Jyseleca 200 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Jyseleca 200 mg
Ревматоиден артрит
Jyseleca е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства (МБАРЛ). Jyseleca може да се използва като монотерапия или в комбинация с метотрексат (MTX).
Улцерозен колит
Jyseleca е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен улцерозен колит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор, загубили отговор или непоносимост към конвенционална терапия или биологично средство.
Лечението с филготиниб трябва да се започне от лекар с опит в лечението на ревматоиден артрит или улцерозен колит.
Дозировка
Ревматоиден артрит
Препоръчителната доза филготиниб при възрастни пациенти е 200 mg веднъж дневно.
При възрастни с риск от VTE, MACE или риск от злокачествени заболявания (вж. точка 4.4) препоръчителната доза е 100 mg веднъж дневно и може да бъде повишена до 200 mg веднъж дневно в случай на недостатъчен контрол на заболяването. Трябва да се използва най-ниската ефективна доза при дългосрочно лечение.
Улцерозен колит Индукционно лечение
Препоръчителната доза за индукционно лечение е 200 mg веднъж дневно.
При пациентите с улцерозен колит, при които не се наблюдава терапевтична полза по време на първоначалните 10 седмици лечение, 12 допълнителни седмици индукционно лечение с филготиниб 200 mg веднъж дневно може да предостави допълнително облекчение на симптомите (вж. точка 5.1). Пациентите, при които не се наблюдава терапевтична полза след 22 седмици лечение, трябва да прекратят филготиниб.
Поддържащо лечение
Препоръчителната доза за поддържащо лечение е 200 mg веднъж дневно.
При възрастни с повишен риск от VTE, MACE или риск от злокачествени заболявания (вж. точка 4.4) препоръчителната доза за поддържащо лечение е 100 mg веднъж дневно. В случай на обостряне на заболяването дозата може да бъде повишена до 200 mg веднъж дневно. Трябва да се използва най-ниската ефективна доза при дългосрочно лечение.
Лабораторно наблюдение и започване или прекъсване на приема
Ръководство за лабораторно наблюдение и започване или прекъсване на приема e предоставено в таблица 1. Лечението трябва да се прекъсне, ако пациентът развие тежка инфекция, докато инфекцията не бъде овладяна (вж. точка 4.4).
Таблица 1: Ръководство за лабораторни изследвания и наблюдение
| Лабораторно изследване | Действие | Ръководство за наблюдение |
| Абсолютен брой на неутрофилите (ANC) | Лечението не трябва да се започва или трябва да се прекъсне, ако ANC е < 1 × 109 клетки/l.Лечението може да се започне отново, след като ANC севъзстанови над тази стойност | Преди започване на лечението и след това в съответствие с рутинните грижи за пациента |
| Абсолютен брой на лимфоцитите (ALC) | Лечението не трябва да се започва или трябва да се прекъсне, ако ALC е < 0,5 × 109 клетки/l.Лечението може да се започне отново, след като ALC севъзстанови над тази стойност | |
| Хемоглобин (Hb) | Лечението не трябва да се започва или трябва да се прекъсне, ако Hb е < 8 g/dl. Лечението може да се започне отново, след като Hb севъзстанови над тази стойност | |
| Липидни показатели | Пациентите трябва да бъдат лекувани в съответствие с международните клинични указания за хиперлипидемия | 12 седмици след започване на лечението и след това в съответствие с международните клиничниуказания за хиперлипидемия |
Специални популации
Старческа възраст Ревматоиден артрит
При пациенти с ревматоиден артрит на възраст 65 години и по-възрастни препоръчителната
доза е 100 mg веднъж дневно и може да бъде повишена до 200 mg веднъж дневно в случай на недостатъчен контрол на заболяването (вж. точка 4.4). Трябва да се използва най-ниската ефективна доза при дългосрочно лечение.
Улцерозен колит
При пациенти с улцерозен колит на възраст 65 години и по-възрастни препоръчителната доза е 200 mg веднъж дневно за индукционно лечение и 100 mg веднъж дневно за поддържащо лечение (вж. точка 4.4). В случай на обостряне на заболяването дозата може да бъде повишена до 200 mg веднъж дневно. За дългосрочно лечение трябва да се използва най-ниската ефективна доза. Филготиниб не се препоръчва при пациенти на възраст на и над 75 години, тъй като липсват данни в тази популация.
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 60 ml/min). Препоръчва се доза 100 mg филготиниб веднъж дневно при пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl от 15 до
< 60 ml/min). Филготиниб не е проучван при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (CrCl < 15 ml/min) и поради това не се препоръчва за употреба при тези пациенти (вж.
точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh A или B). Филготиниб не е проучван при пациенти с тежка степен на
чернодробно увреждане (Child-Pugh C) и поради това не се препоръчва за употреба при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на филготиниб при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Jyseleca може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2) Не е проучено дали таблетките могат да се разделят, разчупват или дъвчат и се препоръчва таблетките да се гълтат цели.
Филготиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение при пациенти:
-на възраст 65 години и по-възрастни;
-
с анамнеза за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване или други сърдечносъдови рискови фактори (като настоящи или бивши дългогодишни пушачи);
-
с рискови фактори за злокачествено заболяване (напр. настоящо злокачествено заболяване или анамнеза за злокачествено заболяване)
Имуносупресивни лекарствени продукти
Не се препоръчва комбинация на филготиниб с други мощни имуносупресори, като циклоспорин, такролимус, биологични средства), или други инхибитори на Janus киназите (JAK), тъй като не може да се изключи риск от адитивна имуносупресия.
Инфекции
Получени са съобщения за инфекции, включително сериозни инфекции, при пациентите, получаващи филготиниб. Най-честата сериозна инфекция, съобщена при приема на филготиниб, е пневмония (вж. точка 4.8). От опортюнистичните инфекции при филготиниб се съобщава за ТБ, езофагеална кандидоза и криптококоза.
Трябва да се вземат предвид рисковете и ползите от лечението преди започване приема на филготиниб при пациенти:
-
с хронична или повтаряща се инфекция
-
с експозиция на ТБ
-
с анамнеза за тежка или опортюнистична инфекция
-
живели или пътували в области с ендемична ТБ или ендемични микози, или
-
с подлежащи заболявания, които могат да ги предразположат към инфекция.
Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за развитие на признаци и симптоми на инфекции по време на и след лечение с филготиниб. При развитие на инфекция по време на лечение с филготиниб пациентите трябва да се наблюдават внимателно и лечението с
филготиниб трябва да се прекъсне временно, ако при пациента не се наблюдава отговор към стандартната антимикробна терапия. Лечението с филготиниб може да се възобнови след овладяване на инфекцията.
