Genvoya 90 mg + 90 mg + 120 mg + 6 mg - Film-coated tablet

Антивирусни средства за лечение на хив инфекции, комбинации Директно действащи антивирусни средства

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

151

167

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Genvoya 90 mg + 90 mg + 120 mg + 6 mg - Film-coated tablet

Лекарствена форма

Film-coated tablet

Притежател на разрешението за употреба

Gilead Sciences Ireland UC

Последно обновяване на КХП

8.05.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Genvoya 90 mg / 90 mg / 120 mg / 6 mg

Показания

Genvoya е показан за лечение на инфекция с човешки имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1) без известни мутации, свързани с резистентност към класа „интегразни инхибитори“,

емтрицитабин или тенофовир при възрастни и педиатрични пациенти на възраст от 2 години и с телесно тегло най-малко 14 kg

Вижте точки 4.2 и 5.1.

Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на HIV инфекциите. Дозировка

Възрастни и педиатрични пациенти с тегло най-малко 25 kg.

Да се приема по една таблетка 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg веднъж дневно с храна.

Педиатрични пациенти на възраст на 2 години и по-големи, с тегло най-малко 14 kg до по-малко от 25 kg.

Да се приема по една таблетка 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg веднъж дневно с храна.

Ако пациентът пропусне една доза Genvoya в рамките на 18 часа от обичайното време за приемането й, той трябва да приеме Genvoya с храна възможно най-скоро и да продължи по обичайната схема на прилагане. Ако пациент пропусне една доза Genvoya с повече от 18 часа, той не трябва да приема пропуснатата доза, а да продължи по обичайната схема на прилагане.

Ако пациентът повърне в рамките на 1 час след приема на Genvoya, трябва да се приеме друга таблетка.

Специални популации

Старческа възраст

Не се налага адаптиране на дозата на Genvoya при пациенти в старческа възраст (вж. точки 5.1

и 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се налага адаптиране на дозата на Genvoya при възрастни или юноши (на възраст най-малко

12 години и с тегло най-малко 35 kg) с изчислен кретининов клирънс (CrCl) ≥ 30 ml/min. Приемът на Genvoya трябва да се прекрати при пациенти с изчислен CrCl, който намалее под 30 ml/min по време на лечението (вж. точка 5.2).

Не се налага адаптиране на дозата на Genvoya при възрастни с терминален стадии на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min) на хронична хемодиализа; приемът на Genvoya обаче трябва по принцип да се избягва, но може да се използва при тези пациенти, ако се счита, че потенциалните ползи превишават потенциалните рискове (вж. точки 4.4 и 5.2). В дните на хемодиализа Genvoya трябва да се прилага след завършване на хемодиализното лечение.

Приемът на Genvoya трябва да се избягва при пациенти с изчислен CrCl ≥ 15 ml/min и

< 30 ml/min или < 15 ml/min, които не са на хронична хемодиализа, тъй като безопасността на Genvoya не е установена при тези популации.

Липсват данни, за да се направят препоръки за дозировката при деца на възраст под 12 години с бъбречно увреждане или при деца под 18 години с терминален стадии на бъбречна болест.

Чернодробно увреждане

Не се налага адаптиране на дозата на Genvoya при пациенти с лека (Child-Pugh клас A) или умерена степен (Child-Pugh клас B) на чернодробно увреждане. Genvoya не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C); затова Genvoya не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Genvoya при деца на възраст под 2 години или с тегло < 14 kg, все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Genvoya трябва да се приема перорално, веднъж дневно с храна (вж. точка 5.2). Поради горчивия вкус се препоръчва филмираните таблетки да не се дъвчат или разтрошават. При пациентите, които не могат да глътнат таблетката цяла, таблетката може да бъде разделена наполовина и двете половинки да се приемат една след друга, за да се гарантира приемането на пълната доза незабавно.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Съпътстващо приложение с лекарствени продукти, чийто клирънс силно зависи от CYP3A и при които повишените плазмени концентрации са свързани със сериозни или животозастрашаващи нежелани реакции. Поради това Genvoya не трябва да се прилага съпътстващо с лекарствени продукти, които включват, но не се ограничават до следните (вж. точки 4.4 и 4.5):

алфа 1-адренорецепторни антагонисти: алфузозин
антиаритмични средства: амиодарон, хинидин
ерго-производни: дихидроерготамин, ергометрин, ерготамин
средства, повлияващи мотилитета на стомашно-чревния тракт: цизаприд
инхибитори на HMG Co-A редуктазата: ловастатин, симвастатин
модифициращо липидите средство: ломитапид
невролептици/антипсихотици: пимозид, луразидон
инхибитори на PDE-5: силденафил за лечение на белодробна артериална хипертония
седативни/сънотворни средства: приложен перорално мидазолам, триазолам

Съпътстващото приложение с лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A, поради опасност от загуба на вирусологичен отговор и възможна резистентност към Genvoya. Поради това Genvoya не трябва да се прилага съпътстващо с лекарствени продукти, които включват, но не се ограничават до следните (вж. точки 4.4 и 4.5):
антиконвулсанти: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин
антимикобактериални средства: рифампицин
растителни продукти: жълт кантарион (Hypericum perforatum)

Съпътстващото приложение с дабигатран етексилат, субстрат на P-гликопротеин (P-gp) (вж. точка 4.5).

Предупреждения

Пациенти с HIV, коинфектирани с вируса на хепатит B или C

Пациентите с хронична инфекция с хепатит B или C, лекувани с антиретровирусна терапия, имат повишен риск за развитие на тежки и потенциално с летален изход нежелани чернодробни реакции.

Безопасността и ефикасността на Genvoya при пациенти, коинфектирани с HIV-1 и вируса на хепатит C (HCV), не са установени.

Тенофовир алафенамид е активен срещу вируса на хепатит В (HBV). Прекратяването на лечението със Genvoya при пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, може да е свързано с тежко обостряне на хепатита. При пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, при които се прекратява лечението със Genvoya, трябва да се следят внимателно клиничните и лабораторни показатели в продължение на поне няколко месеца след спиране на лечението.

Чернодробно заболяване

Безопасността и ефикасността на Genvoya при пациенти с налични значими чернодробни нарушения не са установени.

При пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, вкл. активен хроничен хепатит, има повишена честота на отклоненията в чернодробната функция по време на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) и състоянието им трябва да се следи в съответствие със стандартната практика. Ако при такива пациенти има доказателство за влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на лечението.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Митохондриална дисфункция след експозиция in utero

Нуклеоз(т)идните аналози могат да повлияят митохондриалната функция в различна степен, което е най-добре изразено при ставудин, диданозин и зидовудин. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV отрицателни кърмачета, които in utero и/или след раждането са били изложени на нуклеозидни аналози; в повечето случаи те са се отнасяли за лечение със схеми, съдържащи зидовудин. Основните нежелани реакции, за които се съобщава, са хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези събития често са били преходни. Има редки съобщения за неврологични нарушения с късна проява (хипертония, конвулсии, промени в поведението). Понастоящем не е известно дали подобни неврологични нарушения са преходни или постоянни. Тези находки трябва да се имат предвид при всяко дете, което in utero е било изложено на нуклеоз(т)идни аналози и при което са налице тежки клинични находки с неизвестна етиология, особено неврологични находки. Тези находки не променят актуалните за момента национални препоръки за прилагане на антиретровирусна терапия при бременни жени с цел предпазване от вертикално предаване на HIV.

Синдром на имунна реактивация

При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични патогени и да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите.

Обикновено подобни реакции се наблюдават през първите седмици или месеци от започване на КАРТ. Подходящи примери включват цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да се оценят и когато е необходимо да се приложи лечение.

Има съобщения и за поява на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит) на фона на имунната реактивация; времето до началото им, обаче, варира значително и тези събития могат да настъпят месеци след започване на лечението.

Опортюнистични инфекции

При пациенти, приемащи Genvoya или друга антиретровирусна терапия, може да продължат да се развиват опортюнистични инфекции и други усложнения на инфекцията с HIV и затова пациентите трябва да останат под внимателно клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на пациенти със заболявания, свързани с HIV.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), има съобщения за случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на КАРТ. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.

Нефротоксичност

Получени са постмаркетингови съобщения за случаи на бъбречно увреждане, включително остра бъбречна недостатъчност и проксимална бъбречна тубулопатия, при употреба на съдържащи тенофовир алафенамид продукти. Не може да се изключи потенциален риск от нефротоксичност, получаващ се от хронична експозиция на ниски нива тенофовир, поради приема на дози тенофовир алафенамид (вж. точка 5.3).

Препоръчва се бъбречната функция да се оценява при всички пациенти преди или при започване на лечение с Genvoya, както и да се проследява по време на лечението при всички пациенти съгласно клиничната практика. При пациенти, които показват клинично значимо намаление на бъбречната функция или данни за проксимална бъбречна тубулопатия, трябва да се обмисли прекратяване на Genvoya.

Пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на хронична хемодиализа

По принцип приемът на Genvoya трябва да се избягва, но може да се използва при възрастни с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min) на хронична хемодиализа, ако потенциалните ползи превишават потенциалните рискове (вж. точка 4.2). В проучване на Genvoya при възрастни, инфектирани с HIV-1, с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min) на хронична хемодиализа ефикасността се поддържа в продължение на 48 седмици, но експозицията на емтрицитабин е значително по-висока, отколкото при пациентите с нормална бъбречна функция. Въпреки че няма идентифицирани нови проблеми, свързани с безопасността, значението на повишената експозиция на емтрицитабин остава неясно (вж. точки 4.8 и 5.2).

Съпътстващо приложение на други лекарствени продукти

Някои лекарствени продукти не трябва да се прилагат съпътстващо с Genvoya (вж. точки 4.3 и 4.5).

Genvoya не трябва да се прилага съпътстващо с други антиретровирусни лекарствени продукти (вж. точка 4.5).

Genvoya не трябва да се прилага съпътстващо с лекарствени продукти, съдържащи тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил, ламивудин или адефовир дипивоксил, използвани за лечение на инфекция с HBV (вж. точка 4.5).

Изисквания към контрацепцията

Пациентките с детероден потенциал трябва да използват или хормонален контрацептивен препарат, съдържащ поне 30 µg етинилестрадиол и съдържащ дроспиренон или норгестимат като прогестоген, или трябва да използват алтернативен надежден метод за контрацепция (вж. точки 4.5 и 4.6). Употребата на Genvoya с перорални контрацептиви, съдържащи други прогестогени, трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Очаква се плазмените концентрации на дроспиренон да се повишат след съпътстващо приложение с Genvoya и се препоръчва клинично наблюдение поради риск от хиперкалиемия (вж. точка 4.5).

Бременност

Установено е, че лечението с кобицистат и елвитегравир по време на втория и третия триместър на бременността води до по-ниска експозиция на елвитегравир (вж. точка 5.2). Нивата на кобицистат намаляват и е възможно да не бъде достигната достатъчна степен на потенциране. Значително понижената експозиция на елвитегравир може да доведе до вирусологичен неуспех и повишен риск от предаване на HIV инфекцията от майката на детето. Затова лечението с Genvoya не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на лечението с Genvoya, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точка 4.6).

Педиатричната популация

Съобщава се за намаления на КМП (≥ 4%) на гръбначния стълб и цялото тяло, без да е включена главата (ЦТБВГ) при някои пациенти на възраст между 3 и < 12 години, които приемат Genvoya в продължение на 48 седмици в проучване GS-US-292-0106 (вж.

точки 4.8 и 5.1). Дългосрочните ефекти на промените в КМП върху растящите кости, включително риска от счупване, не са ясни. Препоръчва се мултидисциплинарен подход при определяне на подходящото наблюдение по време на лечение.

Помощни вещества

Genvoya съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

151

167

Добавяне към взаимодействията

Genvoya не трябва да се прилага съпътстващо с други антиретровирусни лекарствени продукти. Затова не се предоставя информация за междулекарствените взаимодействия с други антиретровирусни продукти (включително ПИ и ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза [ННИОТ]) (вж. точка 4.4). Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Елвитегравир

Елвитегравир се метаболизира основно от CYP3A, и лекарствени продукти, които индуцират или инхибират CYP3A могат да повлияят върху експозицията на елвитегравир. Съпътстващото приложение на Genvoya с лекарствени продукти, които индуцират CYP3A, може да доведе до понижени плазмени концентрации на елвитегравир и намален терапевтичен ефект на Genvoya

(вж. “Противопоказано съпътстващо приложение” и точка 4.3). Елвитегравир може да има потенциала да индуцира CYP2C9 и/или индуцируеми уридин дифосфат глюкуронилтрансфераза (UGT) ензими; като такъв той може да намали плазмените концентрации на субстратите на тези ензими.

