Brukinsa 80 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Brukinsa 80 mg
BRUKINSA като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с макроглобулинемия на Waldenström (WM), които са получили поне една предшестваща терапия, или като първа линия на лечение при пациенти, неподходящи за химио-имунотерапия.
BRUKINSA като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с маргиналнозонов лимфом (MZL), които са получили поне една предшестваща анти-CD20-базирана терапия.
BRUKINSA като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с хронична лимфоцитна левкемия (CLL).
BRUKINSA в комбинация с обинутузумаб е показан за лечение на възрастни пациенти с рефрактерен или рецидивиращ фоликуларен лимфом (FL), които са получили поне две предшестващи системни терапии.
Лечението с този лекарствен продукт трябва да се започне и да се проследява от лекар с опит в прилагането на противоракови лекарствени продукти.
Дозировка
Препоръчителната дневна доза занубрутиниб е 320 mg. Дневната доза може да се приема или веднъж дневно (четири 80 mg капсули), или разделена на два приема по 160 mg два пъти дневно (две 80 mg капсули). Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
BRUKINSA в комбинация с обинутузумаб
Занубрутиниб трябва да се прилага преди инфузията обинутузумаб. Препоръчителната доза е обинутузумаб 1 000 mg интравенозно в дни 1, 8 и 15 от цикъл 1 и в ден 1 от всеки 28-дневен цикъл за цикли от 2 до 6. По преценка на лекаря обинутузумаб може да се прилага в доза 100 mg в ден 1 и 900 mg в ден 2 от цикъл 1 вместо 1 000 mg в ден 1 от цикъл 1. Може да се предпише поддържаща терапия с обинутузумаб (една инфузия на всеки два месеца за период до две години). Вижте КХП на обинутузумаб за допълнителна информация относно дозирането, включително премедикацията преди всяка инфузия.
Корекции на дозата при нежелани реакции
Препоръчителните корекции на дозата занубрутиниб при нежелани реакции степен 3 или по- висока са представени в Таблица 1.
Таблица 1: Препоръчителни корекции на дозата при нежелани реакции
| Нежелана реакция | Поява на нежеланата реакция | Корекция на дозата(начална доза: 320 mg веднъж дневно или 160 mg два пъти дневно) |
|
Нехематологична токсичност≥ степен 3 Фебрилна неутропения≥ степен 3 Тромбоцитопения степен 3 със значимо кървене Неутропения степен 4 (с продължителност > 10 последова телни дни) Тромбоцитопения степен 4 (с продължителност > 10 последова телни дни) |
Първа | Прекъснете приема на BRUKINSA След отшумяване на токсичността до≤ степен 1 или изходно ниво: възобновете приема с 320 mg веднъж дневноили 160 mg два пъти дневно |
| Втора | Прекъснете приема на BRUKINSA След отшумяване на токсичността до ≤ степен 1 или изходно ниво: възобновете приема със 160 mg веднъж дневноили 80 mg два пъти дневно | |
| Трета | Прекъснете приема на BRUKINSA След отшумяване на токсичността до ≤ степен 1 или изходно ниво: възобноветеприема с 80 mg веднъж дневно | |
| Четвърта | Преустановете приема на BRUKINSA |
Асимптоматичната лимфоцитоза не трябва да се разглежда като нежелана реакция и тези пациенти трябва да продължат да приемат BRUKINSA.
За корекции на дозата обинутузумаб при възникване на нежелани реакции вижте КХП на обинутузумаб.
Корекции на дозата при съпътстваща терапия
Корекции на дозата за употреба с инхибитори или индуктори на CYP3A (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2):
Таблица 2: Препоръчителни корекции на дозата при едновременно приложение с други лекарствени продукти
| CYP3A | Едновременно прилагано лекарство | Препоръчителна доза |
| Инхибира не | Силен инхибитор на CYP3A (напр. позаконазол, вориконазол, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, лопинавир, ритонавир, телапревир) | 80 mg веднъж дневно |
| Умерен инхибитор на CYP3A (напр. еритромицин, ципрофлоксацин, дилтиазем, дронедарон, флуконазол, верапамил, апрепитант, иматиниб, сок от грейпфрут, севилскипортокали) | 160 mg веднъж дневно или 80 mg два пъти дневно | |
| Индукция | Силен индуктор на CYP3A (напр. карбамазепин, фенитоин, рифампицин, жълт кантарион)Умерен индуктор на CYP3A (напр. бозентан, ефавиренц, етравирин, модафинил, нафцилин) | Да се избягва съпътстващо приложение; Да се обмислят алтернативни средства с по-малкаиндукция на CYP3A |
Пропусната доза
Не трябва да се приема двойна доза за компенсиране на пропусната доза. Ако дозата не е приета в определеното време, следващата доза трябва да се приеме съгласно нормалната схема.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Не се налага специално адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (CrCl ≥30 ml/min, изчислено по Cockcroft-Gault). Има ограничени данни за пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане и терминален стадий на бъбречна болест (n=12).
Пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl<30 ml/min) или които са на диализа трябва да се наблюдават за нежелани реакции (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека (клас А по Child-Pugh) или умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh). Пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане са били лекувани в клинични проучвания на BRUKINSA. Препоръчителната доза BRUKINSA при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) е 80 mg перорално два пъти дневно. Безопасността на BRUKINSA не е оценявана при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. Тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани внимателно за нежелани реакции (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на BRUKINSA при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
BRUKINSA е за перорално приложение. Твърдите капсули могат да се приемат със или без храна. Пациентите трябва да са инструктирани да поглъщат капсулите цели с вода и да не отварят, чупят или дъвчат капсулите.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хеморагия
Сериозни и летални хеморагични събития са наблюдавани при пациенти, лекувани с BRUKINSA. При пациенти са съобщавани събития на кървене степен 3 или по-висока, включително интракраниален и гастроинтестинален кръвоизлив, хематурия и хемоторакс (вж. точка 4.8). Събития на кървене от всяка степен, включително пурпура и петехия, са настъпили при пациенти с хематологични злокачествени заболявания.
Механизмът на събитията на кървене не е добре изяснен. BRUKINSA може да повиши риска от кръвоизлив при пациенти, получаващи антиагрегантна или антикоагулантна терапия и тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани за признаци на кървене. Може да е необходима корекция на дозата при нежелани реакции степен 3 или по-висока, според препоръките (вж. точка 4.2). Варфарин или други антагонисти на витамин К не трябва да се прилагат съпътстващо с BRUKINSA. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на кървене и пълната им кръвна картина трябва да се проследява. Трябва да се обмислят рисковете и ползите от антикоагулантната и антиагрегантната терапия при едновременно приложение с BRUKINSA. Трябва да се обмислят рисковете и ползите от прекъсването на приема на занубрутиниб за 3 до 7 дни преди или след операция в зависимост от вида операция и риска от кървене.
Инфекции
Летални и нелетални инфекции (включително бактериални, вирусни, гъбични инфекции или сепсис) и опортюнистични инфекции (напр. херпес-вирусни, криптококови инфекции, инфекции с аспергилус и Pneumocystis jiroveci) са наблюдавани при пациенти, лекувани с BRUKINSA. При пациенти са възникнали инфекции степен 3 или по-висока (вж. точка 4.8). Най-честата инфекция степен 3 или по-висока е била пневмония. Възникнали са и инфекции, дължащи се на реактивация на вируса на хепатит B (HBV). Преди да се пристъпи към лечение с BRUKINSA, трябва да се установи HBV статусът на пациентите. Препоръчва се провеждането на консултация със специалист по чернодробни заболявания, ако пациент е дал положителен тест за HBV или има положителна серология за хепатит В, преди да се пристъпи към лечението. Пациентите трябва да се наблюдават и лекуват съгласно медицинските стандарти, за да се предотврати реактивация на вируса на хепатит В. Помислете за профилактика в съответствие със стандарта на грижи при пациенти с повишен риск от инфекции. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на инфекция и да се провежда подходящото лечение.
Цитопения
Цитопении степен 3 или 4, включително неутропения, тромбоцитопения и анемия въз основа на лабораторни измервания, са съобщавани при пациенти, лекувани с BRUKINSA (вж. точка 4.8). Пълната кръвна картина трябва да се проследява веднъж месечно по време на лечението (вж. точка 4.2).
Второ първично злокачествено заболяване
Втори първични злокачествени заболявания, включително некожен карцином, са наблюдавани при пациенти, лекувани с BRUKINSA. Най-честото второ първично злокачествено заболяване е рак на кожата (базално-клетъчен карцином и плоскоклетъчен карцином на кожата). Пациентите трябва да се съветват да използват слънцезащитни средства.
