Sunlenca 300 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Sunlenca 300 mg
Sunlenca таблетка в комбинация с друго(и) антиретровирусно(и) средство(а) е показан за лечение на възрастни, инфектирани с HIV-1 с множествена лекарствена резистентност, за които не може да се състави по друг начин супресивна антивирусна схема за перорално натоварване преди приложение на дългодействаща инжекция на ленакапавир (вж. точки 4.2 и 5.1).
Терапията трябва да се предпише от лекар с опит в лечението на HIV инфекциите.
Преди започване на лечение с ленакапавир, медицинският специалист трябва внимателно да подбере пациенти, които са съгласни да спазват необходимата схема на инжектиране, както и да консултира пациентите относно значението на придържане към планираните визити за прилагане с цел поддържане на вирусната супресия и намаляване на риска от ребунд и потенциалното развитие на резистентност, свързана с пропуснати дози. Медицинските специалисти, също така, трябва да консултират пациентите относно значението на спазването на оптимизирана основна схема (ООС) за допълнително намаляване на риска от вирусен рибаунд и потенциално развитие на резистентност.
Дозировка
При започването на лечението с ленакапавир се изисква Sunlenca филмирани таблетки да бъдат приемани като перорално натоварване преди прилагане на Sunlenca инжекция.
Започване
На ден 1 и ден 2 на лечението препоръчителната доза Sunlenca е 600 mg на ден,приемана перорално. На ден 8 на лечението препоръчителната доза е 300 mg, приемана перорално. След това на ден 15 на лечението препоръчителната доза е 927 mg, прилагана чрез подкожна инжекция.
Таблица 1: Препоръчителна схема на лечение за Sunlenca: започване
| Време на лечение | |
| Доза Sunlenca: започване | |
| Ден 1 | 600 mg перорално (2 x 300 mg таблетки) |
| Ден 2 | 600 mg перорално (2 x 300 mg таблетки) |
| Ден 8 | 300 mg перорално (1 x 300 mg таблетка) |
| Ден 15 | 927 mg подкожна инжекция (2 x 1,5 ml инжекцииa) |
a Две инжекции, всяка на отделно място в областта на корема.
Пропусната доза
Ако пероралната доза (600 mg) на ден 2 бъде пропусната с:
-
по-малко от 6 дни, пациентът трябва да приеме 600 mg доза възможно най-скоро и
300 mg на ден 8.
-
6 дни или повече, пациентът трябва да приеме 600 mg възможно най-скоро и 300 mg на ден 15.
Ако пероралната доза на ден 8 (300 mg) бъде пропусната с:
-
по-малко от 6 дни, пациентът трябва да приеме 300 mg възможно най-скоро.
-
6 дни или повече, пациентът трябва да приеме 300 mg на ден 15.
Независимо кога се приема пероралната доза на ден 2 или ден 8, подкожната инжекция трябва да се приложи на ден 15, както е описано в таблица 1.
Ако пациентът повърне в рамките на 3 час след приема на пероралната доза Sunlenca, трябва да се приеме друга перорална доза. Ако пациентът повърне повече от 3 часа след приемане на пероралната доза Sunlenca, не е необходимо да се приема друга перорална доза Sunlenca и трябва да се продължи с планираната схема на приложение.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага адаптиране на дозата Sunlenca при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата Sunlenca при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 15 ml/min). Sunlenca не е проучван при пациенти с терминален стадий на бъбречно заболяване (CrCl < 15 ml/min или на диализа) (вж. точка 5.2), поради това Sunlenca трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти.
Чернодробно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата Sunlenca при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A или B). Sunlenca не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) (вж. точка 5.2), поради което Sunlenca трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Sunlenca при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Sunlenca таблетки трябва да се приемат перорално със или без храна (вж. точка 5.2). Филмираните таблетки не трябва да се дъвчат, натрошават или разделят, тъй като ефектите на абсорбцията на ленакапавир не са проучени.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно приложение със силни индуктори на CYP3A, P-gp и UGT1A1, като:
-
антимикобактериални средства: рифампицин
-
антиконвулсанти: карбамазепин, фенитоин
-
растителни продукти: жълт кантарион (Hypericum perforatum)
(вж. точка 4.5).
Възпалителен синдром при имунно възстановяване
При пациенти с HIV с тежка имунна недостатъчност при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични патогени и да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено, подобни реакции се наблюдават през първите седмици или месеци от започване на КАРТ. Подходящи примери включват цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да се оценят, и когато е необходимо, да се приложи лечение.
Получени са съобщения и за поява на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит) на фона на имунната реактивация; времето до началото им, обаче, варира значително и тези събития могат да настъпят месеци след започване на лечението.
Опортюнистични инфекции
Пациентите трябва да бъдат информирани, че Sunlenca или която и да е друга антиретровирусна терапия не води до излекуване на инфекцията с HIV и те могат да развият опортюнистични инфекции и други усложнения на инфекцията с HIV Поради това, пациентите трябва да останат под внимателно клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на пациенти със заболявания, свързани с HIV.
Едновременно приложение на други лекарствени продукти
Не се препоръчва едновременно приложение с лекарствени продукти, които са умерени индуктори едновременно на CYP3A и P-gp (напр. ефавиренц) (вж. точка 4.5).
