Фармакотерапевтична група: Урологични средства. Лекарства за често уриниране и инконтиненция, ATC код: G04BD15.

Механизъм на действие

Vibegron е селективен и мощен човешки бета-3 адренергичен рецепторен агонист на β1-AR и β2- AR . Активирането на бета-3 адренергичния рецептор, разположен в детрузорния мускул на пикочния мехур, увеличава капацитета на пикочния мехур чрез отпускане на гладката мускулатура на детрузора по време на натрупването на урина в пикочния мехур.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на вибегрон 75 mg е оценена в 12-седмично, двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано и контролирано с активно вещество изпитване фаза 3 (EMPOWUR), при пациенти със СПМ със симптоми на неотложност и често уриниране със или без позивна инконтиненция (urge urinary incontinence, UUI). Пациентите са рандомизирани 5:5:4 да получат вибегрон 75 mg, плацебо или толтеродин ER 4 mg перорално, веднъж дневно в продължение на 12 седмици. На изходното ниво, пациентите трябва да имат симптоми на СПМ в продължение на най-малко 3 месеца със средно 8 или повече микции на ден и поне 1 UUI на ден, или средно 8 или повече микции на ден и средно най-малко 3 епизода на неотложност на ден. UUI се определя, като изпускане на урина, независимо от количеството, защото пациентът е почувствал желание или необходимост да уринира незабавно. Проучваната популация включва пациенти, които не са лекувани с лекарствен продукт за СПМ, както и пациенти, които са получавали предходна терапия с лекарствен продукт за СПМ. Общо 1 518 пациенти са рандомизирани: 547 участника са рандомизирани в групата на вибегрон, 540 в групата на плацебо и 431 в групата на толтеродин. От тези 1 518 пациенти, 54 пациенти (10,0 %) са получили плацебо и 45 пациенти (8,2 %) в групата на вибегрон 75 mg са преустановили участие в проучването. Основната причина за прекратяване на проучването е оттегляне на съгласието (3,9 % в групата на плацебо и 2,6 % в групата на вибегрон).

Съставните първични крайни точки са промяна спрямо изходното ниво в среднодневния брой уринирания и среднодневния брой епизоди на UUI на седмица 12. Ключовите вторични крайни точки включват промяна от изходното ниво на средния дневен брой епизоди на неотложност, средния дневен брой общо на епизодите на инконтиненция, средния обем урина, изпразнен на микция, процентът пациенти с ≥ 75 % и 100 % намаление на средния дневен брой епизоди на

UUI и отговорите на подробния въпросник за свръхактивен пикочен мехур (Overactive Bladder

Questionnaire Long Form, OAB -q LF).

Общо 1 515 пациенти са получили поне една дневна доза плацебо (n=540), вибегрон 75 mg (n=545), или контрола с активно вещество (n=430). По-голямата част от пациентите са от европеидната раса (78 %) и са жени (85 %) със средна възраст 60 години (диапазон 18 до

93 години), 77 % пациенти са с UUI (СПМ с изпускане на урина). Процентът на пациентите на изходно ниво на възраст над 65 години е 42,6 %, а на възраст над 75 години е 12,1 %.

Вибегрон 75 mg е ефективен при лечението на симптомите на СПМ в рамките на 2 седмици и ефикасността се поддържа през целия 12-седмичен период на лечение (резултатите са представени по-долу в Таблица 2).

Таблица 2: Средна стойност на изходното ниво и промяна спрямо изходното ниво на седмица 12 по отношение на честотата на уриниране, епизодите на UUI, епизодите на неотложност, епизодите на пълна инконтиненция и обема урина, изпразнен на микция

Допълнителните ключови вторични крайни точки включват дела на пациентите с намаление на средния дневен брой епизоди на UUI ≥ 75 % или 100 % на седмица 12 в сравнение с изходното ниво. Резултатите са представени по-долу (Таблица 3).

Таблица 3: Вторичен анализ на ефикасността: анализ на отговора на пациенти с UUI

75 % и 100 % на седмица 12 – FAS-I (включени пациенти във FAS популацията със СПМ с изпускане на урина на изходното ниво, които са имали поне 1 оценима промяна спрямо изходното измерване на UUI)

Забележки: Използван е MI за приписване на липсващи стойности по някаква причина през анализираните седмици. Представените честоти и знаменателят, използван за изчисление на процент, се основават на броя участници в FAS-I и рандомизираното лечение.

*Изчисленият дял използва SAS процедурата MIANALYZE със стандартна оценка на ефекта на множествено приписване на стойности.

а Разликата в дела и в съответните стойност на CI и p-стойност е изчислена с помощта на оценката на разликата в риска на Cochran -Mantel -Haenszel (CMH), стратифицирана по пол (женски спрямо мъжки), с тежест, предложена от Greenland и Robins.

b Статистически значимо.

c Сравнения, включени в процедурата за многократно изпитване. Сравненията между толтеродин ER и плацебо се считат за описателни.

