксирана комбинация от индакатерол и гликопирониум по отношение на подобрението на качеството на живот (измерено с въпросника за дихателни нарушения Saint George Respiratory Questionnaire, SGRQ - общ скор). Не са наблюдавани различия при сравнение на BDP/FF/G и екстемпоралната тройна комбинация, съставена от фиксирана комбинация от флутиказон и вилантерол плюс тиотропиум.
Анализ на респондерите показва, че значително по-голям процент от пациентите са имали клинично значимо подобрение (намаление от изходното ниво по-голямо или равно на 4) след 26 и 52 седмици с BDP/FF/G, отколкото с фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол, и с тиотропиум.
Астма
Програмата за клинично разработване фаза III при астма включва две рандомизирани, двойнослепи, активно-контролирани проучвания с 52-седмична продължителност, като едното е проведено със средната дозова концентрация на инхалаторния кортиостероид (ICS) (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN), а другото – с високата дозова концентрация на ICS (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER).
И двете проучвания са проведени при възрастни пациенти с клинична диагноза астма, които са били неконтролирани на двойно поддържащо лечение с използване на средна доза (TRIMARAN) или висока доза (TRIGGER) от комбинацията инхалаторен кортикостероид/дългодействащ бета2-агонист (ICS/LABA) (скор ≥ 1,5 по ACQ-7). За да бъдат подходящи, пациентите е трябвало да са получили поне едно обостряне на астмата, наложило лечение със системни кортикостероиди или посещение в спешно отделение, или хоспитализация през предходната година.
В проучването TRIMARAN са сравнени две дози два пъти дневно BDP/FF/G 87/5/9 (N=579) с две дози два пъти дневно фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат (BDP) и формотерол (FF) 100/6 микрограма (доставена доза 84,6/5,0) (N=576). В проучването TRIGGER са сравнени две дози два пъти дневно BDP/FF/G 172/5/9 (N=573) с две дози два пъти дневно фиксирана комбинация от BDP и FF 200/6 микрограма самостоятелно (доставена доза 177,7/5,1) (N=576) или в допълнение към две еднократни дневни дози тиотропиум 2,5 микрограма (N=288) като открито рамо с екстемпорална тройна комбинация.
Първичната цел на проучванията е била да се демонстрира по-голяма ефикасност или на BDP/FF/G 87/5/9, или на BDP/FF/G 172/5/9 (две инхалации два пъти дневно) спрямо съответния продукт с фиксирана двойна комбинация (средна или висока доза ICS/LABA) по отношение на съвместните първични крайни точки (промяна от изходно ниво във ФЕО1 преди приложение на дозата в Седмица 26 и честотата на умерено и тежко обостряне за период от 52 седмици).
Проучването TRIGGER не е имало мощността да оцени сравнителната ефикасност на BDP/FF/G 172/5/9 спрямо BDP/FF + тиотропиум 2,5 микрограма. Описателните резултати са включени в Таблица 1.
Медианата на възрастта на пациентите, включени в двете основни проучвания, е 54 години. По-малко от 20% от пациентите са били на възраст 65 години или повече и приблизително 60% от пациентите са били от женски пол. По време на проучването около 16% (TRIMARAN) и 23% (TRIGGER) от пациентите са използвали спейсър AeroChamber Plus.
Намаляване на обострянията на астма
В проучването TRIMARAN BDP/FF/G 87/5/9 е намалил значително честотата на умерените/тежките обостряния в сравнение с фиксираната комбинация BDP/FF
100/6 микрограма (коригирано съотношение на честотата 0,846; 95% ДИ [0,725; 0,987]).
В проучването TRIGGER BDP/FF/G 172/5/9 също е намалил честотата на умерените/тежките обостряния в по-голяма степен от фиксираната комбинация BDP/FF 200/6 микрограма, но този ефект не е постигнал статистическа значимост (коригирано съотношение на честотата 0,880; 95% ДИ [0,751; 1,030], p=0,11). Поради йерархичното тестване, всички крайни точки за ефикасност при TRIGGER и предварително зададеният анализ на тежките обостряния (сборни данни от проучванията TRIMARAN и TRIGGER) са имали като резултат само номинални
p-стойности (Таблица 1).
Данните от проучванията TRIMARAN и TRIGGER предполагат, че времето до първо умерено/тежко обостряне (вторична крайна точка) е било удължено в рамото на тройната комбинация, в сравнение с рамото на съответната двойна комбинация.
