Lojuxta 20 mg - Capsule, hard

Lojuxta е показан като допълнение към хранителен режим с ниско съдържание на мазнини и към други понижаващи липидите лекарствени продукти със или без афереза на липопротеини с ниска плътност (LDL) за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст 5 и повече години с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (ХоФХ).

Трябва да се търси генетично потвърждение за ХоФХ, когато е възможно. Трябва да се изключат другите форми на първична хиперлипопротеинемия и допълнителните причини за хиперхолестеролемия (напр. нефротичен синдром, хипотиреоидизъм).

Лечението с Lojuxta трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в лечението на липидни нарушения.

Дозировка

Възрастни

Препоръчителната начална доза за възрастни пациенти е 5 mg веднъж на ден. След 2 седмици дозата може да се увеличи според отговора по отношение на нивото на холестерола в липопротеини с ниска плътност (LDL-C) и въз основа на приемлива поносимост и безопасност на 10 mg и след това, на минимум 4-седмични интервали, на 20 mg, 40 mg и до максималната препоръчителна доза 60 mg (вж. точка 4.4).

Педиатрични пациенти (на възраст 5 до 10 години)

Препоръчителната начална доза за деца на възраст от 5 до 10 години е 2 mg веднъж на ден. След 8 седмици дозата може да се увеличи според LDL-C отговора и въз основа на приемлива поносимост и безопасност на 5 mg и след това, на минимум 4-седмични интервали, на 10 mg и до максималната препоръчителна доза 20 mg (вж. точка 4.4). Дозата може да бъде

допълнително увеличена до 30 mg, ако след минимум 6 месеца лечение показателите за безопасност и поносимост са в границите на нормалното (вж. точка 5.1).

Педиатрични пациенти (на възраст 11 до 15 години)

Препоръчителната начална доза за деца на възраст от 11 до 15 години е 2 mg веднъж на ден. След 4 седмици дозата може да се увеличи според LDL-C отговора и въз основа на приемлива поносимост и безопасност на 5 mg и след това, на минимум 4-седмични интервали, на 10 mg, 20 mg и до максималната препоръчителна доза 40 mg (вж. точка 4.4).

Педиатрични пациенти (на възраст 16 до 17 години)

Препоръчителната начална доза за деца на възраст от 16 до 17 години е 5 mg веднъж на ден. След 4 седмици дозата може да се увеличи според LDL-C отговора и въз основа на приемлива поносимост и безопасност на 10 mg и след това, на минимум 4-седмични интервали, на 20 mg и до максималната препоръчителна доза 40 mg (вж. точка 4.4).

Препоръчителните начални дози, времето и стъпките на увеличаване на дозата за педиатрични пациенти са обобщени в Таблица 1.

Таблица 1: Начална доза и увеличаване на дозата ломитапид съгласно педиатрична възрастова група

*Ако след 6 месеца лечение не е наблюдаван достатъчен клиничен отговор, лекарят може да обмисли увеличаване на дозата до 30 mg/ден, ако показателите за безопасност и поносимост са в границите на нормалното.

Възрастни и педиатрични пациенти (на възраст 5 до 17 години)

Дозата трябва да се увеличава постепенно, за да се намалят до минимум честотата и тежестта на стомашно-чревните нежелани реакции и покачването на стойностите на аминотрансферазите. При педиатричните пациенти, когато даден пациент премине в следващата възрастова група, дозата ломитапид може да се повиши до максималната препоръчителна доза, приложима за новата възрастова група. Препоръчва се да се подхожда повишено внимание при педиатрични пациенти с ниско телесно тегло или ръст за възрастта (< 15 kg или индекс на телесната маса (body mass index, BMI) и ръст < 10^-и персентил съгласно

диаграмите на растежа на момчета и момичета на възраст 5 до 19 години на Световната здравна организация (СЗО)).

Възникването и тежестта на стомашно-чревни нежелани реакции, свързани с употребата на ломитапид, намалява при хранителен режим с ниско съдържание на мазнини. Преди да започнат лечение пациентите трябва да спазват хранителен режим, който осигурява по-малко от 20% от енергията от мазнини, и трябва да продължат този хранителен режим по време на лечението. Трябва да се осигурят консултации относно хранителния режим.