Тъй като честотата на инфекции в популациите на пациенти в старческа възраст и пациентите с диабет като цяло е по-висока, трябва да се обръща особено внимание при лечение на пациентите в старческа възраст и пациентите с диабет. При пациенти на възраст 65 години и
по-възрастни филготиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. точка 4.2).
Туберкулоза
Трябва да се извършва скрининг за ТБ преди започване на филготиниб. Филготиниб не трябва да се прилага при пациенти с активна ТБ (вж. точка 4.3). При пациентите с латентна ТБ трябва да се започне стандартна антимикробна терапия преди започване на филготиниб.
Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на ТБ, включително пациентите, при които е получен отрицателен резултат от тест за латентна ТБ инфекция преди започване на лечението.
Вирусна реактивация
Наблюдавана е вирусна реактивация, включително случаи на реактивация на херпес вирус (напр. херпес зостер), в клинични проучвания (вж. точка 4.8). В клинични проучвания при ревматоиден артрит изглежда, че рискът от херпес зостер е по-висок при жени, при пациенти от азиатски произход, пациенти на възраст ≥ 50 години, пациенти с анамнеза за херпес зостер, пациенти с анамнеза за хронична белодробна болест и пациенти, лекувани с филготиниб
200 mg веднъж дневно. Ако пациентът развие херпес зостер, лечението с филготиниб трябва да се прекрати временно до отзвучаване на епизода.
Преди започване и по време на лечение с филготиниб трябва да се извърши скрининг за вирусен хепатит и наблюдение за реактивация в съответствие с клиничните указания.
Пациентите с положителен резултат за антитела срещу хепатит C и РНК на вируса на хепатит C са изключени от клинични проучвания. Пациентите с положителен резултат за повърхностен антиген на хепатит B или ДНК на вируса на хепатит B са изключени от клинични проучвания.
Злокачествено заболяване
Съобщава се за лимфом и други злокачествени заболявания при пациенти, получаващи инхибитори на JAK, включително филготиниб. В голямо рандомизирано, контролирано с активно вещество, проучване с тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) при пациенти с ревматоиден артрит на възраст 50 години и по-възрастни с най-малко един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор е наблюдавана повишена честота на злокачествени заболявания, по-конкретно рак на белия дроб, лимфом и немеланомен рак на кожата (НМРК) при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF.
При пациенти на възраст на 65 години и по-възрастни, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, или имат други рискови фактори за злокачествено заболяване (напр. настоящо злокачествено заболяване или анамнеза за такова), филготиниб трябва да се използва само при липса на други подходящи алтернативи за лечение.
Немеланомен рак на кожата
Съобщава се за НМРК при пациенти, лекувани с филготиниб. Препоръчват се периодични дерматологични прегледи при всички пациенти, особено при тези с повишен риск от рак на кожата.
Хематологични отклонения
ANC < 1 × 109 клетки/l (вж. точка 4.8) и ALC < 0,5 × 109 клетки/l са съобщени при ≤ 1% от пациентите в клинични проучвания при ревматоиден артрит и при < 3% от пациентите в клинични проучвания при улцерозен колит. Лечението не трябва да се започва или трябва временно да се прекъсне при пациенти с ANC < 1 × 109 клетки/l, ALC < 0,5 × 109 клетки/l или хемоглобин < 8 g/dl, наблюдавани по време на рутинни грижи за пациента (вж. точка 4.2).
Ваксинации
Не се препоръчва използването на живи ваксини по време на или непосредствено преди лечението с филготиниб. Препоръчва се прилагане на всички необходими имунизации, включително профилактични ваксинации срещу херпес зостер, в съответствие с актуалните указания за имунизация преди започване на лечение с филготиниб.
Липиди
Лечението с филготиниб се свързва със зависими от дозата повишения на липидните показатели, включително нивата на общ холестерол и липопротеини с висока плътност (HDL), докато нивата на липопротеини с ниска плътност (LDL) са леко повишени (вж. точка 4.8). LDL холестеролът се връща на нивата преди лечението при повечето пациенти, които са започнали терапия със статини, докато приемат филготиниб. Ефектите на повишенията на тези липидни параметри върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност не са определени (вж. точка 4.2 за ръководство относно наблюдението).
Риск от големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE)
Наблюдавани са MACE при пациенти, приемащи филготиниб.
В голямо рандомизирано, контролирано с активно вещество, проучване с тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) при пациенти с ревматоиден артрит на възраст 50 години и по-възрастни с най-малко един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, се наблюдава по-висока честота на големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE), дефиниран като сърдечносъдова смърт, нелетален инфаркт на миокарда (МИ) и нелетален инсулт, при тофацитиниб в сравнение с инхибиторите на TNF.
Затова при пациенти на възраст на 65 години и по-възрастни, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, и пациенти с анамнеза за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване или други сърдечносъдови рискови фактори, филготиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение.
Венозна тромбоемболия (ВТЕ)
Съобщава се за събития на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ) при пациенти, получаващи JAK инхибитори, включително филготиниб.
В голямо, рандомизирано, контролирано с активно вещество проучване с тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) при пациенти с ревматоиден артрит на възраст 50 години и по-възрастни с най-малко един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, е наблюдавана зависима от дозата повишена честота на ВТЕ, включително дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ) при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF.
При пациенти с рискови фактори за сърдечносъдови или злокачествени заболявания (вж. също точка 4.4 „Големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE)“ и „Злокачествено заболяване“) филготиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение.
При пациенти с известни рискови фактори за ВТЕ, различни от рискови фактори за сърдечносъдово или злокачествено заболяване, филготиниб трябва да се използва с повишено
внимание. Рисковите фактори за ВТЕ, различни от рискови фактори за сърдечносъдово или злокачествено заболяване, включват предишно събитие на ВТЕ, пациенти, подложени на голяма операция, обездвижване, употреба на комбинирани хормонални контрацептиви или хормонална заместителна терапия, наследствено нарушение на коагулацията.
Трябва да се извършва периодична преоценка на пациентите по време на лечение с филготиниб с цел установяване на промени по отношение на риска от ВТЕ.
Своевременно оценявайте пациентите с признаци и симптоми на ВТЕ и прекратете филготиниб при пациентите с подозирана ВТЕ, независимо от дозата.
Употреба при пациенти на възраст на 65 години и по-възрастни
С оглед на рисковите фактори за MACE, злокачествени заболявания, сериозни инфекции и смърт по всякаква причина при пациенти на възраст на 65 години и по-възрастни, както е наблюдавано в голямо, рандомизирано проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK), филготиниб трябва да се използва при тези пациенти само при липса на подходящи алтернативи за лечение.