Ефекти върху белодробната функция
И в двете проучвания BDP/FF/G 87/5/9 и BDP/FF/G 172/5/9 са подобрили параметрите на белодробната функция - ФЕО1 преди прием на дозата (съвместна първична крайна точка), пиков0-3h ФЕО1 и сутрешен върхов експираторен дебит (ключови вторични крайни точки), в сравнение с фиксирана комбинация беклометазонов дипропионат и формотерол съответно 100/6 и 200/6 микрограма, след 26 седмици на лечение. Всички подобрения са били статистически значими (вж. таблица 1).
Таблица 1 - Резултати за първичните и вторичните крайни точки
| Проучване | TRIMARAN | TRIGGER | |
| Целево сравнениеN = рандомизирани пациентина терапевтично рамо | BDP/FF/G 87/5/9 (N=579)спрямо BDP/FF1 84,6/5 N=576) | BDP/FF/G 172/5/9 (N=573)спрямоBDP/FF1 177,7/5,1 (N=576) | BDP/FF/G 172/5/9 (N=573)спрямоBDP/FF1 177,7/5,1 +тиотропиум 2,52 (N=288) |
| Първични крайни точки | |||
| ФЕО1 преди прием на дозата след 26 седмици (съвместна първична крайна точка) | |||
| Разлика в лечението | +57 ml | +73 ml | -45 ml |
| p-стойност | p = 0,008 | p = 0,003* | p = 0,125* |
| Умерени/тежки обостряния за период от 52 седмици (съвместна първична крайна точка) | |||
| Коригирана честота на пациентогодина | 1,83 спрямо 2,16 | 1,73 спрямо 1,96 | 1,73 спрямо 1,63 |
| Промяна на честотата | -15,4% | -12,0% | +7,0% |
| p-стойност | p = 0,033 | p = 0,110 (n.s.) | p = 0,502* |
| Ключови вторични и вторични крайни точки | |||
| Пиков0-3ч ФЕО1 след 26 седмици (ключова вторична крайна точка) | |||
| Разлика в лечението | +84 ml | +105 ml | -33 ml |
| p-стойност | p < 0,001 | p < 0,001* | p = 0,271* |
| Сутрешен върхов експираторен дебит (ВЕД) за период от 26 седмици (ключова вторична крайна точка) | |||
| Разлика в лечението | +8 l/min | +8 l/min | -0,2 l/min |
| p-стойност | p < 0,001 | p = 0,001* | p = 0,951* |
| Честота на тежки обостряния за период от 52 седмици, сборен анализ (ключова вторична крайна точка) | |||
| Коригирана честота на пациентогодина | 0,24 спрямо 0,31 | n.a. | |
| Промяна на | -23,0% | ||
| p- стойност | p = 0,008* | ||
| Време до първото умерено/тежко обостряне за период от 52 седмици (вторична крайна точка) | |||
| Коефициент на риск | 0,84 | 0,80 | 1,03 |
| p-стойност | p = 0,022* | p = 0,003* | p = 0,777* |
| Време до първото тежко обостряне за период от 52 седмици, сборен анализ (вторична крайна точка) | |||
| Коефициент на риск | 0,79 | n.a. | |
| p-стойност | p = 0,011* | ||
Съвместните първични крайни точки (ФЕО1 преди прием на дозата в Седмица 26 и честота на умерени и тежки обостряния за период от 52 седмици) и ключовите вторични крайни точки (пиков0-3ч ФЕО1 в Седмица 26, сутрешен ВЕД за период от 26 седмици и честота на вторични обостряния [сборен анализ на TRIMARAN и TRIGGER] за период от 52 седмици) са част от затворената
потвърждаваща стратегия за тестване при низходящо титриране на дозата и следователно са контролирани за множественост.
Тъй като тестът за по-голяма ефикасност по отношение на една от съвместните първични крайни точки в проучването TRIGGER не е постигнал статистическа значимост, резултатите за крайните точки за ефикасност при TRIGGER и честотата на тежки обостряния (сборен анализ) са номинални p-стойности и са представени за описателни цели.
Тъй като проучването TRIGGER не е имало мощността да оцени сравнителната ефикасност на BDP/FF/G 172/5/9 спрямо BDP/FF 177,7/5,1 плюс тиотропиум 2,5, не е ясно дали наблюдаваните разлики са реални или са случаен резултат.
n.a. = неприложимо
n.s. = не е статистически значимо
1 = фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат (BDP) плюс формотеролов фумарат (FF)
2 = група на открито лечение с екстемпорална форма
* = номинални p-стойности
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Trimbow във всички подгрупи на педиатричната популация при ХОББ.