Пациентите трябва да избягват приема на сок от грейпфрут и алкохол (вж. точки 4.4 и 4.5).

При пациентите на установена поддържаща доза ломитапид, които получават аторвастатин:

• между приема на двата лекарствени продукта трябва да има 12-часов интервал ИЛИ

• дозата ломитапид трябва да бъде намалена наполовина. Възрастните пациенти, които приемат 5 mg, трябва да продължат да приемат 5 mg. Педиатричните пациенти, които приемат 2 mg, трябва да продължат да приемат 2 mg.

След това, според повлияването на LDL-C и безопасността/поносимостта, може да се обмисли внимателно титриране на дозата. При спиране на аторвастатин дозата на ломитапид трябва да се титрира възходящо според повлияването на LDL-C и безопасността/поносимостта.

При пациентите на установена поддържаща доза ломитапид, които получават някакъв друг слаб инхибитор на цитохром P450 (CYP) 3A4, оставете 12-часов интервал между приема на двата лекарствени продукта (ломитапид и слабия инхибитор на CYP3A4). Бъдете особено внимателни, ако прилагате повече от 1 слаб инхибитор на CYP3A4 с ломитапид. Обмислете ограничаване на максималната доза ломитапид според желаното повлияване на LDL-C.

Въз основа на наблюденията от клинични проучвания за намаляване на нивата на незаменимите мастни киселини и витамин E, пациентите трябва да приемат всеки ден хранителни добавки, които осигуряват 400 международни единици (international units, IU) витамин E при възрастни и деца на възраст 9 и повече години или 200 IU витамин Е при деца на възраст от 5 до 8 години, и приблизително 200 mg линолова киселина, 110 mg ейкозапентаенова киселина (EPA), 210 mg алфа-линолонова киселина (ALA) и 80 mg докозахексаенова киселина (DHA) на ден по време на цялото лечение с Lojuxta (вж. точка 4.4).

Специални популации

Старческа възраст

Опитът с ломитапид при пациенти на възраст 65 или повече години е ограничен. Поради това бъдете особено внимателни с тези пациенти.

Тъй като препоръчителната схема на прилагане включва начален прием на долната граница на дозовия диапазон и внимателно увеличаване съобразно поносимостта на отделния пациент, при пациенти в старческа възраст не се препоръчва коригиране на дозовия режим.

Чернодробно увреждане

Ломитапид е противопоказан при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане, включително пациенти с необясними персистиращи отклонения във функционалните чернодробни показатели (вж. точки 4.3 и 5.2).

При възрастни пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child–Pugh A) не трябва да се превишават 40 mg на ден. При педиатрични пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh A) не трябва да се превишават следните дневни дози ломитапид: при деца на възраст от 5 до 10 години не трябва да се превишават 10 mg на ден; при деца на възраст от 11 до 17 години не трябва да се превишават 20 mg на ден.

Бъбречно увреждане

При възрастни пациенти с терминална бъбречна недостатъчност на диализа не трябва да се превишават 40 mg на ден (вж. точка 5.2). При педиатрични пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на диализа не трябва да се превишават следните дневни дози ломитапид: при деца на възраст от 5 до 10 години не трябва да се превишават 10 mg на ден; при деца на възраст от 11 до 17 години не трябва да се превишават 20 mg на ден.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ломитапид при деца на възраст под 5 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Перорално приложение.

Приложението с храна може да увеличи експозицията на ломитапид. Той трябва да се приема на гладно с чаша вода, най-рано 2 часа след вечеря, тъй като съдържанието на мазнини в наскоро приета храна може да повлияе неблагоприятно на стомашно-чревната поносимост (вж. точка 4.4). Ако пациентът е неспособен да погълне капсулата(ите) цяла/цели, капсулата(ите) може да се отвори(ят) и съдържанието да се изсипе в малко количество (1 супена лъжица) ябълково или бананово пюре, в което практически няма мазнини.

• Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане и пациенти с необясними персистиращи отклонения във функционалните чернодробни показатели (вж. точка 4.2).

• Пациенти с известно сериозно или хронично заболяване на червата, като възпалително заболяване на червата или малабсорбция.

• Едновременно прилагане на > 40 mg симвастатин (вж. точка 4.5).

• Едновременна употреба на Lojuxta със силни или умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. противогъбични азоли, като итраконазол, флуконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол; макролидни антибиотици, като еритромицин или кларитромицин; кетолидни антибиотици, като телитромицин; протеазни инхибитори на човешкия имунодефицитен вирус (human immunodeficiency virus, HIV); блокерите на калциевите канали дилтиазем и верапамил и антиаритмичното средство дронедарон [вж. точка 4.5]).

• Бременност (вж. точка 4.6).

Отклонения в чернодробните ензими

Ломитапид може да доведе до увеличаване на стойностите на чернодробните ензими аланин аминотрансферазата [ALT] и аспартат аминотрансферазата [AST] и чернодробна стеатоза (вж. точка 5.1). Липсва едновременно или последващо клинично значимо увеличение на стойностите на серумния билирубин, международното нормализирано съотношение (INR) или алкалната фосфатаза. Степента, до която свързаната с ломитапид чернодробна стеатоза допринася за увеличените стойности на аминотрансфераза, е неизвестна. Промените в чернодробните ензими могат да възникнат по всяко време при терапията.

Въпреки че не са съобщени случаи на чернодробна дисфункция (увеличени стойности на аминотрансферазата с повишаване на билирубина или на INR) или чернодробна недостатъчност, съществуват съображения, че ломитапид би могъл да предизвика стеатохепатит, който може да се развие до цироза в рамките на няколко години. Вероятността клиничните проучвания, подкрепящи безопасността и ефикасността на ломитапид при ХоФХ, да открият този нежелан резултат е малка, като се има предвид техният обхват и продължителност.

Проследяване на функционалните чернодробни показатели

Измерете ALT, AST, алкална фосфатаза, общ билирубин, гама-глутамил трансфераза (GGT) и серумен албумин преди начало на лечението с Lojuxta. Лекарственият продукт е противопоказан при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане и пациенти с необясними персистиращи отклонения във функционалните чернодробни показатели. Ако на изходно ниво има отклонения в показателите свързани с черния дроб,

обмислете започване на приема на лекарствения продукт след подходящо изследване от хепатолог и изясняване или коригиране на отклоненията в показателите на изходно ниво.

През първата година правете чернодробните тестове (най-малко ALT и AST) преди всяко увеличаване на дозата или ежемесечно, в зависимост от това кое се случва по-често. След първата година правете тези тестове най-малко на всеки три месеца или преди увеличаване на дозата. Намалете дозата ломитапид, ако се наблюдават увеличени стойности на аминонтрансфераза и спрете лечението при персистиращи или клинично значими повишения на стойностите (вж. Таблица 2).

Промени на дозата поради увеличени стойности на чернодробните аминотрансферази

Таблица 2 обобщава препоръките за коригиране на дозата и наблюдението на пациенти, които развиват повишени стойности на аминотрансферазите при лечение с Lojuxta.

Таблица 2: Коригиране на дозата и наблюдение на пациенти с повишени стойности на аминотрансферазите

• Потвърдете повишението на стойностите с повторно измерване в рамките на една седмица.

• Ако те се потвърдят, намалете дозата и направете допълнителни чернодробни тестове, ако все още не са направени (като алкална фосфатаза, общ билирубин и INR).

• Повтаряйте тестовете всяка седмица и спрете приема, ако са налице признаци на отклонения в чернодробната функция (повишен блирубин или INR), ако нивата на аминотрансферазата нараснат над 5 x ULN или ако нивата на аминотрансферазата не паднат под 3 x ULN в рамките на около 4 седмици. Насочете пациентите с персистиращи повишени стойности на аминотрансфераза > 3 x ULN към хепатолог за допълнителни изследвания.

