Attrogy 250 mg - Film-coated tablet

Attrogy е показан за лечение на наследствена транстиретин-медиирана амилоидоза (hATTR амилоидоза) при възрастни пациенти със стадий 1 или стадий 2 полиневропатия.

Дозировка

Препоръчителната доза дифлунизал е една таблетка 250 mg, приемана два пъти дневно. За предпочитане е таблетките да се приемат по време на хранене, за да се намали рискът от стомашно-чревни нежелани реакции (вж. точка 4.4).

Специални популации

Старческа възраст

Дифлунизал трябва да се използва с повишено внимание при пациенти в старческа възраст, тъй като те са по-предразположени към нежелани реакции. Ако няма тежка бъбречна или чернодробна недостатъчност, не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж. по-долу и точки 4.3 и 4.4). Лечението трябва да се преразглежда на редовни интервали и да се прекрати, ако не се наблюдава полза или възникне непоносимост.

Бъбречно увреждане

Тъй като дифлунизал и основните му метаболити се елиминират предимно чрез бъбреците, времето му на полуживот се удължава при пациенти с намалена бъбречна функция.

Дифлунизал е противопоказан при пациенти с бъбречно увреждане (GFR ≤30 ml/min) (вж. точки 4.3 и 4.4). Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (клас А или В по Child-Pugh). Дифлунизал е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh; вж. точка 4.3).

Педиатрична популация

Няма съответна употреба на дифлунизал при педиатричната популация при показанието hATTR амилоидоза.

Начин на приложение

Поради горчивия вкус се препоръчва таблетките да се поглъщат цели, без да се разтрошават или дъвчат. Пациентите, приемащи антиациди, трябва да оставят 2-часов интервал между приема на дифлунизал и приема на антиацидните лекарства.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Получени в миналото остри астматични пристъпи, уртикария, ринит или ангиоедем, предизвикани от ацетилсалицилова киселина или други НСПВС, поради риск от кръстосана реакция.

Активно стомашно-чревно кървене.

Тежка сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.4).

Тежко бъбречно увреждане (GFR≤30 ml/min) (вж. точка 4.4).

Тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh; вж. точка 4.4).

Употреба по време на третия триместър на бременността и при кърмещи майки (вж. точка 4.6).

Пациентите, лекувани дългосрочно с НСПВС, например дифлунизал, трябва да бъдат под редовно медицинско наблюдение, за да се наблюдават за нежелани реакции. По-възрастните пациенти са особено склонни да проявяват нежелани реакции при употребата на НСПВС, особено стомашно-чревно кървене и перфорация, която може да доведе до летален изход. При тези пациенти не се препоръчва продължителна употреба на НСПВС. Когато е необходима продължителна терапия, пациентите трябва да бъдат редовно наблюдавани.

Трябва да се избягва съпътстващата употреба с НСПВС, включително на специфични инхибитори на циклооксигеназа-2 (вж. точка 4.5).

Стомашно-чревни ефекти

Дифлунизал трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за стомашно-чревен кръвоизлив или язви. При пациенти с активна пептична язва лечението трябва да се започне само ако потенциалната полза от лечението превишава потенциалния риск от нежелани реакции.

Стомашно-чревно кървене, стомашни язви или перфорация, която може да може да доведе до летален изход, са съобщени при употребата на всички НСПВС по всяко време по време на лечението, със или без предупредителни симптоми или предишна анамнеза за сериозни стомашно-чревни събития. При пациенти с риск от стомашно-чревни нежелани ефекти,

причинени от НСПВС, трябва да се обмисли внимателно наблюдение и стандартна профилактична грижа, например употребата на инхибитори на протонната помпа, за намаляване на риска от стомашно-чревни ефекти.

Ако се появи стомашно-чревно кървене или язва, лечението трябва да се прекрати. Ефекти върху бъбреците

При пациенти, приемащи дифлунизал, има съобщения за остър интерстициален нефрит с хематурия, протеинурия и понякога нефротичен синдром.