Съдържание на лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Ефект на други лекарствени продукти върху филготиниб
Филготиниб се метаболизира основно от карбоксилестераза 2 (carboxylesterase 2, CES2), която може да се инхибира in vitro от лекарствени продукти като фенофибрат, карведилол, дилтиазем или симвастатин. Клиничната значимост на това взаимодействие не е известна.
Ефект на филготиниб върху други лекарствени продукти
Филготиниб не е клинично значим инхибитор или индуктор на повечето ензими или транспортери, които често участват във взаимодействия, като цитохром P450 (CYP) ензими и UDP-глюкуронилтрансферази (UGT).
От in vitro проучванията не са получени убедителни данни относно потенциала на филготиниб да индуцира CYP2B6. Не може да се изключи in vivo индукция.
От in vitro проучванията не са получени убедителни данни относно потенциала на филготиниб да индуцира или инхибира CYP1A2. Не са провеждани клинични проучвания за изследване на взаимодействията с CYP1A2 субстрати и следователно потенциалът за in vivo ефект на едновременното индуциране и инхибиране на CYP1A2 от филготиниб не е известен.
Препоръчва се особено внимание при едновременно приложение на филготиниб с CYP1A2 субстрати с тесен терапевтичен индекс.
В клинично фармакологично проучване няма ефект върху фармакокинетиката на комбинираните контрацептиви етинилестрадиол и левоноргестрел при едновременно приложение с филготиниб; следователно не се изисква корекция на дозата на пероралните контрацептиви.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и в продължение на най-малко 1 седмица след спиране на лечението с филготиниб.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на филготиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Въз основа на находките при животни филготиниб може да предизвика увреждане на плода и поради това е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Кърмене
Не е известно дали филготиниб се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата на естествено хранене. Поради това Jyseleca не трябва да се използва в периода на кърмене.
Фертилитет
В проучвания при животни са наблюдавани намален фертилитет, нарушена сперматогенеза и хистопатологични ефекти върху мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3). Данните от две специални клинични проучвания фаза 2 (MANTA и MANTA RAy, n = 240) за оценка на безопасността за тестисите при мъже с възпалителни артритни заболявания и възпалителни чревни заболявания не откриват разлика между групите на лечение по отношение на дела на пациентите, които са имали 50%-но или по-голямо понижаване спрямо изходното ниво на параметрите на семенната течност към седмица 13 (обобщена първична крайна точка: филготиниб 6,7%, плацебо 8,3%) и към седмица 26. Освен това данните не показват значими промени в нивата на половите хормони или промяна спрямо изходното ниво на параметрите на семенната течност в групите на лечение. Като цяло тези клинични данни не предполагат свързани с филготиниб ефекти върху функцията на тестисите.
Проучванията при животни не показват ефекти по отношение на фертилитета при жени.
Филготиниб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че има съобщения за замаяност и вертиго по време на лечение с Jyseleca (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Ревматоиден артрит
Най-често съобщаваните нежелани реакции са гадене (3,5%), инфекция на горните дихателни пътища (ИГДП, 3,3%), инфекция на пикочните пътища (ИПП, 1,7%), замаяност (1,2%) и лимфопения (1,0%).
Улцерозен колит
Като цяло, общият профил на безопасност, наблюдаван при пациенти с улцерозен колит, лекувани с филготиниб, обикновено съответства на профила на безопасност, наблюдаван при пациентите с ревматоиден артрит.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции по-долу са базирани на клинични проучвания (таблица 2). Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органен клас и честота. Честотите се определят както следва: чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100).
Таблица 2: Нежелани реакции
| Честотаa | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | |
| Чести | Инфекция на пикочните пътища (ИПП)Инфекция на горните дихателни пътища (ИГДП) |
| Нечести | Херпес зостерПневмония Сепсис |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Чести | Лимфопения |
| Нечести | Неутропения |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Нечести | Хиперхолестеролемия |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести | Замаяност |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Нечести | Вертиго |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Чести | Гадене |
| Изследвания | |
| Чести | Понижен фосфор в кръвта |
| Нечести | Повишена креатин фосфокиназа в кръвта |
a Честотата е базирана на плацебо-контролирания период преди спасително лечение (седмица 12), сборно за FINCH 1 и 2, както и DARWIN 1 и 2, за пациентите с ревматоиден артрит, които получават филготиниб 200 mg. Честотите, съобщени в проучването SELECTION при пациенти с улцерозен колит, получавали филготиниб 200 mg, като цяло съответсват на тези, съобщени в проучвания при ревматоиден артрит.
Промени в лабораторни показатели
Креатинин
При лечение с филготиниб се наблюдава повишение на серумния креатинин. На седмица 24 в проучванията фаза 3 (FINCH 1, 2 и 3), средното (SD) повишение от изходното ниво на серумния креатинин е 0,07 (0,12) и 0,04 (0,11) mg/dl за филготиниб съответно 200 mg и 100 mg. Средните стойности на креатинина остават в референтните граници.
Липиди
Лечението с филготиниб се свързва със зависими от дозата повишения на нивата на общ холестерол и HDL, докато нивата на LDL са леко повишени. Съотношенията LDL/HDL по принцип са непроменени. Промените на липидите са наблюдавани в рамките на първите 12 седмици от лечението с филготиниб и остават постоянни след това.
Серумен фосфат
По време на лечение с филготиниб възникват обикновено леки, преходни или периодични и дозозависими понижения на нивата на серумен фосфат, които отзвучават без прекратяване на лечението. В седмица 24 в проучвания фаза 3 (FINCH 1, 2 и 3) се съобщава за нива на серумен
фосфат под 2,2 mg/dl (долната граница на нормата) при 5,3% и 3,8% от участниците, получаващи съответно филготиниб 200 mg и 100 mg, няма съобщения за стойности под 1,0 mg/dl.
В плацебо-контролирани проучвания фаза 3 с фоново лечение с МБАРЛ (FINCH 1 и FINCH 2) за период от 12 седмици се съобщава за нива на серумен фосфат под 2,2 mg/dl при 1,6%, 3,1% и 2,4% в групите съответно на плацео, филготиниб 200 mg и филготиниб 100 mg.
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции Ревматоиден артрит
В плацебо-контролирани проучвания с фоново лечение с МБАРЛ (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 и DARWIN 2), честотата на инфекция през 12-те седмици в групата на филготиниб 200 mg е 18,1% в сравнение с 13,3% в групата на плацебо. В контролираното с MTX проучване FINCH 3 честотата на инфекция през 24-те седмици в групата на монотерапия с филготиниб 200 mg и тази на филготиниб 200 mg плюс MTX е съответно 25,2% и 23,1% в сравнение с 24,5% в групата на MTX. Общата коригирана според експозицията честота (exposure-adjusted incidence rate, EAIR) на инфекции за групата на филготиниб 200 mg във всичките седем клинични проучвания фаза 2 и 3 (2 267 пациенти) е 26,5 на 100 пациентогодини експозиция (ПГЕ).
