Reagila 3 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Reagila 3 mg
Дозировка
Препоръчителната начална доза карипразин е 1,5 mg веднъж дневно. След това дозата може да се повиши постепенно на стъпки по 1,5 mg до максимална доза 6 mg/ден, ако е необходимо.
Трябва да се поддържа най-ниската ефективна доза, съгласно клиничната оценка на лекуващия лекар. Поради дългия полуживот на карипразин и на неговите активни матаболити, промяната на дозата няма да даде голямо отражение върху плазмените концентрации в продължение на няколко седмици. Пациентите трябва да бъдат проследявани за нежелани реакции и отговор към лечението в продължение на няколко седмици след започване на прием на карипразин, както и след всяка промяна на дозата (вж. точка 5.2).
Преминаване от друг антипсихотик към карипразин
Когато се преминава от лечение с друг антипсихотик към карипразин трябва да се има предвид постепенно кръстосано титриране, като при започване на лечение с карипразин постепенно се спира предишното лечение.
Преминаване от карипразин към друг антипсихотик
Когато се преминава от лечение с карипразин към друг антипсихотик, не е необходимо постепенно кръстосано титриране; новият антипсихотик трябва да се започне с най-ниската доза, докато приемът на карипразин се преустанови. Трябва да се има предвид, че плазмените концентрации на карипразин и неговите активни метаболити ще се понижат до 50% приблизително за една седмица (вж. точка 5.2).
Пропусната доза
Ако пациент пропусне доза, той трябва да приеме пропуснатата доза възможно най-скоро. Ако обаче е почти време за следващата доза, пропусната доза трябва да бъде прескочена и следващата доза да се вземе в обичайното време. Не се препоръчва да се взема двойна доза, за да се компенсира пропусната доза.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс (CrCl)≥30 ml/min и <89 ml/min). Безопасността и ефикасността на карипразин не са оценявани при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCl<30 ml/min).
Употребата на карипразин не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (степен по Child-Pugh между 5-9). Безопасността и ефикасността на карипразин не са оценявани при пациенти с тежко чернодробно увреждане (степен по Child-Pugh между 10 и 15).
Употребата на карипразин не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Старческа възраст
Наличните данни при пациенти в старческа възраст, на възраст ≥65 години, лекувани с карипразин, не са достатъчни, за да се определи дали при тези пациенти отговорът към лечението е различен в сравнение с по-младите пациенти (вж. точка 5.2). Дозата при пациенти в старческа възраст трябва да бъде внимателно избрана.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на карипразин не са установени при деца и юноши на възраст под 18 години. Липсват данни.
Начин на приложение
Reagila е предназначен за перорално приложение веднъж дневно, по едно и също време на деня, със или без храна.
Reagila таблетки, диспергиращи се в устата, може да се използват като алтернатива на Reagila твърдите капсули при пациенти, които изпитват затруднения при преглъщане на твърдите капсули или които имат предпочитание към таблетки, диспергиращи се в устата.
Употребата на алкохол трябва да се избягва, когато се приема карипразин (вж. точка 4.5).
Суицидни мисли и суицидно поведение
Вероятността за поява на суицидно поведение (суицидни мисли, опит за самоубийство и самоубийство) е присъща на психичните заболявания и обикновено се съобщава в началото на лечението или при преминаване към лечение с антипсихотици. Лечението с антипсихотици трябва да бъде под внимателно наблюдение при пациенти с висок риск.
Акатизия, безпокойство
Акатизия и безпокойство са чести нежелани реакции към антипсихотиците. Акатизия е двигателно разстройство, характеризиращо се с чувство на вътрешно безпокойство и
непреодолима нужда от непрекъснато движение, като и действия като поклащане при стоене или седене, повдигане на краката както при маршируване на място, нервно често кръстосване на краката при седене. Тъй като карипразин причинява акатизия и безпокойство, той трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които са предразположени или проявяват симптоми на акатизия. Акатизия се развива в началото на лечението. Затова е важно проследяването в първата фаза на лечението. Мерките за предотвратяване включват бавно повишаване на дозата, мерките за лечение включват бавно понижаване на дозата карипразин или на лекарствения продукт срещу екстрапирамидни симптоми (EPS). Дозата може да се променя според индивидуалния отговор и поносимост (вж. точка 4.8).
Тардивна дискинезия
Тардивна дискинезия е синдром, който се състои от потенциално необратими, ритмични, неволеви движения, предимно на езика и/или лицето, който може да се развие при пациенти на лечение с антипсихотици. Ако при пациент, приемащ карипразин, възникнат признаци и симптоми на тардивна дискинезия, трябва да се обмисли спиране на лечението.
Болест на Parkinson
При назначаване на лечение с антипсихотични лекарствени средства при пациенти с болест на Parkinson може да се обостри подлежащото заболяване и да се влошат симптомите на болестта на Parkinson. Затова лекарят трябва да прецени ползата спрямо риска, когато предписва карипразин на пациенти с болест на Parkinson.
Очни симптоми/катаракта
При предклиничните проучвания на карипразин е установено помътняване на лещата/катаракта при кучета (вж. точки 4.8 и 5.3). Въпреки това не е установена причинно-следствена връзка между измененията в лещата/катаракта и карипразин, наблюдавани при проучвания при хора. Затова пациенти, които развият симптоми, потенциално свързани с катаракта, трябва да бъдат съветвани да се прегледат от офталмолог, както и да се прецени дали лечението да бъде продължено.