Предсърдно мъждене и трептене
Предсърдно мъждене и предсърдно трептене са възникнали при пациенти, лекувани с BRUKINSA, особено при пациенти със сърдечни рискови фактори, хипертония, остри инфекции и при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години). Признаци и симптоми на предсърдно мъждене и предсърдно трептене трябва да се наблюдават и овладяват според случая.
Синдром на туморен разпад
За синдром на туморен разпад се съобщава нечесто при монотерапия със занубрутиниб, по-конкретно при пациенти, които са били лекувани за хронична лимфоцитна левкемия (CLL) (вж. точка 4.8). Съответните рискове (напр. високо туморно натоварване или ниво на пикочна киселина в кръвта) трябва да се оценяват и да се вземат подходящи предпазни мерки.
Пациентите трябва да се наблюдават внимателно и да се лекуват, както е подходящо. Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективен метод на контрацепция, докато приемат BRUKINSA (вж. точка 4.6).
BRUKINSA съдържа натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Занубрутиниб се метаболизира основно чрез цитохром P450 изоензим 3A (CYP3A). Средства, които могат да повишат плазмените концентрации на занубрутиниб
Съпътстващото приложение на BRUKINSA и лекарствени продукти, които силно или умерено инхибират CYP3A, могат да увеличат експозицията на занубрутиниб.
Силни инхибитори на CYP3A
Едновременното приложение на многократни дози итраконазол (силен инхибитор на CYP3A) при здрави доброволци повишава Cmax на занубрутиниб 2,6 пъти и AUC 3,8 пъти.
Едновременното многократно приложение на дози вориконазол и кларитромицин, силни инхибитори на CYP3A, при пациенти с B-клетъчни злокачествени заболявания води до увеличена експозиция на занубрутиниб с повишение съответно 3,30 пъти и 1,92 пъти на нормализираната спрямо дозата AUC0-24h и 3,29 пъти и 2,01 пъти на нормализираната спрямо дозата Cmax.
Ако трябва да се използва силен инхибитор на CYP3A (напр. позаконазол, вориконазол, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, лопинавир, ритонавир, телапревир), намалете дозата BRUKINSA на 80 mg (една капсула) за периода на употреба на инхибитора. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за токсичност и да се следват указанията за корекция на дозата според необходимостта (вж. точка 4.2).
Умерени инхибитори на CYP3A
Едновременното многократно приложение на дози флуконазол и дилтиазем, умерени CYP3A инхибитори, при пациенти с B-клетъчни злокачествени заболявания води до увеличена експозиция на занубрутиниб с повишение съответно 1,88 пъти и 1,62 пъти на нормализираната спрямо дозата AUC0-24h и 1,81 пъти и 1,62 пъти на нормализираната спрямо дозата Cmax.
Ако трябва да се използва умерен инхибитор на CYP3A (напр. еритромицин, ципрофлоксацин, дилтиазем, дронедарон, флуконазол, верапамил, апрепитант, иматиниб, сок от грейпфрут, севилски портокали), дозата BRUKINSA трябва да се намали на 160 mg (две капсули) за периода на употреба на инхибитора. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за токсичност и да се следват указанията за корекция на дозата според необходимостта (вж. точка 4.2).
Слаби инхибитори на CYP3A
Симулации в условията на празен стомах предполагат, че слабите инхибитори на CYP3A (напр. циклоспорин и флувоксамин) могат да повишат AUC на занубрутиниб <1,5 пъти. При употреба в комбинация със слаби инхибитори не се налага корекция на дозата. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за токсичност и да се следват указанията за корекция на дозата според необходимостта.
Средства, които могат да понижат плазмените концентрации на занубрутиниб
Съпътстващото приложение на занубрутиниб със силни или умерени индуктори на CYP3A може да понижи плазмените концентрации на занубрутиниб.
Индуктори на CYP3A
Едновременното приложение на многократни дози рифампицин (силен индуктор на CYP3A) намалява Сmax на занубрутиниб с 92% и AUC с 93% при здрави участници. Едновременното приложение на многократни дози рифабутин (умерен индуктор на CYP3A) намалява Cmax
с 48% и AUC с 44% при здрави участници. Съпътстващата употреба на занубрутиниб и силни или умерени индуктори на CYP3A трябва да се избягва (вж. точка 4.2). Слаби индуктори на CYP3A трябва да се използват с повишено внимание по време на лечение с BRUKINSA.
Средства, понижаващи стомашната киселинност
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на занубрутиниб, когато се прилага едновременно със средства, понижаващи стомашната киселинност (инхибитори на протонната помпа, H2-рецепторни антагонисти).
Средства, чиято плазмена концентрация може да се промени от занубрутиниб.
Занубрутиниб е лек индуктор на CYP3A и CYP2C19. Съпътстващото приложение на занубрутиниб може да понижи плазмените концентрации на лекарствени продукти, които са субстрати на тези изоензими.
Субстрати на CYP3A
Едновременното приложение на многократни дози занубрутиниб намалява Сmax на мидазолам (субстрат на CYP3A) с 30% и AUC с 47%. Лекарствените продукти с тесен терапевтичен индекс, метаболизирани чрез CYP3A (напр. алфентанил, циклоспорин, дихидроерготамин, ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), трябва да се използват с повишено внимание, тъй като занубрутиниб може да понижи плазмената експозиция на тези лекарствени продукти.
Субстрати на CYP2С19
Едновременното приложение на многократни дози занубрутиниб намалява Сmax на омепразол (субстрат на CYP2C19) с 20% и AUC с 36%. Лекарствените продукти с тесен терапевтичен индекс, метаболизирани чрез CYP2C19 (напр. S-мефенитоин), трябва да се използват с повишено внимание, тъй като занубрутиниб може да понижи плазмената експозиция на тези лекарствени продукти.
Едновременно приложение със субстрати/инхибитори на транспортери
Едновременното приложение на многократни дози занубрутиниб повишава Сmax на дигоксин (субстрат на P-gp) с 34% и AUC с 11%. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на розувастатин (субстрат на BCRP) при едновременно приложение със занубрутиниб.
Едновременното приложение на перорални субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс (напр. дигоксин) трябва да се извършва с повишено внимание, тъй като занубрутиниб може да повиши техните концентрации.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
Въз основа на находки при животни BRUKINSA може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременни жени (вж. точка 5.3). Жените трябва да избягват забременяване, докато приемат BRUKINSA и до 1 месец след края на лечението. Поради това жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни контрацептивни мерки по време на приема на BRUKINSA и до 1 месец след спиране на лечението. Понастоящем не е известно дали BRUKINSA може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви и поради това жените, използващи хормонални контрацептиви, трябва да добавят бариерен метод. При жени с детероден потенциал се препоръчва тест за бременност преди започване на терапията.
Бременност
BRUKINSA не трябва да се прилага по време на бременност. Липсват данни от употребата на занубрутиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Кърмене
Не е известно дали занубрутиниб или неговите метаболити се екскретират в кърмата и не са провеждани неклинични проучвания. Риск за кърмените деца не може да бъде изключен.
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с BRUKINSA. Фертилитет
Не е наблюдаван ефект върху мъжкия или женския фертилитет при плъхове, но са наблюдавани морфологични аномалии в сперматозоидите и повишена постимплатационна загуба
при 300 mg/kg/ден (вж. точка 5.3).
BRUKINSA не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. При някои пациенти, приемащи BRUKINSA, се съобщава за умора, замайване и астения и това трябва да се има предвид при оценката на способността на пациента за шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Монотерапия със занубрутиниб
Най-често срещаните нежелани реакции (≥ 20%) при монотерапия със занубрутиниб са инфекция на горните дихателни пътища§ (36%), синини§ (32%), кръвоизлив/хематом§ (30%), неутропения§ (30%), мускулно-скелетна болка§ (27%), обрив§ (25%), пневмония§ (24%), диария
(21%) и кашлица§ (21%) (Таблица 3).
Най-честите нежелани реакции степен 3 или по-висока (> 3%) при монотерапия със занубрутиниб са неутропения§ (21%), пневмония§ (14%), хипертония§ (8%), тромбоцитопения§
(6%), анемия (6%) и кръвоизлив/хематом§ (4%).
От 1 550 пациенти, лекувани със занубрутиниб, 4,8% са преустановили лечението поради нежелани реакции. Най-често срещаната нежелана реакция, водеща до преустановяване на лечението, е пневмония§ (2,6%). Нежелана реакция, водеща до намаляване на дозата, е възникнала при 5,0% от пациентите.
Занубрутиниб в комбинация с обинутузумаб
Най-често срещаните нежелани реакции (≥20%) при терапия със занубрутиниб в комбинация с обинутузумаб са тромбоцитопения § (37%), неутропения§ (31%) и умора§ (27%) (Таблица 4).