• Ако възобновите употребата на Lojuxta, след като нивата на аминотрансферазата паднат до < 3 x ULN, обмислете намаляване на дозата и следете по-често чернодробните показатели.

• Спрете приема и направете допълнителни чернодробни тестове, ако все още не са направени (като алкална фосфатаза, общ билирубин и INR). Ако нивата на аминотрансферазата не паднат под 3 x ULN в рамките на около 4 седмици, насочете пациента към хепатолог за допълнителни изследвания.

• Ако възобновите употребата на Lojuxta, след като нивата на аминотрансфераза паднат до < 3 x ULN, намалете дозата и следете по-често чернодробните показатели.

*Препоръките се базират на съобразени с възрастта и пола ULN около 30-40 IU/l.

Ако повишените стойности на аминотрансфераза се съпътстват от клинични симптоми или чернодробно увреждане (като гадене, повръщане, абдоминална болка, висока температура, жълтеница, летаргия, грипоподобни симптоми), повишени стойности на билирубин ≥ 2 x ULN или активно чернодробно заболяване, спрете лечението с Lojuxta и насочете пациента към хепатолог за допълнителни изследвания.

Може да се обмисли повторно започване на лечението, ако се счете, че ползите превишават рисковете, свързани с потенциално чернодробно заболяване.

Чернодробна стеатоза и риск от прогресиращо чернодробно заболяване

В съответствие с механизма на действие на ломитапид повечето лекувани пациенти показват повишено съдържание на мастна тъкан в черния дроб. В отворено проучване фаза 3 при възрастни 18 от 23 пациенти с ХоФХ развиват чернодробна стеатоза (чернодробни мазнини

> 5,56%), измерено чрез спектроскопия на ядрено-магнитния резонанс (ЯМР) (вж. точка 5.1). Медианата на абсолютното увеличение на мастната тъкан в черния дроб е 6% и след 26, и след 78 седмици на лечение, от 1% на изходно ниво, измерено чрез спектроскопия на ЯМР. В отворено проучване фаза 3 при педиатрични пациенти, медианата на абсолютното увеличение при мастната тъкан в черния дроб е 4,4% и 3,6% съответно след 24 седмици и 104 седмици на лечение, от 3,3% на изходно ниво, измерено чрез образно изследване с ЯМР/магнитно-резонансна томография (MRI). Чернодробната стеатоза е рисков фактор за прогресиращо чернодробно заболяване, включително стеатохепатит и цироза. Дългосрочните последици от чернодробна стеатоза, свързана с лечението с ломитапид, са неизвестни. Клиничните данни предполагат, че натрупването на мастна тъкан в черния дроб е обратимо след спиране на лечението с Lojuxta, но не е известно дали остават хистологичните последствия, особено след дългосрочна употреба.

Наблюдение за доказателства за прогресиращо чернодробно заболяване.

На изходно ниво и всяка година трябва да се извършва редовен скрининг за стеатохепатит/фиброза чрез използване на следните образни изследвания и биомаркери:

• При педиатрични пациенти:

  • ехография или образно изследване с ЯМР/MRI за съдържание на мастна тъкан в черния дроб;

  • GGT и серумен албумин за откриване на възможно увреждане на черния дроб.

• При възрастни пациенти:

  • образно изследване за еластичност на тъканите, напр. Фиброскан, ултразвукова еластография ARFI (acoustic radiation force impulse, ARFI) или магнитно-резонансна (ЯМР) еластография;

  • GGT и серумен албумин за откриване на възможно увреждане на черния дроб;

  • най-малко по един маркер от всяка от следните категории:

    • високочувствителен C-реактивен протеин (hs-CRP), скорост на утаяване на еритроцитите (ESR), фрагмент CK-18, тест за неалкохолен стеатохепатит (Non Alcoholic Steato Hepatitis Test, NashTest) (чернодробно възпаление)

    • панел за напреднала чернодробна фиброза (Enhanced Liver Fibrosis, ELF), Фиброметър, съотношение AST/ALT, скор Фиброза-4 (Fib-4), Фибротест (чернодробна фиброза)

      Извършването на тези тестове и тяхното тълкуване налага сътрудничество между лекуващия лекар и хепатолога. При пациентите, чиито резултати предполагат наличие на стеатохепатит или фиброза, трябва да се обмисли чернодробна биопсия.