Кобицистат

По своя механизъм на действие кобицистат представлява силен инхибитор на CYP3A, както и негов субстрат. Кобицистат също така е слаб инхибитор на CYP2D6 и се метаболизира в малка степен от него. Лекарствените продукти, които инхибират CYP3A, могат да намалят клирънса на кобицистат, което води до повишени плазмени концентрации на кобицистат. Лекарствени продукти, които имат активен(ни) метаболит(и), образуван(и) от CYP3A, могат да доведат до понижени плазмени концентрации на този(тези) активен(ни) метаболит(и).

Лекарствените продукти, които силно зависят от метаболизма на CYP3A и имат интензивен first pass метаболизъм, са най-податливи на големи повишения на експозицията, когато се прилагат съпътстващо с кобицистат (вж. “Противопоказано съпътстващо приложение” и точка 4.3).

Кобицистат е инхибитор на следните транспортери: P-gp, протеин на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), транспортен полипептид на органични аниони (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 и OATP1B3. Съпътстващото приложение с лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези продукти.

Емтрицитабин

In vitro и клинични фармакокинетични проучвания за взаимодействия от типа „лекарство- лекарство“ са показали, че потенциалът за CYP-медиирани взаимодействия, включващи емтрицитабин, с други лекарствени продукти, е нисък. Съпътстващо то приложение на емтрицитабин с лекарствени продукти, които се елиминират чрез активна тубулна секреция, може да повиши концентрациите на емтрицитабин, и/или на прилагания съпътстващо лекарствен продукт. Лекарствени продукти, които понижават бъбречната функция, могат да повишат концентрациите на емтрицитабин.

Тенофовир алафенамид

Тенофовир алафенамидсе транспортира от P-gp и BCRP. Лекарствените продукти, които силно влияят върху активността на P-gp и BCRP, могат да доведат до промени в абсорбцията на тенофовир алафенамид. Въпреки това, при съпътстващо приложение с кобицистат на Genvoya, се постига почти максимално инхибиране на P-gp от кобицистат, което води до повишена наличност на тенофовир алафенамид с експозиции, сравними с тези на тенофовир алафенамид 25 mg, приложен самостоятелно. Ето защо експозициите на тенофовир алафенамид след приложение на Genvoya не се очаква да се повишат допълнително при употреба в комбинация с друг инхибитор P-gp и/или BCRP (напр. кетоконазол). Въз основа на данни от едно in vitro проучване, съпътстващото приложение на тенофовир алафенамид и инхибитори на ксантин оксидазата (напр. фебуксостат) не би повишило системната експозиция на тенофовир in vivo.

In vitro и клинични фармакокинетични проучвания за междулекарствени взаимодействия са показали, че потенциалът за CYP-медиираните взаимодействия, включващи тенофовир алафенамид, с други лекарствени продукти, е нисък. Тенофовир алафенамид не е инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовир алафенамид не е инхибитор или индуктор на CYP3A in vivo. Тенофовир алафенамид е субстрат на OATP in vitro. Инхибиторите на OATP и BCRP включват циклоспорин.

Противопоказано съпътстващо приложение

Съпътстващото приложение на Genvoya и някои лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези продукти, които се свързват с опасност от сериозни или животозастрашаващи нежелани реакции като периферен вазоспазъм или исхемия (напр. дихидроерготамин, ерготамин, ергометрин) или миопатия, включително рабдомиолиза (напр. симвастатин, ловастатин), или удължена или засилена седация или респираторна депресия (напр. перорално приложен мидазолам или триазолам). Съпътстващото приложение на Genvoya и други лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A като напр. амиодарон, ломитапид, хинидин, цизаприд, пимозид, луразидон, алфузозин и силденафил при белодробна артериална хипертония е противопоказано (вж. точка 4.3).

Съпътстващото приложение на Genvoya и някои лекарствени продукти, които индуцират CYP3A като жълт кантарион (Hypericum perforatum), рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин може да доведе до значимо понижени плазмени концентрации на кобицистат и елвитегравир и като следствие до загуба на терапевтичния ефект и развитие на резистентност (вж. точка 4.3).

Други взаимодействия

Кобицистат и тенофовир алафенамид не са инхибитори на човешки UGT1A1 in vitro. Не e известно дали кобицистат, емтрицитабин или тенофовир алафенамид са инхибитори на други UGT ензими.

Взаимодействия между съставките на Genvoya с евентуално съпътстващо прилагани лекарствени продукти са изброени в Таблица 1 по-долу (повишаването е отбелязано с “↑”, понижаването с “↓”, липсата на промяна с “↔”). Описаните взаимодействия се базират на проучвания, проведени с Genvoya или със съставките на Genvoya (елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин и тенофовир алафенамид) като отделни лекарствени продукти и/или в комбинация, или са потенциални междулекарствени взаимодействия, които може да възникнат със Genvoya.

Таблица 1: Взаимодействия между отделните съставки на Genvoya и други лекарствени продукти

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
АНТИИНФЕКЦИОЗНИ СРЕДСТВА
Противогъбични средства
Кетоконазол (200 mg два пъти дневно)/Елвитегравир (150 mg един път дневно)²	Елвитегравир:AUC: ↑ 48%C^min: ↑ 67% ^Cmax^{: ↔}Възможно е концентрациите на кетоконазол и/или кобицистат да се повишат при съпътстващо приложение със Genvoya.	При съпътстващо приложение със Genvoya максималната дневна доза кетоконазол не трябва да надвишава 200 mg на ден. Препоръчва се повишено внимание и клинично проследяване при съпътстващо приложение.

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
Итраконазол³Вориконазол³ Позаконазол³ Флуконазол	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Възможно е концентрациите на итраконазол, флуконазол и позаконазол да се повишат при съпътстващо приложение с кобицистат.Възможно е концентрациите на вориконазол да се повишат или понижат при съпътстващо приложение със Genvoya.	Необходимо е клиничнопроследяване при съпътстващо приложение със Genvoya. При съпътстващо приложение със Genvoya максималната дневна доза итраконазол не трябва да надвишава 200 mg на ден.Препоръчва се оценка на съотношението полза/риск, за да се оправдае употребата на вориконазол със Genvoya.
Антимикобактериални средства
Рифабутин (150 mg през ден)/Елвитегравир (150 mg един път дневно)/Кобицистат (150 mg един път дневно)	sъпътстващото приложение нарифабутин, силен индуктор на CYP3A, може значимо да понижи плазмените концентрации на кобицистат и елвитегравир, което може да доведе до загуба на терапевтичния ефект и развитие на резистентност.Рифабутин:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-дезацетилрифабутин: AUC: ↑ 525%C^min: ↑ 394%C^max: ↑ 384%Елвитегравир: AUC: ↓ 21%C^min: ↓ 67% ^Cmax^{: ↔}Кобицистат: AUC: ↔C^min: ↓ 66%C^max: ↔	Не се препоръчва съпътстващотоприложение на Genvoya и рифабутин.Ако е необходимо комбинирането им, препоръчителната доза рифабутин е 150 mg 3 пъти седмично в определени дни (напр. понеделник-сряда-петък). Препоръчва се по-стриктно следене за свързани с рифабутин нежелани реакции, включително неутропения и увеит, поради очаквано повишаване на експозицията на дезацетилрифабутин. Не е проучено допълнително понижаване на дозата на рифабутин. Трябва да се има предвид, че прием два пъти седмично на доза 150 mg може да не осигурява оптимална експозиция на рифабутин, водейки до риск от резистентност към рифабутин и неуспех на лечението.

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
Анти-хепатит C вирусни лекарствени продукти
Ледипасвир (90 mg един пътдневно)/Софосбувир (400 mg един път дневно)/Елвитегравир (150 mg един път дневно)/ Кобицистат (150 mg един път дневно)/Емтрицитабин (200 mg един път дневно)/Тенофовир алафенамид (10 mg един път дневно)⁵	Ледипасвир:AUC: ↑ 79%C^min: ↑ 93%C^max: ↑ 65%Софосбувир: AUC: ↑ 47%C^min: N/A C^max: ↑ 28%	Не се налага адаптиране надозата на ледипасвир/софосбувир и Genvoya при съпътстващо приложение.
	Метаболит на софосбувир GS-566500:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
	Метаболит на софосбувир GS-331007:AUC: ↑ 48%C^min: ↑ 66%Cmax: ↔
	Елвитегравир: AUC: ↔C^min: ↑ 46%Cmax: ↔
	Кобицистат: AUC: ↑ 53%C^min: ↑ 225%C^max: ↔
	Емтрицитабин: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
	Тенофовир алафенамид: AUC: ↔C^min: N/A C^max: ↔

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
Софосбувир (400 mg веднъждневно)/Велпатасвир (100 mg веднъж дневно)/Елвитегравир (150 mg един път дневно)/Кобицистат (150 mg един път дневно)/Емтрицитабин (200 mg един път дневно)/Тенофовир алафенамид (10 mg един път дневно)⁵	Софосбувир:AUC: ↑ 37%C^min: N/A ^Cmax^{: ↔}Метаболит на софосбувир GS- 331007:AUC: ↑ 48%C^min: ↑ 58%Cmax: ↔Велпатасвир: AUC: ↑ 50%C^min: ↑ 60%C^max: ↑ 30%Елвитегравир: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Кобицистат:AUC: ↔C^min: ↑ 103% ^Cmax^{: ↔}Емтрицитабин: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Тенофовир алафенамид: AUC: ↔C^min: N/A C^max: ↓ 20%	Не се налага адаптиране надозата на софосбувир/велпатасвир и Genvoya при съпътстващо приложение.

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
Софосбувир/Велпатасвир/Воксилапревир(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg един път дневно)⁷/ Елвитегравир (150 mg един път дневно)/Кобицистат (150 mg един път дневно)/Емтрицитабин (200 mg един път дневно)/Тенофовир алафенамид (10 mg един път дневно)⁵	Софосбувир:AUC: ↔C^min: N/A C^max: ↑ 27%Метаболит на софосбувир GS-331007:AUC: ↑ 43%C^min: N/A ^Cmax^{: ↔}Велпатасвир: AUC: ↔C^min: ↑ 46%Cmax: ↔Воксилапревир: AUC: ↑ 171%C^min: ↑ 350%C^max: ↑ 92%Елвитегравир: AUC: ↔C^min: ↑ 32% ^Cmax^{: ↔}Кобицистат:AUC: ↑ 50%C^min: ↑ 250%Cmax: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Тенофовир алафенамид: AUC: ↔C^min: N/A C^max: ↓ 21%	Не се налага адаптиране надозата на софосбувир/велпатасвир/воксила превир и Genvoya при съпътстващо приложение.
Макролидни антибиотици
Кларитромицин	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Възможно е концентрациите на кларитромицин и/или кобицистат да бъдат променени при съпътстващо приложение със Genvoya.	Дозировката на кларитромицинтрябва да е на базата на CrCl на пациента, като се вземе предвид ефекта на кобицистат върху CrCl и серумния креатинин (вж.точка 4.8).Пациенти с CrCl по-голям или равен на 60 ml/min:Не се налага адаптиране на дозата на кларитромицин.Пациенти с CrCl между 30 ml/min и 60 ml/min:Дозата на кларитромицин трябва да се намали с 50%.

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
Телитромицин	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Възможно е концентрациите на телитромицин и/или кобицистат да бъдат променени при съпътстващо приложение със Genvoya.	Препоръчва се клиничнопроследяване при съпътстващо приложение на Genvoya.
АНТИКОНВУЛСАНТИ
Карбамазепин (200 mg два пътидневно)/Елвитегравир (150 mg един път дневно)/Кобицистат (150 mg един път дневно)	Съпътстващото приложение накарбамазепин, мощен индуктор на CYP3A, може значително да намали плазмените концентрации на кобицистат.Елвитегравир:AUC: ↓ 69%C^min: ↓ 97%C^max: ↓ 45%Кобицистат:AUC: ↓ 84%C^min: ↓ 90%C^max: ↓ 72%Карбамазепин:AUC: ↑ 43%C^min: ↑ 51%C^max: ↑ 40%Карбамазепин-10,11-епоксид: AUC: ↓ 35%C^min: ↓ 41%C^max: ↓ 27%	Карбамазепин понижаваплазмените концентрации на елвитегравир и кобицистат, което може да доведе до загуба на терапевтичния ефект и развитие на резистентност.Съпътстващото приложение на Genvoya с карбамазепин е противопоказано (вж. точка 4.3).