В плацебо-контролирани проучвания с фоново лечение с МБАРЛ честотите на сериозна инфекция през 12-те седмици в групата на филготиниб 200 mg е 1,0% в сравнение с 0,6% в групата на плацебо. В контролираното с MTX проучване FINCH 3 честотата на сериозна инфекция през 24-те седмици в групата на монотерапия с филготиниб 200 mg и тази на филготиниб 200 mg плюс MTX е съответно 1,4% и 1,0% в сравнение с 1,0% в групата на MTX. Общата EAIR на инфекции за групата на филготиниб 200 mg във всичките седем клинични проучвания фаза 2 и 3 (2 267 пациенти) е 1,7 на 100 ПГЕ. Най-честата сериозна инфекция е пневмония. EAIR на сериозните инфекции остава стабилна при дългосрочна експозиция.
В клинични проучвания при ревматоиден артрит има по-висока честота на сериозни инфекции при пациенти на възраст на и над 65 години.
В плацебо-контролирани проучвания с фоново лечение с МБАРЛ честотитe на НЛР, свързани с инфекция, през 12-те седмици в групата на филготиниб 200 mg в сравнение с плацебо е: ИГДП (3,3% спрямо 1,8%), ИПП (1,7% спрямо 0,9%), пневмония (0,6% спрямо 0,4%) и херпес зостер (0,1% спрямо 0,3%). Повечето случаи на херпес зостер включват един дерматом и не са сериозни. Общата EAIR на херпес зостер във всичките седем клинични проучвания фаза 2 и 3 (съответно 2 267 и 1 647 общо пациенти за 200 mg и 100 mg) е 1,6 и 1,1 на 100 ПГЕ съответно в групата с 200 mg и групата със 100 mg.
Улцерозен колит
Видовете сериозни инфекции в клиничните проучвания при улцерозен колит са като цяло сходни с тези, съобщени при клиничните проучвания при ревматоиден артрит в терапевтичните групи на филготиниб като монотерапия.
В двете плацебо-контролирани индукционни проучвания, честотата на сериозните инфекции е 0,6% в групата на филготиниб 200 mg, 1,1% в групата на филготиниб 100 mg и 1,1% в групата на плацебо. В двете плацебо-контролирани проучвания с поддържаща доза честотата на сериозните инфекции в групата на филготиниб 200 mg е 1% в сравнение с 0% в съответната група на плацебо. В проучването с поддържаща доза в групата на филготиниб 100 mg честотата на сериозните инфекции е 1,7% в сравнение с 2,2% в съответната група на плацебо.
Опортюнистични инфекции (с изключение на ТБ)
В плацебо-контролирани проучвания при ревматоиден артрит с фоново лечение с МБАРЛ няма опортюнистични инфекции през 12-те седмици в групата на филготиниб 200 mg или в групата на плацебо. В контролираното с MTX проучване FINCH 3 честотата на опортюнистичните инфекции през 24-те седмици е съответно 0, 0,2% и 0 в групата на монотерапия с филготиниб 200 mg, филготиниб 200 mg плюс MTX и MTX. Общата EAIR на опортюнистични инфекции за групата на филготиниб 200 mg във всичките седем клинични проучвания фаза 2 и 3 на ревматоиден артрит (2 267 пациенти) е 0,1 на 100 ПГЕ.
Гадене
Гаденето по принцип е преходно и се съобщава през 24-те седмици на лечение с филготиниб.
Креатин фосфокиназа
Дозозависими повишения на креатин фосфокиназа (CPK) се наблюдават през първите
12 седмици на лечението с филготиниб и остават стабилни след това. На седмица 24 в проучванията фаза 3 (FINCH 1, 2 и 3) средното (SD) увеличение от изходното ниво на CPK е съответно -16 (449), 61 (260) и 33 (80) U/l за плацебо, филготиниб 200 mg и 100 mg.
В плацебо-контролирани проучвания фаза 3 с фоново лечение с МБАРЛ (FINCH 1 и FINCH 2) през 12-те седмици повишения на CPK > 5 × горната граница на нормата (ULN) са съобщени при съответно 0,5%, 0,3% и 0,3% от пациентите в групата на плацебо, филготиниб 200 mg и филготиниб 100 mg. Повечето повишения > 5 × ULN не изискват прекратяване на лечението.
Опит от дългосрочни разширени проучвания
Ревматоиден артрит
В дългосрочното разширено проучване DARWIN 3 пациентите, включени в DARWIN 1
(N = 497), получават филготиниб веднъж дневно за период с медиана 5,3 години и пациентите, включени в DARWIN 2 (N = 242), получават филготиниб веднъж дневно за период с медиана от 5,6 години. В дългосрочното разширено проучване FINCH 4, 1 530 пациенти получават филготиниб 200 mg веднъж дневно и 1 199 пациенти получават филготиниб 100 mg веднъж дневно с медиана на продължителността 1,5 години. Профилът на безопасност на филготиниб е сходен с този в проучвания фаза 2 и фаза 3.
Улцерозен колит
В дългосрочното продължение на проучването (SELECTION LTE) при пациентите, които участват в проучването SELECTION, пациентите получават филготиниб 200 mg (N = 871), филготиниб 100 mg (N = 157) или плацебо (N = 133) при медиана на продължителността съответно 55, 36 и 32 седмици. Профилът на безопасност на филготиниб е сходен с този в индукционните проучвания и проучванията с поддържаща доза SELECTION.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Филготиниб е прилаган в клинични проучвания като единична доза до 450 mg, веднъж дневно без проява на ограничаваща дозата токсичност. Нежеланите реакции са сравними с тези, наблюдавани при по-ниски дози, и не е идентифицирана специфична токсичност.
Фармакокинетичните данни след единична доза 100 mg филготиниб при здрави доброволци показват, че приблизително 50% от приложената доза се елиминира в рамките на 24 часа след прилагането и 90% от дозата се елиминира в рамките на 72 часа. В случай на предозиране се
препоръчва наблюдение на пациентите за признаци и симптоми на нежелани реакции. Лечението на предозиране с филготиниб включва общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничното състояние на пациента. Не е известно дали филготиниб може да се отстранява чрез диализа.