      Ако пациентът страда от доказани с биопсия стеатохепатит или фиброза, трябва да се оцени повторно съотношението полза/риск и ако е необходимо, лечението да се преустанови.

      Дехидратация

      Има постмаркетингови съобщения за дехидратация и хоспитализация на пациенти, лекувани с ломитапид. Пациентите, лекувани с ломитапид, трябва да бъдат предупредени за потенциалния риск от дехидратация във връзка с стомашно-чревни нежелани реакции и да вземат предпазни мерки, за да се избегне загуба на течности.

      Едновременно прилагане на инхибитори на CYP3A4

      Изглежда ломитапид е чувствителен субстрат на CYP3A4. Инхибиторите на CYP3A4 увеличават експозицията на ломитапид, като силните инхибитори увеличават експозицията приблизително 27 пъти. Едновременното прилагане на умерени или силни инхибитори на CYP3A4 с Lojuxta е противопоказано (вж. точка 4.3). В клиничните проучвания на ломитапид един възрастен пациент с ХоФХ е развил значително повишени стойности на аминотрансферазите (ALT 24 x ULN, AST 13 x ULN) в рамките на няколко дни след започване на приема на силния инхибитор на CYP3A4 кларитромицин. Ако лечението с умерени или силни инхибитори на CYP3A4 не може да се избегне, приемът на Lojuxta трябва да спре по време на курса на лечение.

      Очаква се слабите инхибитори на CYP3A4 да увеличат експозицията на ломитапид, когато се приемат едновременно. Когато се прилага с аторвасатин, между приема на двете лекарства трябва да има 12-часов интервал или дозата на Lojuxta да се намали наполовина (вж. точка 4.2). Дозата Lojuxta трябва да се прилага на 12-часов интервал с всеки друг слаб инхибитор на CYP3A4.

      Едновременно прилагане на индуктори на CYP3A4

      От лекарствените продукти, които индуцират CYP3A4, трябва да се очаква да увеличават скоростта и степента на метаболизъм на ломитапид. Индукторите на CYP3A4 упражняват своето действие в зависимост от продължителността на терапията и може да са нужни

      най-малко 2 седмици, за да се достигне максимален ефект след началото на приема. Обратно, при спиране може да са необходими най-малко 2 седмици за намаляване на индукцията на CYP3A4.

      Очаква се едновременното прилагане на индуктор на CYP3A4 да намали ефекта на ломитапид. Вероятно всяко въздействие върху ефикасността ще бъде различно. При едновременно прилагане на индуктори на CYP3A4 (т.е. аминоглутетимид, нафцилин, ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, пиоглитазон, глюкокортикоиди, модафинил и фенитоин) с Lojuxta, трябва да се вземе предвид вероятността от лекарствени взаимодействия, засягащи ефикасността. Трябва да се избягва употребата на жълт кантарион с Lojuxta.

      При подобна едновременна употреба се препоръчва да се увеличи честотата на LDL-C оценката и да се обмисли увеличаване на дозата ломитапид, за да се гарантира поддържане на желаните нива на ефикасност, ако индукторът на CYP3A4 е предназначен за продължителна употреба.

      При спиране на индуктора на CYP3A4 трябва да се вземе предвид вероятността от увеличена експозиция и може да се наложи намаляване на дозата ломитапид.

