Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Trydonis 88 µg / 5 µg / 9 µg
Поддържащо лечение при възрастни пациенти с умерена до тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), при които не се постига достатъчен терапевтичен контрол с комбинация от инхалаторен кортикостероид и дългодействащ бета2-агонист или комбинация от дългодействащ бета2-агонист и дългодействащ мускаринов антагонист (за ефекти върху контрола на симптомите и профилактика на обостряния вижте точка 5.1).
Дозировка
Препоръчителната доза е две инхалации два пъти дневно. Максималната доза е две инхалации два пъти дневно.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (65 години и повече).
Бъбречно увреждане
Trydonis може да се използва при препоръчителната доза при пациенти с лек а степен (скорост на гломерулна филтрация [glomerular filtration rate, GFR] ≥50 до <80 ml/min/1,73 m2) до умерена степен (GFR ≥30 до <50 ml/min/1,73 m2) на бъбречно увреждане. Употребата при пациенти с тежка степен (GFR <30 ml/min/1,73 m2) на бъбречно увреждане или терминална бъбречна
недостатъчност (GFR <15 ml/min/1,73 m2), налагащи диализа, особено ако са свързани със значително намаление на телесното тегло, трябва да се обмисля само ако очакваната полза надхвърля потенциалния риск (вж. точкa4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Няма съответни данни от употребата на Trydonis при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (класифицирано като клас С по Child-Pugh) и лекарственият продукт трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж. точкa 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Trydonis в педиатричната популация (под 18-годишна възраст) за показанието хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ).
Начин на приложение
За инхалаторно приложение.
Инхалаторът се активира чрез дишане. За да се гарантира правилното приложение на лекарствения продукт, на пациента трябва да бъде показано как правилно да използва инхалатора от лекар или друг медицински специалист, който трябва също така редовно да проверява адекватността на инхалаторната техника на пациента (вж. „Указания за употреба“ по-долу).
Пациентът трябва да бъде посъветван да прочете внимателно листовката и да следва указанията за употреба, дадени в нея.
След всяка инхалация пациентът трябва да изплакне устата си или да направи гаргара с вода, без да я поглъща, или да си измие зъбите (вж. точкa 4.4).
Указания за употреба
Капак
Въздушен клапан
Мундщук
Прозорче на дозовия брояч
Информирайте пациента, кагато ще използва нов инхалатор
-
Ако торбичката не е запечатана или е повредена, или ако инхалаторът изглежда счупен или повреден, пациентът трябва да го върне на фармацевта, от който го е получил, и да вземе нов.
-
Пациентът трябва да запише датата на отваряне на торбичката върху етикета на кутията.
-
Прозорчето на дозовия брояч трябва да показва “120”. Ако показаният брой е по-малък от “120”, пациентът трябва да върне инхалатора на фармацевта, от който го е получил, и да вземе нов.
Използване на инхалатора
Пациентът трябва да е прав или седнал в изправено положение, когато вдишва от инхалатора. Трябва да се спазват стъпките по-долу.
-
Пациентът трябва държат инхалатора изправен, да проверят броя на дозите (всяко число между „1“ и „120“ показва, че има останали дози) и да отворят капака до край.
-
Пациентът трябва да издиша бавно и дълбоко, колкото е възможно, за да изпразн белите си дробове.
-
Пациентът трябва да постави устните си около мундщука, без да закрива или да вдишва през въздушния клапан.
-
Пациентът трябва да вдиша силно и дълбоко през устата. Той/тя може да забележи вкус или да чуи или да усети щракване, когато приема дозата.
-
След това пациентът трябва да извади инхалатора от устата, да задържи дишането си, колкото е възможно (5-10 секунди), и след това бавно да издиша. Пациентът не трябва да издишва в инхалатора.
-
След употреба пациентът трябва да върне инхалатора в изправено положение, да затвори напълно капака и да провери дозовия брояч, за да се увери, че е отброена една доза.
-
Ако трябва да се приеме още една доза, пациентът трябва да повтори стъпки 1-6.
ЗАБЕЛЕЖКА: Броят на инхалациите, който се показва в прозорчето върху корпуса, не намалява при затваряне на капака, ако пациентът не е вдишал през инхалатора. Пациентът трябва да бъде инструктиран да отваря капака на инхалатора само при необходимост. В случай че пациентът е отворил инхалатора, но не е вдишал и капакът е затворен, дозата се придвижва обратно в резервоара с прах в инхлатора; следващата доза може да бъде инхалирана безопасно.
Почистване
Обикновено не е необходимо редовно почистване на инхалатора. Пациентът може да почиства инхалатора след употреба със суха кърпа или салфетка, но не с вода или други течности.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Не е предназначен за употреба при остри епизоди
Този лекарствен продукт не е показан за лечение на остри епизоди на бронхоспазъм или за лечение на обостряне на заболяването (т.е. като спасителна терапия).
Свръхчувствителност
Има съобщения за незабавни реакции на свръхчувствителност след приложение. Ако възникнат симптоми, показващи алергични реакции, по-специално ангиоедем (включително затруднено дишане или преглъщане, подуване на езика, устните и лицето), уртикария или кожен обрив, лечението трябва веднага да се прекрати и да се назначи алтернативна терапия.
Парадоксален бронхоспазъм
Може да се получи парадоксален бронхоспазъм със засилване на хриповете и задуха непосредствено след прилагане. Той трябва да се лекува веднага с бързодействащ инхалаторен бронходилататор (облекчаващо средство). Лечението трябва веднага да се прекрати, пациентът да се оцени и да се назначи алтернативна терапия, ако е необходимо.