Фармакологични свойства - Jyseleca 200 mg
Фармакотерапевтична група: имуносупресори, инхибитори на Янус-свързана киназа (JAK); ATC код: L04F04
Механизъм на действие
Филготиниб е аденозин трифосфат (ATP)-конкурентен и обратим инхибитор на JAK фамилията. JAK са интрацелуларни ензими, които предават сигнали, възникващи от взаимодействия на цитокини или рецептор на растежния фактор с клетъчната мембрана. JAK1 е важна при медиирането на инфламаторните цитокинови сигнали, JAK2 - при медиирането на миелопоезата и еритропоезата, а JAK3 има критични роли в имунната хомеостаза и лимфопоезата. В рамките на сигналния път, JAK претърпяват фосфорилиране и активират сигналните трансдюсери и активатори на транскрипция (signal transducers and activators of transcription, STAT), които модулират интрецелуларната активност, включително генната експресия. Филготиниб модулира тези сигнални пътища чрез предотвратяване на фосфорилирането и активирането на STAT. При биохимични тестове филготиниб преференциално инхибира активността на JAK1 и показва > 5-кратно по-висок афинитет на филготиниб към JAK1 спрямо JAK2, JAK3 и TYK2. При тестове в човешки клетки филготиниб преференциално инхибира JAK1/JAK3-медиираното низходящо сигнализиране от хетеродимерните цитокинови рецептори за интерлевкин (IL)-2, IL-4 и IL-15, JAK1/2- медиирания IL-6, и JAK1/TYK2-медиираните интерферони тип I с функционална селективност спрямо цитокиновите рецептори, които предават сигнала по двойки JAK2 или JAK2/TYK2.
GS-829845, основният метаболит на филготиниб, е приблизително 10 пъти по-малко активен, отколкото филготиниб, при in vitro тестове, като същевременно показва сходна инхибиторна активност, преференциално към JAK1. В in vivo модел при плъхове общият фармакодинамичен ефект се дължи основно на метаболита.
Фармакодинамични ефекти
Инхибиране на IL-6-индуцирано STAT1 фосфорилиране
Приложението на филготиниб води до зависимо от дозата инхибиране на Il-6-индуцирано STAT1 фосфорилиране в цяла кръв от здрави доброволци. Приложението на филготиниб не оказва влияние върху свързаното с JAK2 GM-CSF-индуцирано STAT5 фосфорилиране.
Имуноглобулини
Във FINCH 1, 2 и 3 медианата и интерквартилния диапазон на стойностите на серумните IgG, IgM и IgA остават предимно в рамките на референтните граници през 24-те седмици на лечение с филготиниб при пациенти с ревматоиден артрит и през 58-те седмици на лечение при пациентите с улцерозен колит.
Хематологични ефекти
Във FINCH 1, 2 и 3 при пациенти с ревматоиден артрит лечението с филготиниб се свързва с леки, преходни повишения на средния ALC, който остава в рамките на нормалните референтни стойности и постепенно се връщат до или близо до изходните нива с продължаващо лечение до седмица 12. Във FINCH 1, 2 и 3 медианата на стойностите на хемоглобина остават стабилни в рамките на нормалния диапазон през 24-те седмици на лечение с филготиниб. Леко понижение на медианата на броя на тромбоцитите се наблюдава в рамките на първите 4 седмици от
лечението с филготиниб, като той остава стабилен през 24-те седмици. Медианата на броя на тромбоцитите остава в рамките на нормалния диапазон.
В SELECTION при пациентите с улцерозен колит медианата на стойностите на хемоглобин остават стабилни през 58-те седмици на лечение с филготиниб.
C-реактивен протеин
Понижения на серумния C-реактивен протеин (CRP) са наблюдавани още 2 седмици след започване на лечение с филготиниб и те се поддържат през 24-те седмици на лечение при пациенти с ревматоиден артрит и през 58-те седмици на лечение при пациентите с улцерозен колит.
Клинична ефикасност и безопасност
Ревматоиден артрит
Ефикасността и безопасността на филготиниб веднъж дневно са оценени в три проучвания фаза 3 (FINCH 1, 2 и 3). Тези проучвания са рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови проучвания при пациенти с умерено до тежко активен ревматоиден артрит, диагностицирани съгласно критериите на Американската колегия по ревматология (American College of Rheumatology, ACR)/Европейска лига срещу ревматизма (European League Against Rheumatism, EULAR) от 2010 г.
FINCH 1 е 52-седмично проучване при 1 755 пациенти с ревматоиден артрит, при които е наблюдаван недостатъчен отговор към MTX. Пациентите, получаващи филготиниб 200 mg веднъж дневно, филготиниб 100 mg веднъж дневно, адалимумаб всеки 2 седмици или плацебо, всичките добавени към установени дози фонов MTX. На седмица 24 пациентите, получаващи плацебо, са рандомизирани отново на филготиниб 100 mg или 200 mg веднъж дневно до седмица 52. Първичната крайна точка е процентът пациенти, които достигат ACR20 отговор на 12-та седмица.
FINCH 2 е 24-седмично проучване при 448 пациенти с ревматоиден артрит, при които е наблюдаван недостатъчен отговор към бМБАРЛ. Пациентите получават филготиниб 200 mg веднъж дневно, филготиниб 100 mg веднъж дневно или плацебо, всичките с непрекъсната установена, фонова доза на конвенционално синтетично МБАРЛ (ксМБАРЛ: MTX, хидроксихлорохин, сулфасалазин или лефлуномид). Първичната крайна точка е процентът пациенти, които достигат ACR20 отговор на 12-та седмица.
FINCH 3 е 52-седмично проучване при 1 249 пациенти с ревматоиден артрит, нелекувани преди това с MTX. Пациентите получават филготиниб 200 mg веднъж дневно плюс MTX веднъж седмично, филготиниб 100 mg веднъж дневно плюс MTX веднъж седмично, филготиниб
200 mg (монотерапия) веднъж дневно или MTX (монотерапия) веднъж седмично. Първичната крайна точка е процентът пациенти, които достигат ACR20 отговор на 24-та седмица.
Клиничен отговор
По-висока степен на отговор спрямо плацебо или MTX се наблюдава още на седмица 2 за ACR20, а отговорите се поддържат до седмица 52.
Лечението с филготиниб 200 mg води до подобрения на всички индивидуални ACR компоненти, включително брой болезнени и подути стави, общи оценки на пациента и лекаря, Индекс за инвалидност на въпросника за оценка на здравословното състояние (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), оценка на болката и CRP с висока чувствителност в сравнение с плацебо или MTX. В две проучвания фаза 3 (FINCH 1 и FINCH 2) сравнението (спрямо плацебо) е направено в допълнение към MTX или ксМБАРЛ (вижте по- горе).