Невролпетичен малигнен синдром (НМС)
Във връзка с лечение с антипсихотици е съобщавана проява на комплекс от симптоми, наречен НМС, с потенциално летален изход. Клиничните прояви на НМС са хиперпирексия, мускулна ригидност, повишени серумни нива на креатин фосфокиназа, променен психичен статус, данни за вегетативна нестабилност (неравномерен пулс или кръвно налягане, тахикардия, диафореза и сърдечна аритмия). Допълнителни признаци могат да включват миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациентът развие признаци или симптоми, които показват наличие на НМС, или ако има необяснимо висока температура без други клинични изяви на НМС, трябва да се спре незабавно приемът на карипразин.
Гърчове и конвулсии
Карипразин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за гърчове или конвулсии, тъй като може да понижи гърчовият праг.
Пациенти в старческа възраст с деменция
Карипразин не е изследван при пациенти в старческа възраст с деменция и не се препоръчва за лечение на пациенти с деменция поради повишен риск от обща смъртност.
Риск от мозъчно-съдови инциденти (МСИ)
В рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания с някои атипични
антипсихотици е наблюдавано приблизително 3-кратно повишение на риска от МСИ при популацията с деменция. Механизмът на този повишен риск не е известен. Не може да се изключи повишен риск и при други антипсихотици или други популации пациенти.
Карипразин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с рискови фактори за инсулт.
Сърдечносъдови нарушения
Промени в артериалното налягане
Карипразин може да предизвика ортостатична хипотония, както и хипертония (вж. точка 4.8). Карипразин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с установено сърдечносъдово заболяване, предразполагащо към промени в кръвното налягане. Необходимо е проследяване на артериалното налягане.
Промени в електрокардиограмата (ЕКГ)
Удължаване на QT интервала може да се развие при пациенти, лекувани с антипсихотици. Не е установено удължаване на QT интервала при карипразин в сравнение с плацебо в клинично проучване, оценяващо удължаването на QT интервала (вж. точка 5.1). При клиничните проучвания само малко на брой, несериозни случаи на удължаване на QT
интервала са съобщени при лечение с карипразин (вж. точка 4.8). Затова карипразин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с установено сърдечносъдово заболяване, при пациенти с фамилна анамнеза за удължен QT интервал и при пациенти, приемащи лекарствени продукти, които могат да доведат до удължаване на QT интервала (вж. точка 5.1).
Венозна тромбоемболия (ВТЕ)
Случаи на ВТЕ се съобщават при лечение с антипсихотични средства. Тъй като пациентите, приемащи антипсихотици, често имат придобити рискови фактори за ВТЕ, преди и по време на лечение с карипразин трябва да бъдат установени всички възможни рискови фактори за ВТЕ и да бъдат взети превантивни мерки.
Хипергликемия и захарен диабет
При пациенти с диагноза захарен диабет или с рискови фактори за такъв (напр. затлъстяване, фамилна анамнеза за захарен диабет), които са започнали лечение с атипични антипсихотични средства, трябва да бъдат проследявани серумните нива на глюкоза. В клинични проучвания с карипразин са съобщавани нежелани реакции, свързани с промени в нивата на глюкозата (вж. точка 5.1).
Промени в теглото
Наблюдавано е значително повишаване на телесното тегло при лечение с карипразин. Пациентите трябва редовно да проследяват телесното си тегло (вж. точка 4.8).
Съпътстващо лечение с умерени инхибитори на CYP3A4
Едновременното приложение на карипразин с умерени инхибитори на CYP3A4 може да доведе до повишена експозиция на общия карипразин. Препоръчва се индивидуално проследяване на отговора и поносимостта към лечението и, ако е необходимо, дозата карипразин трябва (временно) да бъде понижена, с оглед на потенциалното повишаване на експозицията (вж. точка 4.5).
Помощни вещества с известно действие
Reagila 3 mg, 4,5 mg и 6 mg твърди капсули съдържат алура червено AC (E 129), който може да предизвика алергични реакции.
Потенциал на други лекарствени продукти да повлияят карипразин
Метаболизмът на карипразин и неговите основни активни метаболити, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), се медиира основно чрез CYP3A4, с минимално участие на CYP2D6.
Инхибитори на CYP3A4
Кетоконазол, силен инхибитор на CYP3A4, води до двукратно повишаване на плазмената експозиция на общия карипразин (сумата от карипразин и неговите активни метаболити) по време на краткотраен (4 дни) едновременен прием, като трябва да се имат предвид несвързаните и несвързаните+свързаните групи.
Поради продължителния полуживот на активните производни и карипразин, може да се очаква по-нататъшно повишаване на плазмената експозиция на общия карипразин при по-продължително едновременно лечение. Затова едновременното приложение на карипразин със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, интраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) е противопоказано (вж. точка 4.3).
Еритромицин (500 mg два пъти дневно), който е умерен инхибитор на CYP3A4, води до средно повишаване на плазмената експозиция на общия карипразин с 1,4 пъти (диапазон 1,03-
2,32 пъти) след 3-седмично едновременно приложение. Затова по време на период на едновременно приложение на карипразин с умерен инхибитор на CYP3A4 (напр. еритромицин, флуконазол, дилтиазем, верапамил) се препоръчва проследяване на индивидуалния отговор и поносимост и, ако е необходимо, дозата карипразин трябва (временно) да бъде понижена, като се вземе предвид потенциалното повишаване на експозицията. Поради продължителния полуживот на карипразин и неговите активни метаболити, започването или спирането на лечение с умерен инхибитор на CYP 3A4 или промяна на дозата, няма да се отрази напълно на плазмените лекарствени нива до няколко седмици. Пациентите трябва да се проследяват за нежелани реакции и отговор към лечението в продължение на няколко седмици след започване или спиране на взаимодействащото лекарство или след всяка промяна на дозата карипразин.
Трябва да се избягва консумирането на сок от грейпфрут.