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
ГЛЮКОКОРТИКОИДИ
Кортикостероиди
Кортикостероиди, метаболизирани предимно чрез CYP3A (включително бетаметазон, будезонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон).	Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Genvoya.Плазмените концентрации на тези лекарствени продукти могат да се повишат при съпътстващо приложение с Genvoya, което да доведе до понижаване на серумните концентрации на кортизол.	Едновременната употреба на Genvoya и кортикостероиди, които се метаболизират чрез CYP3A, както и флутиказонов пропионат или други инхалаторни или назални кортикостероиди, може да увеличи риска от развитие на системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Cushing и надбъбречна супресия.Не се препоръчва съпътстващо приложение с кортикостероиди, които се метаболизират чрез CYP3A, освен ако потенциалната полза за пациента превишава риска, в който случай пациентите трябва да се наблюдават за системни кортикостероидни ефекти.Трябва да се обмисли употребата на алтернативни кортикостероиди, които се метаболизират в по-ниска степен чрез CYP3A, напр. беклометазон за интраназално или инхалаторно приложение, особено за дългосрочна употреба.За съпътстваща употреба на кожно прилагани кортикостероиди, чувствителни към CYP3A инхибиране, вижте официалната информация за предписване за съответния кортикостероид, отнасяща се доусловията или употребата, която повишава системната абсорбция.

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ или ПЕРОРАЛНИ ХРАНИТЕЛНИ ДОБАВКИ, СЪДЪРЖАЩИ ПОЛИВАЛЕНТНИ КАТИОНИ (напр. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Антиацидна суспензия,съдържаща магнезий/алуминий (единична доза 20 ml)/ Елвитегравир (единична доза50 mg)/Ритонавир (единична доза100 mg)	Елвитегравир (антиациднасуспензия след ± 2 часа): AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Елвитегравир (съпътстващо приложение):AUC: ↓ 45%C^min: ↓ 41%C^max: ↓ 47%Плазмените концентрации на елвитегравир са по-ниски при прием на антиацидни средства, поради локалното образуване на комплекси в стомашно-чревниятракт, а не поради промени в стомашното pH.	Препоръчва се интервал от поне4 часа между приема на Genvoya и приложението на антиациди, лекарствени продукти или перорални хранителни добавки, съдържащи поливалентни катиони.За информация относно други намаляващи киселинността средства (напр. H²-рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа) вижте„Проучвания, проведени с други лекарствени продукти“.
Хранителни добавки с калций или желязо (включително мултивитамини)Други катион-съдържащи антиацидни средстваКатион-съдържащи лаксативи СукралфатБуферирани лекарствени продукти	Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Genvoya.Очаква се плазмените концентрации на елвитегравир да са по-ниски при прием на антиацидни средства, лекарствени продукти или перорални хранителни добавки, съдържащи поливалентни катиони, поради локалното образуване на комплекси в стомашно-чревния тракт, а непоради промени в стомашното pH.
ПЕРОРАЛНИ ЛЕКАРСТВА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ДИАБЕТ
Метформин	Взаимодействието не е проучванос никоя от съставките наGenvoya.Кобицистат инхибира обратимо MATE1 и е възможно концентрациите на метформин да се повишат при съпътстващо приложение със Genvoya.	Препоръчва се внимателнопроследяване и адаптиране на дозата на метформин при пациенти, които приемат Genvoya.

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ
Метадон (80-120 mg)/Елвитегравир (150 mg един път дневно)/Кобицистат (150 mg един път дневно)	Метадон:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Кобицистат: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Елвитегравир: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔	Не се налага адаптиране надозата на метадон.
Бупренорфин/Налоксон (16/4 до24/6 mg)/Елвитегравир (150 mg един път дневно)/Кобицистат (150 mg един път дневно)	Бупренорфин:AUC: ↑ 35%C^min: ↑ 66% ^Cmax^{: ↔}Налоксон: AUC: ↓ 28%C^max: ↓ 28%Кобицистат: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔Елвитегравир: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔	Не се налага адаптиране надозата на бупренорфин/налоксон.
ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ
Дроспиренон/етинилестрадиол (3 mg/0,02 mg единична доза)/кобицистат (150 mg веднъж дневно)	Взаимодействието не е проучвано с Genvoya.Очаквано Дроспиренон: AUC: ↑	Плазмените концентрации на дроспиренон може да се повишатпри съпътстващо приложение с продукти, съдържащи кобицистат. Препоръчва се клинично наблюдение поради риск от хиперкалиемия.Необходимо е повишено внимание при съпътстващото приложение на Genvoya и хормонални контрацептиви. Хормоналният контрацептив трябва да съдържа поне 30 µg етинилестрадиол и да съдържа дроспиренон или норгестимат като прогестоген или пациентките трябва да използват алтернативен надежден метод за контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.6).Дългосрочните ефекти на
Норгестимат(0,180/0,215/0,250 mg веднъж дневно)/етинилестрадиол (0,025 mg веднъждневно)/емтрицитабин/тенофови р алафенамид (200/25 mg веднъж дневно)⁶	Норелгестромин:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Норгестрел: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔Етинилестрадиол: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
Норгестимат (0,180/0,215 mgведнъж дневно)/ Етинилестрадиол (0,025 mg веднъж дневно)/Елвитегравир (150 mg веднъж дневно)/ Кобицистат (150 mg веднъж дневно)⁴	Норгестимат:AUC: ↑ 126%C^min: ↑ 167%C^max: ↑ 108%Етинилестрадиол: AUC: ↓ 25%C^min: ↓ 44% ^Cmax^{: ↔}Елвитегравир: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔	значително повишенаекспозиция на прогестоген не са известни.
АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА
Дигоксин (единична доза0,5 mg)/Кобицистат (многократни дози 150 mg)	Дигоксин:AUC: ↔C^max: ↑ 41%	Препоръчва се нивата надигоксин да се следят при комбиниране на дигоксин със Genvoya.
ДизопирамидФлекаинид Системен лидокаин Мексилетин Пропафенон	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Възможно е концентрациите на тези антиаритмични лекарства да се повишат при съпътстващо приложение с кобицистат.	Препоръчва се повишеновнимание и клинично проследяване при съпътстващото приложение със Genvoya.
АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ СРЕДСТВА
МетопрололТимолол	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Възможно е концентрациите на бета-блокерите да се повишат при съпътстващо приложение с кобицистат.	Препоръчва се клиничнопроследяване и може да се наложи понижаване на дозата, когато тези средства се прилагат съпътстващо със Genvoya.
АмлодипинДилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Възможно е концентрациите на блокерите на калциевите канали да се повишат при съпътстващо приложение с кобицистат.	Препоръчва се клиничнопроследяване на терапевтичните ефекти и нежеланите реакции, когато тези лекарствени продукти се прилагат съпътстващо със Genvoya.
АНТАГОНИСТИ НА ЕНДОТЕЛИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ
Бозентан	Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Genvoya.Съпътстващото приложение със Genvoya може да доведе до намалена експозиция на елвитегравир и/или кобицистат и до загуба на терапевтичния ефект и развитие на резистентност.	Може да се обмисли прилагането на алтернативни антагонисти на ендотелиновите рецептори.

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
АНТИКОАГУЛАНТИ
Дабигатран	Взаимодействието не е проучванос никоя от съставките наGenvoya.Съпътстващото приложение с Genvoya може да увеличи плазмените концентрации на дабигатран с ефекти, подобни на наблюдаваните с други силни инхибитори на P-gp.	Съпътстващото приложение наGenvoya с дабигатран е противопоказано.
АпиксабанРивароксабан Едоксабан	Взаимодействието не е проучванос никоя от съставките наGenvoya.Съпътстващото приложение с Genvoya може да причини увеличени плазмени концентрации на DOAC, което може да доведе до повишен риск от кървене.	Не се препоръчва съпътстващотоприложение на апиксабан, ривароксабан или едоксабан с Genvoya.
Варфарин	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Възможно е концентрациите на варфарин да бъдат повлияни при съпътстващо приложение със Genvoya.	Препоръчва се проследяване намеждународното нормализирано съотношение (INR) при съпътстващо приложение на Genvoya. Проследяването на INR трябва да продължи през първите седмици след прекратяване на лечението със Genvoya.
АНТИТРОМБОЦИТНИ СРЕДСТВА
Клопидогрел	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Едновременното приложение на клопидогрел с кобицистат се очаква да понижи плазмените концентрации на активния метаболит на клопидогрел, което може да понижи антитромбоцитната активност на клопидогрел.	Не се препоръчва едновременноприложение на Genvoya с клопидогрел.
Празугрел	Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Genvoya.Не се очаква Genvoya да има клинично значим ефект върху плазмените концентрации на активния метаболит на празугрел.	Не се изисква корекция на дозата на празугрел.

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
ИНХАЛАТОРНИ БЕТА-АГОНИСТИ
Салметерол	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Съпътстващото приложение със Genvoya може да доведе до повишени плазмени концентрации на салметерол, което е свързано с опасност от сериозни или животозастрашаващи нежелани реакции.	Не се препоръчва съпътстващотоприложение на салметерол иGenvoya.
ИНХИБИТОРИ НА HMG CO-A РЕДУКТАЗАТА
Розувастатин (единична доза10 mg)/Елвитегравир (150 mg един път дневно)/Кобицистат (150 mg един път дневно)	Елвитегравир:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Розувастатин: AUC: ↑ 38%C^min: N/A C^max: ↑ 89%	Концентрациите на розувастатинсе повишават временно при приложение с елвитегравир и кобицистат. Не е необходимо адаптиране на дозата при приложение на розувастатин в комбинация със Genvoya.
Аторвастатин (10 mg единичнадоза)/елвитегравир (150 mg веднъж дневно)/кобицистат (150 mg веднъждневно)/емтрицитабин (200 mg веднъж дневно)/тенофовир алафенамид (10 mg веднъж дневно)	Аторвастатин:AUC: ↑160%C^min: N/A C^max: ↑132%Елвитегравир: AUC: ↔C^min: ↔C^max: ↔	Концентрациите на аторвастатинса повишени при съпътстващо приложение с елвитегравир и кобицистат. При съпътстващо приложение с Genvoya започнете с възможно най-ниската доза аторвастатин с внимателно проследяване.
Питавастатин	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Възможно е концентрациите на питавастатин да се повишат при приложение с елвитегравир и кобицистат.	Необходимо е повишеновнимание при съпътстващото приложение на Genvoya и питавастатин.
ПравастатинФлувастатин	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Очаква се концентрациите на тези инхибитори на HMG Co-A редуктазата да се повишат временно при приложение с елвитегравир и кобицистат.	Не е необходимо адаптиране надозата при прилагане в комбинация със Genvoya.
ЛовастатинСимвастатин	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.	Съпътстващото приложение наGenvoya с ловастатин и симвастатин е противопоказано (вж. точка 4.3).

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
МОДИФИЦИРАЩИ ЛИПИДИТЕ СРЕДСТВА
Ломитапид	Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Genvoya.Ломитапид зависи силно от CYP3A за метаболизма си и съпътстващото приложение с Genvoya може да доведе до повишени концентрации на ломитапид и потенциал за изразено повишени трансаминази.	Съпътстващото приложение с ломитапид е противопоказано (вж. точка 4.3).
ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА ТИП 5 (PDE-5)
Силденафил Тадалафил Варденафил	Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Genvoya.Инхибиторите на PDE-5 се метаболизират основно чрез CYP3A. Съпътстващото приложение със Genvoya може да доведе до повишени плазмени концентрации на силденафил и тадалафил, което може да доведе до свързани с инхибиторите на PDE-5 нежелани реакции.	Съпътстващото приложение на Genvoya и силденафил за лечение на белодробна артериална хипертония е противопоказано.Необходимо е повишено внимание, включително обмисляне намаляване на дозата при съпътстващо приложение на Genvoya с тадалафил за лечение на белодробна артериална хипертония.За лечение на еректилна дисфункция се препоръчва единична доза силденафил не по-голяма от 25 mg за 48 часа,единична доза варденафил не по- голяма от 2,5 mg за 72 часа или единична доза тадалафил не по- голяма от 10 mg за 72 часа при съпътстващо приложение наGenvoya.
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Сертралин (единична доза50 mg)/Елвитегравир (150 mg един път дневно)/Кобицистат (150 mg един път дневно)/ Емтрицитабин (200 mg един път дневно)/Тенофовир алафенамид (10 mg един път дневно)⁵	Елвитегравир:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Тенофовир алафенамид: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔Сертралин: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔	Концентрациите на сертралин несе повлияват при съпътстващо приложение с Genvoya. Не е необходимо адаптиране на дозата при съпътстващо приложение.