      Едновременно прилагане на инхибитори на HMG-CoA редуктаза (статини)

      Ломитапид увеличава плазмените концентрации на статините. Пациентите, които го приемат като допълнителна терапия към терапията със статин, трябва да бъдат наблюдавани за нежелани събития, свързани с употребата на високи дози статини. Понякога статините причиняват миопатия. В редки случаи миопатията може да приеме форма на рабдомиолиза със или без остра бъбречна недостатъчност на фона на миоглобинурия и може да е с фатален изход. Всички пациенти, които получават ломитапид в допълнение към статин, трябва да се консултират за потенциалния повишен риск от миопатия и да им бъде казано да съобщават незабавно всяка необяснима мускулна болка, чувствителност или слабост. Дози симвастатин

      > 40 mg не трябва да се използват с Lojuxta (вж. точка 4.3). Сок от грейпфрут

      Сокът от грейпфрут трябва да се изключи от хранителния режим, докато пациентите се лекуват с Lojuxta.

      Риск от супра- или субтерапевтична антикоагулация със съдържащи кумарин антикоагуланти

      Ломитапид увеличава плазмените концентрации на варфарин. Увеличаването на дозата ломитапид може да доведе до супратерапевтична антикоагулация, а намаляването на дозата може да доведе до субтерапевтична антикоагулация. Затрудненията при контролиране на INR са допринесли за ранното отпадане от проучването фаза 3 на един от петимата възрастни пациенти, приемали едновременно варфарин. При приемащите варфарин пациенти INR трябва да се следи периодично, особено след промени в дозата ломитапид. Дозата варфарин трябва да се коригира съгласно клиничните показания.

      Употреба на алкохол

      Алкохолът може да увеличи нивата на мастната тъкан в черния дроб и да предизвика или обостри увреждането на черния дроб. В проучване фаза 3, 3 от 4 възрастни пациенти с увеличени стойности на ALT > 5 x ULN са съобщили консумация на алкохол, по-висока от препоръчителните граници в протокола. Употребата на алкохол не се препоръчва при лечение с ломитапид.

      Хепатотоксични средства

      Бъдете внимателни при прилагане на Lojuxta с други лекарствени продукти, за които е известно, че имат потенциал за хепатотоксичност, като изотретиноин, амиодарон, ацетаминофен (> 4 g/ден в продължение на ≥ 3 дни/седмица), метотрексат, тетрациклини и тамоксифен. Не е известен ефектът от едновременното прилагане на ломитапид с други хепатотоксични лекарства. Може да се налага по-чести чернодробни тестове.

      Намалена абсорбция на мастноразтворими витамини и серумни мастни киселини

      Предвид механизма на действие в тънкото черво, ломитапид може да намали абсорбцията на мастноразтворими витамини и мастни киселини, приемани с храната. В проучвания фаза 3 както при възрастни, така и при педиатрични пациенти, пациентите са получавали всеки ден хранителни добавки с витамин E, линолова киселина, ALA, EPA и DHA. В проучването фаза 3 при възрастни пациенти нивата на медианата на витамин E, ALA, линолова киселина, EPA, DHA и арахидонова киселина в серума намаляват от изходно ниво до седмица 26, но остават над долната граница на референтния диапазон. При лечение с ломитапид, продължаващо до 78 седмици, не са наблюдавани нежеланите клинични реакции в резултат на тези понижени стойности. Лекуваните с Lojuxta пациенти трябва да приемат всеки ден добавки, които съдържат 400 международни единици витамин E за възрастни и деца на възраст 9 и повече години или 200 IU витамин Е за деца на възраст 5 до 8 години, и приблизително 200 mg линолова киселина, 210 mg ALA, 110 mg EPA и 80 mg DHA.

      Контрацептивни мерки при жени и девойки с детероден потенциал

      Преди да се започне лечение при жени и девойки с детероден потенциал, трябва да се осигурят подходящи консултации за ефективните методи на контрацепция и да се започне ефективна контрацепция. Пациентките, които приемат съдържащи естроген перорални контрацептиви, трябва да се информират за възможната загуба на ефективност поради диария и/или повръщане (вж. точка 4.5). Съдържащите естроген перорални контрацептиви са слаби инхибитори на CYP3A4 (вж. точка 4.2).

      На пациентките трябва да се препоръча да се свържат незабавно със своя лекар и да спрат приема на Lojuxta, ако забременеят (вж. точка 4.6).