Не се препоръчва едновременно приложение с лекарствени продукти, които са силни инхибитори на CYP3A, P-gp и UGT1A1 заедно (т.е. всичките 3 пътя), като атазанавир/кобицистат (вж. точка 4.5).
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на ленакапавир
Ленакапавир е субстрат на CYP3A, P-gp и UGT1A1. Силните индуктори на CYP3A, P-gp и UGT1A1, като рифампицин, може да намалят значимо плазмените концентрации на ленакапавир, което да доведе до загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност, поради което едновременното приложение е противопоказано (вж. точка 4.3). Умерените индуктори на CYP3A и P-gp, като ефавиренц, също може да намалят значимо плазмените концентрации на ленакапавир, поради което едновременното приложение не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Силните инхибитори на CYP3A, P-gp и UGT1A1 заедно (т.е. всичките 3 пътя), като атазанавир/кобицистат, може да повишат значимо плазмените концентрации на ленакапавир, поради което едновременното приложение не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Силните инхибитори само на CYP3A4 (напр. вориконазол) или силните инхибитори едновременно на CYP3A4 и P-gp (напр. кобицистат) не водят до клинично значимо повишение на експозицията на ленакапавир.
Ефект на ленакапавир върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Ленакапавир е умерен инхибитор на CYP3A и инхибитор на P-gp. Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение на Sunlenca с чувствителен субстрат на CYP3A и/или P-gp с тесен терапевтичен индекс. Ленакапавир не е клинично значим инхибитор на BCRP и не инхибира OATP.
Таблица 2: Взаимодействия между Sunlenca и други лекарствени продукти
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху концентрациите. Средна процентна промяна наAUC, Cmax | Препоръки относно едновременното приложение със Sunlenca |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА | ||
| Рифампицинa,б,в (600 mgведнъж дневно) | Ленакапавир: AUC: ↓84%Cmax: ↓55% | Едновременното приложение е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Рифабутин | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на рифабутин може да понижи плазмените концентрации на ленакапавир, което може да доведедо загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност. | Не се препоръчва едновременно приложение (вж. точка 4.4). |
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху концентрациите. Средна процентна промяна наAUC, Cmax | Препоръки относно едновременното приложение със Sunlenca |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Карбамазепин Фенитоин | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал или фенитоин с ленакапавир може да понижи плазмените концентрации на ленакапавир, което може да доведедо загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност. | Едновременното приложение е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Окскарбазепин Фенобарбитал | Не се препоръчва едновременно приложение (вж. точка 4.4).Трябва да се обмислят алтернативни антиконвулсанти. | |
| РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ | ||
| Жълт кантарион (Hypericum perforatum) | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на жълт кантарион може да понижи плазмените концентрации на ленакапавир, което може да доведедо загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност. | Едновременното приложение е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| АНТИРЕТРОВИРУСНИ СРЕДСТВА | ||
| Атазанавир/кобицистатб,г,д (300 mg/150 mg веднъж дневно) | Ленакапавир: AUC: ↑ 321%Cmax: ↑ 560% | Не се препоръчва едновременно приложение (вж. точка 4.4). |
| Ефавиренцб,г,е (600 mg веднъж дневно) | Ленакапавир: AUC:↓ 56%Cmax:↓ 36% | |
| Етравирин НевирапинТипранавир/ритонавир | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на етравирин, невирапин или типранавир/ритонавир може да понижи плазмените концентрации на ленакапавир, което може да доведе до загуба на терапевтиченефект и развитие на резистентност. | |
| Кобицистатб,г,ж (150 mgведнъж дневно) | Ленакапавир: AUC: ↑ 128%Cmax:↑ 110% | Не се налага адаптиране на дозата на ленакапавир. |
| Дарунавир/кобицистатб,г,з (800 mg/150 mg веднъждневно) | Ленакапавир: AUC:↑ 94%Cmax:↑ 130% | |
| Ритонавир | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на ритонавир може да повишиплазмените концентрации на ленакапавир. | |
| Тенофовир алафенамидг,и,й (25 mg) | Тенофовир алафенамид: AUC:↑ 32%Cmax:↑ 24%Тенофовирк: AUC:↑ 47%Cmax:↑ 23% | Не се налага адаптиране на дозата на тенофовир алафенамид. |
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху концентрациите. Средна процентна промяна наAUC, Cmax | Препоръки относно едновременното приложение със Sunlenca |
| ЕРГО-ПРОИЗВОДНИ | ||
| Дихидроерготамин Ерготамин | Взаимодействието не е проучвано.Плазмените концентрации на тези лекарствени продукти може да саповишени при едновременно приложение с ленакапавир. | Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на дихидроерготамин или ерготамин със Sunlenca. |
| ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА-5 (PDE-5) | ||