Влошаване на заболяването
Препоръчително е лечението да не се спира рязко. Ако пациентите считат лечението за неефективно, те трябва да продължат лечението, но трябва да се потърси медицинска помощ. Повишаващата се употреба на облекчаващи бронходилататори показва влошаване на основното заболяване и налага преоценка на терапията. Внезапното или прогресивно влошаване на симптомите е потенциално животозастрашаващо и пациентът трябва да бъде подложен на спешна медицинска оценка.
Сърдечносъдови ефекти
Поради наличието на дългодействащи бета2-агонисти и дългодействащи мускаринови антагонисти, Trydonis трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечни аритмии, особено атриовентрикуларен блок трета степен и тахиаритмии (ускорен и/или неправилен сърдечен ритъм, включително предсърдно мъждене), идиопатична субвалвуларна аортна стеноза, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, тежко сърдечно заболяване (по-специално остър инфаркт на миокарда, исхемична болест на сърцето, застойна сърдечна недостатъчност), оклузивни съдови заболявания (по-специално артериосклероза), артериална хипертония и аневризма.
Трябва да се внимава и при лечение на пациенти с известно удължаване на QTc интервала (QTc >450 милисекунди за мъже или >470 милисекунди за жени) или съмнение за такова, вродено или индуцирано от лекарствени продукти. Пациенти, диагностицирани с описаните сърдечносъдови заболявания, са били изключени от клинични проучвания с Trydonis.
Ако се планира анестезия с халогенирани анестетици, трябва да се гарантира, че Trydonis няма да се прилага най-малко 12 часа преди началото на анестезията, тъй като има риск от сърдечни аритмии.
Повишено внимание е необходимо и когато се лекуват пациенти с тиреотоксикоза, захарен диабет, феохромоцитом и нелекувана хипокалиемия.
Пневмония при пациенти с ХОББ
Наблюдавано е повишение на честотата на пневмония, включително пневмония, изискваща хоспитализация, при пациенти с ХОББ, които получават инхалаторни кортикостероиди. Има известни данни за повишен риск от пневмония с увеличаване на дозата на стероида, но това не е доказано категорично във всички проучвания.
Липсват убедителни клинични доказателства за разлики в рамките на класа, относно степента на риск от пневмония, при различните продукти, съдържащи инхалаторен кортикостероид.
Лекарите трябва да следят за възможно развитие на пневмония при пациенти с ХОББ, тъй като клиничните характеристики на такива инфекции се припокриват със симптомите на обостряне на ХОББ.
Рисковите фактори за пневмония при пациенти с ХОББ включват активно тютюнопушене, старческа възраст, нисък индекс на телесната маса (BMI) и тежка форма на ХОББ.
Системни ефекти на кортикостероидите
Системни ефекти могат да възникнат при всеки инхалаторен кортикостероид, особено при високи дози, предписван за дълги периоди от време. Дневната доза Trydonis съответства на средна доза инхалаторен кортикостероид; освен това такива ефекти е много по-малко вероятно да възникнат, в сравнение с пероралните кортикостероиди. Възможните системни ефекти включват: синдром на Cushing, кушингоиден хабитус, адренална супресия, забавяне на растежа, намаляване на костната минерална плътност и, по-рядко, поредица от психологически или поведенчески ефекти, включващи психомоторна хиперактивност, нарушения на съня, безпокойство, депресия или агресия (особено при деца). Ето защо е важно пациентът да се преглежда редовно.
Trydonis трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с активна или латентна белодробна туберкулоза и при пациенти с гъбични и вирусни инфекции на дихателните пътища.
Хипокалиемия
Вследствие на терапия с бета2-агонисти може да се получи потенциално сериозна хипокалиемия. Тя има потенциал да доведе до нежелани сърдечносъдови ефекти. Препоръчва се особено внимание при пациенти с тежко заболяване, тъй като този ефект може да се усили от хипоксия. Хипокалиемията може да се усили и от едновременно лечение с други лекарствени продукти, които могат да индуцират хипокалиемия, като например ксантинови производни, стероиди и диуретици (вж. точка 4.5).
Повишено внимание се препоръчва и когато се използват няколко облекчаващи бронходилататори. Препоръчително е серумните нива на калий да се наблюдават в такива ситуации.
Хипергликемия
Инхалацията на формотерол може да причини повишаване на нивата на кръвната захар. Следователно кръвната захар трябва да се проследява по време на лечението, като се спазват установените насоки при пациенти с диабет.
Антихолинергичен ефект
Гликопирониум трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тесноъгълна глаукома, хиперплазия на простатата или ретенция на урина. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на острата тесноъгълна глаукома и да бъдат предупредени да спрат лечението и да се свържат със своя лекар незабавно, ако се развие някой от тези признаци или симптоми.
Освен това, поради антихолинергичните свойства на гликопирониум, дългосрочното едновременно приложение с други лекарствени продукти, съдържащи антихолинергични средства, не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане
При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, включително такива с терминална бъбречна недостатъчност, налагащо диализа, особено ако е свързано със значително намаление на телесното тегло, Trydonis трябва да се използва само ако очакваната полза надхвърля потенциалния риск (вж. точка 5.2). Тези пациенти трябва да се наблюдават за потенциални нежелани реакции.
Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане
При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане Trydonis трябва да се използва само ако очакваната полза надхвърля потенциалния риск (вж. точка 5.2). Тези пациенти трябва да се наблюдават за потенциални нежелани реакции.
Профилактика на орофарингеални инфекции
За да се намали рискът от орофарингеална кандидозна инфекция, пациентите трябва да бъдат посъветвани да изплакват устата си или да правят гаргара с вода, без да я поглъщат, или да мият зъбите си след инхалиране на предписаната доза.
Зрителни смущения
При системно и локално приложение на кортикостероиди са възможни съобщения за зрителни смущения. Ако при пациент са налице симптоми като замъглено зрение или други зрителни смущения, пациентът трябва да бъде насочен за консултация с офталмолог за оценка на възможните причини, които могат да включват катаракта, глаукома или редки заболявания като централна серозна хориоретинопатия (ЦСХ), за които се съобщава след системно и локално използване на кортикостероиди.
Съдържание на лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза.
Лактозата съдържа малки количества млечни протеини, които може да предизвикат алергични реакции.
Фармакокинетични взаимодействия
Тъй като гликопирониум се елиминира основно чрез бъбреците, взаимодействие може потенциално да възникне с лекарствени продукти, повлияващи механизмите на бъбречна екскреция (вж. точка 5.2). Ефектът от инхибирането на транспорта на органични катиони (с използване на циметидин като сонда инхибитор на транспортерите на OCT2 и MATE1) в бъбреците върху разпределението на инхалаторния гликопирониум е показал ограничено повишаване на общата му системна експозиция (AUC0-t) с 16% и леко понижаване на бъбречния клирънс с 20% вследствие на едновременното приложение на циметидин.
Беклометазон се метаболизира в по-ниска степен чрез CYP3A в сравнение с някои други кортикостероиди и по принцип не се очакват взаимодействия; въпреки това не може да се изключи вероятността от системни ефекти при съпътстваща употреба на мощни инхибитори на CYP3A (напр. ритонавир, кобицистат), поради което при употребата на такива лекарствени продукти се препоръчва повишено внимание и подходящо проследяване.
Фармакодинамични взаимодействия
Свързани с формотерол
Некардиоселективните бета-блокери (включително капките за очи) трябва да се избягват при пациенти, приемащи инхалаторен формотерол. Ако се прилагат по наложителни причини, ефектът на формотерол ще се намали или елиминира.
Едновременната употреба на други бета-адренергични лекарствени продукти може да има потенциално адитивни ефекти; затова е необходимо повишено внимание, когато се предписват други бета-адренергични лекарствени продукти едновременно с формотерол.
Едновременното лечение с хинидин, дизопирамид, прокаинамид, антихистамини, инхибитори на моноаминооксидазата, трициклични антидепресанти и фенотиазини може да удължи QT интервала и да повиши риска от камерни аритмии. В допълнение, L-допа, L-тироксин, окситоцин и алкохол могат да влошат сърдечната поносимост към бета2-симпатикомиметици.
Едновременното лечение с инхибитори на моноаминооксидазата, включително лекарствени продукти с подобни свойства, като например фуразолидон и прокарбазин, може да предизвика хипертонични реакции.
Налице е повишен риск от аритмии при пациенти, получаващи едновременно анестезия с халогенирани въглеводороди.
Едновременно лечение с ксантинови производни, стероиди или диуретици може да потенцира възможен хипокалиемичен ефект на бета2-агонистите (вж. точка 4.4). Хипокалиемията може да повиши склонността към аритмии при пациенти, лекувани с дигиталисови гликозиди.
Свързани с гликопирониум
Дългосрочното едновременно приложение на Trydonis с други лекарствени продукти, съдържащи антихолинергични средства, не е проучвано и по тази причина не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на Trydonis при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Известно е, че глюкокортикоидите водят до ефекти в ранната гестационна фаза, докато бета2-симпатикомиметиците, като формотерол, имат токолитични ефекти. По тази причина, като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Trydonis по време на бременност и раждане.
Trydonis трябва да се използва по време на бременност само ако очакваната полза за майката надхвърля потенциалния риск за плода. Кърмачета и новородени, родени от майки, получаващи значителни дози, трябва да се наблюдават за адренална супресия.
Кърмене
Липсват съответни клинични данни от употребата на Trydonis по време на кърмене при хора.
Глюкокортикоидите се екскретират в кърмата. Логично е да се предположи, че беклометазонов дипропионат и неговите метаболитите също се екскретират в кърмата.
Не е известно дали формотерол или гликопирониум (включително техните метаболити) се екскретират в кърмата, но те са открити в млякото на животни в период на лактация.
Антихолинергиците като гликопирониум могат да потиснат лактацията.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Trydonis, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Не са провеждани конкретни проучвания с Trydonis за безопасност по отношение на фертилитета при хора. Проучванията при животни показват увреждане на фертилитета (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
При едно 4-седмично проучване е установено, че профилът на безопасност на Trydonis прах за инхалация е подобен на този, наблюдаван при Trydonis разтвор под налягане.