Индуктори на CYP3A4
Едновременното приложение на карипразин със силни и умерени индуктори на CYP3A4 може да доведе до значително понижаване на експозицията на общ карипразин, поради което едновременното приложение на карипразин и силни или умерени индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), бозентан, ефавиренц, етравирин, модафинил, нафцилин) е противопоказано (вж. точка 4.3).
Инхибитори на CYP2D6
CYP2D6 медиираните пътища имат минимална роля при метаболизма на карипразин, а основният метаболитен път е чрез CYP3A4 (вж. точка 5.2). Затова е малко вероятно инхибиторите на CYP2D6 да имат клинично значим ефект върху метаболизма на карипразин.
Потенциал на карипразин да повлиява действието на други лекарствени продукти
Субстрати на Р-гликопротеин (P-gp)
При in vitro условия карипразин е инхибитор на P-gp, при теоретично максималната му концентрация в червата. Въпреки че клиничните последствия от този ефект не са напълно изяснени, употребата на субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс, като дабигатран и дигоксин, може да наложи допълнително проследяване и коригиране на дозата.
Хормонални контрацептиви
В проучване за лекарствени взаимодействия, 28-дневно лечение с карипразин в доза 6 mg
дневно няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на пероралните контрацептиви (етинилестрадиол и левоноргестрел).
Фармакодинамични взаимодействия
Предвид основния ефект на карипразин върху централната нервна система, повишено внимание е необходимо когато Reagila се комбинира с други лекарствени продукти, които действат върху централната нервна система, и с алкохол.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, докато приемат Reagila. Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечението и поне 10 седмици след приема на последната доза Reagila.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на карипразин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително малформации по време на развитието при плъхове (вж. точка 5.3).
Не се препоръчва употребата на Reagila по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция. Трябва да се използват средства за контрацепция поне 10 седмици след прекратяване лечението с карипразин поради бавното елиминиране на карипразин и неговите активни производни.
При новородените, с експозиция на антипсихотици (включително карипразин) по време на третото тримесечие от бременността, има риск за възникване на нежелани реакции, включително екстрапирамидни реакции и/или симптоми на отнемане, които могат да варират по тежест и продължителност след раждането. Има съобщения за възбуда, хипертония, хипотония, тремор, сънливост, респираторен дистрес или нарушение на храненето. Тези усложнения са различни по тежест, като в някои случаи симптомите са се самоограничили, докато в други случаи е била необходима интензивна грижа за новородените и продължителна хоспитализация. Поради това е необходимо стриктно наблюдение на новородените.
Кърмене
Не е известно дали карипразин и неговите основни активни метаболити се екскретират в кърмата при хора. Карипразин и неговите метаболити се екскретират в млякото на плъхове в период на лактация (вж. точка 5.3). Не може да бъде изключен рискът за новородените/кърмачетата. По време на лечение с карипразин трябва да се прекъсне кърменето.
Фертилитет
Не са оценявани ефектите на карипразин по отношение на фертилитета при хора. В проучвания при плъхове са наблюдавани намален фертилитет и концепция при женските индивиди (вж. точка 5.3).
Карипразин повлиява в малка или умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не работят с опасни машини, включително да не управляват автомобили, докато не са напълно сигурни, че лечението с
Reagila няма неблагоприятно влияние върху тях.
Обобщен профил на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) на карипразин в дозовия диапазон (1,5-6 mg) са акатизия (19%) и паркинсонизъм (17,5%). Повечето от тези събития са леки до умерени по тежест.
Табличен списък на нежеланите реакции
НЛР въз основа на сборни данни от проучвания на карипразин при пациенти с шизофрения са представени по системо-органен клас и предпочитан термин в Таблица 1.
Нежеланите реакции са подредени MedDRA Системо-органен клас и по честота, като най-честата е на първо място, съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до
<1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции, които се появяват при пациенти с шизофрения
| MedDRAСистемо-органен клас | Много чести(≥1/10) | Чести(≥1/100 до<1/10) | Нечести(≥1/1 000 до<1/100) | Редки(≥1/10 000 до<1/1 000) | Снеизвестн а честота |
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Анемия Еозинофилия | Неутропения | |||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувстви телност | ||||
| Нарушения на ендокринна та система | Понижаване на тироид-стимулиращ хормон вкръвта | Хипотиреои дизъм | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Дислипидемия Повишаване на теглото Намален апетит Повишенапетит | Абнормни нива на натрий в кръвтаЗахарен диабет Повишение на глюкозата вкръвта | |||
| Психични нарушения | Разстройства на съня1 Тревожност | Суицидно поведение Делириум Депресия Понижено либидо Повишено либидоЕректилна дисфункция | |||
| Нарушения | Акатизия2 | Седация | Тардивна | Гърчове/кон | Невролеп |
| MedDRA Системо-органен клас | Много чести(≥1/10) | Чести(≥1/100 до<1/10) | Нечести(≥1/1 000 до<1/100) | Редки(≥1/10 000 до<1/1 000) | Снеизвестн а честота |
| на нервната система | Паркинсони зъм3 | Замаяност Дистония4 Други екстрапирамид ни заболявания и нарушения с необичайнидвижения5 | дискинезия Дискинезия6 Дизестезия Летаргия | вулсии Амнезия Афазия | тичен малигнен синдром |
| Нарушения на очите | Замъглено зрение | Повишено вътреочно налягане Нарушение на акомодацията Намалена острота на зрениетоДразнене на очите | Катаракта Фотофобия | ||
| Нарушения на ухото илабиринта | Вертиго | ||||
| Сърдечни нарушения | Тахиаритмия | Нарушение на сърдечната проводимост Брадиаритмия Удължен QT интервал в електрокардио грамата НеобичайниТ-вълни в електрокардиограмата | |||
| Съдови нарушения | Хипертония | Хипотония | |||
| Респиратор ни, гръдни и медиастинал нинарушения | Хълцане | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане Гадене Запек | Гастро-езофаги ална рефлуксна болест | Дисфагия | ||
| Хепатобилиа рни нарушения | Повишени чернодробни ензими | Повишен билирубин в кръвта | Токсичен хепатит | ||
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | Пруритус Обрив | ||||
| Нарушения на мускулно- | Повишена креатин | Рабдомиолиза |
| MedDRA Системо-органен клас | Много чести(≥1/10) | Чести(≥1/100 до<1/10) | Нечести(≥1/1 000 до<1/100) | Редки(≥1/10 000 до<1/1 000) | Снеизвестн а честота |
| скелетната система и съединителната тъкан | фосфокиназа в кръвта | ||||
| Нарушения на бъбреците и пикочнитепътища | Дизурия Полакизурия | ||||
| Състояния, свързани с бременност-та, родовия и послеродо вия период | Синдром на отнемане при новороденото (вж. точка 4.6) | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Умора | Жажда |
1Нарушения на съня: безсъние, необичайни сънища/кошмари, разстройства на денонощния ритъм на съня, дисомния, хиперсомния, начална инсомния, средна инсомния, кошмари, разстройства на съня, сомнамбулизъм, терминална (крайна) инсомния.