Ниска активност на заболяването и ремисия
В проучванията фаза 3 значително по-висок дял от пациентите, лекувани с филготиниб 200 mg плюс MTX или други ксМБАРЛ, постигат ниска активност на заболяването и/или ремисия (DAS28-CRP ≤ 3,2 и DAS28-CRP < 2,6) на седмица 12 и 24 в сравнение с плацебо или MTX. Филготиниб 200 mg е не по-малко ефикасен от адалимумаб на седмица 12 за DAS28-CRP ≤ 3,2 във FINCH 1 (таблица 3).
Таблица 3: Клиничен отговор на седмици 12, 24 и 52 във FINCH 1, 2 и 3
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 2бМБАРЛ-IR | FINCH 3Нелекувани с MTX | |||||||||
| Лечение | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL200 mg | FIL100 mg | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | FIL200 mg моно | MTX |
| + MTX | + ксМБАРЛ | ||||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 147 | 153 | 148 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Седмица | |||||||||||
| ACR20 (процент от пациентите) | |||||||||||
| 12 | 77***¶ | 70*** | 71 | 50 | 66*** | 58*** | 31 | 77††† | 72†† | 71†† | 59 |
| 24 | 78††† | 78††† | 74 | 59 | 69††† | 55††† | 34 | 81*** | 80* | 78 | 71 |
| 52 | 78 | 76 | 74 | − | − | − | − | 75††† | 73†† | 75††† | 62 |
| ACR50 (процент от пациентите) | |||||||||||
| 12 | 47†††¶¶¶ | 36††† | 35 | 20 | 43††† | 32††† | 15 | 53††† | 44††† | 46††† | 28 |
| 24 | 58††† | 53††† | 52 | 33 | 46††† | 35†† | 19 | 62††† | 57†† | 58†† | 46 |
| 52 | 62 | 59 | 59 | − | − | − | − | 62††† | 59†† | 61††† | 48 |
| ACR70 (процент от пациентите) | |||||||||||
| 12 | 26†††¶¶¶ | 19††† | 14 | 7 | 22††† | 14† | 7 | 33††† | 27††† | 29††† | 13 |
| 24 | 36†††¶ | 30††† | 30 | 15 | 32††† | 20†† | 8 | 44††† | 40††† | 40††† | 26 |
| 52 | 44 | 38 | 39 | − | − | − | − | 48††† | 40†† | 45††† | 30 |
| DAS28-CRP ≤ 3,2 (процент от пациентите) | |||||||||||
| 12 | 50***### | 39*** | 43 | 23 | 41*** | 37*** | 16 | 56††† | 50††† | 48††† | 29 |
| 24 | 61†††§§§¶¶ | 53†††§§§ | 50 | 34 | 48††† | 38††† | 21 | 69††† | 63††† | 60††† | 46 |
| 52 | 66¶ | 59 | 59 | − | − | − | − | 69††† | 60†† | 66††† | 48 |
| DAS28-CRP < 2,6 (процент от пациентите) | |||||||||||
| 12 | 34†††§§§¶¶¶ | 24†††§§ | 24 | 9 | 22††† | 25††† | 8 | 40††† | 32††† | 30††† | 17 |
| 24 | 48***§§§¶¶¶ | 35***§§§ | 36 | 16 | 31††† | 26†† | 12 | 54*** | 43*** | 42††† | 29 |
| 52 | 54¶ | 43 | 46 | − | − | − | − | 53††† | 43†† | 46††† | 31 |
| CDAI, промяна от изходното ниво (средно) | |||||||||||
| 12 | -26,0††† | -23,3††† | -23,5 | -20,3 | -26,2††† | -23,8††† | -17,3 | -27,8††† | -26,1††† | -27,5††† | -22,7 |
| 24 | -30,6††† | -28,6††† | -28,4 | -26,3 | -30,9††† | -27,8†† | -25,4 | -31,3††† | -30,0††† | -31,3††† | -28,2 |
| 52 | -32,9 | -30,9 | -31,6 | − | − | − | − | -33,8††† | -31,9† | -33,6††† | -31,2 |
ADA: адалимумаб; бМБАРЛ: биологични МБАРЛ; ксМБАРЛ: конвенционални синтетични МБАРЛ; МБАРЛ: модифициращо болестта антиревматично лекарство; FIL: филготиниб; IR: неадекватно отговарящ; моно: монотерапия; MTX: метотрексат; PBO: плацебо.
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 спрямо плацебо (спрямо MTX за FINCH 3) (статистически значима разлика с корекция за множественост).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 спрямо плацебо (спрямо MTX за FINCH 3) (номинална p-стойност).
# p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 (спрямо адалимумаб за FINCH 1 тест за не по-малка ефикасност, статистически значима разлика с корекция за множественост) (анализирано за DAS28-CRP ≤ 3,2 и
< 2,6 сравнение само по двойки).
§ p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 спрямо адалимумаб за FINCH 1 (тест за не по-малка ефикасност, номинална p-стойност) (анализирано за DAS28-CRP ≤ 3,2 и < 2,6 сравнение само по двойки).
¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 спрямо адалимумаб за FINCH 1 (тест за превъзходство, номинална p-стойност) (анализирано за ACR20/50/70, и DAS28-CRP ≤ 3,2 и < 2,6 сравнение само по двойки)
Забележка: Направени са сравнения в допълнения към стабилен основен MTX (FINCH 1) или ксМБАРЛ (FINCH 2).
Рентгенографски отговор
Инхибирането на прогресията на структурното увреждане на ставите е оценено чрез използване на модифицирания общ скор по Sharp (modified Total Sharp Score, mTSS) и неговите компоненти, скора за ерозия и скора за стесняване на ставното пространство на седмици 24 и 52 във FINCH 1 и FINCH 3.
При пациентите с недостатъчен отговор към MTX лечението с филготиниб плюс MTX води до статистически значимо инхибиране на прогресията на структурното увреждане на ставите в сравнение с плацебо плюс MTX на седмица 24 (таблица 4). Анализите на скоровете за ерозия и стесняване на ставното пространство съответстват на общите скорове.