Безопасността и ефикасността на Trimbow при деца и юноши с астма на възраст под 18 години все още не са установени (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Trimbow – фиксирана комбинация
Системната експозиция на беклометазонов дипропионат, формотерол и гликопирониум е изследвана в едно фармакокинетично проучване, проведено при здрави участници. В проучването са сравнени данните, получени след лечение с единична доза Trimbow
(4 инхалации по 100/6/25 микрограма, състав, които не е пуснат на пазара и съдържа два пъти по-висока от одобрената концентрация на гликопирониум) или единична доза от екстемпоралната комбинация от беклометазонов дипропионат/формотерол (4 инхалации по 100/6 микрограма) плюс гликопирониум (4 инхалации по 25 микрограма). Максималната плазмена концентрация и системната експозиция на основния активен метаболит на беклометазонов дипропионат (беклометазон 17-монопропионат) и формотерол са подобни след приложение на фиксираната или на непосредствено приготвената комбинация. За гликопирониум максималната плазмена концентрация е подобна след приложение на фиксираната или на непосредствено приготвената комбинация, докато системната експозиция е малко по-висока след приложение на Trimbow, отколкото на непосредствено приготвената комбинация. В това проучване е изследвано и потенциалното фармакокинетично взаимодействие между активните компоненти на Trimbow чрез сравняване на фармакокинетичните данни, получени след единична доза от непосредствено приготвената комбинация или след единична доза от отделните компоненти беклометазонов дипропионат/формотерол или гликопирониум. Няма ясни доказателства за фармакокинетично взаимодействие, въпреки това непосредствено приготвената комбинация е показала нива на формотерол и гликопирониум, които са преходно малко по-високи непосредствено след прилагане, в сравнение с отделните компоненти. Отбелязано е, че отделният компонент гликопирониум за инхалация под налягане с отмерени дози, използван във ФК проучвания, не се предлага на пазара.
Пропорционалната зависимост между дозата и системната и белодробната експозиция на беклометазонов дипропионат е проучена в едно фармакокинетично проучване, проведено при здрави участници със състави на Trimbow, които не са пуснати на пазара и съдържат два пъти по-висока от одобрената концентрация на гликопирониум (прилаган като отмерена доза).
Проучването е сравнило данни, получени след лечение с единична доза (4 инхалации) Trimbow 200/6/25 микрограма или единична доза (4 инхалации) Trimbow 100/6/25 микрограма (и двата състава не са пуснати на пазара и съдържат два пъти по-висока от одобрената концентрация на гликопирониум). Лечението с Trimbow 200/6/25 микрограма е довело до два пъти по-висока системна и белодробна експозиция на беклометазонов дипропионат и основния му активен метаболит (беклометазон 17-монопропионат) в сравнение с Trimbow 100/6/25 микрограма, което съответства на различните концентрации в двата състава. Системната и белодробната експозиция на гликопирониум и формотерол е била подобна след двете лечения, въпреки че при Cmax на гликопирониев бромид e била наблюдавана висока вариабилност.
Едно сравнение между проучванията показа, че фармакокинетиката на беклометазон 17-монопропионат, формотерол и гликопирониум е сходна при пациенти с ХОББ, при пациенти с астма и при здрави участници.
Ефект на спейсър
При пациенти с ХОББ употребата на Trimbow със спейсъра AeroChamber Plus е повишила доставянето до белия дроб на беклометазон 17-монопропионат, формотерол и гликопирониум (повишение на максималната плазмена концентрация със съответно 15%, 58% и 60%). Общата системна експозиция (измерена чрез AUC0-t) е леко понижена за беклометазон 17-монопропионат (с 37%) и формотерол (с 24%), докато за гликопирониум е повишена (с 45%). Вижте също точка 4.2.
Ефект на бъбречно увреждане
Системната експозиция (AUC0-t) на беклометазонов дипропионат, на неговия метаболит беклометазон 17-монопропионат и на формотерол не се повлиява от лека до тежка степен на бъбречно увреждане. За гликопирониум няма влияние при пациенти с лека и умерена степен на бъбречно увреждане. Наблюдавано е, обаче, повишение на общата системна експозиция до 2,5 пъти при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация под 30 ml/min/1,73 m2), вследствие на значително намаление на количеството, екскретирано в урината (приблизително 90% намаление на бъбречния клирънс на гликопирониум). Симулации, извършени с фармакокинетичен модел, показват че дори когато ковариатите имат екстремни стойности (телесно тегло под 40 kg и съпътстваща скорост на гломерулна филтрация под
27 ml/min/1,73 m²), експозицията на активните вещества на Trimbow остава в приблизителен диапазон от 2,5 пъти, в сравнение с тази при типичен пациент с медианни стойности на ковариатите.