2Акатизия: акатизия, психомоторна хиперактивност, безпокойство.
3Паркинсонизъм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, ригидност тип „зъбно колело”, екстрапирамидни нарушения, нарушение на походката, хипокинезия, скованост на ставите, тремор, масковидно лице, мускулна ригидност, скованост на скелетната мускулатура, скованост на врата, паркинсонизъм.
4Дистония: блефароспазъм, дистония, стягане на мускулите, оромандибуларна дистония, тортиколис, тризмус.
5Други екстрапирамидни заболявания и нарушения, съпроводени с необичайни движения: нарушено равновесие, бруксизъм, лигавене, дизартрия, отклонение в походката, абнормен рефлекс на глабелата, хипорефлексия, нарушение на движенията, синдром на неспокойните крака, хиперсекреция на слюнка, нарушено движение на езика.
6Дискинезия: хореоатетоза, дискинезия, гримасничене, окулогирична криза, протрузия на езика.
Описание на избрани нежелани реакции
Помътняване на лещата/катаракта
Наблюдавано е развитие на катаракта по време на неклинични проучвания на карипразин (вж. точка 5.3). Затова образуването на катаракта е внимателно наблюдавано чрез изследвания с биомикроскоп по време на клинични проучвания и пациентите с налична катаракта са били изключени. По време на клиничното разработване на карпиразин за шизофрения са съобщени няколко случая на катаракта, характеризираща се с минимално помътняване на лещата, без увреждане на зрението (13/3192; 0,4%). При някои от тези пациенти е имало смущаващи фактори. Най-често съобщаваното нежелано събитие, свързано с очите е замъглено зрение (плацебо: 1/683, 0,1%, карипразин: 22/2048, 1,1%).
Екстрапирамидни симптоми (ЕПС)
В краткосрочни изпитвания, наблюдаваната честота на ЕПС е 27%; 11,5%; 30,7% и 15,1% при пациенти, лекувани съответно с карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол. Акатизия е съобщавана при 13,6%; 5,1%; 9,3% и 9,9% от пациентите, лекувани съответно с карипразин,
плацебо, рисперидон и арипипразол. 13,6%; 5,7%; 22,1% и 5,3% от пациентите, лекувани съответно с карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол са имали паркинсонизъм. Дистония е наблюдавана при 1,8%; 0,2%; 3,6% и 0,7% от пациентите, лекувани съответно с
карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол.
В плацебо-контролираната част на изпитването за дългосрочно поддържане на ефекта, ЕПС са наблюдавани при 13,7% в групата на карипразин в сравнение с 3,0% в плацебо групата.
Акатизия се съобщава при 3,9% от пациентите, лекувани с карипразин, спрямо 2,0% в плацебо групата. Паркинсонизъм са имали 7,8% и 1,0% съответно в групата на карипразин и плацебо.
В изпитване за негативни симптоми, ЕПС е съобщавана при 14,3% в групата, лекувана с карипразин и 11,7% в групата, лекувана с рисперидон. Акатизия е съобщавана при 10,0% от пациентите, лекувани с карипразин и 5,2% в групата на пациенти, лекувани с рисперидон. Паркинсонизъм са имали 5,2% и 7,4% в групата пациенти, лекувани съответно с карипразин и рисперидон. Най-честите случаи на ЕПС са леки до умерени по интензитет и са овладени чрез прилагане на общи анти-ЕПС лекарства. Честотата на прекратяване на лечението поради НЛР, свързани с ЕПС, е ниска.
Венозна тромбоемболия (ВТЕ)
Случаи на ВТЕ, включително случаи на белодробна емболия и случаи на дълбока венозна емболия са съобщавани при антипсихотични средства – честотата е неизвестна.
Повишени нива на чернодробните трансаминази
Повишени нива на чернодробните трансаминази (аланин аминотрансфераза [АЛТ], аспартат аминотрансфераза [АСТ]) са често наблюдавани при лечение с антипсихотични средства. При клиничните изпитвания на карипразин честотата на нежелани реакции на повишени АЛТ и АСТ е 2,2% при пациенти, лекувани с карипразин, 1,6% при пациенти, лекувани с рисперидон, и 0,4% при пациенти на плацебо. Нито един от пациентите, лекувани с карипаразин, не е имал увреждане на черния дроб.