      Помощни вещества с известно действие

      Лактоза

      Lojuxta съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

      Натрий

      Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Ефекти на други лекарствени продукти върху ломитапид и други форми на взаимодействие

Таблица 3: Взаимодействие между ломитапид и други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти от ломитапид върху други лекарствени продукти

Инхибитори на HMG-CoA редуктаза (статини)

Ломитапид увеличава плазмените концентрации на статините. При прилагане на ломитапид 60 mg до стационарно състояние преди симвастатин 40 mg, AUC и Cmax на симвастатиновата киселина се увеличават със съответно 68% и 57%. При прилагане на ломитапид 60 mg до стационарно състояние преди аторвастатин 20 mg, AUC и Cmax на аторвастатиновата киселина се увеличават със съответно 52% и 63%. При прилагане на ломитапид 60 mg до стационарно състояние преди розувастатин 20 mg, времето за достигане на максимална концентрация (Tmax) на розувастатин се увеличава от 1 на 4 часа, AUC се повишава с 32%, а Cmax остава непроменена. Рискът от миопатия при прием на симвастатин е свързан с дозата. Употребата на Lojuxta е противопоказана при пациенти, лекувани с високи дози симвастатин (> 40 mg) (вж. точки 4.3 и 4.4).

Кумаринови антикоагуланти

При прилагане на ломитапид 60 mg до стационарно състояние, 6 дни след варфарин 10 mg, INR нараства 1,26 пъти. AUC на варфарин R(+)- и варфарин S(-)- нараства съответно с 25% и 30%. Cmax за варфарин R(+)- и варфарин S(-)- нараства съответно с 14% и 15%. При пациенти, приемащи едновременно кумарини (като варфарин) и Lojuxta, трябва да се определи INR преди започване на Lojuxta и да се следи редовно, като дозата кумарини се коригира съгласно клиничните показания (вж. точка 4.4).

Фенофибрат, ниацин и езетимиб

При прилагане на ломитапид до стационарно състояние преди микронизиран фенофибрат

145 mg, ниацин с удължено освобождаване 1 000 mg или езетимиб 10 mg, не се наблюдават клинично значими ефекти върху експозицията на нито един от лекарствените продукти. Не се изисква корекция на дозата при едновременно прилагане с Lojuxta.

Перорални контрацептиви

При прилагане на ломитапид 50 mg до стационарно състояние заедно със съдържащ естроген перорален контрацептив, не се наблюдава клинично значимо или статистически значимо въздействие върху фармакокинетиката на компонентите на пероралния контрацептив (етинил естрадиол и 17- деацетил норгестимат, метаболитът на норгестимат). Не се очаква ломитапид да повлияе директно върху ефикасността на съдържащите естроген перорални контрацептиви; въпреки това диарията и/или повръщането могат да намалят абсорбцията на хормоните. В случаи на продължителна или тежка диария и/или повръщане, които продължават повече от

2 дни, трябва да се използват допълнителни мерки за контрацепция 7 дни след отшумяване на симптомите.

Субстрати на Р-гликопротеин (P-gp)

Ломитапид инхибира P-gp in vitro и може да увеличи абсорбцията на субстрати на P-gp. Едновременното прилагане на Lojuxta със субстрати на P-gp (като алискирен, амбризентан, колхицин, дабигатран етексилат, дигоксин, еверолимус, фексофенадин, иматиниб, лапатиниб, маравирок, нилотиниб, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, толваптан, топотекан) може да увеличи абсорбцията на субстратите на P-gp. Трябва да се обмисли намаляване на дозата на P-gp субстрата при едновременна употреба с Lojuxta.

In vitro оценка на лекарствените взаимодействия

Ломитапид инхибира CYP3A4. Ломитапид не индуцира CYP 1A2, 3A4 или 2B6 и не инхибира CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1. Ломитапид не е субстрат на P-gp, но инхибира P-gp. Ломитапид не инхибира протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP).