Най-често съобщаваните нежелани реакции при пациенти с ХОББ и астма на лечение с Trydonis разтвор под налягане са съответно дисфония (0,3% и 1,5%) и орална кандидоза (0,8% и 0,3%), които нормално се свързват с инхалаторните кортикостероиди; мускулни спазми (0,4% и 0,2%), които могат да се отдадат на дългодействащия бета2-агонист; и сухота в устата (0, 4% и 0,5%), която е типичен антихолинергичен ефект. По същия начин се съобщава за сухота в устата при 2-ма пациенти (0,6%) на лечение с Trydonis прах за инхалация. При пациенти с астма нежеланите реакции имат тенденция да нарастват по време на първите 3 месеца след започване на терапия и честотата им да намалява при по-дългосрочна употреба (след 6-месечно лечение).
Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, свързани с беклометазонов дипропионат/формотерол/гликопирониум, които са възникнали по време на клиничните проучвания и постмаркетинговия опит, както и нежеланите реакции, описани за отделните компоненти, които са на пазара, са дадени по-долу, изброени по системо-органен клас и честота.
Честотата е определена като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до
<1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органен клас по MedDRA | Нежелана реакция | Честота |
| Инфекции и инфестации | Пневмония (при пациенти с ХОББ), фарингит, орална кандидоза, инфекция на пикочните пътища1, назофарингит1 | Чести |
| Грип1, орална гъбична инфекция, орофарингеална кандидоза, езофагеална кандидоза, гъбичен (оро)фарингит, синузит1, ринит1, гастроентерит1,вулвовагинална кандидоза1 | Нечести | |
| Инфекция на долните дихателни пътища (гъбична) | Редки | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Гранулоцитопения1 | Нечести |
| Тромбоцитопения1 | Много редки | |
| Нарушения на имунната система | Алергичен дерматит1 | Нечести |
| Реакции на свръхчувствителност, включително еритем, оток на устните, лицето, очите и фаринкса | Редки | |
| Нарушения наендокринната система | Адренална супресия1 | Много редки |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипокалиемия, хипергликемия | Нечести |
| Намален апетит | Редки | |
| Психични нарушения | Неспокойствие1 | Нечести |
| Психомоторна хиперактивност1, нарушения насъня1, безпокойство, депресия1, агресивност1, поведенчески промени (предимно при деца)1 | С неизвестна честота | |
| Инсомния | Редки | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Чести |
| Тремор, замайване, дисгеузия1, хипоестезия1 | Нечести | |
| Хиперсомния | Редки | |
| Нарушения на очите | Замъглено зрение (вж. също точка 4.4) | С неизвестна честота |
| Глаукома1, катаракта1 | Много редки | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Възпаление на Евстахиевата тръба1 | Нечести |
| Сърдечни нарушения | Предсърдно мъждене, удължаване на QT интервалав електрокардиограмата, тахикардия, тахиаритмия1, палпитации | Нечести |
| Стенокардия (стабилна1 и нестабилна), екстрасистоли (камерни1 и надкамерни), нодаленритъм, синусова брадикардия | Редки | |
| Съдови нарушения | Хиперемия1, зачервяване1, хипертония | Нечести |
| Екстравазация на кръв | Редки | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Дисфония | Чести |
| Астматична криза1, кашлица, продуктивна кашлица1, дразнене на гърлото, кръвотечение относа1, фарингеален еритем | Нечести | |
| Парадоксален бронхоспазъм1, обостряне наастмата, орофарингеална болка, фарингеално възпаление, сухота в гърлото | Редки | |
| Диспнея1 | Много редки | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария1, сухота в устата, дисфагия1, гадене,диспепсия1, парещо усещане по устните1, зъбен кариес1, (афтозен) стоматит | Нечести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив1, уртикария, пруритус, хиперхидроза1 | Нечести |
| Ангиоедем1 | Редки | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Мускулни спазми, миалгия, болки в крайник1, мускулно-скелетна болка в гърдите1 | Нечести |
| Изоставане в растежа1 | Много редки |
| Системо-органен клас по MedDRA | Нежелана реакция | Честота |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Дизурия, ретенция на урина, нефрит1 | Редки |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора1 | Нечести |
| Астения | Редки | |
| Периферен едем1 | Много редки | |
| Изследвания | Повишен C-реактивен протеин1, повишен брой тромбоцити1, повишени свободни мастни киселини1, повишен инсулин в кръвта1, повишеникетотела в кръвта1, понижен кортизол1 | Нечести |
| Повишено кръвно налягане1, понижено кръвно налягане1 | Редки | |
| Понижена костна плътност1 | Много редки |
1 Нежелани реакции, за които се съобщава в КХП на поне един от отделните компоненти, но които не са наблюдавани като нежелани реакции в клиничното разработване на Trydonis
Между наблюдаваните нежелани реакции следните са типично свързани с:
Беклометазонов дипропионат
Пневмония, орални гъбични инфекции, гъбична инфекция на долните дихателни пътища, дисфония, дразнене на гърлото, хипергликемия, психични нарушения, понижен кортизол, замъглено зрение.
Формотерол
Хипокалиемия, хипергликемия, тремор, палпитации, мускулни спазми, удължен QT интервал в електрокардиограмата, повишено кръвно налягане, понижено кръвно налягане, предсърдно мъждене, тахикардия, тахиаритмия, стенокардия (стабилна и нестабилна), камерни екстрасистоли, нодален ритъм.
Гликопирониум
Глаукома, предсърдно мъждене, тахикардия, палпитации, сухота в устата, зъбен кариес, дизурия, ретенция на урина, инфекция на пикочните пътища.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Предозирането на Trydonis може да причини признаци и симптоми вследствие на фармакологичното действие на отделните компоненти, включително наблюдаваните при предозиране на други бета2-агонисти или антихолинергични средства, и в съответствие с известните ефекти на класа инхалаторни кортикостероиди (вж. точка 4.4). Ако възникне предозиране, трябва да се проведе поддържащо лечение на симптомите на пациента, с подходящо мониториране, ако е необходимо.