Най-честите нежелани реакции от степен 3 или по-висока (>3%) при терапия със занубрутиниб в комбинация с обинутузумаб са неутропения § (25%), тромбоцитопения§ (16%), пневмония§ (15%) и анемия (5%).
От 143 пациенти, лекувани със занубрутиниб в комбинация с обинутузумаб, 4,9% са преустановили лечението поради нежелани реакции. Най-често срещаната нежелана реакция, водеща до преустановяване на лечението, е пневмония § (4,2%). Нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата, са възникнали при 7,0% от пациентите.
Понижен брой тромбоцити† (въз основа на лабораторните стойности) се наблюдава при 65% (всички степени) и 12% (степен 3 или 4) от пациентите, получаващи занубрутиниб в комбинация с обинутузумаб, в сравнение с 43% (всички степени) и 11% (степен 3 или 4) при пациенти, получаващи обинутузумаб. Понижен брой тромбоцити от всички степени или степен 3 или 4 са съобщени при 39% и 7,8% от пациентите на монотерапия със занубрутиниб.
Табличен списък на нежеланите реакции
Профилът на безопасност се базира на сборните данни от 1 550 пациенти с В-клетъчни злокачествени заболявания, включително пациенти с хронична лимфоцитна левкемия
(N = 938), макроглобулинемия на Waldenström (N = 249), мантелноклетъчен лимфом (N = 140), маргиналнозонов лимфом (N = 93), фоликуларен лимфом (N = 59) и други видове В-клетъчни злокачествени заболявания (N = 71), лекувани с BRUKINSA в клинични проучвания с медиана на продължителност на експозицията 34,41 месеца.
Профилът на безопасност на занубрутиниб в комбинация с обинутузумаб се базира на данните от проучване ROSEWOOD при 143 пациенти с FL, лекувани с BRUKINSA в комбинация с обинутузумаб, с медиана на продължителност на експозицията 12,35 месеца.
Нежеланите реакции при пациенти, лекувани с BRUKINSA като монотерапия или в комбинация с обинутузумаб за В-клетъчни злокачествени заболявания, са изброени съответно в Таблица 3 и Таблица 4 по системо-органен клас и групиране по честота. Честотата се определя, както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността.
Таблица 3: Нежелани реакции при монотерапия със занубрутиниб, съобщени в клинични проучвания при пациенти с В-клетъчни злокачествени заболявания (n=1550)
| СОК по MedDRA | Термини по MedDRA | Всички степени* (%) | Степен3 или по- висока (%) |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на горните дихателни пътища§ | Много чести (36) | 2 |
| Пневмония§# | Много чести (24) | 14 | |
| Пневмония | Много чести (15) | 8 | |
| Инфекция на долните дихателнипътища | Чести (5) | < 1 | |
| Инфекция на пикочните пътища§ | Много чести (14) | 2 | |
| Бронхит | Чести (4) | < 1 | |
| Реактивация на хепатит В | Нечести (< 1) | < 1 | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропения§ | Много чести (30) | 21 |
| Фебрилна неутропения | Чести (2) | 2 | |
| Тромбоцитопения§ | Много чести (18) | 6 | |
| Анемия§ | Много чести (16) | 6 | |
| Нарушения на нервната система | Замайване§ | Много чести (12) | < 1 |
| Сърдечни нарушения | Предсърдно мъждене итрептене | Чести (5) | 2 |
| Съдови нарушения | Синини§ | Много чести (32) | < 1 |
| Контузия | Много чести (20) | 0 | |
| Петехии | Чести (7) | < 1 | |
| Пурпура | Чести (5) | < 1 | |
| Екхимози | Чести (3) | < 1 | |
| Кръвоизлив/Хематом§# | Много чести (30) | 3 | |
| Хематурия | Много чести (11) | < 1 | |
| Епистаксис | Чести (8) | < 1 | |
| Стомашно-чревен кръвоизлив | Нечести (< 1) | < 1 | |
| Хипертония§ | Много чести (17) | 8 | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Много чести (21) | 2 |
| Запек | Много чести (14) | < 1 | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив§ | Много чести (25) | < 1 |
| Пруритус | Чести (8) | < 1 | |
| Генерализиранексфолиативен дерматит | С неизвестна честота | С неизвестна честота | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Мускулно-скелетна болка§ | Много чести (27) | 2 |
| Артралгия | Много чести (15) | < 1 | |
| Болка в гърба | Много чести (12) | < 1 | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора§ | Много чести (18) | 1 |
| Умора | Много чести (14) | 1 | |
| Астения | Чести (4) | < 1 | |
| Периферен оток | Чести (9) | < 1 | |
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Кашлица§ | Много чести (21) | <1 |
| Нарушения наметаболизма и храненето | Синдром на туморен разпад§# | Нечести (< 1) | < 1 |
| Изследвания† | Понижен брой неутрофил膱 | Много чести (52) | 22 |
| Понижен брой тромбоцит膱 | Много чести (39) | 8 | |
| Понижен хемоглоби톱 | Много чести (26) | 4 |
* Степените са оценени въз основа на Общите терминологични критерии на Националния онкологичен институт за нежелани събития (NCI-CTCAE) версия 4.03.
† Въз основа на лабораторни измервания
± Процентите са въз основа на броя пациенти с оценка на изходно ниво и поне една оценка след изходното ниво.
§ Включва множество термини за нежелани реакции # Включва събития с летален изход.
Таблица 4: Нежелани реакции при терапия със занубрутиниб в комбинация с обинутузумаб, съобщени в проучване ROSEWOOD (BGB-3111-212) при пациенти с фоликуларен лимфом (n=143)
| СОК по MedDRA | Термини по MedDRA | Всички степени* (%) | Степен ≥3 (%) |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на горните дихателни пътища§ | Много чести (14) | <1 |
| Пневмония§# | Много чести (20) | 15 | |
| Пневмония | Много чести (13) | 11 | |
| Инфекция на долните дихателнипътища | Чести (4) | < 1 | |
| Инфекция на пикочните пътища§ | Много чести (10) | 2 | |
| Бронхит | Чести (2) | 0 | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Тромбоцитопения§ | Много чести (37) | 16 |
| Неутропения§ | Много чести (31) | 25 | |
| Анемия§ | Много чести (12) | 5 | |
| Нарушения на нервната система | Замайване§ | Чести (4) | 0 |
| Сърдечни нарушения | Предсърдно мъждене и | Чести (3) | 1 |
| трептене§ | |||
| Съдови нарушения | Кръвоизлив/хематом§ | Много чести (16) | <1 |
| Епистаксис | Чести (5) | 0 | |
| Хематурия | Чести (<1) | 0 | |
| Синини§ | Много чести (15) | 0 | |
| Контузия | Много чести (8) | 0 | |
| Петехии | Чести (6) | 0 | |
| Пурпура | Чести (2) | 0 | |
| Екхимози | Чести (1) | 0 | |
| Хипертония§ | Чести (4) | <1 | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Много чести (19) | 3 |
| Запек | Много чести (13) | 0 | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив§ | Много чести (10) | 0 |
| Пруритус | Чести (7) | 0 | |
| Генерализиран ексфолиативендерматит | С неизвестна честота | С неизвестна честота | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Мускулно-скелетна болка§ | Много чести (27) | 2 |
| Болка в гърба | Много чести (18) | <1 | |
| Артралгия | Много чести (11) | 0 | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора§ | Много чести (27) | 1 |
| Умора | Много чести (15) | 0 | |
| Астения | Чести (12) | < 1 | |
| Периферен оток | Чести (2) | 0 | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица§ | Много чести (13) | 0 |
| Изследвания† | Понижен брой тромбоцит膱 | Много чести (65) | 12 |
| Понижен брой неутрофил膱 | Много чести (48) | 18 | |
| Понижен хемоглоби톱 | Много чести (31) | <1 |
* Нежеланите реакции са оценени въз основа на Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (NCI-CTCAE) версия 5.0.
† Въз основа на лабораторни измервания.
§ Включва множество термини за нежелани реакции # Включва събития с летален изход.
± Процентите са въз основа на броя пациенти с оценка на изходно ниво и поне една оценка след изходното ниво.
Други специални популации
Старческа възраст
От 1 550 пациенти, лекувани с BRUKINSA като монотерапия, 61,3% са били на
възраст 65 години или по-възрастни. Честотата на нежелани събития степен 3 или по-висока е малко по-висока при пациентите в старческа възраст, лекувани със занубрутиниб (69,6% от пациентите на възраст ≥ 65 спрямо 62,7% от пациентите < 65-годишна възраст). Не са наблюдавани клинично значими разлики в безопасността при пациенти на възраст ≥ 65 години и по-млади.