При пациенти с намален бъбречен поток на кръвта, при който бъбречните простагландини играят основна роля за поддържане на бъбречната перфузия, прилагането на НСПВС може да доведе до значителна бъбречна декомпенсация. Най-рискови за поява на тази реакция са пациентите с бъбречна или чернодробна дисфункция, захарен диабет, напреднала възраст, екстрацелуларно обемно изчерпване, конгестивна сърдечна недостатъчност, сепсис или съпътстваща употреба на нефротоксичен лекарствен продукт. НСПВС трябва да се прилагат с повишено внимание, а бъбречната функция трябва да се наблюдава при всеки пациент, който може да има леко или умерено намален бъбречен резерв. Прекратяването на терапията с НСПВС обикновено е последвано от възстановяване до състоянието преди лечението.

Дифлунизал не е проучван при пациенти с ATTR амилоидоза с тежка степен на бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест и не трябва да се прилага при тези пациенти (вж. точка 4.3).

Тъй като дифлунизал и основните му конюгирани метаболити се елиминират предимно чрез бъбреците, пациентите със значително нарушена бъбречна функция трябва внимателно да се наблюдават.

Сърдечносъдови и мозъчносъдови ефекти

При пациенти с анамнеза за хипертония и/или лека, до умерена застойна сърдечна недостатъчност, е необходимо проследяване и консултиране, тъй като има съобщения за задържане на течности и оток във връзка с терапията с НСПВС.

Клиничните изпитвания и епидемиологичните данни показват, че употребата на някои НСПВС (особено при високи дози и при дългосрочно лечение) може да е свързана с малък, но повишен риск от артериални тромботични събития (например инфаркт на миокарда или инсулт). Няма достатъчно данни, за да се изключи такъв риск за дифлунизал.

Пациенти с неконтролирана хипертония, застойна сърдечна недостатъчност, установена исхемична болест на сърцето, периферна артериална болест и/или мозъчносъдова болест трябва да бъдат лекувани с дифлунизал само след внимателна преценка. Подобно внимание трябва да се обърне, преди да се започне по-дългосрочно лечение на пациенти с рискови фактори за сърдечносъдови заболявания (напр. хипертония, хиперлипидемия, захарен диабет, тютюнопушене, удължен QTc интервал).

Инфекции

Дифлунизал трябва да се използва с повишено внимание при наличие на съществуваща инфекция, тъй като може да маскира обичайните признаци и симптоми на инфекцията.

Тромбоцитна функция

Дифлунизал е инхибитор на тромбоцитната функция. Трябва внимателно да се наблюдават пациентите, приемащи дифлунизал, при които е възможно неблагоприятно повлияване на тромбоцитната функция, например пациенти с нарушения на кръвосъсирването или пациенти, приемащи антикоагулантни лекарства.

Ефекти върху очите

Поради съобщения за нежелани находки в очите при употреба на НСПВС, изброени в точка 4.8, се препоръчва пациентите, които получат оплаквания в очите по време на лечението с дифлунизал, да преминат офталмологичен преглед.

НСПВС обострят респираторните заболявания

Дифлунизал трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, страдащи от бронхиална астма или с анамнеза за такава. Има съобщения, че НСПВС предизвикват бронхоспазъм при някои пациенти.

Ефекти върху черния дроб

Пациент, на който се прилага дифлунизал, и който има признаци или симптоми, предполагащи чернодробно заболяване, или при който са настъпили отклонения в изследванията на чернодробните функционални показатели, трябва да бъде прегледан за данни за по-тежки ефекти върху чернодробната функция. Ако отклоненията в изследванията на чернодробните функционални показатели продължават или се влошат, ако се развият признаци или симптоми на чернодробно заболяване или ако се появят системни прояви, например еозинофилия или обрив, приемът на дифлунизал трябва да се преустанови.

Помощни вещества

Attrogy съдържа азооцветителя сънсет жълто алуминиев лак (E110), който може да причини алергични реакции.