Фармакологични свойства - Trydonis 88 µg / 5 µg / 9 µg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища, адренергични средства в комбинация с антихолинергични средства, включително тройни комбинации с кортикостероиди, ATC код: R03AL09.
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Trydonis съдържа беклометазонов дипропионат, формотерол и гликопирониум (BDP/FF/G) под формата на сух прах , който образува изключително фин аерозол със свръхфини частици и едновременно отлагане на трите компонента. Аерозолните частици на Trydonis средно са много по-малки от частиците, доставяни при не-свръхфини лекарствени форми. За беклометазонов дипропионат това води до по-мощен ефект в сравнение с лекарствени форми с не-свръхфино разпределение на размера на частиците (100 микрограма свръхфин беклометазонов дипропионат в Trydonis са еквивалентни на 250 микрограма беклометазонов дипропионат в не-свръхфина лекарствена форма).
Беклометазонов дипропионат
Беклометазонов дипропионат, прилаган чрез инхалация при препоръчителните дози, има глюкокортикоидно противовъзпалително действие в белите дробове. Глюкокортикоидите се използват широко за потискане на възпалението при хронични възпалителни заболявания на дихателните пътища. Тяхното действие е медиирано от свързването към глюкокортикоидни рецептори в цитоплазмата, което води до повишена транскрипция на гени, кодиращи противовъзпалителни протеини.
Формотерол
Формотерол е селективен бета2-адренергичен агонист, който води до отпускане на бронхиалната гладка мускулатура при пациенти с обратима обструкция на дихателните пътища. Бронходилатиращият ефект започва бързо, в рамките на 1-3 минути след инхалация, и има продължителност 12 часа след единична доза.
Гликопирониум
Гликопирониум е дългодействащ антагонист на мускариновите рецептори (антихолинергично средство) с висок афинитет, който се използва за инхалация като бронходилатиращо лечение. Гликопирониум действа чрез блокиране на бронхоконстриктивния ефект на ацетилхолина върху гладкомускулните клетки в дихателните пътища, като по този начин разширява дихателните пътища. Гликопирониев бромид е антагонист на мускариновите рецептори с висок афинитет, със селективност към човешките M3 рецептори, която, както е доказано, е 4 пъти по-голяма спрямо тази към човешките M2 рецептори.
Клинична ефикасност и безопасност
Trydonis прах за инхалация
Програмата за разработване на Trydonis прах за инхалация е проведена с BDP/FF/G 88/5/9 и включва едно 4-седмично проучване за не по-малка ефикасност. Проучването TRI-D е многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, двойнозаслепено, активно-контролирано кръстосано проучване с три рамена, което сравнява 3 периода на лечение по 4 седмици с BDP/FF/G прах за инхалация, BDP/FF/G разтвор под налягане за инхалация или комбинация с фиксирани дози на беклометазонов дипропионат и формотерол 100/6 микрограма разтвор под налягане за инхалация, всички доставяни като 2 инхалации два пъти дневно, през 2-седмични интервали на изчистване, при пациенти със стабилна, умерена до тежка ХОББ. Съставната първична крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво във ФЕО1 AUC0-12h, нормализирана по време, и в най-ниската стойност на ФЕО1 на 24-ия час в Ден 28.
Ефекти върху белодробната функция
Рандомизирани са 366 пациенти. Доказана е не по-малка ефикасност на BDP/FF/G прах за инхалация спрямо BDP/FF/G разтвор под налягане за инхалация и за двете съставни първични крайни точки, като долните граници на конфиденциалния интервал на коригираните средни разлики попада над прага за не по-малка ефикасност от -50 ml: коригираните средни разлики (95% ДИ) са -20 ml (-35; -6) за ФЕО1 AUC0-12h, и 3 ml (-15; 20) за най-ниската стойност на ФЕО1 на 24-ия час в Ден 28.
И двете форми на BDP/FF/G - прах за инхалация и разтвор под налягане за инхалация - значително подобряват ФЕО1 AUC0-12h спрямо комбинацията с фиксирани дози беклометазонов дипропионат и формотерол разтвор под налягане за инхалация съответно с 85 ml (95% ДИ: 70; 99) и 105 ml (95% ДИ: 90; 120) (p <0,001 и за двете).
Инспираторен поток
Проведено е едно открито проучване с плацебо, за да се потвърди, че инспираторният поток, който може да бъде генериран през инхалатора, не се повлиява от възрастта на пациента, заболяването и тежестта на заболяването и затова при всички пациенти може да се постигне активиране и доставяне на активното вещество от устройството. Първичната крайна точка е процентът на пациентите от всяка група според възрастта и заболяването, способни да активират инхалатора. Осемдесет и девет пациенти, във възрастовия диапазон 5-84 години, включително пациенти с умерена и тежка астма (съответно ФЕО1 >60% и ≤60% от предсказания) и пациенти с умерена до тежка ХОББ (съответно ФЕО 1 ≥50% и <50% от предсказания) са участвали в проучването. Всички пациенти, независимо от възрастта, заболяването и тежестта на заболяването, са били в състояние да генериран достатъчен инспираторен поток, за да активират инхалатора. В допълнително открито проучване с плацебо пациентите с лека до тежка ХОББ, независимо от функционалното им ограничение, са били в състояние ефективно да активират и да използват инхалатора.