Промени в телесното тегло
В краткосрочни изпитвания има малко по-голямо средно увеличение на телесното тегло в групата на карипразин в сравнение с групата на плацебо съответно 1 kg и 0,3 kg. В изпитването за дългосрочно поддържане на ефекта не е имало клинично значима промяна в телесното тегло от изходното ниво до края на лечението (1,1 kg при карипразин и 0,9 kg при плацебо). В отворената фаза на проучването по време на 20-седмично лечение с карипразин 9,0% от пациентите са развили потенциално клинично значимо повишение на телесното тегло (определено като повишаване ≥7%), докато по време на двойносляпата фаза 9,8% от пациентите, които са продължили лечението с карипразин, са имали потенциално клинично значимо повишение на телесното тегло спрямо 7,1% от пациентите, рандомизирани на плацебо след 20 седмици отворено лечение с карипразин. В изпитване за негативни симптоми средната промяна на телесното тегло е -0,3 kg за карипразин и +0,6 kg за рисперидон, като потенциално клинично значимо повишение на телесното тегло е наблюдавано при 6% в групата на карипразин, докато в групата на рисперидон е 7,4%.
Удължаване на QT интервала
В клинично проучване за оценка на удължаване на QT интервала, не е установено удължаване на QT интервала при прием на карипразин в сравнение с плацебо (вж. точка 5.1). В други клинични проучвания само малко на брой, несериозни случаи на удължаване на QT интервала са съобщавани при лечение с карипразин. По време на отворения период на лечение при дългосрочно клинично проучване 3 пациенти (0,4%) са имали QTcB>500 msec, като един от тях е имал също QTcF>500 msec. Повишаване с >60 msec над изходното ниво е наблюдавано при
7 пациенти (1%) за QTcB и при 2 пациенти (0,3%) за QTcF. В проучвания за дългосрочно поддържане на ефекта, по време на отворената фаза, повишаване с >60 msec от изходното ниво е наблюдавано при 12 пациенти (1,6%) за QTcB и при 4 пациенти (0,5%) за QTcF. При двойнозаслепения период на лечение повишаване с >60 msec от изходното ниво на QTcB е наблюдавано при 3 пациенти, лекувани с карипразин (3,1%), и при 2 пациенти, приемали плацебо (2%).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Има съобщение за случайно остро предозиране (48 mg/ден) при един пациент. Пациентът е получил ортостаза и седация. Пациентът се е възстановил изцяло в същия ден.
Лечение на предозиране
Лечението на предозиране трябва да се концентрира върху поддържащите мерки, включително поддържане проходимостта на дихателните пътища, подходяща оксигенация и вентилация, както и лечение на симптомите. Трябва да се започне незабавно проследяване на сърдечносъдовата функция, включително продължително проследяване чрез електрокардиограма за възможни аритмии. В случай на тежки екстрапирамидни симптоми трябва да се приложат антихолинергични лекарствени продукти. Тъй като карипразин се свързва в голяма степен с плазмените протеини, е малко вероятно хемодиализата да е от полза за лечение на предозиране. Внимателното наблюдение и проследяване от лекар трябва да продължи до възстановяването на пациента.
Липсва специфичен антидот за карипразин.
Фармакологични свойства - Reagila 3 mg
Фармакотерапевтична група: Психолептици, други антипсихотици, ATC код: N05AX15 Механизъм на действие
Точният механизъм на действие на карипразин не е напълно изяснен. Терапевтичния му ефект може да се дължи на това, че той се явява парциален агонист едновременно на допаминовите D3, D2 рецептори ((Ki стойности от 0,085-0,3 nM спрямо 0,49-0,71 nM съответно)) и серотониновите 5-HT1A рецептори (Ki стойности от 1,4-2,6 nM), и е антагонист на 5-HT2B,
5-HT2A и хистаминовите рецептори H1 (Ki стойности съответно 0,58-1,1 nM, 18,8 nM и 23,3 nM)
Карипразин има нисък афинитет към серотониновите рецептори 5-HT2C и адренергичните α1 рецептори (Ki стойности съответно 134 nM и 155 nM). Карипразин няма забележим
афинитет към холинергичните мускаринови рецептори (IC50>1 000 nM). Двата основни активни метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, имат in vitro сходно свързване с рецепторите и сходен профил на функционална активност с основното активно вещество.
Фармакодинамични ефекти
Неклиничните изпитвания при in vivo условия показват, че карипразин се свързва с
D3 рецепторите в сходна степен както с D2 рецепторите във фармакологично ефективни дози. Има дозозависимо свързване с мозъчните допаминови D3 и D2 рецептори (с преференциално свързване в зони с по-висока концентрация на D3) при пациенти с шизофрения в рамките на терапевтичния дозов диапазон на карипразин за 15 дни.
Ефектите на карипразин върху QT интервала са проучени при пациенти с шизофрения или шизоафективно разстройство. Проведено е електрокардиографско оценяване с монитор при
129 пациенти за период над 12 часа, на изходното ниво и в стационарно състояние. Не е установено удължаване на QT интервала след прием на дози по-високи от терапевтичната (9 mg/ден или 18 mg/ден). В изпитването няма пациенти, лекувани с карипразин, при които QTc интервалът да се е удължил с ≥60 msec от изходната стойност, както няма и пациенти с QTc>500 msec.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасност при краткотрайно приложение
Ефикасността на карипразин за лечение на остра шизофрения е проучена в три многоцентрови, многонационални, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани 6-седмични клинични проучвания, включващи съответно 1 754 пациенти на възраст от 18 до 60 години. Първичната крайна точка е промяна от изходното ниво до седмица 6 в общия скор по Скалата за позитивни и негативни симптоми (Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)) и вторична крайна точка е промяната от изходното ниво до седмица 6 в скора съгласно скалата на Клиничните общи впечатления за тежестта на заболяването (Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S)) във всички изпитвания при пациенти с остра шизофрения. В многонационално, плацебо-контролирано изпитване, с прилагане на фиксирани дози по 1,5 mg, 3,0 mg и 4,5 mg карипразин и 4,0 mg рисперидон, за да се оцени чувствителността на изпитването, всички дози карипразин и активната контрола показват статистически значимо подобрение в първичната и вторичната крайна точка в сравнение с плацебо. В друго многонационално, плацебо-контролирано изпитване, с прилагане на фиксирани дози по 3,0 mg и 6,0 mg карипразин и 10 mg арипипразол, за да се оцени чувствителността на изпитването, всички дози карипразин и активната контрола показват статистически значимо подобрение в първичната и вторичната крайна точка в сравнение с плацебо. В трето многонационално, плацебо-контролирано изпитване, с прилагане на фиксирани/променливи дози по 3,0-6,0 mg и 6,0-9,0 mg карипразин, като двете групи дози карипразин и активната контрола показват статистически значимо подобрение в първичната и вторичната крайна точка в сравнение с плацебо.