Таблица 4: Рентгенографски отговор на седмици 24 и 52 във FINCH 1 и 3
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 3Нелекувани с MTX | |||||||
| Лечение | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | FIL200 mg моно | MTX |
| + MTX | ||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Седмица | ||||||||
| Модифициран общ скор по Sharp (mTSS), средна (SD) промяна от изходното ниво | ||||||||
| 24 | 0,13(0,94)*** | 0,17(0,91)*** | 0,16(0,95) | 0,37(1,42) | 0,21(1,68) | 0,22 (1,53) | -0,04 (1,71)†† | 0,51(2,89) |
| 52 | 0,21(1,43) | 0,50(2,10) | 0,58(3,62) | − | 0,31(1,81)††† | 0,23 (1,11)†† | 0,33 (1,90)†† | 0,81(3,09) |
| Дял пациенти без рентгенографска прогресия а | ||||||||
| 24 | 88%** | 86% | 86% | 81% | 81%† | 77% | 83%† | 72% |
| 52 | 88% | 81% | 82% | − | 81%†† | 76% | 77% | 71% |
ADA: адалимумаб; FIL: филготиниб; IR: неадекватно отговарящ; моно: монотерапия; MTX: метотрексат; PBO: плацебо.
a Липса на прогресия, дефинирана като mTSS промяна ≤ 0.
-
p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 спрямо плацебо (статистически значима разлика с корекция за множественост).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 спрямо плацебо (спрямо MTX за FINCH 3) (номинална p-стойност).
Отговор относно физическата функция и свързани със здравословното състояние резултати Лечението с филготиниб 200 mg води до значимо подобрение на физическата функция според измереното чрез промяната от изходното ниво на HAQ-DI (таблица 5).
Таблица 5: Средна промяна от изходното ниво на HAQ-DI на седмици 12, 24 и 52 във FINCH 1, 2 и 3
Средна промяна от изходното ниво FINCH 1 MTX-IR FINCH 2бМБАРЛ-IR FINCH 3Нелекувани с MTX Лечени е FIL200 mg FIL100 mg AD A PB O FIL200 mg FIL100 mg PB O FIL200 mg+ MT X FIL100 mg+ MT X FIL200 mg моно MT X + MTX + ксМБАРЛ N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416 Седмица Индекс за инвалидност на въпросника за оценка на здравословното състояние (HAQ-DI) Изходе н скор 1,59 1,55 1,59 1,63 1,70 1,64 1,65 1,52 1,56 1,56 1,60 12 -0,69*** -0,56*** -0,61 -0,42 -0,55*** -0,48*** -0,23 -0,85††† -0,77††† -0,76††† -0,61 24 -0,82††† -0,75††† -0,78 -0,62 -0,75††† -0,60†† -0,42 -0,94*** -0,90** -0,89† -0,79 52 -0,93 -0,85 -0,85 − − − − -1,00††† -0,97 -0,95† -0,88 ADA: адалимумаб; бМБАРЛ: биологични МБАРЛ; ксМБАРЛ: конвенционални синтетични МБАРЛ; МБАРЛ: модифициращо болестта антиревматично лекарство; FIL: филготиниб; IR: неадекватно отговарящ; моно: монотерапия; MTX: метотрексат; PBO: плацебо.
-
p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 спрямо плацебо (статистически значима разлика с корекция за множественост).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 спрямо плацебо (спрямо MTX за FINCH 3) (номинална p-стойност).
Свързаните със здравословното състояние резултати са оценени чрез Кратък въпросник за здравето (Short Form health survey, SF-36). При пациенти, лекувани с филготиниб 200 mg плюс MTX или други ксМБАРЛ, се наблюдава по-голямо числено подобрение от изходното ниво в обобщения резултат за физическия компонент на SF-36, както и на скора за Функционална оценка на терапията за хронично заболяване – умора (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue) на седмици 12 и 24 в сравнение с плацебо плюс MTX/ксМБАРЛ или MTX.
Дългосрочна ефикасност
DARWIN 3 е дългосрочно открито продължение на проучване при пациенти, които са участвали в едно от първоначалните проучвания DARWIN 1 или DARWIN 2 (филготиниб спрямо плацебо, със или без MTX) и които ще продължат да получават полза от лечението с филготиниб по преценка на изследователя. Включени са общо 739 пациенти. Средната продължителност на проследяването е 5,4 години като максимумът е 8 години. Съобщава се за съпътстваща употреба на MTX в която и да е времева точка по време на DARWIN 3 при 70% от участниците.
На седмица 396 степените на отговор ACR20/50/70 са 87,3%/65,4%/47,8% при пациентите, които остават на филготиниб със или без MTX (N = 228/739). Честотата на клинична ремисия DAS28 (CRP) ≤ 3,2 и ниска активност на заболяването DAS28 (CRP) < 2,6 са 75,5% и 62,8% на седмица 396 при пациентите, които остават на филготиниб със или без MTX (N = 196/739).
Улцерозен колит
Ефикасността и безопасността на филготиниб веднъж дневно са оценени в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано комбинирано проучване фаза 2b/3 (SELECTION) при пациенти с умерено тежък до тежък активен улцерозен колит (скор по клиника Mayo (Mayo Clinic) 6 до 12; ендоскопски субскор ≥ 2; субскор за ректално кървене ≥ 1; субскор за честота на
изпражненията ≥ 1; и субскор на Обща оценка на лекаря ≥ 2). SELECTION включва две проучвания на индукцията (UC-1 и UC-2), последвани от проучване на поддържаща доза (UC-3), с обща продължителност на терапията 58 седмици. Разрешено е пациентите да използват установени дози на съпътстващи терапии за улцерозен колит, включително перорални аминосалицилати, перорални кортикостероиди (преднизон еквивалентна доза до 30 mg/ден) и имуномодулатори (азатиоприн, 6-MP или метотрексат).
UC-1 е 11-седмично проучване на индукцията при 659 пациенти с улцерозен колит, които не са получавали терапия с биологични средства, и са имали недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към кортикостероиди или имуномодулатори. Пациентите получават филготиниб 200 mg веднъж дневно (N = 245), филготиниб 100 mg веднъж дневно (N = 277) или плацебо (N = 137). На изходното ниво 56% от пациентите са с ендоскопски субскор от 3; 24% получават само перорални кортикостероиди, 23% само имуномодулатори, 7% кортикостероиди и имуномодулатори, а 47% нито кортикостероиди, нито имуномодулатори.
UC-2 е 11-седмично проучване на индукцията при 689 пациенти с улцерозен колит, които са получавали биологични средства, и са имали недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към блокер на тумор-некротизиращия фактор (TNF) или ведолизумаб.
Пациентите получават филготиниб 200 mg веднъж дневно (N = 262), филготиниб 100 mg веднъж дневно (N = 285) или плацебо (N = 142). На изходното ниво 78% от пациентите са с ендоскопски субскор от 3; 85% са с неуспех при поне 1 предходен блокер на TNF, 52% са с неуспех при ведолизумаб, а 43% са с неуспех при поне 1 блокер на TNF и ведолизумаб; 36% получават само перорални кортикостероиди, 13% само имуномодулатори, 10% кортикостероиди и имуномодулатори, а 41% нито кортикостероиди, нито имуномодулатори.