Trydonis разтвор под налягане
Програмата за разработване на Trydonis разтвор под налягане при ХОББ е проведена с BDP/FF/G 87/5/9 и включва две 52-седмични активно-контролирани проучвания. В проучването TRILOGY BDP/FF/G е сравняван с фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол 100/6 микрограма, две инхалации два пъти дневно, (1 368 рандомизирани пациенти). В проучването TRINITY BDP/FF/G е сравняван с тиотропиум 18 микрограма прах за инхалация, твърда капсула, една инхалация един път дневно; в допълнение ефектите са сравнявани с екстемпорална тройна комбинация от фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол 100/6 микрограма (съответстваща на доставена доза
84,6/5,0 микрограма), две инхалации два пъти дневно, плюс тиотропиум 18 микрограма прах за инхалация, твърда капсула, една инхалация един път дневно (2 691 рандомизирани пациенти). В проучването TRIBUTE BDP/FF/G е сравняван с фиксирана комбинация от индакатерол/гликопирониум 85/43 микрограма прах за инхалация, твърда капсула, една инхалация един път дневно (1 532 рандомизирани пациенти).
Намаляване на обострянията на ХОББ
BDP/FF/G е намалил честотата на умерените/тежките обостряния за 52 седмици с 23% в сравнение с фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол (честота: 0,41 спрямо 0,53 събития на пациент/година; p = 0,005) , с 20% в сравнение с тиотропиум (честота: 0,46 спрямо 0,57 събития на пациент/година; p = 0,003) и с 15% в сравнение с фиксирана комбинация от индакатерол и гликопирониум (честота: 0,50 спрямо 0,59 събития на пациент/година; p = 0,043). Не са наблюдавани разлики при сравняване на BDP/FF/G с екстемпорална тройна комбинация, съставена от фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол плюс тиотропиум (честота на умерени/тежки обостряния: 0,46 спрямо 0,45 събития на пациент/година).
Ефекти върху белодробната функция
В сравнение с фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол, BDP/FF/G е подобрил ФЕО1 преди прием на дозата със 71 ml след 28 дни, с 81 ml след
26 седмици лечение и с 63 ml след 52 седмици лечение. В сравнение с тиотропиум, BDP/FF/G е подобрил ФЕО1 преди прием на дозата с 51 ml след 26 седмици лечение и с 61 ml след
52 седмици лечение. Тези подобрения са били статистически значими (p < 0,001). В сравнение с фиксирана комбинация от индакатерол и гликопирониум, BDP/FF/G е подобрил средния ФЕО1 преди прием на дозата за периода на 52-седмичното лечение с 22 ml (p=0,018). Подобни подобрения, въпреки че не са статистически значими, са наблюдавани на 26-тата и 52-та седмица.
Не са наблюдавани разлики при сравнение на BDP/FF/G и екстемпоралната тройна комбинация, съставена от фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол плюс тиотропиум (разлика 3 ml във ФЕО1 преди прием на дозата след 52 седмици лечение).
Симптоматични резултати
BDP/FF/G статистически значимо превъзхожда фиксирана комбинация от беклометазонов дипропионат и формотерол, тиотропиум и фиксирана комбинация от индакатерол и гликопирониум по отношение на подобрението на качеството на живот (измерено с въпросника за дихателни нарушения Saint George Respiratory Questionnaire, SGRQ - общ скор).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Trydonis във всички подгрупи на педиатричната популация при ХОББ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Trydonis – фиксирана комбинация
Фармакокинетиката на беклометазонов дипропионат (и неговият активен метаболит беклометазон 17-монопропионат), формотерол и гликопирониев бромид е изследвана в едно фармакокинетично проучване, проведено при здрави участници, сравняващо Trydonis прах за инхалация с лекарствената форма разтвор под налягане, и двете доставящи беклометазонов дипропионат, формотеролов фумарат и гликопирониев бромид при количество на активното вещество в дозова единица 100/6/12,5 µg/инхалация (8 инхалации, съответстващи на обща доза 800/48/100 µg). Относителната обща системна експозиция е оценена, без да се използва поглъщане на активен въглен, за да се определи бионаличността на активното вещество, абсорбирано както от белите дробове, така и от стомашно-чревния тракт, докато относителната наличност в белите дробове е изследвана с използване на поглъщане на активен въглен, за да се изключи абсорбцията на активното вещество от стомашно-чревния тракт.
Беклометазонов дипропионат се абсорбира бързо, като показва пикова плазмена концентрация 10 минути след прием на дозата, както при Trydonis прах за инхалация, така и при разтвора под налягане за инхалация. Приложението на праха за инхалация води до повишена обща системна експозиция (1,2 пъти за Cmax и 2,4 пъти за AUC0-t) и лионаличност в белите дробове (1,3 пъти за Cmax и 2,5 пъти за AUC0-t) в сравнение с разтвора под налягане. Беклометазон
17-монопропионат се образува бързо, като показва пикова плазмена концентрация около
15-30 минути след приложение на лекарствения продукт. Приложението на праха за инхалация води до малко по-ниска обща системна експозиция в сравнение с разтвора под налягане (-17% за Cmax и -16% за AUC0-t), докато бионаличността в белите дробове е еквивалентна за AUC0-t, но малко по-ниска за Cmax (-13%).