Дългосрочната безопасност и ефикасност на вибегрон 75 mg е оценена за период до 52 седмици в продължение на проучване, фаза 3 при 505 пациенти, които са завършили 12-седмичното проучване, фаза 3 (EMPOWUR).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с с Obgemsa в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на неврогенна свръхактивност на детрузора (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Средно Cmax и AUC на вибегрон се увеличават пропорционално на дозата – до 600 и 400 mg, съответно след единична доза и при многократно приложение. Концентрации в стационарно състояние се постигат в рамките на 7 дни след прилагане веднъж дневно. Средният коефициент на кумулиране (Rac) е 1,7 за Cmax и 2,4 за AUC0-24 часа. Средния T max на вибегрон е приблизително от 1 до 3 часа.

Пероралното приложение на вибегрон 75 mg филмирана таблетка, разтрошена и смесена с 15 ml ябълково пюре, не води до клинично значими промени във фармакокинетиката на вибегрон в сравнение с приемането на цяла филмирана таблетка вибегрон 75 mg. Затова вибегрон може да се прилага като се разтроши в мека храна.

Ефект на храната

Едновременното приложение на таблетка от 75 mg с храна с високо съдържание на мазнини намалява Cmax и AUC на вибегрон, съответно с 63 % и 37 %. Ефектът от храната изглежда е по- слаб в стационарно състояние (непроменена AUC и 30% по-ниска Cmax). При фаза 3 проучвания, вибегрон е приложен със или без храна и е показал ефикасност и безопасност.

Следователно, вибегрон може да се приема със или без храна. Разпределение

Средният привиден обем на разпределение след перорално приложение е 9 120 литра. Свързването на вибегрон с човешки плазмени протеини е приблизително 50 %. Средното съотношение на концентрацията му в кръвта спрямо плазмата е 0,9.

Биотрансформация

Вибегрон се метаболизира чрез окисление и директно глюкурониране , но метаболизмът не е основен път на елиминиране. Вибегрон е основният циркулиращ компонент след единична доза ¹⁴ C-вибегрон. В човешката плазма се наблюдава един основен метаболит, който е глюкуронид от фаза 2, представляващ 12 до 14 % от общата експозиция. Всички рекомбинантни UGT ензими, оценени in vitro, показват известен метаболизъм на вибегрон (главно UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B10, UGT2B15). Въпреки че in vitro проучвания предполагат CYP3A4 да има роля в окислителния метаболизъм на вибегрон, in vivo резултатите показват, че тези изоензими играят ограничена роля в цялостното елиминиране.

Елиминиране

Средния терминален полуживот (t½), след многократно приложение, варира от 59 до 94 часа при млади участници и такива в старческа възраст, а ефективният полуживот е приблизително

31 часа за всички популации.

След перорално приложение на 100 mg ¹⁴C-вибегрон на здрави доброволци, приблизително

59 % от радиоизотопно белязаната доза се открива във фецеса и 20 % в урината. Непромененият вибегрон представлява по-голямата част от екскретираната радиоактивност (съответно 54 % и 19 % от радиоизотопно белязаната доза във фецеса и урината). По-голямата част от дозата, открита във фекалиите, вероятно е неабсорбирана субстанция. Екскрецията с урината на непромененото вещество е основния път на елиминиране (около 50 % от абсорбирания вибегрон). Билиарната екскреция на непромененото вещество може също да допринесе за елиминирането, докато чернодробният метаболизъм изглежда играе незначителна роля.

Бъбречно увреждане

В сравнение с доброволци с нормална бъбречна функция (GFR ≥ 90 ml/min), приложението на 100 mg единична доза вибегрон повишава средната Cmax и AUC:

• 1,6 и 2,1 пъти, съответно при доброволци с лека степен на бъбречно увреждане (60 ≤ GFR < 90 ml/min)

• 2,0 и 1,6 пъти, съответно при доброволци с умерена степен на бъбречно увреждане (30 ≤ GFR < 60 ml/min)

• 1,8 и 1,2 пъти, съответно при доброволци с тежка степен на бъбречно увреждане (GFR < 30 ml/min)

Не се препоръчва коригиране на дозата на вибегрон при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (15 ml/min < GFR < 90 ml/min, които не подлежат на диализа).

Вибегрон не е проучван при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест

(GFR < 15 ml/min със или без хемодиализа) и следователно не се препоръчва при тези пациенти.

Чернодробно увреждане

В сравнение с доброволци с нормална чернодробна функция, приложението на единична доза 100 mg вибегрон повишава средните C max и AUC съответно с 1,3 -и 1,3 пъти при доброволци с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh)

Не се препоръчва коригиране на дозата вибегрон при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане (клас A и B по Child-Pugh). Вибегрон не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) и затова не се препоръчва при тази популация пациенти.

Педиатрична популация

Няма налични фармакокинетични данни при деца под 18-годишна възраст. Други специални популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на вибегрон в зависимост от възрастта (изследван диапазон: 18 до 93 години), пола или расата/етническата принадлежност.

Теглото (изследван диапазон: 39 до 161 kg) има умерен ефект върху клирънса и централния обем на разпределение в популационния фармакокинетичен анализ. Увеличаването на експозицията на вибегрон в резултат на разлики в теглото не се счита за клинично значимо.