Съответните стойности за първичния параметър на резултата са обобщени в Таблица 2 по-долу. Съответните стойности за вторичния параметър на резултата (CGI) и допълнителните крайни точки подкрепят първичната крайна точка.
Таблица 2. Промяна от изходното ниво на седмица 6 в общия скор по PANSS при проучвания за остра екзацербация на шизофрения —ITT популация
| Изходно ниво Средно ± SD | Промяна LS средно (SE) | Разлика в лечението спрямо плацебо (95% CI) | P-стойност | |
| PANSS общ (MMRM) | ||||
| RGH-MD-16 (n=711) | ||||
| Плацебо | 97,3 ± 9,22 | –13,29 (1,82) | — | — |
| Карипразин 1,5 mg/ден | 97,1 ± 9,13 | –21,27 (1,77) | –7,97 (–12,94, –3,01) | 0,0017 |
| Карипразин 3 mg/ден | 97,2 ± 8,66 | –21,45 (1,74) | –8,16 (–13,09, –3,22) | 0,0013 |
| Карипразин 4,5 mg/ден | 96,7 ± 9,01 | –23,77 (1,74) | –10,48 (–15,41, –5,55) | < 0,0001 |
| Рисперидон 4 mg/ден | 98,1 ± 9,50 | –29,27 (1,74) | –15,98 (–20,91, –11,04) | < 0,0001* |
| RGH-MD-04 (n=604) | ||||
| Плацебо | 96,5 ± 9,1 | –14,3 (1,5) | — | — |
| Карипразин 3 mg/ден | 96,1 ± 8,7 | –20,2 (1,5) | –6,0 (–10,1, –1,9) | 0,0044 |
| Карипразин 6 mg/ден | 95,7 ± 9,4 | –23,0 (1,5) | –8,8 (–12,9, –4,7) | < 0,0001 |
| Арипипразол 10 mg/ден | 95,6 ± 9,0 | –21,2 (1,4) | –7,0 (–11,0, –2,9) | 0,0008* |
| RGH-MD-05 (n=439) | ||||
| Плацебо | 96,6 ± 9,3 | –16,0 (1,6) | — | — |
| Карипразин 3 до6 mg/ден | 96,3 ± 9,3 | –22,8 (1,6) | –6,8 (–11,3, –2,4) | 0,0029 |
| Карипразин 6 до9 mg/ден | 96,3 ± 9,0 | –25,9 (1,7) | –9,9 (–14,5, –5,3) | < 0,0001 |
CI = доверителен интервал; ITT = intent to treat; LS средно = средна стойност по метода на най-малките квадрати; PANSS = Скала за позитивни и негативни симптоми.
*в сравнение с плацебо
Ефикасност при продължителна употреба
Ефикасността на карипразин за поддържане на антипсихотичен ефект е проучвано в дългосрочно, клинично изпитване с рандомизирано преустановяване на лечението. Общо 751 пациенти с остри симптоми на шизофрения са получавали карипразин 3-9 mg/ден в продължение на 20 седмици, от които 337 са получавали карипразин в дозов диапазон от 3 до 6 mg/дневно. Стабилизирани пациенти след това са рандомизирани двойносляпо да приемат фиксирани дози от 3 до 6 mg карипразин (n=51) или плацебо (n=51) двойнозаслепено в продължение до 72 седмици. Първичният резултат на проучването е времето до рецидив. До края на проучването 49,0% от пациентите, приемали плацебо, спрямо 21,6% от пациентите, приемали карипразин, са получили рецидив на симптомите на шизофрения. Времето до рецидив (92 спрямо 326 дни - според данни от 25-ия персентил) е било значително по-дълго в групата на карипразин спрямо групата на плацебо (p=0,009).
Ефикасност при преобладаващо негативни симптоми на шизофрения
Ефикасността на карипразин при лечение на преобладаващо негативни симптоми на шизофрения е проучвана в 26 седмично, многоцентрово, двойносляпо, контролирано с активен компаратор клинично проучване. Карипразин (дозов диапазон 3-6 mg, таргетна доза 4,5 mg) е изследван в сравнение с рисперидон (диапазон на дозиране от 3-6 mg, таргетна доза 4 mg) при пациенти с постоянни, преобладаващи негативни симптоми на шизофрения (n=461). 86% от пациентите са на възраст под 55 години, а 54% от тях са мъже.
Постоянни преобладаващи негативни симптоми се определят като симптоми, продължаващи за период най-малко 6 месеца с високо ниво на негативни симптоми и ниско ниво на позитивни симптоми [PANSS фактор скор за негативни симптоми ≥24, скор ≥4 за минимум 2 от 3 PANSS елемента (N1: изравнен афект, N4: липса на воля и N6: бедност на речта) и PANSS фактор скор за позитивни симптоми ≤19]. Пациентите с вторични негативни симптоми, като умерени до тежки депресивни симптоми и клинично значими симптоми на паркинсонизъм (ЕПС) са изключени от участие.