Употреба при жени и девойки с детероден потенциал

Преди началото на лечението, при жени и девойки с детероден потенциал трябва да се потвърди отсъствието на бременност, да се осигурят подходящи консултации за ефективните методи на контрацепция и да се започне ефективна контрацепция. Пациентките, които приемат съдържащи естроген перорални контрацептиви, трябва да се информират за възможната загуба на ефективност поради диария и/или повръщане. Трябва да се използват допълнителни мерки за контрацепция до отшумяване на симптомите (вж. точка 4.5).

Бременност

Lojuxta е противопоказан при бременност. Няма надеждни данни за употребата му при бременни жени. Проучванията при животни показват токсичност за развитието (тератогенност, ембриотоксичност, вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен.

Кърмене

Не е известно дали ломитапид се екскретира в кърмата. Поради потенциала за нежелани реакции, доказан от резултатите от проучванията при животни с ломитапид (вж. точка 5.3), трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се спре приема на лекарствения продукт, като се има предвид значението на лекарствения продукт за майката.

Фертилитет

Не са наблюдавани нежелани реакции върху фертилитета при мъжки и женски плъхове, на които е прилаган ломитапид при системна експозиция (AUC) 4 до 5 пъти по-висока от тази при максималната препоръчителна доза за хора (вж. точка 5.3).

Lojuxta повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради потенциални ефекти върху нервната система, като замаяност (вж. точка 4.8).

Резюме на профила на безопасност

Най-сериозните нежелани реакции при лечение са отклоненията в чернодробните аминотрансферази (вж. точка 4.4).

Най-честите нежелани реакции при възрастни са стомашно-чревни ефекти (93%), т.е.диария

(79%), гадене (65%), диспепсия (38%) и повръщане (34%). Други реакции, съобщени от най-малко 20% от пациентите, включват абдоминална болка, абдоминален дискомфорт

абдоминална дистензия, констипация и флатуленция. Стомашно-чревните нежелани реакции възникват по-често през фазата на проучването с увеличаване на дозата и намаляват, след като при пациентите се установи максимално поносимата доза ломитапид.

Най-често съобщаваните, тежки по интензитет нежелани реакции са диария (14%), повръщане

(10%), абдоминална дистензия (7%) и повишена ALT (7%). Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са изброени по-долу по СОК (системо-органен клас) по MedDRA и по честота, като най-честите реакции са първи. По честотата нежеланите реакции се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки

(≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 4 описва всички нежелани реакции, съобщени при възрастни и педиатрични пациенти с ХоФХ, лекувани в клинични проучвания, и от постмаркетинговия опит.

Таблица 4: Честота на нежеланите реакции при пациенти с ХоФХ

* Нежеланата реакция възниква както при педиатрични, така и при възрастни пациенти. Всички останали нежелани реакции възникват само при възрастни пациенти.

Таблица 5 описва всички нежелани реакции от проучвания фаза 2, които оценяват пациенти с повишени стойности на LDL-C (не поради ХоФХ), получавали ломитапид като монотерапия (N = 291).

Таблица 5: Честота на нежелани реакции при пациенти с повишени стойности на

LDL-C

Педиатрична популация

Безопасността и ефективността на ломитапид са установени при педиатрични пациенти с ХоФХ на възраст от 5 до 17 години. 43 пациенти са лекувани с ломитапид в проучване фаза 3 (вж. точка 5.1). Не са установени съображения по отношение на безопасността. Стомашно-чревните събития не са толкова чести и тежки при педиатричните пациенти. Не са съобщени клинично значими промени в нивата на серумния естрадиол или тестостерон и повишението е в рамките на очакваните граници според етапа на развитие (вж. точка 5.3).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма специално лечение в случай на предозиране. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да бъдат предприети необходимите поддържащи мерки.

Изследванията, свързани с чернодробната функция, трябва да бъдат наблюдавани. Хемодиализата е малко вероятно да бъде от полза, като се има предвид, че ломитапид се свързва в голяма степен с плазмените протеини.

При гризачи единични перорални дози ломитапид, ≥ 600 пъти по-високи от максималната препоръчителна доза за хора (1 mg/kg), се понасят добре. Максималната доза, прилагана на хора в клинични проучвания, е 200 mg като единична доза; не е имало нежелани реакции.