От 143 пациенти, лекувани с BRUKINSA в комбинация с обинутузумаб, 42,0% са били на възраст 65 години или по-възрастни. Честотата на нежелани събития степен 3 или по-висока е малко по-висока при пациентите в старческа възраст, лекувани със занубрутиниб в комбинация с обинутузумаб (70,0% от пациентите на възраст ≥ 65 години спрямо 62,7% от пациентите на възраст под 65 години). Не са наблюдавани клинично значими разлики в безопасността при пациенти на възраст ≥ 65 години и по-млади.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Brukinsa 80 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, инхибитори на тирозинкиназата на Bruton, ATC код: L01EL03.
Механизъм на действие
Занубрутиниб е инхибитор на тирозинкиназата на Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK). Занубрутиниб образува ковалентна връзка с цистеинов остатък в активния участък на BTK, което води до инхибиране на активността на BTK. BTK е сигнална молекула на пътищата на
В-клетъчен рецептор (B-cell receptor, BCR) и на цитокиновите рецептори. BTK сигнализацията в B-клетките води до активиране на пътищата, необходими за пролиферация, движение, хемотаксис и адхезия на B-клетките.
Фармакодинамични ефекти
Заетост на BTK в мононуклеарни клетки от периферна кръв (peripheral blood mononuclear cells
– PBMCs) и биопсия на лимфни възли
Медианата на заетост на BTK в мононуклеарни клетки от периферна кръв в стационарно състояние се поддържа на 100% в продължение на 24 часа при обща дневна доза 320 mg при пациенти с В-клетъчни злокачествени заболявания. Медианата на заетост на BTK в лимфните възли в стационарно състояние е от 94% до 100% след препоръчителната доза.
Ефект върху QT/QTc-интервала и сърдечната електрофизиология
В препоръчителната доза (320 mg веднъж дневно или 160 mg два пъти дневно) не са наблюдавани клинично значими ефекти върху QTc интервала. При единична доза 1,5 пъти максималната препоръчителна доза (480 mg) занубрутиниб не удължава QT интервала до клинично значима степен (т.е. ≥ 10 msec).
Клинична ефикасност и безопасност
Пациенти с макроглобулинемия на Waldenström (WM)
Безопасността и ефикасността на BRUKINSA при WM е оценена в рандомизирано, открито, многоцентрово проучване за сравнение на занубрутиниб и ибрутиниб (Проучване ASPEN, BGB-3111-302) при пациенти, които не са лекувани с инхибитор на BTK. Подходящи за включване са били пациенти на възраст най-малко 18 години, с клинична и категорична хистологична диагноза за рецидивираща/рефрактерна WM или нелекувани по-рано, счетени за неподходящи за стандартни химио-имунотерапевтични схеми от лекуващия лекар. Пациентите е трябвало да отговарят на поне един критерий за лечение съгласно критериите на експертната група от Седмия международен семинар по макроглобулинемия на Waldenström (Seventh International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, IWWM) и да имат измеримо заболяване, определено според серумно ниво на IgM >0,5 g/dl. Пациенти с MYD88 мутация
(MYD88MUT) са били разпределени в Кохорта 1 (N = 201) и рандомизирани 1:1 да получават или занубрутиниб 160 mg два пъти дневно (рамо А), или ибрутиниб 420 mg веднъж дневно (рамо Б)
до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Участници с установен див тип MYD88 (MYD88WT) чрез генно секвениране, (определен като наличен при
приблизително 10% от включените участници), са включени в Кохорта 2 (N = 28) и са получавали занубрутиниб 160 mg два пъти дневно в трето нерандомизирано рамо (рамо С) в проучването.
В Кохорта 1 (MYD88MUT) средната възраст е била 70 години (диапазон от 38 до 90 години), като 71% и 60% от пациентите, лекувани съответно с ибрутиниб и занубрутиниб са били на възраст > 65 години. 33% от пациентите в рамото на занубрутиниб и 22% в рамото на ибрутиниб са били на възраст >75 години. 67% са били мъже, а 91% са били от бялата раса. При влизане в проучването 44% от пациентите в рамото на ибрутиниб и 46% от пациентите в рамото на занубрутиниб са били с висок риск според Международната прогностична точкова система (International Prognostic Scoring System, IPSS). Сто шестдесет и четирима пациенти са имали рецидивиращо или рефрактерно заболяване; медианата на броя на предишните терапии е била 1 (диапазон от 1 до 8).
Първичен измерител на резултата е бил брой на участниците с пълен отговор (Complete Response, CR) или много добър частичен отговор (Very Good Partial Response, VGPR), оценен от Комисия за независима оценка (independent review committee, IRC) с адаптиране на актуализираните критерии за отговор на шестия Международен семинар по макроглобулинемия на Waldenström (IWWM). Вторичните крайни точки за Кохорта 1 са включвали брой на участниците с голям отговор (major response rate, MRR), продължителност на отговора, брой на участниците със CR или VGPR, определени от изследователя, и преживяемост без прогресия (Progression free survival, FPS).
Изследването за превъзходство на първичната крайна точка – брой на участниците с VGPR или CR е наложило изследване в групата за анализ с рецидив/рефрактерно заболяване преди изследване в ITT групата. Медианата на проследяване е била 19,4 месеца. При пациентите с рецидив/рефрактерно заболяване съответно 19,8% и 28,9% са постигнали VGPR или CR в рамената на ибрутиниб и занубрутиниб. Първичната крайна точка за ефикасност не е имала значимост в групата за анализ на пациенти с рецидив/рефрактерно заболяване (2-странна р-стойност = 0,1160). Таблица 5 обобщава отговорите, оценени от IRC, за групата за анализ с рецидив/рефрактерно заболяване и ITT групата. Наблюдават се отговори на занубрутиниб в подгрупите, включително при пациенти с MYD88WT (Кохорта 2), при които е постигнат процент на участниците с VGPR или CR 26,9% и MRR 50%.
Таблица 5: Първичен анализ на отговор на заболяването от Комисия за независима оценка (проучване ASPEN)
| Категория на отговор | Рецидив/Рефрактерно заболяване | ITT | ||
| Ибрутиниб N = 81 | Занубрутиниб N = 83 | Ибрутиниб N = 99 | Занубрутин ибN = 102 | |
| Медиана на времето на проследяване, месеци(диапазон) | 18,79(0,5; 30,0) | 18,73(0,4; 28,7) | 19,38(0,5; 31,1) | 19,47(0,4; 31,2) |
| CR | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| VGPR | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| PR | 49 (60,5) | 41 (49,4) | 58 (58,6) | 50 (49,0) |
| брой на участниците с VGPR или CR, n (%) | 16 (19,8) | 24 (28,49) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| 95% ДИ a | (11,7; 30,1) | (19,5; 39,9) | (12,0; 28,3) | (19,9; 38,2) |
| Разлика в риска (%) б | 10,7 | 10,2 | ||
| 95% ДИ а | (-2,5; 23,9) | (-1,5; 22,0) | ||
| p-стойност в | 0,1160 | |||
| Категория на отговор | Рецидив/Рефрактерно заболяване | ITT | ||
| Ибрутиниб N = 81 | Занубрутиниб N = 83 | Ибрутиниб N = 99 | Занубрутин ибN = 102 | |
| Медиана на времето на проследяване, месеци(диапазон) | 18,79(0,5; 30,0) | 18,73(0,4; 28,7) | 19,38(0,5; 31,1) | 19,47(0,4; 31,2) |
| CR | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| VGPR | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| PR | 49 (60,5) | 41 (49,4) | 58 (58,6) | 50 (49,0) |
| MRR (PR или по-добър), n (%) | 65 (80,2) | 65 (78,3) | 77 (77,8) | 79 (77,5) |
| 95% ДИ a | (69,9; 88,3) | (67,9; 86,6) | (68,3; 85,5) | (68,1; 85,1) |
| Разлика в риска (%) б | -3,5 | -0,5 | ||
| 95% ДИ | (-16,0; 9,0) | (-12,2; 11,1) | ||
| Продължителност на голям отговор | ||||
| Процент безсъбитие, % (95% ДИ a) г18 месеца | 85,6(73,1; 92,6) | 87,0(72,5; 94,1) | 87,9(77,0; 93,8) | 85,2(71,7; 92,6) |
Процентите се основават на N.
a 2-странен 95% доверителен интервал по метода на Clopper-Pearson
б Обща разлика в риска по Mantel-Haenszel с 95 % доверителен интервал, изчислен с помощта на нормално приближение и стандартна грешка на Sato, стратифицирана по факторите на стратификация според IRT (CXCR4 WT и UNK са комбинирани) и възрастова група (≤65 и >65). Ибрутиниб е референтната група.