Както групата пациенти, лекувана с карипразин, така и групата пациенти, лекувана с рисперидон, са показали статистически значимо подобрение по отношение на промяната спрямо изходното ниво на първичния параметър за ефикасност - PANSS фактор скор за негативни симптоми (PANSS-FSNS) (p<0,001). Статистически значима разлика (p=0,002), обаче, е наблюдавана в полза на карипразин спрямо рисперидон от седмица 14 нататък (Таблица 3). Както групата пациенти, лекувана с карипразин, така и групата пациенти, лекувана с рисперидон, са показали статистически значимо подобрение по отношение промяната спрямо изходното ниво на вторичния параметър за ефикасност, общ скор по Скалата за личностно и социално функциониране (Personal and Social Performance (PSP)) (p<0,001). Статистически значима разлика (p<0,001), обаче, е наблюдавана в полза на карипразин спрямо рисперидон от седмица 10 нататък (Таблица 3).
Разликите в резултатите по скалите за Клиничните общи впечатления за тежестта на заболяването (Clinical Global Impression Severity) (p=0,005) и Подобрение (p<0,001), както и степента на отговор по PANSS-FSNS (PANSS FSNS ≥30% подобрение на Седмица 26; p= 0,003), подкрепят резултатите за първичните и вторичните параметри за ефикасност.
Таблица 3 Обобщение на резултатите от изпитването RGH-188-005
| Параметри на ефикасност | Карипразин LS средно | Рисперидон LS средно | Оценена разлика влечението | 95% CI | Р-стойност |
| PANSS-FSNS наизходно ниво | 27,8 | 27,5 | - | - | - |
| PANSS-FSNS наседмица 26 | 18,5 | 19,6 | - | - | - |
| PANSS -FSNS CfBдо седмица26 | -8,9 | -7,4 | -1,5 | -2,4; -0,5 | 0,002 |
| Общ скор по PSP на изходно ниво | 48,8 | 48,2 | - | - | - |
| Общ скор по PSP на седмица 26 | 64,0 | 59,7 | - | - | - |
| Общ скор по PSP CfB до седмица 26 | 14,3 | 9,7 | 4,6 | 2,7; 6,6 | <0,001 |
CfB = промяна спрямо изходното ниво
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с карипразин за една или повече подгрупи от педиатричната популация при лечението на шизофрения. Вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Карипразин има два фармакологично активни метаболита със сходни активности като карипразин – дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR). Общата експозиция на карипразин (сумата от карипразин + DCAR и DDCAR) достига 50% от експозицията в стационарно състояние приблизително след 1 седмица при ежедневно прилагане, докато 90% от експозицията в стационарното състояние се достига за 3 седмици. В стационарно състояние експозицията на DDCAR е приблизително два до три пъти по-висока от тази на карипразин, а експозицията на DCAR е приблизително 30% от експозицията на карипразин.
Абсорбция
Абсолютната бионаличност на карипразин не е известна. Карипразин се абсорбира добре след перорално приложение. След многократно приложение пиковите плазмени концентрации на карипразин и неговите основни активни метаболити като цяло се достига приблизително
3-8 часа след прием на дозата.
Приложение на единична доза 1,5 mg карипразин с храна, богата на мазнини (900 до 1 000 калории), не повлияват значително Cmax или AUC на карипразин (AUC0-∞ се повишава с 12%, Cmax се понижава с <5% след хранене спрямо прием на гладно). Ефектът на храната върху експозицията на метаболитите DCAR и DDCAR е също минимален.
Карипразин може да се приема със или без храна. Разпределение
Според данните от популационен фармакокинетичен анализ, привидният обем на разпределение (V/F) е 916 l за карипразин, 475 l за DCAR и 1 568 l за DDCAR, което показва екстензивно разпределение на карипразин и неговите основни активни метаболити. Карипразин и неговите основни активни метаболити се свързват в голяма степен с плазмените протеини (96 до 97% за CAR, 94% до 97% за DCAR и 92% до 97% за DDCAR).
Биотрансформация
Метаболизмът на карипразин включва деметилиране (DCAR и DDCAR), хидроксилиране (хидроксикарипразин HCAR) и комбинация от деметилиране и хидроксилиране (хидрокси-дезметилкарипразин HDCAR и хидроксидидезметилкарипразин HDDCAR). Метаболитите HCAR, HDCAR и HDDCAR след това се биотрансформират до техните съответни сулфатни и
глюкуронидни конюгати. Чрез деалкилиране и последващо окисление на карипразин се образува допълнителен метаболит дездихлорофенилпиперазинкарипразинова (DDCPPCAR) киселина.
Карипразин се метаболизира от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP2D6 до DCAR и HCAR. DCAR допълнително се метаболизира от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP2D6 до DDCAR и HDCAR. DDCAR допълнително се метаболизира до HDDCAR от CYP3A4.
Карипразин и неговите основни активни метаболити не са субстрати на P-гликопротеин (P-gp), транспортния полипептид на органични аниони 1B1 и 1B3 (OATP1B1 и OATP1B3), и протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP). Това предполага, че взаимодействието на карипразин с инхибитори на P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP е малко вероятно.
Елиминиране
Елиминирането на карипразин и неговите основни активни метаболити е главно чрез чернодробен метаболизъм. След приложение на 12,5 mg/ден карипразин на пациенти с шизофрения, 20,8% от дозата се екскретира в урината, като карипразин и негови метаболити.
Като непроменен карипразин се екскретира 1,2% от дозата в урината и 3,7% от дозата във фекалиите.