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Трябва да се избягват следните комбинации с дифлунизал

Ацетазоламид

Съобщенията за случаи предполагат повишен риск от метаболитна ацидоза, когато ацетазоламид се използва съпътстващо с производни на салицилова киселина. В експерименталните проучвания е установено, че производните на салицилова киселина, например дифлунизал, увеличават свободната фармакологично активна концентрация на ацетазоламид.

Антикоагуланти

НСПВС инхибират тромбоцитната агрегация и е доказано, че удължават времето на кървене при някои пациенти. Пациентите, приемащи дифлунизал, които имат предшестващи нарушения на кръвосъсирването или които са подложени на съпътстваща антикоагулантна терапия, трябва внимателно да се наблюдават. Това се отнася за всички антикоагулантни терапии, включително антагонисти на витамин К (напр. варфарин), хепарини и директно действащи перорални антикоагуланти (DOACs, напр. ривароксабан). Може да се наложи коригиране на дозировката на пероралните антикоагуланти.

Индометацин

Дифлунизал намалява бъбречния клирънс и глюкуронирането на индометацин, което води до значително повишаване на плазмените нива на индометацин.

Метотрексат

Дифлунизал може да предизвика бъбречна дисфункция, което води до намалена екскреция на метотрексат. Дифлунизал може също така да се конкурира за транспортери на лекарства, отговорни за екскрецията на метотрексат (напр. OAT1 и OAT3).

Други НСПВС и ацетилсалицилова киселина

Поради повишената възможност за стомашно-чревна токсичност не се препоръчва съпътстващата употреба на дифлунизал и други НСПВС (включително селективни инхибитори на циклооксигеназа-2).

Кортикостероиди

Рискът от стомашно-чревно кървене и поява на язви, свързани с НСПВС, се увеличава при употреба с кортикостероиди.

Такролимус

Когато НСПВС се прилагат с такролимус, има възможен повишен риск от нефротоксичност.

Антитромботични средства и селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI).

При съпътстваща употреба с НСПВС има повишен риск от стомашно-чревно кървене. Комбинации, при които са необходими специални предпазни мерки или корекции на дозата:

Антиациди

Едновременното приложение на алуминиев хидроксид намалява абсорбцията на дифлунизал. Лекарствените продукти трябва да се приемат през интервал от 2 чàса.

Циклоспорин

Съпътстващото приложение на НСПВС с циклоспорин се свързва с повишаване на циклоспорин-индуцирана токсичност, вероятно поради понижена синтеза на бъбречен простациклин. При пациенти, приемащи циклоспорин, НСПВС трябва да се използват с повишено внимание, а бъбречната функция трябва да се наблюдава внимателно.

Антихипертензивни средства

При съпътстваща употреба с НСПВС могат да бъдат намалени антихипертензивните ефекти на някои антихипертензивни лекарствени продукти, включително АСЕ инхибитори, бета-блокери и диуретици. Поради това следва да се подхожда с внимание, когато се разглежда добавянето на терапия с НСПВС към схемата на лечение на пациент на антихипертензивна терапия.

Сърдечни гликозиди

Съобщава се за повишаване на концентрацията на дигоксин в серума при съпътстваща употреба на ацетилсалицилова киселина, индометацин и други НСПВС. Поради това, когато се започва или преустановява съпътстваща терапия с дигоксин и НСПВС, серумните нива на дигоксин трябва да се наблюдават внимателно.

Диуретици

НСПВС могат да намалят ефекта на диуретиците. Диуретиците могат да увеличат риска от нефротоксичност на НСПВС.

Литий

Съпътстващата употреба на индометацин с литий води до клинично значимо повишаване на плазмената концентрация на литий и намаляване на бъбречния клирънс на литий при психиатрични пациенти и при участници без заболяване с плазмени концентрации на литий в стационарно състояние. Този ефект се приписва на потискането на синтеза на простагландини и съществува потенциал за подобен ефект с други НСПВС. Вследствие на това, когато съпътстващо се прилагат НСПВС и литий, пациентът трябва да се наблюдава внимателно за

признаци на литиева токсичност. В допълнение трябва да се увеличи честотата на проследяване на серумните концентрации на литий в началото на такава комбинирана терапия.