в Въз основа на CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) тест, стратифициран по фактори на стратификация според IRT (CXCR4 WT и UNK са комбинирани) и възрастова група (≤65 и >65).
г Процентите без събитие са изчислени по метода на Kaplan-Meier с 95% ДИ, изчислен по формулата на Greenwood.
Въз основа на актуализирана дата на заключване на данните процентът на преживяемост без прогресия без събитие според оценката на изследователя е 77,6% спрямо 84,9% на 30-тия месец (ибрутиниб спрямо занубрутиниб), при изчислен общ коефициент на риск
0,734 (95% ДИ: 0,380; 1,415).
Пациенти с маргиналнозонов лимфом (MZL)
Ефикасността на занубрутиниб е оценена в едно открито, многоцентрово проучване фаза 2 с едно рамо, включващо 68 пациенти с MZL, получили поне една предшестваща анти-CD20-базирана терапия (проучване MAGNOLIA, BGB-3111-214). Двадесет и шест (38,2%) пациенти са имали екстранодален MZL, 26 (38,2%) са имали нодален MZL, 12 (17,6%) са имали спленален MZL и при 4 (6%) пациенти подтипът е бил неизвестен. Занубрутиниб е прилаган перорално при доза 160 mg два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Медианата на възрастта на пациентите е била 70 години (диапазон: 37 до 95) и 53% са били мъже. Медианата на времето от първоначалната диагноза е било 61,5 месеца (диапазон: 2,0 до 353,6). Медианата на броя на предшестващите лечения е била 2 (диапазон: 1 до 6), като 27,9% от пациентите са имали 3 или повече линии на системна терапия; 98,5% (n=67) от пациентите са били подложени на предшестваща химиотерапия с ритуксимаб, а 85,3% (n=58) от пациентите са били на предшестваща терапия с алкилиращи средства; на 5,9% от пациентите (n=4) е била правена предшестваща трансплантация на стволови клетки. Шестдесет и три (92,6%) пациенти са имали функционално състояние 0 или 1 по ECOG на изходно ниво.
Двадесет и двама (32,4%) пациенти са имали рефрактерно заболяване при включването им в проучването. Туморният отговор е оценeн по Класификацията на Lugano от 2014 г. и при двете проучвания и първичната крайна точка за ефикасност е била честотата на общ отговор, оценена от Комисия за независима оценка (IRC) (Таблица 6).
Таблица 6: Резултати за ефикасност при пациенти с MZL според Комисия за независима оценка (проучване MAGNOLIA)
| Проучване BGB-3111-214 (N=66)* | |
| ORR (95% ДИ) | 68% (55,6; 79,1) |
| CR | 26% |
| PR | 42% |
| Медиана на DoR в месеци (95% ДИ) | NE (25,0; NE) |
| Честота на DoR без събитияб към24 месеца, % (95% ДИ) | 72,9 (54,4; 84,9) |
| Медиана на проследяване в проучването в месеци (мин., макс.) | 28,04 (1,64; 32,89) |
а Двама пациенти в BGB-3111-214 не са били оценими за ефикасност поради централно потвърдена трансформация на MZL до дифузен B-едроклетъчен лимфом.
б Честотата на отговор без събития е изчислена по метода на Kaplan-Meier с 95% ДИ, изчислен съгласно формулата на Greenwood.
ORR (overall response rate): честота на общ отговор, CR (complete response): пълен отговор, PR (partial response): частичен отговор, DoR (duration of response): продължителност на отговора, ДИ: доверителен интервал, NE (not estimable): не може да бъде оценено
В BGB-3111-214 медианата на времето до отговор е била 2,8 месеца (диапазон: от 1,7 до
11,1 месеца). След времето за проследяване на проучването с медиана 28,04 месеца (диапазон: от 1,64 до 32,89 месеца) медианата на продължителността на отговора (DoR), според оценката на IRC, не е достигната (95% ДИ 25,0 месеца до NE), a за общо 72,9% (95% ДИ от 54,4 до 84,9) от отговорилите е изчислено, че при тях не е имало събития 24 месеца след първоначалния отговор.
Наблюдаваната честота на общ отговор е била сходна при трите различни подтипа MZL (екстранодален, нодален и спленален).
Пациенти с хронична лимфоцитна левкемия (CLL)
Ефикасността на BRUKINSA при пациенти с CLL е оценена в две рандомизирани контролирани изпитвания.
Проучване SEQUOIA (BGB-3111-304): Международно, открито, рандомизирано проучване фаза 3 на занубрутиниб в сравнение с бендамустин плюс ритуксимаб (BR) при пациенти с предходно нелекувана CLL.
Проучване SEQUOIA (BGB-3111-304) е рандомизирано, многоцентрово, открито, активно контролирано изпитване фаза 3 на занубрутиниб като монотерапия и бендамустин в комбинация с ритуксимаб при 479 пациенти с предходно нелекувана CLL без 17p делеция (del(17p)) (рамена A и Б; кохорта 1). Рамо В (кохорта 2) е многоцентрово изпитване с едно рамо на занубрутиниб като монотерапия при 110 пациенти с предходно нелекувана CLL с централно потвърдена del(17p).
И двете кохорти включват пациенти на възраст 65 или повече години, както и пациенти на възраст между 18 и 65 години, които не са подходящи за химиоимунотерапия с флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб (FCR).
Демографските и изходните характеристики като цяло са балансирани между рамо A (занубрутиниб) и рамо Б (BR) на кохорта 1. И в двете рамена средната възраст е 70,0 години, с малко по-висок дял пациенти на ≥ 75 години (26,1%) в рамо А в сравнение с рамо Б (22,3%) и малко по-нисък дял пациенти на възраст 65-75 години (55,2%) в рамо А в сравнение с рамо Б (58,4%). В кохорта 1 92,7% от пациентите са имали на изходно ниво функционален статус по ECOG 0 или 1 (93,7% в рамо А и 91,6% в рамо Б). В кохорта 2 (рамо В, занубрутиниб) 87,3% от пациентите са имали на изходно ниво функционален статус по ECOG 0 или 1.
Демографските и изходните характеристики също като цяло са сходни при сравнение между рамо А (занубрутиниб) в кохорта 1 и рамо В (занубрутиниб) в кохорта 2.
В кохорта 1 рандомизацията е стратифицирана по възраст (< 65 години спрямо ≥ 65 години), стадий по Binet (В спрямо A или Б), мутационен статус за променливия регион на имуноглобулиновата тежка верига (IGHV) (мутирал спрямо немутирал) и географски регион (Северна Америка спрямо Европа, спрямо Азиатско-тихоокеанския регион). Рандомизирани са 479 пациенти (анализирана intent to treat [ITT] група), 241 на непрекъсната монотерапия със занубрутиниб и 238 на 6 цикъла на терапия с бендамустин и ритуксимаб (BR).
В кохорта 1 пациентите в рамо А на занубрутиниб са получавали 160 mg два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. В рамо Б пациентите са получавали бендамустин в доза от 90 mg/m2/ден през първите 2 дни от всеки цикъл в продължение на
6 цикъла и ритуксимаб в доза 375 mg/m2 за цикъл 1 и в доза 500 mg/ m2 за цикли 2 до 6. Всеки цикъл на лечение е продължавал приблизително 28 дни. В кохорта 2 (рамо В) пациентите са получавали занубрутиниб 160 mg два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
За кохорта 1 първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (PFS), оценена от независима централна комисия за преглед (IRC). Вторичните крайни точки включват честотата на общ отговор въз основа на оценка от IRC.
В кохорта 1 медианата на продължителността на проследяване за PFS е 25,0 месеца (диапазон: от 0,0 до 41,4). Процентът на PFS след 24 месеца е 85,5% (95% ДИ: 80,1; 89,6) за занубрутиниб
и 69,5% (95% ДИ: 62,4; 75,5) за BR. В кохорта 2 медианата на продължителността на проследяване за PFS е 27,9 месеца (диапазон: 1,0 до 38,8), а процентът на PFS след 24 месеца е 88,9% (95% ДИ: 81,3; 93,6). ORR, оценена от IRC в кохорта 2, е 90,0% (95% ДИ: 82,8; 94,9).
Медианата на времето до частичен отговор или по-висок, оценено от IRC, е 2,89 месеца (диапазон: 1,8; 14,2) и 2,86 месеца (диапазон: 1,9; 13,9) в групата на занубрутиниб съответно в
кохорта 1 и кохорта 2.
Резултатите за ефикасност за кохорта 1 са представени в Таблица 7. Кривите на Kaplan-Meier за PFS за двете рамена в кохорта 1 са показани на Фигура 1.