Средният терминален полуживот (1 до 3 дни за карипразин и DCAR и 13 до 19 дни за DDCAR) не е показателен за времето необходимо за достигане на стационарно състояние или за понижаването на плазмената концентрация след прекратяване на лечението. При лечението на пациенти на карипразин е по-подходящо използването на ефективното време на полуживот отколкото терминалния полуживот. Ефективният (функционален) плазмен полуживот е приблизително 2 дни за карипразин и DCAR, 8 дни за DDCAR и приблизително една седмица за общия карипразин. Плазмената концентрация на общия карипразин ще се понижи постепенно след прекъсване на приема или спиране на лечението. Плазмената концентрация на общия карипразин се понижава с 50% за приблизително една седмица и с повече от 90% се понижава концентрацията на общия карипразин за приблизително 3 седмици.
Линейност
След повторно приложение плазмената експозиция на карипразин и неговите два основни активни метаболитa дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR) се повишават пропорционално в рамките на терапевтичния дозов диапазон от 1,5 до 6 mg.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Направен е популационен фармакокинетичен модел като са използвани данни от пациенти, включени в клинична програма за лечение на шизофрения с карипразин, които са с различна степен на бъбречна функция, включително нормална бъбречна функция (креатининов клирънс (CrCl)≥90 ml/min), както и пациенти с лекa (CrCl 60 до 89 ml/min) и умерена степен (CrCl 30 до 59 ml/min) на бъбречно увреждане. Не е открита значима връзка между плазмения клирънс на карипразин и креатининовия клирънс.
Карипразин не е оценен при пациенти с тежка степен (CrCl<30 ml/min) на бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Клинично изпитване от 2 части (единична доза 1 mg карипразин [Част A] и дневна доза 0,5 mg карипразин за 14 дни [Част B]) е проведено при пациенти с различна степен на нарушение на чернодробната функция (Клас А и В по Child-Pugh). В сравнение със здрави участници, пациентите с лека или умерена степен на чернодробно увреждане имат до около 25% по-висока експозиция (Cmax и AUC) на карипразин и до около 45% по-ниска експозиция на основните
активни метаболити дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, след единична доза 1 mg
карипразин или 0,5 mg карипразин за 14 дни.
Общата експозиция (AUC и Cmax) на карипразин и активните му производни (CAR+DCAR+DDCAR) се понижава с 21-22% и 13-15% съответно при лека и умерена степен на чернодробно увреждане в сравнение със здрави участници, ако се вземат предвид концентрациите на несвързани + свързани вещества, докато общо при несвързаните вещества е изчислено понижение с 12-13% и повишение с 20-25% съответно при пациентите с лека и умерена степен на чернодробно увреждане след многократно прилагане на карипразин.
Карипразин не е оценяван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас С по Child-Pugh) (вж. точка 4.2).
Възраст, пол и раса
В популационен фармакокинетичен анализ не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетичните параметри (AUC и Cmax на сумата от карипразин и неговите основни активни метаболити) въз основа на възраст, пол и раса. Този анализ включва 2 844 пациенти от различни раси, включващи 536 пациенти на възраст от 50 до 65 години. От тези 2 844 пациенти, 933 са от женски пол (вж. точка 4.2). Данните са ограничени при пациенти в старческа възраст над 65 години.
Тютюнопушене
Тъй като карипразин не е субстрат на CYP1A2, не се очаква тютюнопушенето да повлияе на фармакокинетиката му.
Потенциал на карипразин да повлияе на други лекарствени продукти
При in vitro условия карипразин и неговите основни активни метаболити не индуцират ензимите CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 и не са инхибитори на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Карипразин и неговите основни активни метаболити не са инхибитори на транспортерите OATP1B1, OATP1B3, BCRP, транспортера на органични катиони 2 (OCT2) и транспортерите на органични аниони 1 и 3 (OAT1 и OAT3) при in vitro условия. DCAR и DDCAR също не инхибират транспортера P-gp, въпреки че карипразин е инхибитор на P-gp в червата (вж. точка 4.5).
Фармацевтични данни - Reagila 3 mg
Капсулно съдържимо
Прежелатинизирано (царевично) нишесте Магнезиев стеарат
Състав на капсулата (капсула от 1,5 mg)
Титанов диоксид (E 171) Желатин
Състав на капсулата (капсула от 3 mg )
Алура червено AC (E 129) Брилянтно синьо FCF (E 133) Титанов диоксид (E 171) Жълт железен оксид (E 172) Желатин
Състав на капсулата (капсула от 4,5 mg )
Алура червено AC (E 129) Брилянтно синьо FCF (E 133) Титанов диоксид (E 171) Жълт железен оксид (E 172) Желатин
Състав на капсулата (капсула от 6 mg )
Брилянтно синьо FCF (E 133) Алура червено AC (E 129) Титанов диоксид (E 171) Желатин
Печатно мастило (черно: капсули от 1,5 mg, 3 mg и 6 mg)
Шеллак
Черен железен оксид (E 172) Пропиленгликол
Калиев хидроксид
Печатно мастило (бяло: капсула от 4,5 mg )
Шеллак
Титанов диоксид (E 171) Пропиленгликол Симетикон
Съхранявайте блистера в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
Прозрачен твърд блистер от PVC/PE/PVDC, топлинно запечатан с твърдо алуминиево фолио, опакован в сгъваема картонена кутия.
Reagila 1,5 mg и Reagila 3 mg твърди капсули
Картонената опаковка съдържа 7, 14, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 или 98 твърди капсули.
Reagila 4,5 mg и Reagila 6 mg твърди капсули
Картонената опаковка съдържа 7, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 или 98 твърди капсули. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
F20.1: Хебефренна шизофрения,
F20.5: Резидуална шизофрения,
F20.6: Обикновена шизофрения