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
Трициклични антидепресанти(TCA)ТразодонСелективни инхибитори на серотониновия реъптейк (SSRI) Есциталопрам	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Възможно е концентрациите на антидепресантите да се повишат при съпътстващо приложение с кобицистат.	Препоръчва се внимателнотитриране на дозата на антидепресанта и проследяване на отговора към лечението с него.
ИМУНОСУПРЕСОРИ
ЦиклоспоринСиролимус Такролимус	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Възможно е концентрациите на тези имуносупресори да се повишат при приложение с кобицистат.	Препоръчва се терапевтичнопроследяване при съпътстващо приложение със Genvoya.
СЕДАТИВНИ/СЪНОТВОРНИ СРЕДСТВА
Буспирон Клоразепат Диазепам Естазолам Флуразепам Лоразепам Триазолам Золпидем	Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Genvoya.Триазолам се метаболизира основно чрез CYP3A. Съпътстващото приложение със Genvoya може да доведе до повишени плазмени концентрации на този лекарствен продукт, което е свързано с потенциално сериозни или животозастрашаващи нежелани реакции.Концентрациите на други бензодиазепини, включително диазепам, може да се повишат при приложение с Genvoya.Въз основа на не-CYP-медиирани пътища на елиминиране за лоразепам, не се очаква ефект върху плазмените концентрации при съпътстващо приложение с Genvoya.	Съпътстващото приложение на Genvoya и триазолам е противопоказано (вж. точка 4.3). За други седативни/сънотворни средства може да се наложи намаляване на дозата и се препоръчва проследяване на концентрациите.
Перорално прилаган мидазолам(единична доза 2,5 mg)/ Тенофовир алафенамид (25 mg един път дневно)Интравенозно прилаган мидазолам (единична доза1 mg)/Тенофовир алафенамид (25 mg един път дневно)	Мидазолам:AUC: ↔Cmax: ↔Мидазолам се метаболизира основно чрез CYP3A. Поради наличието на кобицистат, Съпътстващото приложение с Genvoya може да доведе до повишени плазмени концентрации на този лекарствен продукт, което е свързано с потенциално сериозни илиживотозастрашаващи нежелани реакции.	Съпътстващото приложение наGenvoya и перорално прилаган мидазолам е противопоказано (вж. точка 4.3).

Лекарствени продукти по терапевтични области	Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin1	Препоръки относно съпътстващото приложение със Genvoya
АНТИПОДАГРОЗНИ СРЕДСТВА
Колхицин	Взаимодействието не епроучвано с никоя от съставките на Genvoya.Съпътстващото приложение със Genvoya може да доведе до повишени плазмени концентрации на този лекарствен продукт.	Може да се наложи намаляванена дозата на колхицин. Genvoya не трябва да се прилага съпътстващо с колхицин при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.

N/A = неприложимо

DOAC = директен перорален антикоагулант

При налични данни от проучвания за междулекарствени взаимодействия.
Тези проучвания са проведени с потенциран с ритонавир елвитегравир.
Това са лекарствени продукти в рамките на класа, за които могат да се прогнозират сходни взаимодействия.
Това проучване е проведено с използване на елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат.
Това проучване е проведено с използване на Genvoya.
Това проучване е проведено с използване на емтрицитабин/тенофовир алафенамид.
Това проучване е проведено с допълнителен воксилапревир 100 mg до постигане на експозициите на воксилапревир, очаквани при инфектирани с HCV пациенти.

Проучвания, проведени с други лекарствени продукти

На базата на проучвания за междулекарствени взаимодействия, проведени с Genvoya или с отделните съставки на Genvoya, не са наблюдавани клинично значими междулекарствени взаимодействия, нито се очакват такива между съставките на Genvoya и следните лекарствени продукти: ентекавир, фамцикловир, рибавирин, фамотидин и омепразол.

Бременност

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Употребата на Genvoya трябва да се съпровожда от използване на ефективна контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.5).

Бременност

Липсват достатъчно и подходящо контролирани клинични проучвания на Genvoya или на неговите съставки при бременни жени. Липсват или има ограничени данни (за изхода на по- малко от 300 случая на бременност) от употребата на Genvoya при бременни жени. Обаче, голям обем данни при бременни жени (повече от 1 000 случая на завършила бременност с експозиция) не показват малформативна, нито фетална/неонатална токсичност, свързана с емтрицитабин.

Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти на елвитегравир, кобицистат или емтрицитабин, приложени отделно, свързани с параметрите на фертилитета, бременността, феталното развитие, раждането или постнаталното развитие. Проучванията на тенофовир алафенамид при животни не показват вредни ефекти на тенофовир алафенамид върху параметрите на фертилитета, бременността или феталното развитие (вж. точка 5.3).

Затова лечението с Genvoya не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на лечението с Genvoya, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точка 4.4).

Кърмене

Не е известно дали елвитегравир, кобицистат или тенофовир алафенамид се екскретират в кърмата. Емтрицитабин се екскретира в кърмaта. Проучванията при животни показват, че елвитегравир, кобицистат и тенофовир се екскретират в млякото.

Има недостатъчна информация за ефектите на елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин и тенофовир при новородени/кърмачета. Затова Genvoya не трябва да се използва в периода на кърмене.

Препоръчва се жени, инфектирани с HIV, да не кърмят, за да се избегне предаване на HIV на кърмачето.

Фертилитет

Липсват данни, свързани с фертилитета, от употребата на Genvoya при хора. В проучванията при животни не е имало ефекти на елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин и тенофовир алафенамид върху чифтосването или параметрите на фертилитета (вж. точка 5.3).

Шофиране

Genvoya може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че има съобщения за замаяност по време на лечението със Genvoya.

Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

Оценката на нежеланите реакции се основава на данните за безопасност от всички проучвания фаза 2 и 3 с Genvoya и от постмаркетинговия опит. Най-често съобщаваните нежелани реакции в клинични проучвания в продължение на 144 седмици са били гадене (11%), диария (7%) и главоболие (6%).

Таблично обобщение на нежеланите реакции

Нежеланите реакции в Таблица 2 са изброени по системо-органен клас и честота. Честотите са определени както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100).

Таблица 2: Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Честота	Нежелана реакция
Нарушения на кръвта и лимфната система
Нечести:	анемия¹
Психични нарушения
Чести:	патологични сънища
Нечести:	суицидна идеация и опит за самоубийство (при пациенти с предшестващаанамнеза за депресия или психично заболяване), депресия²
Нарушения на нервната система
Чести:	главоболие, замаяност

Честота	Нежелана реакция
Стомашно-чревни нарушения
Много чести:	гадене
Чести:	диария, повръщане, абдоминална болка, флатуленция
Нечести:	диспепсия
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести:	обрив
Нечести:	ангиоедем^3,4, пруритус, уртикария⁴
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести:	умора

Тази нежелана реакция не е наблюдавана при клиничните проучвания фаза 3 с Genvoya, а е установена при клинични проучвания или постмаркетинговия опит с емтрицитабин, когато се използва заедно с други антиретровирусни средства.
Тази нежелана реакция не е наблюдавана при клиничните проучвания фаза 3 с Genvoya, а е установена при клинични проучвания на елвитегравир, когато се използва заедно с други антиретровирусни средства.
Тази нежелана реакция е открита в периода на постмаркетингово наблюдение на продукти, съдържащи емтрицитабин.
Тази нежелана реакция е открита в периода на постмаркетингово наблюдение на продукти, съдържащи тенофовир алафенамид.

Описание на избрани нежелани реакции

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

Синдром на имунна реактивация

При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични инфекции. Има съобщения и за поява на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); времето до началото им, обаче, варира значително и тези събития могат да настъпят много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Остеонекроза

Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоизвестни рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на КАРТ. Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).

Промени на серумния креатинин

Кобицистат повишава серумния креатинин вследствие на инхибиране на тубулната секреция на креатинин без да повлиява бъбречната гломерулна функция. В клинични проучвания на Genvoya повишения на серумния креатинин са настъпили до седмица 2 на лечението и са останали стабилни в продължение на 144 седмици. При нелекувани пациенти средна промяна от изходно ниво 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l) е наблюдавана след 144 седмици лечение. Средните повишения от изходно ниво в групата на лечение с Genvoya са били по-малки, отколкото в групата на лечение с елвитегравир 150 mg/кобицистат 150 mg/емтрицитабин

200 mg/тенофовир дизопроксил (като фумарат) 245 mg (E/C/F/TDF) през седмица 144

(разлика -0,04, p < 0,001).

Промени в липидните лабораторни изследвания

В проучвания при нелекувани досега пациенти са наблюдавани повишения спрямо изходното ниво и в двете групи на лечение при показателите на липидите на гладно общ холестерол, директен холестерол в липопротеини с ниска плътност (LDL) и липопротеини с висока плътност (HDL), и триглицериди, през седмица 144. Медианата на повишението от изходно ниво за тези показатели е била по-голяма в групата на лечение с Genvoya в сравнение с групата на лечение с E/C/F/TDF през седмица 144 (p < 0,001 за разликата между групите на лечение за общ холестерол, директен LDL- и HDL-холестерол и триглицериди на гладно). Медианата (Q1; Q3) на промяната спрямо изходно ниво на отношението общ холестерол към HDL- холестерол

през седмица 144 е била 0,2 (-0,3; 0,7) в групата на лечение с Genvoya и 0,1 (-0,4; 0,6) в групата на лечение с E/C/F/TDF (p = 0,006 за разликата между групите на лечение).

Педиатрична популация

Безопасността на Genvoya е оценявана в продължение на 48 седмици при инфектирани с

HIV-1 пациенти в юношеска възраст от 12 до < 18 години с тегло ≥ 35 kg (n = 100), при деца на възраст от 7 до < 12 години с тегло > 25 kg (n = 52) и при деца на възраст от 3 до 9 години и тегло ≥ 14 до < 25 kg (n = 27). Профилът на безопасност при педиатрични пациенти, които са лекувани с Genvoya, е подобен на този при възрастни. След 48 седмици лечение с Genvoya, намаления на КМП на гръбначния стълб и ЦТБВГ ≥ 4% се съобщават при съответно 2,1% (1/47) и 0,0% от юношите, 12,2% (6/49) и 3,9% (2/51) от децата на възраст от 7 до < 12 години с тегло най-малко 25 kg и при 3,7% (1/27) и 0,0% от децата на възраст най-малко 3 години и тегло най-малко от 14 kg до < 25 kg.

Други специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Безопасността на Genvoya при 248 пациенти, инфектирани с HIV-1, които не са били лекувани (n = 6) или са били с вирусна супресия (n = 242), с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация по метода на Cockcroft-Gault [eGFRCG]: 30-69 ml/min), е оценявана в продължение на 144 седмици в едно открито клинично проучване (GS-US-292-0112). Профилът на безопасност на Genvoya при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане е подобен на този при пациенти с нормална бъбречна функция (вж. точка 5.1).

Безопасността на Genvoya е оценена до 48 седмици в открито клинично проучване с едно рамо (GS-US-292-1825), при което 55 пациенти с вирусна супресия, инфектирани с HIV-1, с терминален стадий на бъбречна болест (eGFRCG < 15 ml/min) на хронична хемодиализа. Няма идентифицирани нови проблеми, свързани с безопасността, при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на хронична хемодиализа, получаващи Genvoya (вж. точка 5.2).

Пациенти с HIV, коинфектирани с HBV

Безопасността на Genvoya е оценена при 72 пациенти, коинфектирани с HIV/HBV, получаващи лечение за HIV в едно открито клинично проучване (GS-US-292-1249), до седмица 48, когато пациентите са преминали от друга антиретровирусна схема (включваща тенофовир дизопроксил при 69 от 72 пациенти) към Genvoya. На базата на тези ограничени данни профилът на безопасност на Genvoya при пациенти, коинфектирани с HIV/HBV, е подобен на този при пациенти с моноинфекция с HIV-1.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

В случаи на предозиране състоянието на пациентите трябва да се следи за доказателства за интоксикация (вж. точка 4.8). Лечението на предозиране с Genvoya включва общи поддържащи мерки, включително мониториране на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничното състояние на пациента.