Таблица 7: Резултати за ефикасност в проучване SEQUOIA
| Кохорта 1* Пациенти без Del(17p) | ||
| Крайна точка | Занубрутиниб(N=241) | Бендамустин + ритуксимаб (N=238) |
| Преживяемост без прогресия† | ||
| Брой събития, n (%) | 36 (14,9) | 71 (29,8) |
| Прогресия на заболяването, n (%) | 27 (11,2) | 59 (24,8) |
| Смърт, n (%) | 9 (3,7) | 12 (5,0) |
| Медиана (95% ДИ), месеци a | NE (NE, NE) | 33,7 (28,1; NE) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) б | 0,42 (0,28; 0,63) | |
| P-стойност в | < 0,0001 | |
| Честота на общ отговор† % (95% ДИ) | 94,6%(91,0; 97,1) | 85,3%(80,1; 89,5) |
Честота на общ отговор: CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: пълен отговор, CRi: пълен отговор с непълно хематопоетично възстановяване, nPR: нодуларен частичен отговор, PR: частичен отговор, PR-L: частичен отговор с лимфоцитом, ДИ: доверителен интервал, NE: не подлежи на оценяване, медианата на времето на проследяване за PFS е 25,0 месеца
(95% ДИ: 24,6; 25,2).
* анализирана ITT група
† Оценено от независима централна комисия за преглед а Въз основа на оценка по Kaplan-Meier
б Въз основа на стратифициран регресионен модел на Cox с бендамустин + ритуксимаб като референтна група в Въз основа на стратифициран log-rank тест
При актуализирания ad hoc анализ с медиана на проследяване 33,5 месеца за PFS, оценената от изследователя PFS остава в съответствие с първичния анализ с коефициент на риск (HR) 0,33 (95% ДИ: 0,22 до 0,48, дескриптивна P-стойност < 0,0001) в рамото на занубрутиниб спрямо рамото на BR. Медианата на PFS не е достигната при рамото на занубрутиниб и е 39,2 месеца за рамото на BR. 36 месеца след рандомизацията 83,6 % от пациентите, лекувани със занубрутиниб, и 55,1 % от пациентите с BR са оценени като „без прогресия“ и живи. При медиана на проследяването 35,8 месеца не е достигната медиана на общата преживяемост (ОП) и за двете рамена; оценката на 36-месечната ОП е съответно 90,9% (95% ДИ: 86,3 до 94,0) в рамото на занубрутиниб и 89,5% (95% ДИ: 84,2 до 93,1) в рамото на BR.
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier на PFS, оценена от IRC, в проучване SEQUOIA кохорта 1 (ITT популация)
Проучване ALPINE (BGB-3111-305): Рандомизирано проучване фаза 3 на занубрутиниб в сравнение с ибрутиниб при пациенти с рецидивираща/рефрактерна (R/R) CLL
Проучване ALPINE (BGB-3111-305) е рандомизирано, многоцентрово, отворено, активно контролирано изпиване фаза 3. В него са включени 652 пациенти с рецидивираща или рефрактерна CLL след поне една предходна системна терапия. Пациентите са рандомизирани или на занубрутиниб 160 mg перорално два пъти дневно, или на ибрутиниб 420 mg перорално веднъж дневно, непрекъснато до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Рандомизацията е стратифицирана по възраст (< 65 години спрямо ≥ 65 години), географски регион (Китай спрямо страните извън Китай), рефрактерен статус (да или не) и del(17p)/TP53 мутационен статус (наличен или липсващ).
Изходните демографски данни и характеристики на заболяването като цяло са балансирани между терапевтичните рамена в анализираната ITT група и при първите 415 рандомизирани пациенти.
В анализираната ITT група медианата на възрастта е 67,0 години в рамото на занубрутиниб и 68,0 години в рамото на ибрутиниб. По-голямата част от пациентите и в двете рамена са имали функционален статус по ECOG 0 или 1 (97,9% в рамото на занубрутиниб; 96,0% в рамото на
ибрутиниб). Подобни демографски данни и характеристики на изходно ниво са наблюдавани при първите 415 рандомизирани пациенти. Медианата на броя предишни линии на системна терапия е 1,0 в рамото на занубрутиниб (диапазон от 1 до 6) и 1,0 в рамото на ибрутиниб (диапазон от 1 до 8) както в анализираната ITT група, така и при първите 415 рандомизирани пациенти.
Пациенти, лекувани преди това с инхибитор на BTK, са изключени от проучване 305 и има ограничени данни за занубрутиниб след предходно лечение с инхибитор на BCL 2.
От общо 652 пациенти 327 са били рандомизирани на монотерапия със занубрутиниб, 325 на монотерапия с ибрутиниб. Оценката на ефикасността се основава на предварително определен междинен анализ на първите 415 рандомизирани пациенти от ITT популацията. От тях 207 са рандомизирани на монотерапия със занубрутиниб, 208 на монотерапия с ибрутиниб.
Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 8.
Първичната крайна точка е честотата на общо отговор (ORR, определена като частичен отговор или по-добро).
При предварително определения междинен анализ на ORR за първите 415 рандомизирани пациенти, занубрутиниб демонстрира неинфериорност (1-странно p < 0,0001) и превъзходство (2-странно p = 0,0006) спрямо ибрутиниб по отношение на определената от протокола първична крайна точка ORR, оценена от изследователя. Отговорът, определен от IRC, също показва неинфериорност на занубрутиниб спрямо ибрутиниб (едностранно p < 0,0001). При окончателния анализ на ORR, ORR, оценена от изследователя, продължава да бъде по-висока (79,5% спрямо 71,1%) в рамото на занубрутиниб в сравнение с рамото на ибрутиниб (описателно р = 0,0133); ORR, определена от IRC, също е значително по-висока в рамото на занубрутиниб в сравнение с рамото на ибрутиниб, демонстрирайки превъзходство (съответно 80,4% спрямо 72,9%; двустранно p = 0,0264).
Таблица 8: Резултати за ефикасност в проучване ALPINE (предварително определен междинен анализ на първите 415 рандомизирани пациенти) от изследовател (определена по протокол първична крайна точка) и оценка от IRC
| Оценка от изследователя(определена по протокол първична крайна точка) | Оценка от IRC | |||
| Крайна точка | Занубрутиниб(N=207) | Ибрутиниб(N=208) | Занубрутиниб(N=207) | Ибрутиниб(N=208) |
| Честота на общ отговор§ n (%) | 162 (78,3) | 130 (62,5) | 158 (76,3) | 134 (64,4) |
| (95% ДИ) | (72,0; 83,7) | (55,5; 69,1) | (69,9; 81,9) | (57,5, 70,9) |
| Коефициент на отговор а(95% ДИ) | 1,25 (1,10; 1,41) | 1,17 (1,04; 1,33) | ||
| неинфериорностб | 1-странна p-стойност < 0,0001 | 1-странна p-стойност < 0,0001 | ||
| Превъзходство в | 2-странна p-стойност 0,0006 | 2-странна p-стойност 0,0121 | ||
| Продължителност на отговора г:Честота на липса на събития за 12 месеца% (95% ДИ) | 89,8(78,1; 95,4) | 77,9(64,7; 86,7) | 90,3(82,3; 94,8) | 78,0(66,1; 86,2) |
Честота на общ отговор: CR+CRi+nPR+PR, CR: пълен отговор, CRi: пълен отговор с непълно хематопоетично възстановяване, nPR: нодуларен частичен отговор, PR: частичен отговор, ДИ: доверителен интервал
Медианата на продължителност на отговора, оценена от изследователя, не е достигната в рамото на занубрутиниб при окончателния анализ, медианата на времето на проследяване на проучването е 15,31 месеца (диапазон: 0,1; 23,1) в рамото на занубрутиниб и 15,43 месеца (диапазон: 0,1; 26,0) в рамото на ибрутиниб.
§ Проверката на хипотезата за неинфериорностна ORR при междинния анализ се основава на първите 415 рандомизирани пациенти само при едностранно ниво на значимост 0,005.
а Коефициент на отговор: изчислената честота на общ отговор в рамото на занубрутиниб, разделено на тази в рамото на ибрутиниб.
б Стратифициран тест спрямо коефициент на нулев отговор 0,8558.
в Стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel.
г Оценка по Kaplan-Meier.
Медианата на времето до отговор, оценено от изследователя при междинния анализ на ORR за първите 415 рандомизирани пациенти, е 5,59 месеца (диапазон: 2,7; 14,1) в рамото на занубрутиниб и 5,65 месеца (диапазон: 2,8; 16,7) в рамото на ибрутиниб. Резултатите, оценени от IRC, съответстват (5,55 месеца спрямо 5,63 месеца съответно в рамената на занубрутиниб и ибрутиниб). При окончателния анализ на ORR за всичките 652 рандомизирани пациенти медианата на времето до отговор остава непроменена (5,59 месеца спрямо 5,65 месеца, оценено от изследователя, и 5,52 месеца спрямо 5,62 месеца, оценено от IRC, съответно в рамената на занубрутиниб и ибрутиниб).