| Силденафил Тадалафил Варденафил | Взаимодействието не е проучвано.Плазмената концентрацията на инхибиторите на PDE-5 може да са повишени при едновременно приложение с ленакапавир. | Употреба на инхибитори на PDE-5 при белодробна артериална хипертония: не се препоръчва едновременно приложение с тадалафил.Употреба на инхибитори на PDE-5 при еректилна дисфункция: Силденафил: препоръчва се начална доза 25 mg.Варденафил: не повече от 5 mg за период от 24 часа.Тадалафил: |
| КОРТИКОСТЕРОИДИ (системни) | ||
| Кортизон/хидрокортизон Дексаметазон | Взаимодействието не е проучвано.Плазмените концентрации на кортикостероидите може да са повишени при едновременно приложение с ленакапавир.Едновременното приложение със системен дексаметазон може да понижи плазмените концентрации на ленакапавир, което може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност. | Едновременното приложение на Sunlenca с кортикостероиди, чиито експозиции значително се повишават от инхибитори на CYP3A, може да повиши риска от синдром на Cushing и потискане на надбъбречната функция.Започнете с най-ниската начална доза и титрирайте внимателно, като проследявате за безопасност.Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на системен дексаметазон със Sunlenca, особено при дългосрочнаупотреба. Трябва да се обмислят алтернативни кортикостероиди. |
| HMG-CoA РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ | ||
| Ловастатин Симвастатин | Взаимодействието не е проучвано.Плазмените концентрации на тези лекарствени продукти може да са повишени при едновременно приложение с ленакапавир. | Започнете ловастатин и симвастатин с най-ниската начална доза и титрирайтевнимателно, като проследявате за безопасност (напр. миопатия). |
| Аторвастатин | Не се налага адаптиране на дозата на аторвастатин. | |
| Питавастатинг,и,л (2 mg единична доза; едновременно или 3 дни след ленакапавир) | Питавастатин: AUC:↔Cmax:↔ | Не се налага адаптиране на дозата на питавастатин и розувастатин. |
-
За употреба според необходимостта: но не повече от 10 mg на всеки 72 часа
-
За употреба веднъж дневно: дозата не трябва да превишава 2,5 mg
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху концентрациите. Средна процентна промяна наAUC, Cmax | Препоръки относно едновременното приложение със Sunlenca |
| Розувастатинг,и,м (5 mgединична доза) | Розувастатин: AUC:↑ 31%Cmax:↑ 57% | |
| АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Дигоксин | Взаимодействието не е проучвано.Плазмената концентрация на дигоксин може да се повиши при едновременно приложение с ленакапавир. | Препоръчва се повишено внимание и проследяване на терапевтичните концентрации на дигоксин. |
| СЕДАТИВНИ СРЕДСТВА/ХИПНОТИЦИ | ||
| Мидазоламг,и,н (2,5 mg единична доза; перорално; едновременно приложение) | Мидазолам: AUC: ↑ 259%Cmax: ↑ 94%1-хидроксимидазолам: AUC: ↓ 24%Cmax: ↓ 46% | Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на мидазолам или триазолам със Sunlenca. |
| Мидазоламг,и,н (2,5 mg единична доза; перорално 1 ден след ленакапавир) | Мидазолам: AUC: ↑ 308%Cmax: ↑ 116%1-хидроксимидазолам: AUC: ↓ 16%Cmax: ↓ 48% | |
| Триазолам | Взаимодействието не е проучвано.Плазмената концентрация на триазолам може да се повиши при едновременно приложение с ленакапавир. | |
| АНТИКОАГУЛАНТИ | ||
| Директни перорални антикоагуланти (DOAC)Ривароксабан Дабигатран Едоксабан | Взаимодействието не е проучвано.Плазмената концентрация на DOAC може да се повиши при едновременно приложение с ленакапавир. | Може да е необходимо адаптиране на дозата DOAC поради потенциалния риск от кървене. Направете справка в кратката характеристика на продукта на DOAC за допълнителна информация относно употребата в комбинацияс умерени инхибитори на CYP3A и/или инхибитори на P-gp. |
| ПРОТИВОГЪБИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Вориконазолa,б,п,р (400 mg два пъти дневно/200 mg два пъти дневно) | Ленакапавир: AUC:↑ 41%Cmax:↔ | Не се налага адаптиране на дозата на ленакапавир. |
| Итраконазол Кетоконазол | Взаимодействието не е проучвано.Плазмената концентрация на ленакапавир може да се повиши при едновременно приложение с итраконазол или кетоконазол. | |
| АНТАГОНИСТИ НА H2-РЕЦЕПТОР | ||
| Фамотидинa,б (40 mg веднъж дневно, 2 часа преди ленакапавир) | Фамотидин: AUC: ↑ 28%Cmax:↔ | Не се налага адаптиране на дозата на фамотидин. |
| Лекарствен продукт по терапевтични области | Ефекти върху концентрациите. Средна процентна промяна наAUC, Cmax | Препоръки относно едновременното приложение със Sunlenca |
| ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Етинилестрадиол Прогестини | Взаимодействието не е проучвано.Плазмените концентрации на етинилестрадиол и прогестини може да са повишени приедновременно приложение с ленакапавир. | Не се налага корекция на дозата на етинилестрадиол и прогестини. |
| ПОЛОВИ ХОРМОНИ | ||
| 17β-етсрадиол Антиандрогени Прогестоген Тестостерон | Взаимодействието не е проучвано.Плазмените концентрации на тези лекарствени продукти може да саповишени при едновременно приложение с ленакапавир. | Не се налага корекция на дозата на тези полово-утвърждаващи хормони. |
а На гладно.