Тъй като елвитегравир и кобицистат се свързват във висока степен с плазмените протеини е малко вероятно те да могат значимо да се отстранят чрез хемодиализа или перитонеална

диализа. Емтрицитабин може да се отстрани чрез хемодиализа, която отстранява приблизително 30% от дозата на емтрицитабин за 3-часов диализен период, започващ в рамките на 1,5 часа от приема на дозата емтрицитабин. Тенофовир се отстранява ефективно чрез хемодиализа с коефициент на екстракция приблизително 54%. Не е известно дали емтрицитабин или тенофовир може да се отстранят чрез перитонеална диализа.

Фармакологични свойства - Genvoya 90 mg / 90 mg / 120 mg / 6 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение; антивирусни средства за лечение на HIV инфекции, комбинации. ATC код: J05AR18.

Механизъм на действие

Елвитегравир представлява инхибитор на трансфера на ДНК вериги от интегразата на HIV-1 (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Интегразата представлява кодиран от HIV-1 ензим, който е необходим за вирусната репликация. Инхибирането на интегразата предотвратява включването на провирусната дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК) на HIV-1 в геномната ДНК на гостоприемника и блокира формирането на HIV-1 провируса и развитието на вирусната инфекция.

По своя механизъм на действие кобицистат представлява селективен инхибитор на цитохромните ензими P450 (CYP) от подсемейството CYP3A. Инхибирането от кобицистат на метаболизма, медииран от CYP3A, повишава системната експозиция на субстратите на CYP3A като елвитегравир, при което бионаличността е ограничена и полуживотът е скъсен чрез CYP3A-зависим метаболизъм.

Емтрицитабин е нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (НИОТ) и нуклеозиден аналог на 2’-дезоксицитидина. Емтрицитабин се фосфорилира от клетъчните ензими до емтрицитабин трифосфат. Емтрицитабин трифосфат инхибира репликацията на HIV чрез включване във вирусната ДНК чрез обратна транскриптаза (ОТ) на HIV, което води до прекъсване на ДНК-веригата. Емтрицитабин има действие срещу HIV-1, HIV-2 и HBV.

Тенофовир алафенамид е нуклеотиден инхибитор на обратната транскриптаза (НТИОТ) и фосфонамидатно предлекарство на тенофовир (аналог на 2’-дезоксиаденозин монофосфат). Тенофовир алафенамид навлиза свободно в клетките и вследствие на повишената плазмена стабилност и интрацелуларното активиране чрез хидролиза от катепсин A, тенофовир алафенамид е по-ефективен от тенофовир дизопроксил за концентриране на тенофовир в мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC) (включително лимфоцити и други

HIV таргетни клетки) и макрофаги. Интрацелуларният тенофовир впоследствие се фосфорилира до фармакологично активния метаболит тенофовир дифосфат. Тенофовир дифосфат инхибира репликацията на HIV чрез включване във вирусната ДНК чрез ОТ на HIV, което води до прекъсване на ДНК-веригата. Тенофовир има действие срещу HIV-1, HIV-2 и HBV.

Антивирусна активност in vitro

Елвитегравир, емтрицитабин и тенофовир алафенамид показват синергична антивирусна активност в клетъчна култура. Антивирусната синергичност се запазва за елвитегравир, емтрицитабин и тенофовир алафенамид, когато са тествани в присъствие на кобицистат.

Антивирусната активност на елвитегравир срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетки, моноцити/макрофаги и лимфоцити от периферна кръв и стойностите за 50% от ефективната концентрация (EC50) са в интервала от 0,02 до 1,7 nM. Елвитегравир показва антивирусна активност в клетъчна култура срещу HIV-1 субтипове A, B,

C, D, E, F, G и O (стойностите за EC50 варират от 0,1 до 1,3 nM) и активност срещу HIV-2 (EC50 от 0,53 nM).

Кобицистат няма доловима антивирусна активност срещу HIV-1 и не антагонизира антивирусните ефекти на елвитегравир, емтрицитабин или тенофовир.

Антивирусната активност на емтрицитабин срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, клетъчната линия MAGI CCR5 и PBMC. Стойностите за ЕС50 на емтрицитабин са в интервала от 0,0013 до 0,64 µM. Емтрицитабин показва антивирусна активност в клетъчна култура срещу HIV-1 субтипове A, B, C, D, E, F и G (стойностите за EC50 варират от 0,007 до 0,075 µM) и щамово-специфична активност срещу HIV-2 (стойностите за EC50 варират от 0,007 до 1,5 µM).

Антивирусната активност на тенофовир алафенамид срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 субтип B е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, PBMC, първични моноцити/макрофаги и CD4+-T лимфоцити. Стойностите за ЕС50 за тенофовир алафенамид са в интервала от 2,0 до 14,7 nM. Тенофовир алафенамид показва антивирусна активност в клетъчна култура срещу всички групи HIV-1 (M, N и O), включително субтипове A, B, C, D, E, F и G (стойностите за EC50 варират от 0,10 до 12,0 nM) и показват щамово-специфична активност срещу HIV-2 (стойностите за EC50 варират от 0,91 до 2,63 nM).

Резистентност

In vitro

Намалената чувствителност към елвитегравир най-често се свързва с първичните мутации на интегразата T66I, E92Q и Q148R. Допълнителните мутации на интегразата, наблюдавани при селекция от клетъчна култура, включват H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. HIV-1 със селектирани чрез ралтегравир замествания T66A/K, Q148H/K и N155H показва кръстосана резистентност към елвитегравир.

Не може да се демонстрира in vitro резистентност към кобицистат поради липса на антивирусна активност.

Намалената чувствителност към емтрицитабин е свързана с мутации M184V/I в ОТ на HIV-1.

Изолати на HIV-1, с намалена чувствителност към тенофовир алафенамид, експресират K65R мутация в ОТ на HIV-1; в допълнение преходно е наблюдавана K70E мутация в ОТ на HIV-1. Изолати на HIV-1 с K65R мутацията имат слабо намалена чувствителност към абакавир, емтрицитабин, тенофовир и ламивудин.

При нелекувани пациенти

В един сборен анализ е направено генотипизиране на плазмени изолати на HIV-1 от пациенти, нелекувани с антиретровирусни средства, получаващи Genvoya в проучвания фаза 3

GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111 с HIV-1 РНК ≥ 400 копия/ml при потвърден вирусологичен неуспех, седмица 144, или в момента на ранно прекратяване на приема на проучваното лекарство. До седмица 144 е наблюдавано развитие на една или повече първични мутации, свързани с резистентност към елвитегравир, емтрицитабин или тенофовир алафенамид в изолати на HIV-1 от 12 от 22 пациенти с подлежащи на анализ генотипни данни от сдвоения анализ на изолати от изходно ниво и изолати при неуспешно лечение с Genvoya (12 от

866 пациенти [1,4%]), в сравнение с 12 от 20 изолати при неуспешно лечение от пациенти с оценими генотипни данни в групата на лечение с E/C/F/TDF (12 от 867 пациенти [1,4%]). От изолатите на HIV-1 от 12 пациенти с развитие на резистентност в групата на Genvoya, възникващите мутации са били M184V/I (n = 11) и K65R/N (n = 2) в ОТ и T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) и N155H (n = 2) в интегразата. От изолатите на HIV-1 от

12 пациенти с развитие на резистентност в групата на E/C/F/TDF, възникващите мутации са били M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) и L210W (n = 1) в ОТ, и E92Q/V (n = 4) и Q148R (n = 2), и

N155H/S (n = 3) в интегразата. Повечето изолати на HIV-1 от пациенти в двете групи на

лечение, които са развили мутации, свързани с резистентност, към елвитегравир, са развили и мутации, свързани с резистентност както към емтрицитабин, така и към елвитегравир.

При фенотипните анализи на пациенти в окончателната популация за анализ на резистентността, 7 от 22 пациенти (32%) са имали изолати на HIV-1 с намалена чувствителност към елвитегравир в групата на Genvoya, в сравнение с изолати на HIV-1 от 7 от 20 пациенти (35%) в групата на E/C/F/TDF, изолати на HIV-1 от 8 пациенти (36%) са имали намалена чувствителност към емтрицитабин в групата на Genvoya, в сравнение с изолати на HIV-1 от

7 пациенти (35%) в групата на E/C/F/TDF. Един пациент в групата на Genvoya (1 от 22 [4,5%]) и 2 пациенти в групата на E/C/F/TDF (2 от 20 [10%]) са имали намалена чувствителност към тенофовир.

При пациенти с вирусна супресия

До седмица 96 са установени трима пациенти с развита HIV-1 резистентност към Genvoya (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) в клинично проучване при пациенти с вирусна супресия, които са преминали от схема, съдържаща емтрицитабин/тенофовир дизопроксил и трето средство (GS-US-292-0109, n = 959).

При пациенти, коинфектирани с HIV и HBV

В клинично проучване с пациенти с HIV и вирусна супресия, коинфектирани с хроничен хепатит B, които са приемали Genvoya в продължение на 48 седмици (GS-US-292-1249, n = 72), 2 пациенти са подходящи за анализ на резистентността. При тези 2 пациенти не са идентифицирани аминокиселинни замествания в HIV-1 и HBV, свързани с резистентност към който и да е от компонентите на Genvoya.

Кръстосана резистентност при пациенти, инфектирани с HIV-1, нелекувани или с вирусна супресия

Вирусите, резистентни към елвитегравир, показват различни степени на кръстосана резистентност към INSTI ралтегравир, в зависимост от вида и броя на мутациите. Вирусите, експресиращи T66I/A мутации, запазват чувствителност към ралтегравир, докато повечето други мутации покават намалена чувствителност към ралтегравир. Вирусите, експресиращи мутации, свързани с резистентност към елвитегравир или ралтегравир, запазват чувствителност към долутегравир.

Вирусите, резистентни към емтрицитабин с M184V/I заместване, са имали кръстосана резистентност към ламивудин, но са запазили чувствителност към диданозин, ставудин, тенофовир и зидовудин.

Мутациите K65R и K70E водят до намалена чувствителност към абакавир, диданозин, ламивудин, емтрицитабин и тенофовир, но запазват чувствителност към зидовудин.

Клинични данни

Инфектирани с HIV-1, нелекувани пациенти

В проучванията GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111 пациентите са били рандомизирани в съотношение1:1 да приемат Genvoya (n = 866) един път дневно или елвитегравир

150 mg/кобицистат 150 mg/емтрицитабион 200 mg/тенофовир дизопроксил (като фумарат) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) един път дневно. Средната възраст е била 36 години (интервал 18-76), 85% са били от мъжки пол, 57% са били бели, 25% са били чернокожи и 10% са били азиатци. Деветнадесет процента от пациентите са били определени като латиноамериканци.

Средната изходна стойност на плазмена HIV-1 РНК е била 4,5 log10 копия/ml (интервал 1,3-7,0) и 23% са имали изходен вирусен товар > 100 000 копия/ml. Средният изходен брой на CD4+ клетки е бил 427 клетки/mm³ (интервал 0-1.360), а 13% са имали брой на CD4+ клетки

< 200 клетки/mm³.

За Genvoya е демонстрирана статистически по-голяма ефективност по отношение на постигане на HIV-1 РНК < 50 копия/ml, когато се сравнява с E/C/F/TDF на седмица 144. Разликата в

дяловете е 4,2% (95% CI: 0,6% до 7,8%). Сборни резултати от лечението през седмици 48 и 144 са показани в Таблица 3.