Беклометазонов дипропионат
Беклометазонов дипропионат е предлекарство със слаб афинитет за свързване с глюкокортикоидните рецептори, което се хидролизира от естеразни ензими до активен метаболит беклометазон 17-монопропионат, който има по-мощно локално противовъзпалително действие в сравнение с предлекарството беклометазонов дипропионат.
Абсорбция, разпределение и биотрансформация
Инхалаторният беклометазонов дипропионат се абсорбира бързо чрез белите дробове; преди абсорбцията протича екстензивна конверсия до беклометазон 17-монопропионат посредством естеразни ензими, намиращи се в повечето тъкани. Системната наличност на активния метаболит е резултат от абсорбцията в белите дробове (36%) и абсорбцията в стомашно-чревния тракт на погълнатата доза. Бионаличността на погълнатия беклометазонов дипропионат е незначителна; въпреки това, пре-системната конверсия до беклометазон
17-монопропионат води до абсорбиране на 41% от дозата под формата на активния метаболит. Има приблизително линейно повишение на системната експозиция с повишаване на инхалираната доза. Абсолютната бионаличност след инхалация е приблизително 2% и 62% от
номиналната доза, съответно за непроменен беклометазонов дипропионат и беклометазон
17-монопропионат. След интравенозно приложение, фармакокинетиката на беклометазонов дипропионат и активния му метаболит се характеризира с висок плазмен клирънс (съответно 150 и 120 l/час), с малък обем на разпределение в стационарно състояние за беклометазонов дипропионат (20 l) и по-голямо тъканно разпределение за активния му метаболит (424 l).
Свързването с плазмените протеини е в умерено висока степен.
Елиминиране
Екскрецията с фекалиите е основният път на елиминиране на беклометазонов дипропионат, основно под формата на полярни метаболити. Бъбречната екскреция на беклометазонов дипропионат и неговите метаболити е незначителна. Терминалният елиминационен полуживот е съответно 0,5 часа за беклометазонов дипропионат и 2,7 часа за беклометазон
17-монопропионат.
Пациенти с чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на беклометазонов дипропионат при пациенти с чернодробно увреждане не е проучена; въпреки това, тъй като беклометазонов дипропионат се подлага на много бърз метаболизъм чрез естеразни ензими, налични в интестиналната течност, серума, белите дробове и черния дроб, за да образува по-полярните продукти беклометазон 21-монопропионат, беклометазон 17-монопропионат и беклометазон, не се очаква чернодробното увреждане да променя фармакокинетиката и профила на безопасност на беклометазонов дипропионат.
Формотерол
Абсорбция и разпределение
След инхалация формотерол се абсорбира както от белите дробове, така и от стомашно-чревния тракт. Фракцията от инхалираната доза, която се поглъща след приложение с инхалатор с отмерени дози, може да е в диапазон от 60% до 90%. Най-малко 65% от погълнатата фракция се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Пикови плазмени концентрации на непромененото активно вещество се получават в рамките на 0,5 до 1 час след перорално приложение.
Свързването на формотерол с плазмените протеини е 61-64% с 34% свързване с албумина. Няма насищане на свързването в диапазона от концентрации, който се постига при терапевтични дози. Елиминационният полуживотът, определен след перорално приложение, е 2-3 часа. Абсорбцията на формотерол е линейна след инхалация на 12 до 96 микрограма формотерол.
Биотрансформация
Формотерол се метаболизира в голяма степен и основният път включва директна конюгация при фенолната хидроксилна група. Конюгатът с глюкуронова киселина е неактивен. Вторият основен път включва O-деметилиране, последвано от конюгация при фенолната 2'-хидроксилна група. Цитохром P450 CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9 изоензимите участват в O-деметилирането на формотерол. Изглежда основно се метаболизира в черният дроб. Формотерол не инхибира ензимите CYP450 в терапевтично прилаганите концентрации.
Елиминиране
Кумулативната екскреция с урината на формотерол след еднократна инхалация от инхалатор за сух прах се повишава линейно в дозовия диапазон от 12-96 микрограма. Средно 8% и 25% от дозата се екскретират съответно като непроменен и общ формотерол. Въз основа на плазмените концентрации, измерени след инхалация на единична доза от 120 микрограма от 12 здрави участници, средният терминален елиминационен полуживот е определен на 10 часа.