Формотерол се абсорбира бързо, като показва пикова плазмена концентрация на 10-тата минута след прием на дозата както при праха за инхалация, така и при разтвора под налягане за инхалация. Приложението на праха за инхалация води до повишена обща системна експозиция (1,6 пъти за Cmax и 1,2 пъти за AUC0-t) и бионаличност в белите дробове (1,8 пъти за Cmax и
1,9 пъти за AUC0-t) в сравнение с разтвора под налягане.
Фармакокинетичният профил на гликопирониев бромид се характеризира с бърза абсорбция с пикова плазмена концентрация на 10-тата минута след прием на дозата както при праха за инхалация, така и при разтвора под налягане за инхалация. Получена е еквивалентна обща системна експозиция при праха за инхалация в сравнение с тази при разтвора под налягане, но 2,2 пъти по-висока, когато се оценява като максимална концентрация. Биоаличността в белите дробове е по-висока при праха за инхалация, с повишение 2,9 пъти на Cmax и 1,2 пъти на AUC0-
t.
Ефект на бъбречно увреждане
Системната експозиция (AUC0-t) на беклометазонов дипропионат, на неговия метаболит беклометазон 17-монопропионат и на формотерол не се повлиява от леко до тежко бъбречно увреждане. За гликопирониум няма влияние при пациенти с леко и умерено бъбречно увреждане. Наблюдавано е, обаче, повишение на общата системна експозиция до 2,5 пъти при пациенти с тежко бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация под
30 ml/min/1,73 m2), вследствие на значително намаление на количеството, екскретирано в урината (приблизително 90% намаление на бъбречния клирънс на гликопирониум). Симулации, извършени с фармакокинетичен модел, показват че дори когато ковариатите имат екстремни стойности (телесно тегло под 40 kg и съпътстваща скорост на гломерулна филтрация под
27 ml/min/1,73 m²), експозицията на активните вещества на Trydonis остава в приблизителен диапазон от 2,5 пъти, в сравнение с тази при типичен пациент с медианни стойности на ковариатите.
Беклометазонов дипропионат
Беклометазонов дипропионат е предлекарство със слаб афинитет за свързване с глюкокортикоидните рецептори, което се хидролизира от естеразни ензими до активен метаболит беклометазон 17-монопропионат, който има по-мощно локално противовъзпалително действие в сравнение с предлекарството беклометазонов дипропионат.
Абсорбция, разпределение и биотрансформация
Инхалаторният беклометазонов дипропионат се абсорбира бързо чрез белите дробове; преди абсорбцията протича екстензивна конверсия до беклометазон 17-монопропионат посредством естеразни ензими, намиращи се в повечето тъкани. Системната наличност на активния метаболит е резултат от абсорбцията в белите дробове (36%) и абсорбцията в стомашно-чревния тракт на погълнатата доза. Бионаличността на погълнатия беклометазонов дипропионат е незначителна; въпреки това, пре-системната конверсия до беклометазон
17-монопропионат води до абсорбиране на 41% от дозата под формата на активния метаболит. Има приблизително линейно повишение на системната експозиция с повишаване на инхалираната доза. Абсолютната бионаличност след инхалация е приблизително 2% и 62% от номиналната доза, съответно за непроменен беклометазонов дипропионат и беклометазон
17-монопропионат. След интравенозно приложение, фармакокинетиката на беклометазонов дипропионат и активния му метаболит се характеризира с висок плазмен клирънс (съответно 150 и 120 l/час), с малък обем на разпределение в стационарно състояние за беклометазонов дипропионат (20 l) и по-голямо тъканно разпределение за активния му метаболит (424 l).
Свързването с плазмените протеини е в умерено висока степен.
Елиминиране
Екскрецията с фекалиите е основният път на елиминиране на беклометазонов дипропионат, основно под формата на полярни метаболити. Бъбречната екскреция на беклометазонов дипропионат и неговите метаболити е незначителна. Терминалният елиминационен полуживот е съответно 0,5 часа за беклометазонов дипропионат и 2,7 часа за беклометазон
17-монопропионат.
Пациенти с чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на беклометазонов дипропионат при пациенти с чернодробно увреждане не е проучена; въпреки това, тъй като беклометазонов дипропионат се подлага на много бърз метаболизъм чрез естеразни ензими, налични в интестиналната течност, серума, белите дробове
и черния дроб, за да образува по-полярните продукти беклометазон 21-монопропионат, беклометазон 17-монопропионат и беклометазон, не се очаква чернодробното увреждане да променя фармакокинетиката и профила на безопасност на беклометазонов дипропионат.
Формотерол
Абсорбция и разпределение
След инхалация формотерол се абсорбира както от белите дробове, така и от стомашно-чревния тракт. Фракцията от инхалираната доза, която се поглъща след приложение с инхалатор с отмерени дози, може да е в диапазон от 60% до 90%. Най-малко 65% от погълнатата фракция се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Пикови плазмени концентрации на непромененото активно вещество се получават в рамките на 0,5 до 1 час след перорално приложение.
Свързването на формотерол с плазмените протеини е 61-64% с 34% свързване с албумина. Няма насищане на свързването в диапазона от концентрации, който се постига при терапевтични дози. Елиминационният полуживотът, определен след перорално приложение, е 2-3 часа. Абсорбцията на формотерол е линейна след инхалация на 12 до 96 микрограма формотерол.