Таблица 3: Сборни вирусологични резултати от лечението от проучвания GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111 през седмици 48 и 144^a,б

	Седмица 48		Седмица 144
	Genvoya (n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	Genvoya (n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)
HIV-1 РНК < 50 копия/ml	92%	90%	84%	80%
Разлика в лечението	2,0% (95% CI: -0,7% до 4,7%)		4,2% (95% CI: 0,6% до 7,8%)
HIV-1 РНК ≥ 50 копия/mlв	4%	4%	5%	4%
Липса на вирусологични данни във времевия период през седмица 48 или 144	4%	6%	11%	16%
Прекратен прием напроучваното лекарство поради НЛР или смърт^г	1%	2%	1%	3%
Прекратен прием напроучваното лекарство по други причини и последни измерени стойности наHIV-1 РНК< 50 копия/ml^д	2%	4%	9%	11%
Липсващи данни отвремевия период, но продължаващ прием на проучваното лекарство	1%	< 1%	1%	1%
Процент (%) пациенти с HIV-1 РНК < 50 копия/mlпо подгрупа
Възраст
< 50 години	716/777 (92%)	680/753 (90%)	647/777 (83%)	602/753 (80%)
≥ 50 години	84/89 (94%)	104/114 (91%)	82/89 (92%)	92/114 (81%)
Пол
Мъже	674/733 (92%)	673/740 (91%)	616/733 (84%)	603/740 (81%)
Жени	126/133 (95%)	111/127 (87%)	113/133 (85%)	91/127 (72%)
Раса
Чернокожи	197/223 (88%)	177/213 (83%)	168/223 (75%)	152/213 (71%)
Различни от чернокожи	603/643 (94%)	607/654 (93%)	561/643 (87%)	542/654 (83%)
Изходно вирусно
натоварване	629/670 (94%)	610/672 (91%)	567/670 (85%)	537/672 (80%)
≤ 100 000 копия/ml	171/196 (87%)	174/195 (89%)	162/196 (83%)	157/195 (81%)
> 100 000 копия/ml
Изходен брой CD4+ клетки
< 200 клетки/mm³	96/112 (86%)	104/117 (89%)	93/112 (83%)	94/117 (80%)
≥ 200 клетки/mm³	703/753 (93%)	680/750 (91%)	635/753 (84%)	600/750 (80%)
HIV-1 РНК < 20 копия/ml	84,4%	84,0%	81,1%	75,8%
Разлика в лечението	0,4% (95% CI: -3,0% до 3,8%)		5,4% (95% CI: 1,5% до 9,2%)

E/C/F/TDF = елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат

a Времевият период през седмица 48 е между ден 294 и ден 377 (включително); времевият период през седмица 144 е между ден 966 и ден 1049 (включително).

б И в двете проучвания пациентите са стратифицирани на база изходните стойности на HIV-1 РНК

(≤ 100 000 копия/ml, > 100 000 копия/ml до ≤ 400 000 копия/ml, или > 400 000 копия/ml), по брой на CD4+ клетки (< 50 клетки/μl, 50-199 клетки/μl или ≥ 200 клетки/μl), и по регион (в САЩ или извън САЩ).

в Включва пациенти, които са имали ≥ 50 копия/ml във времевия период през седмица 48 или 144; пациенти, които рано са прекратили участието си в проучването поради липса или загуба на ефикасност; пациенти, които са прекратили участието си поради причини, различни от нежелано събитие (НС), смърт или липса, или загуба на ефикасност, и са имали виремия ≥ 50 копия/ml при прекратяване на участието.

г Включва пациенти, които са прекратили участието си поради НС или смърт във всеки момент от ден 1 до времевия период, ако това е довело до липса на вирусологични данни по отношение на лечението в дефинирания времеви период.

д Включва пациенти, които са прекратили участието си по причини, различни от НС, смърт, липса или загуба на ефикасност; напр. оттеглено съгласие, загубени в хода на проследяването и др.

Средното повишаване на броя на CD4+ клетките в сравнение с изходния брой е било

230 клетки/mm³ при пациентите на лечение с Genvoya и 211 клетки/mm³ при пациентите на лечение с E/C/F/TDF (p = 0,024) през седмица 48, и 326 клетки/mm³ при пациентите на лечение с Genvoya и 305 клетки/mm³ при пациентите на лечение с E/C/F/TDF (p = 0,06) през

седмица 144.

Инфектирани с HIV-1 пациенти с вирусна супресия

В проучването GS-US-292-0109 са оценявани ефикасността и безопасността на преминаването от ефавиренц (EFV)/емтрицитабин (FTC)/тенофовир дизопроксил, FTC/тенофовир дизопроксил плюс атазанавир (потенциран с кобицистат или ритонавир), или E/C/F/TDF към Genvoya в рандомизирано открито проучване при инефктирани с HIV-1 възрастни пациенти с вирусна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) (n = 1 436). Пациентите е трябвало да са със стабилна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) на изходната си схема на лечение за най-малко 6 месеца и да са имали HIV-1 без мутации, свързани с резистентност, към която и да било от съставките на Genvoya преди включване в проучването. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 2:1 да преминат на терапия с Genvoya на изходно ниво (n = 959), или да останат на настоящата си антиретровирусна схема (n = 477). Пациентите са били на средна възраст 41 години (интервал 21-77), 89% са били от мъжки пол, 67% са били бели и 19% са били чернокожи.

Средният изходен брой на CD4+ клетките е бил 697 клетки/mm³ (интервал 79-1 951). Пациентите са били стратифицирани по предишна схема на лечение. По време на скрининга 42% от пациентите са получавали FTC/тенофовир дизопроксил плюс атазанавир (потенциран с кобицистат или ритонавир), 32% от пациентите са получавали E/C/F/TDF, а 26% от пациентите са получавали EFV/FTC/тенофовир дизопроксил.

Преминаването от схема, базирана на тенофовир дизопроксил, към Genvoya е било по-ефикасно за запазване на HIV-1 РНК < 50 копия/ml в сравнение с оставането на изходната схема на лечение (Таблица 4).

Таблица 4: Вирусологични резултати от проучване GS-US-292-0109 през седмици 48^a и 96^б

	Седмица 48		Седмица 96
	Genvoya(n = 959)	Изходна схема(n = 477)	Genvoya(n = 959)	Изходна схема(n = 477)
HIV-1 РНК < 50 копия/ml	97%	93%	93%	89%
Разлика в лечението	4,1% (95% CI: 1,6% до 6,7%,p < 0,001^в)		3,7% (95% CI: 0,4% до 7,0%,p < 0,017^в)
HIV-1 РНК ≥ 50 копия/mlг	1%	1%	2%	2%
Липса на вирусологичниданни във времевия период през седмица 48/96	2%	6%	5%	9%
Прекратен прием напроучваното лекарство поради НЛР или смърт^д	1%	1%	1%	3%
Прекратен прием на проучваното лекарство по други причини и последни измерени стойности на HIV-1 РНК< 50 копия/ml^е	1%	4%	3%	6%
Липсващи данни от времевия период при продължаващ прием на проучваното лекарство	0%	< 1%	1%	< 1%

	Седмица 48		Седмица 96
	Genvoya (n = 959)	Изходна схема (n = 477)	Genvoya (n = 959)	Изходна схема (n = 477)
Процент (%) пациенти с HIV-1 РНК < 50 копия/ml по предишна схема налечение
EFV/FTC/тенофовирдизопроксил	96%	90%	90%	86%
FTC/тенофовирдизопроксил плюс потенциран атазанавир	97%	92%	92%	88%
E/C/F/TDF	98%	97%	96%	93%

EFV = ефавиренц; FTC = емтрицитабин; E/C/F/TDF = елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат

a Времевият период през седмица 48 е между ден 294 и ден 377 (включително). б Времевият период през седмица 96 е между ден 630 и ден 713 (включително).

в P-стойността за теста за по-голяма ефикасност, сравняващ процентите на вирусологичен успех, е била от CMH теста, стратифициран по предишна схема на лечение (EFV/FTC/тенофовир дизопроксил, FTC/тенофовир дизопроксил плюс потенциран атазанавир, или E/C/F/TDF).

г Включва пациенти, които са имали ≥ 50 копия/ml във времевия период през седмица 48 или седмица 96; пациенти, които рано са прекратили участието си в проучването поради липса или загуба на ефикасност; пациенти, които са прекратили участието си поради причини, различни от нежелано събитие (НС), смърт или липса, или загуба на ефикасност, и са имали виремия ≥ 50 копия/ml при прекратяване на участието.

д Включва пациенти, които са прекратили участието си поради НС или смърт във всеки момент от ден 1 до времевия период, ако това е довело до липса на вирусологични данни по отношение на лечението в дефинирания времеви период.

е Включва пациенти, които са прекратили участието си по причини, различни от НС, смърт, липса или загуба на ефикасност; напр. оттеглено съгласие, загубени в хода на проследяването и др.

Инфектирани с HIV-1 пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане

В проучването GS-US-292-0112 са оценявани ефикасността и безопасността на Genvoya в открито клинично проучване на 242 инфектирани с HIV-1 пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (eGFRCG: 30-69 ml/min). Пациентите са били с вирусна супресия

(HIV-1 RNA < 50 копия/ml) за най-малко 6 месеца преди преминаване към Genvoya. Средната възраст е била 58 години (интервал 24-82), с 63 пациенти (26%), които са били ≥ 65-годишна възраст. Седемдесет и девет процента са били от мъжки пол, 63% са били бели, 18% са били чернокожи и 14% са били азиатци. Тринадесет процента от пациентите са били определени като латиноамериканци. На изходно ниво 80 пациенти (33%) са имали eGFRCG < 50 ml/min, а 162 пациенти са имали eGFRCG ≥ 50 ml/min. На изходно ниво медианата на eGFR е била

56 ml/min. Средният изходен брой на CD4+ клетки е бил 664 клетки/mm³ (интервал 126-1 813).

През седмица 144, 83,1% (197/237 пациенти) са запазили HIV-1 РНК < 50 копия/ml след преминаване към Genvoya.

В проучване GS-US-292-1825 ефикасността и безопасността на Genvoya са оценени в открито клинично проучване с едно рамо, в което 55 възрастни, инфектирани с HIV-1, с терминален стадий на бъбречна болест (eGFRCG < 15 ml/min) на хронична хемодиализа за поне 6 месеца преди преминаване към Genvoya. Пациентите са били с вирусна супресия (HIV-1

РНК < 50 копия/ml) за поне 6 месеца преди преминаването към Genvoya.

Средната възраст е била 48 години (диапазон 23-64). Седемдесет и шест процента са били от мъжки пол, 82% са били чернокожи и 18% – от бялата раса. Петнадесет процента от пациентите са идентифицирани като испано-/латиноамериканци. Средният брой на CD4+ клетките на изходното ниво е 545 клетки/mm³ (диапазон 205-1 473). На седмица 48, 81,8% (45/55 пациенти) са поддържали HIV-1 РНК < 50 копия/ml след преминаване към Genvoya. Няма клинично значими промени в липидните лабораторни изследвания на гладно при пациентите, които са преминали към Genvoya.

Пациенти, коинфектирани с HIV и HBV

В откритото проучване GS US 292 1249 са оценени ефикасността и безопасността на Genvoya

при възрастни пациенти, коинфектирани с HIV-1 и хроничен хепатит B. Шестдесет и девет от 72 пациенти преди това са на антиретровируснa терапия, включващa тенофовир дизопроксил. В началото на лечението с Genvoya, тези 72 пациенти са с вирусна супресия на HIV (HIV-1 РНК

< 50 копия/ml) в продължение на поне 6 месеца, със или без супресия на HBV ДНК, и са с компенсирана чернодробна функция. Средната възраст е 50 години (от 28 до 67), 92% от пациентите са мъже, 69% – от бялата раса, 18% – чернокожи, 10% – от азиатски произход. Средният брой на CD4+ клетки на изходното ниво е 636 клетки/mm³ (диапазон от 263 до 1 498). Осемдесет и шест процента от пациентите (62/72) са със супресия (HBV ДНК < 29 IU/ml), a 42% (30/72) са HBeAg позитивни на изходното ниво.

От пациентите, които са HBeAg позитивни на изходното ниво, 1/30 (3,3%) са постигнали сероконверсия към анти-HBe на седмица 48. От пациентите, които са HBsAg позитивни на изходното ниво, 3/70 (4,3%) са постигнали сероконверсия към анти-HBs на седмица 48.

На седмица 48, 92% от пациентите (66/72) са поддържали HIV 1 РНК < 50 копия/ml след преминаване на Genvoya. Средната промяна от изходното ниво в броя на клетките CD4+ на седмица 48 е -2 клетки/mm³. Деветдесет и два процента (66/72 пациенти) имат HBV ДНК < 29 IU/ml на седмица 48, като е използван анализ на принципа „липса = неуспех“. От 62 пациенти, които на изходното ниво са със супресия на HBV, при 59 е запазена супресията, а при 3 няма данни. От 10 пациенти, които не са със супресия на HBV на изходното ниво (HBV ДНК ≥ 29 IU/ml), при 7 е постигната супресия, при 2 стойностите са останали доловими, а при 1 липсват данни.