б Това проучване е проведено с използване на единична доза ленакапавир 300 mg, приложена перорално. в Оценен като силен индуктор на CYP3A и индуктор на P-gp и UGT.
г След хранене.
д Оценен като силен инхибитор на CYP3A и инхибитор на UGT1A1 и P-gp. е Оценен като умерен индуктор на CYP3A и индуктор на P-gp.
ж Оценен като силен инхибитор на CYP3A и инхибитор на P-gp.
з Оценен като силен инхибитор на CYP3A и инхибитор и индуктор на P-gp.
и Това проучване е проведено с използване на единична доза ленакапавир 600 mg след натоварваща схема с 600 mg два пъти дневно за 2 дни, единични дози 600 mg ленакапавир са приложени с всеки едновременно приложен лекарствен продукт.
й Оценен като субстрат на P-gp.
к Тенофовир алафенамид се преобразува до тенофовир in vivo. л Оценен като субстрат на OATP.
м Оценен като субстрат на BCRP. н Оценен като субстрат на CYP3A.
о Основен активен метаболит на мидазолам. п Оценен като силен инхибитор на CYP3A.
р Това проучване е проведено с използване на натоварваща доза вориконазол 400 mg два пъти дневно за ден, последвана от 200 mg поддържаща доза два пъти дневно.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на ленакапавир при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на бременността, феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Sunlenca по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение със Sunlenca.
Кърмене
За да се избегне предаването на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят децата си.
Не е известно дали ленакапавир се екскретира в кърмата. След приложение при плъхове по време на бременността и в периода на лактация, ленакапавир се открива в ниски нива в плазмата на бозаещите малки плъхчета, без ефекти при тях.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на ленакапавир върху фертилитета при мъже или жени. Проучванията при животни не показват ефекти на ленакапавир върху фертилитета при мъже или жени (вж. точка 5.3).
Очаква се Sunlenca да не повлиява или да повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честата нежелана реакция при възрастни участници с HIV, на които са приложени множество лечения, е повръщане (6%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Табличен списък на нежеланите реакции е представен в таблица 3. Честотите са дефинирани като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки
(≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3: Табличен списък на нежеланите реакции
| Честотаa | Нежелана реакция |
| Нарушения на имунната система | |
| С неизвестна честота | Възпалителен синдром при имунно възстановяване |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Чести | Гадене |
a Честота, базирана на всички участници (кохорти 1 и 2) в CAPELLA (вж. точка 5.1).
Описание на избрани нежелани реакции
Възпалителен синдром на имунно възстановяване
При пациенти с HIV с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция към асимптоматични или резидуални опортюнистични инфекции.
Получени са съобщения и за поява на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); времето до началото им, обаче, варира значително и тези събития могат да настъпят месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случаи на предозиране пациентите трябва да се проследяват за признаци или симптоми на нежелани реакции (вж. точка 4.8). Лечението на предозиране със Sunlenca включва общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничното състояние на пациента. Тъй като ленакапавир се свързва във висока степен с протеините, е малко вероятно той да може значимо да се отстранява чрез диализа.
Фармакологични свойства - Sunlenca 300 mg
Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системна употреба; други антивирусни средства, ATC код: J05AX31
Механизъм на действие
Ленакапавир е многоетапен, селективен инхибитор на функцията на капсида на HIV-1, който пряко се свързва с интерфейса между субединиците на капсидния протеин (CA). Ленакапавир инхибира репликацията на HIV-1 чрез повлияване на множество, основни етапи в жизнения цикъл на вируса, включително медиирания от капсида ъптейк на HIV-1 провирусна ДНК в ядрото (като блокира протеините за импортиране в ядрото, които се свързват с капсида), асемблирането и освобождаването на вируса (като повлиява Gag/Gag-Pol функцията, намалявайки производството на CA субединици) и образуването на ядрото на капсида (като намалява степента на асоцииране на субединиците на капсида, водещо до неправилно формирани капсиди).
Антивирусна активност и селективност in vitro
Антивирусната активност на ленакапавир при лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, PBMC, първични моноцити/макрофаги и CD4+ T-лимфоцити. Стойностите на EC50 и селективността (CC50/EC50) варират съответно от
30 до 190 pM и 140 000 до > 1 670 000 за див тип (WT) на вируса HIV-1. Коригираната за протеини EC95 на ленакапавир е 4 nM (3,87 ng на ml) в MT-4 T-клетъчната линия за WT HIV-1 вирус.
Наблюдават се синергични антивирусни ефекти при проучване на ленакапавир в комбинация с лекарства, представители на основните класове на антиретровирусните средства (нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза [nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs], ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, INSTIs], инхибитори на трансфера на вериги от интегразата [integrase strand-transfer inhibitor, INSTI] и протеазни инхибитори [protease inhibitor, PI]). Не се наблюдава антагонизъм при тези комбинации.