Енантиомерите (R,R) и (S,S) представляват съответно около 40% и 60% от непромененото активно вещество, екскретирано в урината. Относителната пропорция на двата енантиомера остава константа в проучвания дозов диапазон и няма данни за относително натрупване на единия енантиомер повече от другия след многократно прилагане. След перорално приложение (40 до 80 микрограма), 6% до 10% от дозата са възстановени в урината като непроменено активно вещество при здрави участници; до 8% от дозата се възстановява като глюкуронид.
Общо 67% от пероралната доза формотерол се екскретират в урината (главно като метаболити), а остатъкът - във фекалиите. Бъбречният клирънс на формотерол е 150 ml/min.
Пациенти с чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на формотерол не е проучвана при пациенти с чернодробно увреждане; въпреки това, тъй като формотерол се елиминира основно чрез чернодробен метаболизъм, при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане може да се очаква повишена експозиция.
Гликопирониум
Абсорбция и разпределение
Гликопирониум има четвъртична амониева структура, която ограничава преминаването му през биологични мембрани и води до бавна, вариабилна и непълна стомашно-чревна абсорбция.
След инхалация на гликопирониум, белодробната бионаличност е 10,5% (при поглъщане на активен въглен), докато абсолютната бионаличност е 12,8% (без поглъщане на активен въглен), което потвърждава ограничената стомашно-чревна абсорбция и показва, че повече от 80% от системната експозиция на гликопирониум е от белодробна абсорбция. След многократно инхалиране на двукратно по-висока от дневните дози, вариращи от 12,5 до 50 микрограма, чрез инхалатор под налягане с отмерени дози при пациенти с ХОББ, гликопирониум показа линейна фармакокинетика с малко системно кумулиране в стационарно състояние (медиана на коефициента на натрупване 2,2-2,5).
Привидният обем на разпределение (Vz) на инхалирания гликопирониум е повишен в сравнение с интравенозна инфузия (6 420 l спрямо 323 l), което отразява по-бавното елиминиране след инхалация.
Биотрансформация
Метаболитният път на гликопирониум in vitro (чернодробни микрозоми и хепатоцити при хора, кучета, плъхове, мишки и зайци) е сходен между видовете, а основната метаболитна реакция е хидроксилирането на фениловите или циклопентиловите пръстени. Установено е, че CYP2D6 е единственият ензим, отговорен за метаболизма на гликопирониум.
Елиминиране
Средният елиминационен полуживот на гликопирониум при здрави доброволци е около 6 часа след интравенозна инжекция, докато след инхалация при пациенти с ХОББ той е между 5 и
12 часа в стационарно състояние. След еднократна интравенозна инжекция на гликопирониум, 40% от дозата се екскретира в урината в рамките на 24 часа. При пациенти с ХОББ, получаващи многократно приложение на инхалаторен гликопирониум два пъти дневно, фракцията от екскретираната в урината доза варира от 13,0% до 14,5% в стационарно състояние. Средният бъбречен клирънс е сходен в тествания дозов диапазон и след еднократна и многократна инхалация (диапазон 281-396 ml/min).
Фармацевтични данни - Trimbow 87 µg / 5 µg / 9 µg
Опаковка под налягане със 120 (от единична или групова опаковка) и 180 впръсквания
22 месеца
Доказана е химична и физична стабилност при употреба за 4 месеца при 25°C.
След отпускане лекарственият продукт може да се съхранява най-много 4 месеца при температура до 25°C.
Да не се замразява.
Да не се излага на температури над 50°C. Не пробивайте опаковката под налягане.
Преди отпускане:
Да се съхранява в хладилник (2°C-8°C).
За условията за съхранение по време на употреба вижте точка 6.3.
Опаковка под налягане (алуминий с покритие) с дозиращ вентил. Опаковката под налягане е поставена в полипропиленов инхалатор, който включва мундщук и дозов брояч (опаковка под налягане със 120 впръсквания) или дозов индикатор (опаковка под налягане със
180 впръсквания) и се доставя с полипропиленова капачка на мундщука.
Видове опаковки:
Опаковка по 1 опаковка със 120 или 180 впръсквания.
Групови опаковки, съдържащи 240 впръсквания (2 опаковки със 120 впръсквания всяка). Групови опаковки, съдържащи 360 впръсквания (3 опаковки със 120 впръсквания всяка).
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.