Биотрансформация
Формотерол се метаболизира в голяма степен и основният път включва директна конюгация при фенолната хидроксилна група. Конюгатът с глюкуронова киселина е неактивен. Вторият основен път включва O-деметилиране, последвано от конюгация при фенолната 2'-хидроксилна група. Цитохром P450 CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9 изоензимите участват в O-деметилирането на формотерол. Изглежда основно се метаболизира в черният дроб. Формотерол не инхибира ензимите CYP450 в терапевтично прилаганите концентрации.
Елиминиране
Кумулативната екскреция с урината на формотерол след еднократна инхалация от инхалатор за сух прах се повишава линейно в дозовия диапазон от 12-96 микрограма. Средно 8% и 25% от дозата се екскретират съответно като непроменен и общ формотерол. Въз основа на плазмените концентрации, измерени след инхалация на единична доза от 120 микрограма от 12 здрави участници, средният терминален елиминационен полуживот е определен на 10 часа.
Енантиомерите (R,R) и (S,S) представляват съответно около 40% и 60% от непромененото активно вещество, екскретирано в урината. Относителната пропорция на двата енантиомера остава константа в проучвания дозов диапазон и няма данни за относително натрупване на единия енантиомер повече от другия след многократно прилагане. След перорално приложение (40 до 80 микрограма), 6% до 10% от дозата са възстановени в урината като непроменено активно вещество при здрави участници; до 8% от дозата се възстановява като глюкуронид.
Общо 67% от пероралната доза формотерол се екскретират в урината (главно като метаболити), а остатъкът - във фекалиите. Бъбречният клирънс на формотерол е 150 ml/min.
Пациенти с чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на формотерол не е проучвана при пациенти с чернодробно увреждане; въпреки това, тъй като формотерол се елиминира основно чрез чернодробен метаболизъм, при пациенти с тежко чернодробно увреждане може да се очаква повишена експозиция.
Гликопирониум
Абсорбция и разпределение
Гликопирониум има четвъртична амониева структура, която ограничава преминаването му през биологични мембрани и води до бавна, вариабилна и непълна стомашно-чревна абсорбция.
След инхалация на гликопирониум, белодробната бионаличност е 10,5% (при поглъщане на активен въглен), докато абсолютната бионаличност е 12,8% (без поглъщане на активен въглен), което потвърждава ограничената стомашно-чревна абсорбция и показва, че повече от 80% от системната експозиция на гликопирониум е от белодробна абсорбция. След многократно инхалиране на двукратно по-висока от дневните дози, вариращи от 12,5 до 50 микрограма, чрез инхалатор под налягане с отмерени дози при пациенти с ХОББ, гликопирониум показа линейна
фармакокинетика с малко системно кумулиране в стационарно състояние (медиана на коефициента на натрупване 2,2-2,5).
Привидният обем на разпределение (Vz) на инхалирания гликопирониум е повишен в сравнение с интравенозна инфузия (6 420 l спрямо 323 l), което отразява по-бавното елиминиране след инхалация.
Биотрансформация
Метаболитният път на гликопирониум in vitro (чернодробни микрозоми и хепатоцити при хора, кучета, плъхове, мишки и зайци) е сходен между видовете, а основната метаболитна реакция е хидроксилирането на фениловите или циклопентиловите пръстени. Установено е, че CYP2D6 е единственият ензим, отговорен за метаболизма на гликопирониум.
Елиминиране
Средният елиминационен полуживот на гликопирониум при здрави доброволци е около 6 часа след интравенозна инжекция, докато след инхалация при пациенти с ХОББ той е между 5 и
12 часа в стационарно състояние. След еднократна интравенозна инжекция на гликопирониум, 40% от дозата се екскретира в урината в рамките на 24 часа. При пациенти с ХОББ, получаващи многократно приложение на инхалаторен гликопирониум два пъти дневно, фракцията от екскретираната в урината доза варира от 13,0% до 14,5% в стационарно състояние. Средният бъбречен клирънс е сходен в тествания дозов диапазон и след еднократна и многократна инхалация (диапазон 281-396 ml/min).
Фармацевтични данни - Trydonis 88 µg / 5 µg / 9 µg
21 месеца.
След първоначално отваряне на торбичката лекарственият продукт трябва да се използва в рамките на 6 седмици и да се съхранява на сухо място.
Да не се съхранява над 25°C.
Съхранявайте инхалатора в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага, и го извадете от торбичката само непосредствено преди първата употреба.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Инхалаторът е бял със сив капак на мундщука и брояч на инхалациите. Той се състои от кутия, състояща се от долен корпус с прозорче, който показва броя на оставащите инхалации и цялостен капак. Когато се отвори, капакът, който задвижва и механизма на дозовия брояч, разкрива мундщука, през който се инхалира лекарственият продукт.
Долният корпус и мундщукът са изработени от акрилонитрил-бутадиен-стирен, а капакът – от полипропилен.
Инхалаторът е опакован в термично запечатана торбичка от полиамид/алуминий/полиетилен (PA/Al/PE) или полиетилен-терефталат/алуминий/полиетилен (PET/Al/PE).
Видове опаковки:
Опаковка с 1 инхалатор, съдържащ 120 инхалации
Групова опаковка, съдържаща 240 инхалации (2 инхалатора по 120 инхалации). Групова опаковка, съдържаща 360 инхалации (3 инхалатора по 120 инхалации).
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.