При пациенти с del(17p) мутация при първите 415 рандомизирани пациенти ORR, оценена от изследователя, е 83,3% (95% ДИ 62,5; 95,3; 20 от 24 пациенти) в рамото на занубрутиниб и
53,8% (95% ДИ 33,4; 73,4 ; 14 от 26 пациенти) в рамото на ибрутиниб. Въз основа на оценката
от IRC ORR е 79,2% (95% ДИ 57,8; 92,9; 19 от 24 пациенти) в рамото на занубрутиниб и 61,5%
(95% ДИ 40,6; 79,8; 16 от 26 пациенти) в рамото на ибрутиниб. При окончателния анализ на ORR при всички 652 рандомизирани пациенти, ORR, оценена от изследователя, е 86,7% (95% ДИ 73,2; 94,9; 39 от 45 пациенти с del(17p) мутация) в рамото на занубрутиниб и 56,0% (95% ДИ 41,3; 70,0; 28 от 50 пациенти с del(17p) мутация) в рамото на ибрутиниб. Въз основа на оценката от IRC ORR е 86,7% (95% ДИ 73,2; 94,9; 39 от 45 пациенти с del(17p) мутация) в
рамото на занубрутиниб и 64,0% (95% ДИ 49,2; 77,1; 32 от 50 пациенти с del (17p) мутация) в рамото на ибрутиниб.
Общо 652 пациенти са включени към предварително посоченото време за окончателен анализ на PFS (дата на заключване на данните 8 август 2022 г.). Медианата на времето на проследяване на PFS е 28,1 месеца според оценката на изследователя и 30,7 месеца според оценката на IRC. Занубрутиниб демонстрира превъзходство спрямо ибрутиниб по отношение на PFS според оценката на изследователя и IRC. Резултатите за ефикасност по отношение на PFS са представени в Таблица 9, а графика по Kaplan-Meier на PFS според оценката на IRC е представена във Фигура 2.
Таблица 9: Резултати за ефикасност при проучване ALPINE (предварително определен окончателен анализ на PFS при всички 652 рандомизирани пациенти) според оценката на изследователя и IRC (дата на заключване на данните 8 август 2022 г.)
| Крайна точка | Оценка от изследователя | Независима оценка* | ||
| Занубрутиниб (N=327) | Ибрутиниб (N=325) | Занубрутиниб (N=327) | Ибрутиниб (N=325) | |
| Преживяемост без прогресия | ||||
| Събития, n (%) | 87 (26,6) | 118 (36,3) | 88 (26,9) | 120 (36,9) |
| Коефициент на рискa (95% ДИ) | 0,65 (0,49; 0,86) | 0,65 (0,49; 0,86) | ||
| 2-странна p-стойностб | 0,0024 | 0,0024 | ||
* От независима централна комисия за преглед.
a Въз основа на стратифициран регресионен модел на Cox с ибрутиниб като референтна група.
б Въз основа на стратифициран log-rank тест.
Брой участници, изложени на риск
Занубрутиниб Ибрутиниб
Месеци от рандомизацията
Занубрутиниб Ибрутиниб Цензурирано
Вероятност за преживяемост без прогресия
Фигура 2: Графика по Kaplan-Meier на преживяемостта без прогресия от независим централен преглед (дата на заключване на данните 8 август 2022 г.)
При пациенти с мутация del(17p)/TP53 коефициентът на риска за преживяемостта без прогресия според оценката на изследователя е 0,53 (95% ДИ 0,31; 0,88). Въз основа на независимия преглед, коефициентът на риска е 0,52 (95% ДИ 0,30; 0,88) (Фигура 3).
Брой участници, изложени на риск
Занубрутиниб Ибрутиниб
Месеци от рандомизацията
Занубрутиниб Ибрутиниб Цензурирано
Вероятност за преживяемост без прогресия
Фигура 3: Графика по Kaplan-Meier на преживяемостта без прогресия от независим централен преглед при пациенти с Del 17P или TP53 (ITT) (дата на заключване 8 август 2022 г.)
При изчислена медиана на проследяване 32,8 месеца медианата на общата преживяемост не е достигната в нито едно от рамената, като 17% от пациентите са преживели събитие.
Пациенти с фоликуларен лимфом (FL)
Ефикасността на занубрутиниб в комбинация с обинутузумаб спрямо монотерапия с обинутузумаб е оценена в проучване ROSEWOOD (BGB-3111-212) – рандомизирано, открито,
многоцентрово проучване фаза 2. Включени са общо 217 пациенти с рецидивиращ (дефиниран като прогресия на заболяването след провеждането на последната терапия) или рефрактерен (дефиниран като неуспех за постигане на CR или PR след последната терапия) фоликуларен лимфом (FL) степен 1-3а, които са получавали преди поне две предшестващи системни терапии, включително анти-CD20 антитяло и подходяща комбинирана терапия, базирана на алкилиращо средство. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 на занубрутиниб
160 mg перорално два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, в комбинация с обинутузумаб 1 000 mg интравенозно (рамо А) или обинутузумаб самостоятелно (рамо Б). Обинутузумаб се прилага в ден 1, 8 и 15 от първия цикъл, след което в ден 1 от цикли 2-6. Всеки цикъл трае 28 дни. Пациентите имат възможност да получат поддържаща терапия с обинутузумаб, по една инфузия през цикъл, максимум 20 дози.
На пациентите, рандомизирани в рамото на лечение с обинутузумаб, е разрешено да преминат на комбинация от занубрутиниб плюс обинутузумаб при прогресия на заболяването или липса на отговор (стабилно заболяване е дефинирано като най-добър отговор) след 12 цикъла.
Рандомизацията е стратифицирана по брой предшестващи линии на терапия (2 до 3 спрямо >3), рефрактерност към ритуксимаб (да спрямо не) и географски регион (Китай спрямо други държави/региони).
Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходно ниво при 217-те рандомизирани пациенти са като цяло балансирани между рамото на комбинация със занубрутиниб и рамото на монотерапия с обинутузумаб. Медианата на възрастта е 64 години (диапазон: от 31 до 88), 49,8% са мъже, а 64,1% са от бялата раса. Повечето (97,2%) от пациентите са с функционален статус по ECOG 0 или 1 на изходно ниво.
При скрининга повечето пациенти са в стадий III или IV по Ann Arbor (179 пациенти [82,5%]). Осемдесет и осем пациенти (40,6%) имат голям болестен товар (дефиниран като >1 таргетна лезия на изходно ниво с диаметър > 5 cm). Сто двадесет и трима пациенти (56,7%) отговарят на критериите на Групата за изучаване на фоликуларен лимфом (Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaire, GELF).
Медианата на броя на предшестващите противоракови терапии е 3 линии (диапазон: от 2 до 11 линии). Всичките 217 пациенти са получили > 2 предшестващи линии на терапия, които включват терапия с ритуксимаб (като монотерапия или в комбинация с химиотерапия), а 59 от 217-те пациенти (27,25) са получили >3 предшестващи линии на терапия. От 217-те пациенти 114 (52,5%) са рефрактерни на ритуксимаб (дефинирано като липса на отговор или прогресия по време на предходна схема, съдържаща ритуксимаб [монотерапия или в комбинация с химиотерапия] или прогресия в рамките на 6 месеца след последната доза ритуксимаб, в условията на индукционно или поддържащо лечение). Дванадесет (5,5%) пациенти са получавали преди обинутузумаб.
От общо 217 пациенти 145 са рандомизирани в рамото на комбинация със занубрутиниб, а 72 са рандомизирани в рамото на монотерапия с обинутузумаб. Медианата на периода на проследяване е показана в Таблица 10. Медианата на продължителността на експозицията на занубрутиниб е 12,4 месеца датата на заключване на данните 31 декември 2024 г.
От 72 пациенти, рандомизирани в рамото на монотерапия с обинутузумаб, 36 са преминали към комбинираната терапия.
Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на общ отговор (дефинирана като частичен отговор или пълен отговор), определена от независима централна комисия за преглед, която използва класификацията на Лугано за неходжкинов лимфом (non-Hodgkin lymphoma, NHL).
Основните вторични крайни точки включват продължителност на отговора (DOR), преживяемост без прогресия (PFS) и обща преживяемост (OS). Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 10 и Фигура 4.