Ленакапавир показва антивирусна активност в клетъчна култура срещу всички HIV-1 групи (M, N, O), включително подтипове A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Ленакапавир е от 15 до 25 пъти по-малко активен срещу HIV-2 изолати в сравнение с HIV-1. Резистентност
В клетъчна култура
В клетъчна култура са селектирани HIV-1 варианти с намалена чувствителност към ленакапавир. В in vitro селектираните варианти с резистентност към ленакапавир се идентифицират 7 мутации в CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S и T107N самостоятелно или в двойна комбинация. Фенотипната чувствителност към ленакапавир е намалена от
4 до > 3 226 пъти в сравнение с вируса WT. HIV-1 варианти с > 10-кратно намаление на чувствителността към ленакапавир в сравнение с вируса WT показват намалена способност за репликация в първични човешки CD4+ T-лимфоцити и макрофаги (съответно 0,03 – 28% и 1,9 – 72% от вируса WT).
В GS-US-200-4625 („CAPELLA“), 39% (28/72) от участниците, които са получавали множество лечения отговарят на критериите за анализи на резистентността до седмица 156 (HIV-1
РНК ≥ 50 копия/ml при потвърден вирусологичен неуспех [недостатъчен вирусологичен отговор на седмица 4, вирусологичен рибаунд или виремия при последната визита]) и бяха анализирани за свързана с ленакапавир поява на мутация. Установени са свързани с ленакапавир капсидни мутации при 19,0% (n = 14) от участниците. M66I CA мутацията се наблюдава при 8,3% (n = 6) от участниците самостоятелно или в комбинация с други свързани със Sunlenca капсидни мутации, включително Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T и T107T/A/С. Четирима участници имат поява на Q67H + K70R в CA, със или без A105T и/или T107N. При един участник има поява наK70N + N74K + T107T/N, при един участник има поява на N74D самостоятелно, при един участник има поява на Q67Q/H самостоятелно и при един участник има поява на Q67K + K70H. Осем участници с вирусологичен неуспех имат появяващи се резистентни субституции към компоненти на ООС.
Фенотипните анализи показват, че моделите M66I и Q67K + K70H мутациите са свързани с намаление на чувствителността към ленакапавир от съответно 234 пъти (медиана) и 167 пъти в сравнение с WT. Q67H + K70R + A105T или T107N моделът на резистентност се свързва със средно 195-кратно намаление на чувствителността на ленакапавир в сравнение с WT, а
Q67H + K70R самостоятелно се свързва с 15-кратно намаление на чувствителността на ленакапавир в сравнение с WT. Наличието на мутации K70N + N74K се свързва с 289-кратно намаление на чувствителността на ленакапавир в сравнение с WT, а мутацията Q67Q/H се свързва с 5,9-кратно намаление на чувствителността на ленакапавир в сравнение с WT.
Кръстосана резистентност
Антивирусната активност на ленакапавир in vitro е установена срещу широк спектър от мутанти, насочени към HIV-1 сайта и получени от пациенти HIV-1 изолати с резистентност към 4-те основни класа антиретровирусни средства (NRTI, NNRTI, INSTI и PI; n = 58), както и към вируси, резистентни към инхибитори на съзряването (n = 24) и към вируси, резистентни към класа инхибитори на навлизането (entry inhibitor, EI) (фостемсавир, ибализумаб, маравирок и енфувиртид; n = 42). Тези данни показват, че ленакапавир запазва пълна активност срещу всички тествани варианти, демонстрирайки неприпокриващ се профил на резистентност. Освен това, антивирусната активност на ленакапавир в изолати на пациенти не се повлиява от наличието на естествено налични Gag полиморфизми.
Ефекти върху електрокардиограмата
В задълбочено проучване с паралелен дизайн на QT/QTc, ленакапавир не оказа клинично значим ефект върху QTcF интервала. При супратерапевтични експозиции на ленакапавир
(9 пъти по-високи от терапевтичните експозиции на Sunlenca) предвижданото средно (горен 90% доверителен интервал) удължаване на QTcF интервала беше 2,6 (4,8) msec и нямаше връзка (p = 0,36) между наблюдаваните плазмени концентрации на ленакапавир и промените в QTcF.
Клинични данни
Ефикасността и безопасността на Sunlenca при участници, които са получавали множество лечения с HIV-1 с мултилекарствена резистентност, са базирани на 156-седмични данни от частично-рандомизирано, плацебо-контролирано, двойносляпо, многоцентрово проучване, GS-US-200-4625 („CAPELLA“).
CAPELLA е проведено при получавали множество лечения 72 участници с HIV-1, резистентен към множество класове средства. Изискваше се участниците да имат вирусен
товар ≥ 400 копия/ml, документирана резистентност към най-малко два антиретровирусни лекарствени продукта от всеки от най-малко 3 от 4 класа антиретровирусни лекарствени продукти (NRTI, NNRTI, PI и INSTI), и не повече от 2 напълно активни антиретровирусни лекарствени продукта от 4 класа антиретровирусни лекарствени продукта, оставащи на изходното ниво поради резистентност, непоносимост, достъп до лекарствени продукти, противопоказания или други съображения, свързани с безопасността.