Клиничните данни относно употребата на Genvoya при нелекувани досега пациенти, коинфектирани с HIV/HBV, са ограничени.

Промени в измерванията на костната минерална плътност

В проучванията с нелекувани пациенти Genvoya е свързван с по-малко намаление на костната минерална плътност (КМП), измерена чрез DXA анализ на бедрена кост (средно

изменение -0,8% спрямо -3,4%, p < 0,001) и на лумбалния сегмент на гръбнака (средно изменение -0,9% спрямо -3,0%, p < 0,001), в сравнение с E/C/F/TDF след 144 седмици лечение.

Подобрения на КМП са забелязани 96 седмици след преминаване към Genvoya от схема, съдържаща тенофовир дизопроксил, в сравнение с КМП при запазването на схемата, съдържаща тенофовир дизопроксил.

Промени в измерванията на бъбречната функция

В проучванията с нелекувани пациенти, Genvoya е свързван с по-слабо влияние върху показателите за бъбречна безопасност (измерени след 144 седмици лечение чрез изчислена скорост на гломерулна филтрация по метода на Cockcroft-Gault и отношение протеин в урината към креатинин и след 96 седмици лечение чрез отношение албумин в урината към креатинин) в сравнение с E/C/F/TDF (вж. също точка 4.4). В продължение на 144 седмици лечение нито един участник не прекратява приема на Genvoya поради възникнало по време на лечението бъбречно нежелано събитие в сравнение с 12 участници, които са прекратили приема на E/C/F/TDF

(p < 0,001).

През семица 96 е поддържан подобрен профил на бъбречна безопасност при пациентите, които са преминали на Genvoya, в сравнение с тези, които са останали на схема, съдържаща тенофовир дизопроксил.

Педиатрична популация

Проучване GS-US-292-0106

В проучване GS-US-292-0106 са оценявани ефикасността, безопасността и фармакокинетиката на Genvoya в открито проучване при инфектирани с HIV-1, нелекувани юноши на възраст между 12 до < 18 години с тегло ≥ 35 kg (n = 50) в кохорта 1, при деца с вирусна супресия на възраст между 7 до < 12 години с тегло > 25 kg (n = 52) в кохорта 2 и при деца с вирусна

супресия на възраст между 3 и 9 години и тегло ≥ 14 до < 25 kg (n = 27) в кохорта 3.

Пациентите в кохорта 1 са били на средна възраст 15 години (интервал 12 до 17), 44% са били от мъжки пол, 12% са били азиатци и 88% чернокожи. На изходно ниво средната плазмена стойност на HIV-1 РНК е била 4,6 log10 копия/ml, медианата на броя на CD4+ клетки е била

456 клетки/mm³ (интервал: 95 до 1 110), а медианата на броя на CD4+% е била 23% (интервал: 7 до 45%). Като цяло, 22% са имали изходна плазмена стойност на HIV-1 РНК

> 100 000 копия/ml.

В седмица 48 степента на вирусологичен отговор към Genvoya при нелекувани юноши, инфектирани с HIV-1, е била подобна на степените на отговор в проучвания при нелекувани възрастни, инфектирани с HIV-1. При пациенти, лекувани с Genvoya, 92% (46/50) са постигнали HIV-1 РНК < 50 копия/ml. Средното повишение от изходно ниво на броя на CD4+ клетките през седмица 48 е било 224 клетки/mm³. Трима пациенти са имали вирусологичен неуспех през седмица 48; не е забелязана вирусологична резистентност към Genvoya.

Пациентите в кохорта 2 са били на средна възраст 10 години (интервал: 7 до 11), със средно изходно тегло 32 kg (интервал: 26 до 58); 42% са били от мъжки пол, 25% са били азиатци и 71% чернокожи. На изходно ниво медианата на броя на CD4+ клетките е била 926 клетки/mm³ (интервал: 336 до 1 611), а медианата на броя на CD4+% е била 38% (интервал: 23 до 51%).

След преминаване към Genvoya, 98% (51/52) от пациентите в кохорта 2 остават с вирусна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) през седмица 48. Средната промяна от изходно ниво на броя и процента на CD4+ клетките през седмица 48 е съответно -66 клетки/mm³ и -0,6%. Един от 52 пациенти отговаря на критериите за включване в популацията за анализ на резистентността през седмица 48; не е установено развитие на резистентност към Genvoya през седмица 48.

При пациентите в кохорта 3 средна възраст е била 6 години (интервал: 3 до 9), средното изходно тегло 19 kg (интервал: 15 до 24), 37% са били от мъжки пол, 11% са били азиатци и 89% чернокожи. На изходно ниво медианата на броя на CD4+ клетките е била 1061 клетки/mm³ (интервал: 383 до 2401), а медианата на броя на CD4+% е била 37% (интервал: 24 до 53%).

След преминаване към Genvoya 96% (26/27) от пациентите в кохорта 3 остават с вирусна супресия (HIV-1 RNA < 50 копия/ml) на седмица 48. Средната промяна от изходно ниво на броя и процента на CD4+ клетките през седмица 48 е съответно -179 клетки/mm³ и 0,2%. Един пациент е имал вирусологичен неуспех на седмица 48; не е установено развитие на резистентност към Genvoya до седмица 48.

Проучване GS-US-292-1515

В проучване GS-US-292-1515 са оценявани ефикасността и безопасността на Genvoya в открито проучване при инфектирани с HIV-1 юноши с вирусна супресия на възраст между 12 и

18 години с тегло ≥ 35 kg (n = 50).

Пациентите в проучването са на възраст с медиана 15 години (интервал: 12 до 17 години), 64% са от женски пол и 98% са чернокожи. На изходно ниво медианата на броя на CD4+ клетки е 742 клетки/mm³ (интервал: 255 до 1 246), а медианата на броя на CD4+% е 34% (интервал: 21 до

53%).

След преминаване към Genvoya 90% (45/50) от пациентите остават със супресия (HIV-1 РНК

< 50 копия/ml) през седмица 48. Средната промяна от изходно ниво в броя и процента на CD4+ клетките през седмица 48 е съответно -43 клетки/mm³ и -0,1%. Пет участници имат вирусологичен неуспех до края на проучването; не е отчетена фенотипна или генотипна резистентност към Genvoya.

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След перорално приложение с храна при пациенти, инфектирани с HIV-1, се наблюдават пикови плазмени концентрации приблизително 4 часа след прилагане на дозата елвитегравир, 3 часа след прилагане на дозата кобицистат, 3 часа след прилагане на дозата емтрицитабин и 1 час след прилагане на дозата тенофовир алафенамид. Средните Cmax, AUCtau и Ctrough в стационарно състояние (средно ± SD) при пациенти, инфектирани с HIV-1, са съответно

1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml и 0,45 ± 0,26 µg/ml за елвитегравир, което осигурява коефициент на инхибиране от ~10 (съотношение Ctrough: коригирана за свързването с протеините IC95 за дивия тип HIV-1 вирус). Съответните Cmax, AUCtau и Ctrough в стационарно състояние (средно ± SD) са 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml и 0,05 ± 0,13 µg/ml за кобицистат:

1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml и 0,14 ± 0,25 µg/ml за емтрицитабин. Средните Cmax AUCtau в равновесно състояние за тенофовир алафенамид са били съответно 0,16 ± 0,08 µg/ml и

0,21 ± 0,15 µg•h/ml.

Cmax и AUC за елвитегравир се повишават съответно с 22% и 36% при прием с лека закуска, и с 56% и 91% при прием с храна с високо съдържание на мазнини, спрямо прием на гладно.

Експозициите на кобицистат не се променят при прием на лека закуска и въпреки че при прием с храна с високо съдържание на мазнини има леко намаляване на Cmax и AUC съответно с 24% и 18%, не се наблюдава разлика в неговия фармакологично усилващ ефект върху елвитегравир.

Експозициите на емтрицитабин остават непроменени при прием с лека закуска или с храна с високо съдържание на мазнини. Спрямо прием на гладно, приложението на Genvoya с лека закуска (~400 kcal, 20% мазнини) или с храна с високо съдържание на мазнини (~800 kcal, 50% мазнини) не повлиява общите експозиции на тенофовир алафенамид до клинично значима степен (приблизително съответно 15% и 18% по-висока AUC с лека закуска или храна с високо съдържание на мазнини, спрямо прием на гладно).

Разпределение

Елвитегравир се свързва 98-99% с човешките плазмени протеини и свързването не зависи от концентрацията на лекарството в интервала 1 ng/ml до 1,6 µg/ml. Средното съотношение на концентрациите на лекарството в плазмата и в кръвта е 1,37.

Кобицистат се свързва 97-98% с човешките плазмени протеини, а средното съотношение на концентрациите на лекарството в плазмата и в кръвта е 2.

In vitro свързването на емтрицитабин с човешки плазмени протеини е < 4% и е независимо от концентрацията в интервала 0,02-200 µg/ml. При пикова плазмена концентрация, средното съотношение на концентрациите на лекарството в плазмата и в кръвта е ~1,0, а средното съотношение на концентрациите на лекарството в семенната течност и в плазмата е ~4,0.

In vitro свързването на тенофовир с човешки плазмени протеини е < 0,7% и е независимо от концентрацията в интервала 0,01-25 µg/ml. Ex vivo свързването на тенофовир алафенамид с човешки плазмени протеини в проби, взети по време на клинични проучвания, е приблизително 80%.

Биотрансформaция

Елвитегравир подлежи основно на оксидативен метаболизъм чрез CYP3A и второстепенно глюкурониране чрез ензимите UGT1A1/3. След перорално приложение на потенциран

[¹⁴C]-елвитегравир, елвитегравир е преобладаващата форма в плазмата, представляваща ~94% от циркулиращата радиоактивност. Метаболити след ароматно или алифатно хидроксилиране, или на глюкурониране се откриват в много ниски нива, показвайки значително по-ниска антивирусна активност срещу HIV-1 и не допринасят за общата антивирусна активност на елвитегравир.

Кобицистат се метаболизира чрез оксидиране, медиирано от CYP3A (главен път) и/или с CYP2D6 (второстепенен път), и не претърпява глюкурониране. След перорално приложение на [¹⁴C]-кобицистат 99% от циркулиращата радиоактивност в плазмата е непроменен кобицистат.

In vitro проучванията показват, че емтрицитабин не е инхибитор на човешките CYP ензими. След приложение на [¹⁴C]-емтрицитабин пълното възстановяване на дозата емтрицитабин се постига в урината (~86%) и фецеса (~14%). Тринадесет процента от дозата се възстановява в урината под формата на три предполагаеми метаболита. Биотрансформацията на емтрицитабин включва окисление на тиоловата група до получаване на 3’-сулфоксид диастереомери (~9% от дозата) и конюгиране с глюкуронова киселина до получаване на 2’-O-глюкуронид (~4% от дозата). Не са идентифицирани други метаболити.

Метаболизмът е основен път за елиминиране за тенофовир алафенамид при хора, отговаряйки за > 80% от пероралната доза. In vitro проучвания са показали, че тенофовир алафенамид се метаболизира до тенофовир (основен метаболит) от катепсин A в PBMC (включително лимфоцити и други таргетни за HIV клетки) и макрофаги; и от карбоксилестераза-1 в хепатоцитите. In vivo тенофовир алафенамид се хидролизира в клетките, за да образува тенофовир (основен метаболит), който се фосфорилира до активния метаболит тенофовир дифосфат. В клинични проучвания при хора, перорална доза 10 mg тенофовир алафенамид в Genvoya е довела до концентрации на тенофовир дифосфат > 4 пъти по-високи в PBMC и

> 90% по-ниски концентрации на тенофовир в плазмата, в сравнение с перорална доза 245 mg

тенофовир дизопроксил (като фумарат) в E/C/F/TDF.

In vitro тенофовир алафенамид не се метаболизира от CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовир алафенамид се метаболизира минимално от CYP3A4. При съпътстващо приложение с умерения тестов индуктор на CYP3A ефавиренц, експозицията на тенофовир алафенамид не се повлиява значително. След приложение на тенофовир алафенамид, плазмената [¹⁴C]-радиоактивност е показала време-зависим профил с най-голямо присъствие на тенофовир алафенамид в първите няколко часа, и на пикочна киселина в оставащия период.