Таблица 10: Резултати за ефикасност според независимата централна комисия за преглед (ITT) (проучване ROSEWOOD)
| Занубрутиниб + Обинутузумаб (N=145)n (%) | Обинутузумаб (N=72)n (%) | Занубрутиниб + Обинутузумаб (N=145)n (%) | Обинутузумаб (N=72)n (%) | |
| Дата на заключване на данните | 31 декември 2024 г. | 25 юни 2022 г. | ||
| Медиана на времето запроследяване (месеци) | 36,83 | 31,52 | 20,21 | 20,40 |
| Честота на общ отговор, n (%)(95% ДИa) | 102 (70,3)(62,2; 77,6) | 32 (44,4)(32,7; 56,6) | 100 (69,0)(60,8; 76,4) | 33 (45,8)(34,0; 58,0) |
| P-стойностб | 0,0003 | 0,0012 | ||
| CR | 61 (42,1) | 14 (19,4) | 57 (39,3) | 14 (19,4) |
| PR | 41 (28,3) | 18 (25,0) | 43 (29,7) | 19 (26,4) |
| Продължителност на отговора (месеци) | ||||
| Медиана (95% ДИ)в | 32,9 (19,6; 43,1) | 14,0 (9,2;26,5) | NE (25,3; NE) | 14,0 (9,2;25,1) |
| Преживяемост без прогресия (месеци) | ||||
| Медиана (95% ДИ)c | 22,1 (16,1; 34,0) | 10,3 (6,5;13,8) | 28,0 (16,1; NE) | 10,4 (6,5;13,8) |
Честота на общ отговор: CR + PR, CR: пълен отговор, PR: частичен отговор
a Изчислено по метода на Clopper-Pearson.
б Метод на Cochran-Mantel-Haenszel, стратификация по статус на рефрактерност към ритуксимаб, брой на предшестващите линии на терапия и географски регион, според IRT.
в Медианите са изчислени по метода на Kaplan-Meier; 95% ДИ са изчислени по метода на Brookmeyer и Crowley. г Честотите на DOR са изчислени по метода на Kaplan-Meier; 95% ДИ са изчислени по формулата на Greenwood. DOR не е контролирана за грешка тип I, а ДИ са номинални по своето естество.
Фигура 4: Графика по Kaplan-Meier на преживяемост без прогресия според независимата централна комисия за преглед (ITT)
Рамо A, Занубрутиниб + обинутузумаб; Рамо Б, Обинутузумаб
Обща преживяемост
Към 31 декември 2024 г., 51 (35,2%) пациенти в рамото на комбинирана терапия и 33 (45,8%) – в рамото на монотерапия с обинутузумаб са починали. На 18 месеца честотата на общ отговор е 84,1% (95% ДИ: 76,6; 89,3) в рамото на комбинирана терапия и 71,5% (95% ДИ: 59,0; 80,8) в рамото на монотерапия с обинутузумаб. Анализът на общата преживяемост може да бъде повлиян от преминаването на 36 пациенти (50,0%) от рамото на монотерапия с обинутузумаб в рамото на комбинирана терапия.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с BRUKINSA във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на лимфоплазмен лимфом и за лечение на зрели В-клетъчни неоплазми (вж.
точка 4,2 за информация относно употреба в педиатрията).
Максималната плазмена концентрация (Cmax) и площта под кривата плазмена концентрация/време (AUC) на занубрутиниб се увеличават пропорционално в дозовия диапазон от 40 mg до 320 mg (0,13 до 1 път препоръчителната обща дневна доза). Наблюдавано е ограничено системно кумулиране на занубрутиниб след многократно приложение в течение на една седмица.
Средната геометрична стойност (%CV) на AUC на занубрутиниб в стационарно състояние при общата дневна доза е 2 099 (42%) ng·h/ml след 160 mg два пъти дневно и 1 917 (59%) ng·h/ml след 320 mg веднъж дневно. Средната геометрична стойност (%CV) на Cmax на занубрутиниб в стационарно състояние е 299 (56%) ng/ml след 160 mg два пъти дневно и 533 (55%) ng/ml
след 320 mg веднъж дневно. Абсорбция
Медианата на tmax на занубрутиниб е 2 часа. Не са наблюдавани клинично значими разлики в AUC или Cmax след прием на храна с високо съдържание на мазнини (приблизително
1 000 калории с 50% от общото съдържание на калории от мазнини) при здрави индивиди. Разпределение
Геометричната средна стойност (%CV) на привидния обем на разпределение на занубрутиниб в стационарно състояние по време на терминалната фаза (Vz/F) е 522 l (71%). Свързването на занубрутиниб с плазмените протеини е приблизително 94%, а съотношението кръв-плазма
е 0,7-0,8.
Метаболизъм
Занубрутиниб се метаболизира предимно чрез цитохром P450 (CYP)3A. Елиминиране
Средният полуживот (t½) на занубрутиниб е приблизително 2 до 4 часа след единична перорална доза занубрутиниб 160 mg или 320 mg. Средният геометричен (%CV) привиден перорален клирънс (CL/F) на занубрутиниб по време на терминалната фаза е 128 (61%) l/h. След единична радиоизотопно маркирана доза занубрутиниб 320 mg при здрави индивиди, приблизително 87% от дозата се открива във фецес (38% непроменено вещество) и 8% в урината (по-малко от 1% непроменено вещество).
Специални популации
Старческа възраст
Възрастта (19 до 90 години; средна възраст 65±12,5) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на занубрутиниб въз основа на популационен ФК анализ (N = 1 291).
Пол
Полът (872 мъже и 419 жени) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на занубрутиниб въз основа на популационен ФК анализ.
Раса
Расата (964 бели, 237 азиатци, 30 чернокожи и 25 категоризирани като други) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на занубрутиниб въз основа на популационен ФК анализ.
Телесно тегло
Телесното тегло (36 до 149 kg, средно тегло 76.5±16,9) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на занубрутиниб въз основа на популационен ФК анализ (N = 1 291).
Бъбречно увреждане
Занубрутиниб се елиминира в минимална степен чрез бъбреците.. Въз основа на популационен ФК анализ леката и умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl]
≥30 ml/min, оценено по уравнението на Cockcroft-Gault), не влияе върху експозицията на занубрутиниб. Анализът се основава на 362 пациенти с нормална бъбречна функция, 523 с лека степен на бъбречно увреждане, 303 с умерена степен на бъбречно увреждане, 11 с тежка степен на бъбречно увреждане и един с терминален стадий на бъбречна болест. Ефектът на тежкото бъбречно увреждане (CrCl<30 ml/min) и диализата върху фармакокинетиката на занубрутиниб не е известен.
Чернодробно увреждане
Общата AUC на занубрутиниб се увеличава с 11% при лица с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh), с 21% при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) и с 60% при лица с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. AUC на несвързания занубрутиниб се увеличава с 23% при лека степен на леко чернодробно увреждане (Клас А по Child-Pugh), с 43% при лица с умерена степен на чернодробно увреждане (Клас В по Child-Pugh) и със 194% при лица с тежка степен на чернодробно увреждане (Клас C по Child-Pugh) в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Наблюдава се значителна корелация между скора по Child-Pugh, серумния албумин на изходно ниво, серумния билирубин на изходно ниво и протромбиновото време на изходно ниво с AUC на несвързания занубрутиниб.
In vitro проучвания
CYP ензими
Занубрутиниб е слаб индуктор на CYP2B5 и CYP2C8. Занубрутиниб не е индуктор на CYP1A2.
Едновременно приложение със субстрати/инхибитори на транспортери
Занубрутиниб вероятно е субстрат на P-gp. Занубрутиниб не е субстрат или инхибитор на OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 или OATP1B3.
Фармакодинамични взаимодействия
In vitro проучване показва слаб потенциал за фармакодинамично взаимодействие между занубрутиниб и ритуксимаб и малка вероятност занубрутиниб да повлияе на ефекта на анти-CD20 антитяло-индуцирана антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC).
In vitro, ex vivo проучвания и проучвания при животни показват, че занубрутиниб няма или има минимален ефект върху активирането на тромбоцитите, гликопротеиновата експресия и образуването на тромби.
Фармацевтични данни - Brukinsa 80 mg
Капсулно съдържимо
Микрокристална целулоза
Кроскармелоза натрий Натриев лаурилсулфат (E487)
Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат
Състав на капсулата
Желатин
Титанов диоксид (Е171) Печатно мастило
Шеллак (E904)
Железен оксид, черен (E172) Пропиленгликол (E1520)
HDPE бутилка със защитена от деца полипропиленова запушалка. Всяка картонена опаковка съдържа една бутилка със 120 твърди капсули.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C88.0: Макроглобулинемия на Waldenstrom,
C91.1: Хронична лимфоцитна левкемия