Изпитването се състоеше от две кохорти. Участниците се включваха в рандомизираната кохорта (кохорта 1, n = 36), ако имаха намаление от < 0,5 log10 на HIV-1 РНК в сравнение със скрининговата визита. Участниците се включваха в нерандомизираната кохорта (кохорта 2,
n = 36), ако имаха намаление от ≥ 0,5 log10 на HIV-1 РНК в сравнение със скрининговата визита или след като кохорта 1 достигна планирания размер на извадката. На участниците се прилагаха 600 mg, 600 mg и 300 mg ленакапавир перорално съответно на дни 1, 2 и 8, последвани от 927 mg подкожно на ден 15 и 927 mg подкожно на всеки 6 месеца след това(вж. точка 5.2).
През 14-дневния период на функционална монотерапия участниците в кохорта 1 бяха рандомизирани в съотношение 2:1 по заслепен начин да получават ленакапавир или плацебо, докато продължават тяхната неуспешна схема. След периода на функционална монотерапия участниците, които са получавали Sunlenca, продължаваха да приемат Sunlenca заедно с ООС; а участниците, които получаваха плацебо през този период, започваха да приемат Sunlenca заедно с ООС.
По-голямата част от участниците в кохорта 1 бяха мъже (72%), от бялата раса (46%) или чернокожи (46%), и на възраст между 24 и 71 години (средно [SD]: 52 [11,2] години).
Медианата на вирусния товар и броят на CD4+ клетките на изходно ниво бяха съответно
4,5 log10 копия/ml (диапазон от 2,33 до 5,40) и 127 клетки/mm3 (диапазон от 6 до 827). При по-голямата част (53%) от участниците нямаше напълно активни средства в рамките на тяхната първоначална неуспешна схема.
Участниците в кохорта 2 започваха Sunlenca и ООС на ден 1.
По-голямата част от участниците в кохорта 2 бяха мъже (78%), от бялата раса (36%), чернокожи (31%) или азиатци (33%), и на възраст между 23 и 78 години (средно [SD]: 48 [13,7] години). Медианата на вирусния товар и броят на CD4+ клетките на изходно ниво бяха съответно 4,5 log10 копия/ml (диапазон от 1,28 до 5,70) и 195 клетки/mm3 (диапазон от 3 до
1 296).В кохорта 2, 31% от участниците не са имали напълно активни средства, 42% са имали
1 напълно активно средство, а 28% са имали 2 или повече напълно активни средства в тяхната първоначална неуспешна схема.
Първичната крайна точка за ефикасност беше делът на участниците в кохорта 1, които постигат ≥ 0,5 log10 копия/ml намаление от изходното ниво на HIV-1 РНК в края на периода на функционална монотерапия. Резултатите от анализа на първичната крайна точка показаха превъзходство на Sunlenca в сравнение с плацебо, както е показано в таблица 4.
Таблица 4: Дял на пациентите, които постигат ≥ 0,5 log10 намаление на вирусния товар (кохорта 1)
| Sunlenca (n = 24) | Плацебо(n = 12) | |
| Дял на участниците, коитопостигат ≥ 0,5 log10 намаление на вирусния товар | 87,5% | 16,7% |
| Разлика в лечението (95% CI); p-стойност | 70,8% (34,9% до 90,0%); p < 0,0001 | |
Резултатите на седмица 26, 52 и 156 са представени в таблица 5 и таблица 6.
Таблица 5: Вирусологични резултати (HIV-1 РНК < 50 копия/ml и < 200 копия/ml) на седмици 26a, 52б и 156 със Sunlenca и ООС в изпитването CAPELLA (кохорта 1)
| Sunlenca плюс ООС | |||
| Седмица26n = 36 | Седмица 52n = 36 | Седмица 156n = 34г | |
| HIV-1 РНК < 50 копия/ml HIV-1 РНК < 200 копия/ml | 81%89% | 83%86% | 65%д68%е |
| HIV-1 РНК≥ 50 копия/mlж HIV-1 РНК≥ 200 копия/mlж | 19%11% | 14%11% | 18%15% |
| Липса на вирусологични данни във времевия период през седмица 26, 52 или 156 | 0 | 3% | 18% |
| Прекратен прием на лекарството по проучването поради НС или смъртз | 0 | 0 | 3% |
| Прекратен прием на лекарството по проучването по други причинии последно наличните HIV-1 РНК < 50 копия/ml или< 200 копия/ml | 0 | 3% | 9% |
| Липсващи данни от времевия период, но продължаващ прием на проучваното лекарство | 0 | 0 | 6% |
а Времевият период през седмица 26 е между ден 184 и 232 (включително). б Времевият период през седмица 52 е между ден 324 и 414 (включително).
в Времевият период през седмица 156 е между ден 1 052 и 1 142 (включително).
г Двама участници, които завършват изпитването CAPELLA преди седмица 156, са изключени от анализа.
д На базата на липсващи = изключен анализ за приписване на липсващи стойности, 82% (23/28) от участниците имаха HIV-1 РНК < 50 копия/ml през седмица 156.
е На базата на липсващи = изключен анализ за приписване на липсващи стойности, 86% (24/28) от участниците имаха HIV-1 РНК < 200 копия/ml през седмица 156.