Бременност

След 20-ата седмица от бременността употребата на дифлунизал може да причини олигохидрамнион, дължащ се на фетална бъбречна дисфункция. Това може да се появи скоро след започване на лечението и обикновено е обратимо при прекратяване. Освен това има съобщения за стесняване на дуктус артериозус след лечение през втория триместър. Повечето такива случаи отзвучават след спиране на лечението. Поради това по време на първия и втория триместър на бременността не трябва да се прилага дифлунизал, освен ако това е абсолютно необходимо. Ако е необходимо лечение с дифлунизал, трябва да се извърши пренатален мониторинг за олигохидрамнион и стесняване на дуктус артериозус от 20-ата гестационна седмица до третия триместър на бременността (28-а седмица ), когато дифлунизал е противопоказан. Ако се установи олигохидрамнион или стесняване на дуктус артериозус, приемът на дифлунизал трябва да се преустанови.

През третия триместър на бременността всички инхибитори на синтеза на простагландини могат да изложат плода на:

• кардиопулмонална токсичност (преждевременно стесняване/затваряне на дуктус артериозус и белодробна хипертония);

• бъбречна дисфункция (вж. по-горе);

  майката и новороденото, в края на бременността, на:

• възможно удължаване на времето на кървене, антиагрегиращ ефект, който може да се прояви дори при много ниски дози;

• инхибиране на контракциите на матката, водещо до забавено или удължено раждане.

Затова дифлунизал е противопоказан по време на третия триместър на бременността (вж. точка 4.3).

Кърмене

Дифлунизал се екскретира в кърмата до такава степен, че са вероятни ефекти върху новороденото/кърмачето. Дифлунизал е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Употребата на дифлунизал може да увреди женския фертилитет и не се препоръчва при жени, които се опитват да забременеят. При жени, които имат трудности да заченат или които са в процес на изследване при безплодие, трябва да се обмисли спиране на приема на дифлунизал.

Очаква се дифлунизал да не повлиява или да повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите и най-важните нежелани реакции, съобщени за дифлунизал, са стомашно-чревните.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са изброени по-долу според системо-органен клас (СОК) по MedDRA и категории на честота, като е използвана стандартната конвенция: Много чести (≥1/10), Чести (≥1/100 до <1/10), Нечести(≥1/1000 до <1/100), Редки (≥1/10 000 до <1/1000), Много редки (<1/10 000) и С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Таблица 1 Табличен списък на нежеланите реакции

При няколко пациенти, лекувани с дифлунизал, се съобщава за очевиден синдром на свръхчувствителност. При този синдром се проявяват следните симптоми: повишена температура, втрисане, кожни реакции с различна тежест, промени в чернодробната функция, жълтеница, левкопения, тромбоцитопения, еозинофилия, дисеминирана вътресъдова коагулация, бъбречно увреждане, аденит, артралгия, миалгия, артрит, анорексия, дезориентация.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Най-честите признаци и симптоми, наблюдавани при предозиране, са сънливост, замаяност, повръщане, гадене, епигастрална болка, стомашно-чревно кървене, диария, хипервентилация, тахикардия, изпотяване, шум в ушите, дезориентация, ступор, възбуда и кома. Съобщава се също за намалено отделяне на урина и кардиореспираторен арест. Най-ниската доза

дифлунизал, приложена самостоятелно, при която се съобщава за смърт, е 15 g. Съобщава се за смърт и от предозиране с комбинация от лекарства, включваща 7,5 g дифлунизал.

В случай на скорошно предозиране стомахът трябва да се изпразни, като се предизвика повръщане или чрез стомашна промивка. Пациентът трябва да се наблюдава внимателно и да се прилага симптоматично и поддържащо лечение.

За да се улесни елиминирането на лекарството чрез урината, направете опит за поддържане на бъбречната функция. Не се препоръчва хемодиализа поради високата степен на свързване с протеините. Наблюдавайте бъбречната и чернодробната функция, както и клиничното състояние на пациента. Конвулсиите трябва да бъдат лекувани с лекарства против гърчове.