Елиминиране

След перорално приложение на [¹⁴C]-елвитегравир/ритонавир 94,8% от дозата се възстановява във фекалиите, което отговаря на хепатобилиарна екскреция на елвитегравир; 6,7% от приложената доза се възстановява в урината. Медианата на терминалния плазмен полуживот на елвитегравир след прилагане на E/C/F/TDF е приблизително 12,9 часа.

След перорално приложение на [¹⁴C]-кобицистат 86% и 8,2% от дозата се възстановява съответно във фекалиите и урината. Медианата на терминалния плазмен полуживот на кобицистат след прилагане на E/C/F/TDF е приблизително 3,5 часа и свързаната с това експозиция на кобицистат дава Ctrough за елвитегравир приблизително 10 пъти над коригираната за свързването с протеините IC95 за дивия тип HIV-1 вирус.

Емтрицитабин се екскретира основно от бъбреците, като цялата приложена доза се възстановява в урината (приблизително 86%) и фецеса (приблизително 14%). Тринадесет процента от общата доза емтрицитабин се възстановява в урината като три метаболита. Системният клирънс на емтрицитабин е средно 307 ml/min. След перорално приложение елиминационният полуживот на емтрицитабин е приблизително 10 часа.

Бъбречната екскреция на интактен тенофовир алафенамид е второстепенен път с < 1% от дозата, която се елиминира в урината. Тенофовир алафенамид се елиминира основно след метаболизъм до тенофовир. Тенофовир алафенамид и тенофовир имат медиана на плазмен полуживот съответно 0,51 и 32,37 часа. Тенофовир се елиминира от тялото чрез бъбреците посредством гломерулна филтрация и активна тубулна секреция.

Фармакокинетика при специални популации

Възраст, пол и етническа принадлежност

Не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката, свързани с пола или етническата принадлежност, за потенцирания с кобицистат елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин или тенофовир алафенамид.

Експозициите на елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин, тенофовир и тенофовир алафенамид, постигнати при 24 пациенти в юношеска възраст от 12 до < 18 години, които са получавали Genvoya в проучване GS-US-292-0106, са били подобни на тези, постигнати при нелекувани възрастни пациенти след приложение на Genvoya (Таблица 5).

Таблица 5: Фармакокинетика на елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин, тенофовир и тенофовир алафенамид при нелекувани с антиретровирусна терапия юноши и възрастни

	Юноши на възраст 12 до < 18 години,≥ 35 kg					Възрастни
	Genvoya					Genvoya
	EVG^a	COBI^a	FTC^a	TAF^б	TFV^б	EVG^д	COBI^д	FTC^д	TAF^е	TFV^е
AUC^tau(ng•h/ml)	23 840,1(25,5)	8 240,8(36,1)^б	14 424,4(23,9)	242,8^в(57,8)	275,8(18,4)	22 797,0(34,7)	9 459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	2 229,6(19,2)	1 202,4(35,0)	2 265,0(22,5)	121,7(46,2)	14,6(20,0)	2 113,1(33,7)	1 450,3(28,4)	2 056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	300,8(81,0)	25,0(180,0)^г	102,4(38,9)^б	N/A	10,0(19,6)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	N/A	10,6(28,5)

EVG = елвитегравир; COBI = кобицистат; FTC = емтрицитабин; TAF = тенофовир алафенамид фумарат; TFV = тенофовир

N/A = неприложимо

Данните са представени като средни стойности (%CV).

a n = 24 юноши б n = 23 юноши в AUClast

г n = 15 юноши

д n = 19 възрастни

е n = 539 (TAF) или 841 (TFV) възрастни

Средните експозиции на елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин, тенофовир и тенофир алафенамид, постигнати при деца на възраст 8 до < 12 години (> 25 kg; n = 23), получавали Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg в проучването GS-US-292-0106, са били по-високи (20 до 80%), отколкото средните експозиции, постигнати при възрастни (таблица 6).

Таблица 6: Фармакокинетика на елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин, тенофовир и тенофовир алафенамид при деца (на възраст от 8 до < 12 години, > 25 kg) и възрастни с вирусна супресия

	Деца на възраст 8 до < 12 години, > 25 kg					Възрастни
	Genvoya					Genvoya
	EVG^a	COBI^a	FTC^a	TAF^a	TFV^a	EVG^д	COBI^д	FTC^д	TAF^е	TFV^е
AUC^tau(ng•h/ml)	33 813,9(57,8)^б	15 890,7(51,7)^в	20 629,2(18,9)^б	332,9^г(44,8)	440,2(20,9)	22 797,0(34,7)	9 459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	3 055,2(38,7)	2 079,4(46,7)	3 397,4(27,0)	313,3(61,2)	26,1(20,8)	2 113,1(33,7)	1 450,3(28,4)	2 056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	370,0(118,5)	96,0(168,7)	114,9(24,1)	N/A	15,1(24,9)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	N/A	10,6(28,5)

EVG = елвитегравир; COBI = кобицистат; FTC = емтрицитабин; TAF = тенофовир алафенамид фумарат; TFV = тенофовир

N/A = неприложимо

Данните са представени като средни стойности (%CV).

a n = 23 деца; б n = 22 деца в n = 20 деца

г AUClast

д n = 19 възрастни

е n = 539 (TAF) или 841 (TFV) възрастни

Средните експозиции на елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин, тенофовир и тенофовир алафенамид, постигнати при деца на възраст ≥ 2 години (≥ 14 до < 25 kg; n = 27), които приемат Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg в проучване GS-US-292-0106, като цяло са били по-високи (по-малко от 2 пъти), отколкото средните експозиции, постигнати при възрастни, получаващи доза Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (таблица 7).

Таблица 7: Фармакокинетика на елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин, тенофовир и тенофовир алафенамид при деца с вирусна супресия (на възраст ≥ 2 години, от ≥ 14 до

< 25 kg) и възрастни

	Деца на възраст ≥ 2 години, от ≥ 14 до< 25 kg					Възрастни
	Genvoya					Genvoya
	EVG^a	COBI^a	FTC^a	TAF^a	TFV^a	EVG^ж	COBI^ж	FTC^ж	TAF^з	TFV^з
AUC^tau(ng•h/ml)	33 245,6(46,6)^б	14 485,2(49,5)^г	19 468,1(28,9)	327,8^е(59,5)	334,9(22,9)	22 797,0(34,7)	9 459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27.4)
Cmax (ng/ml)	3 297,2(52,2)	1 525,5(51,7)	3 007,4(37,8)	286,6(72,2)	19,6(24,1)	2 113,1(33,7)	1 450,3(28,4)	2 056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	277,5(80,5)^в	23,0(100,2)^д	82,5(32.1)	N/A	11,4(23,2)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	N/A	10,6(28,5)

EVG = елвитегравир; COBI = кобицистат; FTC = емтрицитабин; TAF = тенофовир алафенамид фумарат; TFV = тенофовир

N/A = неприложимо

Данните са представени като средни (%CV).

a n = 27 деца. б n = 24 деца. в n = 22 деца. г n = 21 деца. д n = 18 деца. е AUClast.

ж n = 19 възрастни.

з n = 539 (TAF) или 841 (TFV) възрастни.

Бъбречно увреждане

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на елвитегравир, кобицистат, тенофовир алафенамид или тенофовир между здравите доброволци и пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане (изчислен CrCl ≥ 15 ml/min и < 30 ml/min) в проучвания фаза 1 съответно на потенциран с кобицистат елвитегравир или на тенофовир алафенамид. В отделно проучване фаза 1 на емтрицитабин самостоятелно средната системна експозиция на емтрицитабин е била по-висока при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (изчислен CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция

(11,8 µg•h/ml). Безопасността на Genvoya не е установена при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (изчислен CrCl ≥ 15 ml/min и < 30 ml/min).

Експозициите на емтрицитабин и тенофовир при 12 пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min) на хронична хемодиализа, получаващи Genvoya в проучване GS-US-292-1825, са значително по-високи, отколкото при пациентите с нормална бъбречна функция. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на елвитегравир, кобицистат или тенофовир алафенамид при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на хронична хемодиализа при сравнение с тези с нормална бъбречна функция. Няма идентифицирани нови проблеми, свързани с безопасността, при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на хронична хемодиализа, получаващи Genvoya (вж. точка 4.8).

Няма фармакокинетични данни за елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин или тенофовир алафенамид при пациентите с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен

CrCl < 15 ml/min), които не са на хронична хемодиализа. Безопасността на елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин или тенофовир алафенамид не са установени при тези пациенти.

Чернодробно увреждане

И елвитегравир, и кобицистат се метаболизират и елиминират основно от черния дроб. Проучване на фармакокинетиката на потенциран с кобицистат елвитегравир е проведено при пациенти, неинфектирани с HIV-1, с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B). Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на елвитегравир или кобицистат между пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане и участници с нормална чернодробна функция. Ефектът на тежка степен на чернодробно увреждане (Child Pugh клас C) върху фармакокинетиката на елвитегравир или кобицистат не е изучаван.

Фармакокинетиката на емтрицитабин не е проучена при пациенти с чернодробно увреждане; емтрицитабин, обаче, не се метаболизира в значителна степен от чернодробните ензими, така че влиянието на чернодробното увреждане би трябвало да е ограничено.

Не са наблюдавани клинично значими промени във фармакокинетиката на тенофовир алафенамид или неговия метаболит тенофовир при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане общите плазмени концентрации на тенофовир алафенамид и тенофовир са по-ниски от наблюдаваните при участници с нормална чернодробна функция. Когато се коригират за свързване с протеините, плазмената концентрация на несвързания (свободен) тенофовир алафенамид при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане и при участници с нормална чернодробна функция е подобна.

Коинфекция с вируса на хепатит B и/или хепатит С

Фармакокинетиката на емтрицитабин и тенофовир алафенамид не е напълно оценена при пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит B и/или C. Ограничени данни от популационния фармакокинетичен анализ (n=24) показват, че инфекцията с вируса на хепатит В и/или C няма клинично значим ефект върху експозицията на потенциран елвитегравир.

Бременност и след раждане

Резултатите, съобщени от проспективно проучване (IMPAACT P1026s), показват, че лечението със схеми, съдържащи кобицистат и елвитегравир по време на бременност води до по-ниска експозиция на елвитегравир и кобицистат (таблица 8).

Таблица 8: Промени във фармакокинетичните параметри от проучването

IMPAACT P1026s за елвитегравир и кобицистат при жени, приемащи схеми на лечение, съдържащи кобицистат и елвитегравир по време на втория и третия триместър на бременността, в сравнение със сдвоените данни след раждането.

Сравнение със сдвоените данни след раждането, n	Средна % промяна нафармакокинетичните параметри на елвитегравирa			Средна % промяна нафармакокинетичните параметри на кобицистатa
Сравнение със сдвоените данни след раждането, n	AUC²⁴	Cmax	C24	AUC²⁴	Cmax	C24
2T/PP, n = 14	↓ 24%^б	↓ 8%	↓ 81%^б	↓ 44%^б	↓ 28%^б	↓ 60%^б
3T/PP, n = 24	↓ 44%^б	↓ 28%^б	↓ 89%^б	↓ 59%^б	↓ 38%^б	↓ 76%^б

2T = втори триместър; 3T = трети триместър; PP =след раждане а сравнения по двойки

б P<0,10 в сравнение с периода след раждане

Фармацевтични данни - Genvoya 90 mg / 90 mg / 120 mg / 6 mg

Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Лактоза (като монохидрат) Микрокристална целулоза (E460) Кроскармелоза натрий Хидроксипропилцелулоза (E463) Силициев диоксид (E551) Натриев лаурилсулфат Магнезиев стеарат

Филмово покритие

Поливинилов алкохол (E1203) Титанов диоксид (E171) Полиетиленгликол (E1521) Талк (E553B)

Железен оксид, жълт (E172)

Индигокармин алуминиев лак (E132) (само таблетките Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg) Железен оксид, черен (E172) (само таблетките Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg)

Несъвместимости

Неприложимо

Срок на годност

3 години.

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена.

Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца запушалка от полипропилен с непрекъсната резба, с покритие от индукционно активиран слой от алуминиево фолио, съдържаща 30 филмирани таблетки. Всяка бутилка съдържа силикагел за сушител и полиестерна спирала.

Предлагат се следните опаковки: картонена опаковка, съдържаща 1 бутилка с 30 филмирани таблетки и картонена опаковка, съдържаща 90 (3 бутилки с по 30) филмирани таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.