в Включва участници, които са имали съответно ≥ 50 копия/ml или ≥ 200 копия/ml във времевия период през седмица 26, или 52; участници, които са прекратили рано участието си в проучването поради липса или загуба на ефикасност; участници, които са прекратили участието си поради причини, различни от нежелано събитие (НС), смърт или липса или загуба на ефикасност, и са имали виремия ≥ 50 копия/ml или ≥ 200 копия/ml при прекратяване на участието.
г Включва участници, които са прекратили участието си поради НС или смърт във всеки момент от ден 1 до времевия период, ако това е довело до липса на вирусологични данни по отношение на лечението в дефинирания времеви период.
д Включва участници, които са прекратили участието си по причини, различни от НС, смърт, липса или загуба на ефикасност; напр. оттеглено съгласие, загубени в хода на проследяването и др.
Таблица 6: Вирусологични резултати (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) на изходни коварианти на седмици 26a, 52б и 156в със Sunlenca плюс ООС в изпитването CAPELLA (кохорта 1)
| Sunlenca плюс ООС | |||
| Седмица 26n = 36 | Седмица 52n = 36 | Седмица 156n = 34 | |
| Изходен плазмен вирусологичен товар (копия/ml) | |||
| ≤ 100 000 | 86% (25/29) | 86% (25/29) | 67% (18/27) |
| > 100 000 | 57% (4/7) | 71% (5/7) | 57% (4/7) |
| Изходни CD4+ (клетки/mm3) | |||
| < 200 | 78% (21/27) | 78% (21/27) | 58% (15/26) |
| ≥ 200 | 89% (8/9) | 100% (9/9) | 88% (7/8) |
| Изходен профил на резистентност към INSTI | |||
| С резистентност към INSTI | 85% (23/27) | 81% (22/27) | 62% (16/26) |
| Без резистентност към INSTI | 63% (5/8) | 88% (7/8) | 71% (5/7) |
| Брой на напълно активни ARV средства в ООС | |||
| 0 | 67% (4/6) | 67% (4/6) | 67% (4/6) |
| 1 | 86% (12/14) | 79% (11/14) | 58% (7/12) |
| ≥ 2 | 81% (13/16) | 94% (15/16) | 69% (11/16) |
| Употреба на DTG и/или DRV в ООС | |||
| С DTG и DRV | 83% (10/12) | 83% (10/12) | 58% (7/12) |
| С DTG, без DRV | 83% (5/6) | 83% (5/6) | 60% (3/5) |
| Без DTG, с DRV | 78% (7/9) | 89% (8/9) | 67% (6/9) |
| Без DTG или DRV | 78% (7/9) | 78% (7/9) | 75% (6/8) |
ARV = антиретровирусно; DRV = дарунавир; DTG = долутегравир; INSTI = инхибитор на трансфера на вериги от интегразата; OBR = оптимизирана основна схема
а Времевият период през седмица 26 е между ден 184 и 232 (включително). б Времевият период през седмица 52 е между ден 324 и 414 (включително).
в Времевият период през седмица 156 е между ден 1 052 и 1 142 (включително).
В кохорта 1 на седмица 26, 52 и 156 средната промяна от изходното ниво в броя на CD4+ клетките беше съответно 81 клетки/mm3 (диапазон: -101 до 522), 82 клетки/mm3
(диапазон: -194 до 467) и 157 клетки/mm3 (диапазон: - 93 до 659).
В кохорта 2 на седмица 26, 52 и 156 81% (29/36), 72% (26/36) и 58% (21/36) от участниците постигнаха съответно HIV-1 РНК < 50 копия/ml и средна промяна от изходното ниво в броя на CD4+ клетките от 98 клетки/mm3 (диапазон: -103 до 459), 113 клетки/mm3 (диапазон: -
124 до 405) и 173 клетки/mm3 (диапазон: -168 до 455). Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Sunlenca в една или повече подгрупи на педиатричната популация при HIV-1 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Експозициите на ленакапавир (AUCtau, Cmax и Ctrough) са от 29% до 84% по-високи при участниците с HIV-1 инфекция, получавали множество лечения, в сравнение с участниците без HIV-1 инфекция въз основа на популационния фармакокинетичен анализ.
Абсорбция
Перорално приложение
След перорално приложение ленакапавир се абсорбира с пикови плазмени концентрации приблизително 4 часа след прилагането на Sunlenca. Абсолютната бионаличност след перорално приложение на ленакапавир е ниска (приблизително от 6 до 10%). Ленакапавир е субстрат на P-gp.
AUC, Cmax и Tmax на ленакапавир са сравними след прием на храна с ниско съдържание на мазнини (~400 kcal, 25% мазнини) или високо съдържание на мазнини (~1 000 kcal, 50% мазнини) в сравнение с прием на гладно. Перорално ленакапавир може да се прилага независимо от приема на храна.
Подкожно приложение
Ленакапавир се абсорбира напълно след подкожно приложение. Поради бавното освобождаване от мястото на подкожно приложение профилът на абсорбция на подкожно приложен ленакапавир е комплексен с пикови плазмени концентрации, постигани 84 дни след приема.
Фармакокинетични параметри
Симулираните експозиции в стационарно състояние на ленакапавир след препоръчителната схема на прилагане при участници с HIV, които са получавали множество лечения, са предоставени в таблица 7.
Таблица 7: Фармакокинетични параметри на ленакапавир след перорално и подкожно приложение
| Параметър Средно (%CV)a | Ден 1 и 2: 600 mg (перорално), ден 8: 300 mg (перорално), ден 15: 927 mg (s.c.) | ||
| Ден 1 до ден 15 | Ден 15 до края на месец 6 | Стационарно състояние | |
| Cmax (ng/ ml) | 69,6 (56) | 87 (71,8) | 97,2 (70,3) |
| Параметър Средно (%CV)a | Ден 1 и 2: 600 mg (перорално), ден 8: 300 mg (перорално), ден 15: 927 mg (s.c.) | ||
| Ден 1 до ден 15 | Ден 15 до края на месец 6 | Стационарно състояние | |
| AUCtau (h•ng/ml) | 15 600 (52,9) | 250 000 (66,6) | 300,000 (68,5) |
| Ctrough (ng/ml) | 35,9 (56,8) | 32,7 (88) | 36,2 (90,6) |
CV = коефициент на вариация; s.c. = подкожно
a Симулирани експозиции с използване на популационен ФК анализ.
Разпределение
Обемът на разпределение на ленакапавир в стационарно състояние е 976 литра при участниците с HIV-1 инфекция, които са получавали множество лечения, въз основа на популационен фармакокинетичен анализ.
Ленакапавир се свързва във висока степен с плазмените протеини (приблизително 99,8%, въз основа на in vivo данни).
Биотрансформация
След еднократна интравенозна доза радиомаркиран ленакапавир при здрави участници 76% от общата радиоактивността се възстановява във фекалиите и < 1% от урината. Непромененият ленакапавир е преобладаващата молекула в плазмата (69%) и фекалиите (33%). Метаболизмът играе по-малка роля при елиминирането на ленакапавир. Ленакапавир се метаболизира чрез оксидиране, N-деалкилиране, хидрогениране, амидна хидролиза, глюкурониране, конюгация с хексоза, конюгация с пентоза и конюгация с глутатион; предимно чрез CYP3A и UGT1A1.
Никой отделен циркулиращ метаболит не представлява > 10% от свързаната с лекарството плазмена експозиция.
Елиминиране
Медианата на полуживота след перорално и подкожно приложение варира съответно от
10 до 12 дни и от 8 до 12 седмици. Клирънсът на ленакапавир е 3,62 l/h при участници с HIV-1 инфекция, които са получавали множество лечения, въз основа на популационен фармакокинетичен анализ.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката на единична доза ленакапавир след перорално приложение е нелинейна и по-малко от пропорционална на дозата в рамките на дозовия диапазон от 50 до 1 800 mg.
Фармакокинетиката на единична доза ленакапавир след подкожна инжекция (309 mg/ml) е пропорционална на дозата в рамките на дозовия диапазон от 309 до 927 mg.
Други специални популации
Възраст, пол и раса
Популационните ФК анализи с използване на данни от изпитвания при възрастни, включително ограничен брой участници в старческа възраст (n = 5; ≥ 65 до 78 години), не идентифицират никакви клинично значими разлики в експозицията на ленакапавир, дължащи се на възраст, пол, раса/етнически произход или тегло.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на единична перорална доза 300 mg ленакапавир е оценена в специално изпитване фаза 1 при участници с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B). Средните експозиции на ленакапавир (общ и несвързан) бяха съответно от 1,47 до 2,84 пъти и от 2,61 до 5,03 пъти по-високи за AUCinf и Cmax, при участниците с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B) в сравнение с участници с нормална чернодробна
функция. Това повишение обаче не се счита за клинично значимо въз основа на съотношението експозиция-отговор на ленакапавир. Фармакокинетиката на ленакапавир не е проучвана при участници с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на единична доза 300 mg ленакапавир е оценена в специално проучване при участници с тежка степен на бъбречно увреждане (изчислен креатининов клирънс ≥ 15 и
< 30 ml/минута). Експозициите на ленакапавир бяха повишени (съответно 84% и 162% за AUCinf и Cmax,) при участниците с тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция, но повишението не се счита за клинично значимо. Фармакокинетиката на ленакапавир не е проучвана при пациенти с терминален стадий на бъбречно заболяване, включително при пациентите на диализа (вж. точка 4.2). Тъй като ленакапавир е приблизително 99,8% свързан с протеини, не се очаква диализата да промени експозициите на ленакапавир.
Фармацевтични данни - Sunlenca 300 mg
Ядро на таблетката
Манитол (E421) Микрокристална целулоза (E460) Кроскармелоза натрий (E468) Коповидон
Магнезиев стеарат (E572) Полоксамер
Филмово покритие
Поливинилов алкохол (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол (E1521)
Талк (E553b)
Жълт железен оксид (E172) Черен железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172)
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Sunlenca таблетки са опаковани в защитен от деца прозрачен блистер от PVC/алуминий/картон. Блистерът е опакован със сушител силикагел в гъвкава ламинирана торбичка. Опаковка по
5 таблетки.