Първичната крайна точка за UC-1 и UC-2 е делът пациенти, които достигат клинична ремисия на седмица 10. Клиничната ремисия се дефинира като MCS ендоскопски субскор от 0 или 1 (ендоскопски субскор 0 се дефинира като нормално или неактивно заболяване, а субскор 1 се дефинира като наличие на еритем, намален васкуларен модел и липса на чупливост), субскор за ректално кървене 0 (няма ректално кървене), и поне една точка намаление на субскора за честота на изпражненията от изходното ниво за постигане на 0 или 1. Основните вторични крайни точки за ефикасност, включват MCS ремисия, ендоскопска ремисия и хистологична ремисия на седмица 10.
UC-3 е 47-седмично проучване на поддържането при 558 пациенти с улцерозен колит, които постигат клиничен отговор или ремисия на седмица 10 при филготиниб в UC-1 (N = 320) или UC-2 (N = 238). Клиничният отговор се дефинира като намаление на MCS от ≥ 3 точки и ≥ 30% намаление от изходното ниво с придружаващо намаление на субскора за ректално кървене от
≥ 1 точка или абсолютен субскор за ректално кървене от 0 или 1. Пациентите са рандомизирани отново на седмица 11 да получават съответната индукционна доза филготиниб или плацебо до седмица 58. Както в UC-1 и UC-2 на пациентите e разрешено да използват установени дози перорални аминосалицилати или имуномодулатори; изисква се понижаване на кортикостероидите три седмици след влизане в проучването. Първичната крайна точка е процентът пациенти, които постигат клинична ремисия на седмица 58. Основните вторични крайни точки за ефикасност са MCS ремисия, трайна клинична ремисия, 6-месечна клинична ремисия, ендоскопска ремисия и хистологична ремисия на седмица 58.
Клинични резултати
В проучванията UC-1 и UC-2 значително по-голям дял от пациентите, получавали филготиниб
200 mg, постигат клинична ремисия на седмица 10 в сравнение с плацебо (таблица 6). Значително по-голям дял от пациентите, нелекувани с биологични средства (UC-1), получаващи филготиниб 200 mg, постигат MCS ремисия, ендоскопска ремисия и хистологична ремисия на седмица 10 в сравнение с плацебо (таблица 6).
Ефикасността в групата на филготиниб 100 mg в сравнение с плацебо не е статистически значима на седмица 10 в UC-1 или UC-2.
Таблица 6: Дял на пациентите, удовлетворяващи крайните точки за ефикасност на седмица 10 при проучванията на индукцията UC-1 и UC-2
| Крайна точка n (%) | UC-1Неполучавали биологични средстваN = 659 | UC-2Получавали биологични средства aN = 689 | ||||
| FIL200 mgN = 245 | Плацебо N = 137 | Разлика в лечението и95% CI | FIL200 mgN = 262 | Плацебо N = 142 | Разлика в лечението и95% CI | |
| Клинична ремисия б | 64(26,1%) | 21(15,3%) | 10,8%(2,1%, 19,5%)p = 0,0157 | 30(11,5%) | 6(4,2%) | 7,2%(1,6%, 12,8%)p = 0,0103 |
| Неуспех с TNF иведолизумаб в | - | - | - | 8/120 (6,7%) | 1/64 (1,6%) | - |
| MCS ремисия г | 60(24,5%) | 17(12,4%) | 12,1%(3,8%, 20,4%)p = 0,0053 | 25(9,5%) | 6(4,2%) | 5,3%(-0,1%,10,7%) |
| Ендоскопска ремисия д | 30(12,2%) | 5(3,6%) | 8,6%(2,9%, 14,3%)p = 0,0047 | 9(3,4%) | 3(2,1%) | 1,3%(-2,5%, 5,1%) |
| Хистологична ремисия е | 86(35,1%) | 22(16,1%) | 19,0%(9,9%, 28,2%)p < 0,0001 | 52(19,8%) | 12(8,5%) | 11,4%(4,2%, 18,6%) |
CI: Доверителен интервал; FIL: филготиниб; MCS: скор по клиника Mayo.
a Получавали биологични средства = Пациенти, при които преди това е наблюдаван недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към блокер на TNF или ведолизумаб.
б Първична крайна точка. Клиничната ремисия се дефинира като MCS ендоскопски субскор от 0 или 1 (ендоскопски резултат 0 се дефинира като нормално или неактивно заболяване, а субскор 1 се дефинира като наличие на еритем, намален васкуларен модел и липса на чупливост), субскор за ректално кървене 0 (няма ректално кървене), и поне една точка намаление на субскора за честота на изпражненията от изходното ниво за постигане на 0 или 1.
в Подгрупов анализ, базиран на пациентите с предходно неуспешно лечение с блокер на TNF и ведолизумаб.
г MCS ремисия се дефинира като MCS ≤ 2 без отделен отговор от > 1.
д Едоскопска ремисия се дефинира като MCS ендоскопски субскор от 0.
е Хистологичната ремисия е оценена с използване на хистологични резултати по Geboes и се дефинира като степен 0 от ≤ 0,3, степен 1 от ≤ 1,1, степен 2a от ≤ 2А,3, степен 2b от 2B,0, степен 3 от 3,0, степен 4 от 4,0 и степен 5 от 5,0.
На седмица 10 делът на пациентите в UC-1 и UC-2, постигащи клиничен отговор, е съответно 66,5% и 53,1%, за пациентите, получаващи филготиниб 200 mg, в сравнение със съответно 46,7% и 17,6% при пациентите, получаващи плацебо.
В проучването на поддръжането (UC-3) значително по-голям дял от пациентите, получавали филготиниб 200 mg или филготиниб 100 mg, постигат клинична ремисия на седмица 58 в сравнение с плацебо. Делът на пациентите, постигнали клинична ремисия, е представен в таблица 7. Значително по-висок дял от пациентите, получавали филготиниб 200 mg постигат MCS ремисия, трайна клинична ремисия, 6-месечна клинична ремисия без кортикостероиди, ендоскопска ремисия и хистологична ремисия на седмица 58 в сравнение с плацебо.
Основните вторични резултати за ефикасност за лечението с филготиниб 100 mg в сравнение с плацебо не са статистически значими на седмица 58.
Таблица 7: Дял на пациентите, удовлетворяващи крайните точки за ефикасност на седмица 58 при проучванията на поддържаща доза UC-3
| Крайна точка n (%) | Индукция FIL 200 mg | ||
| FIL 200 mgN = 199 | Плацебо N = 98 | Разлика в лечението и95% CI | |
| Клинична ремисия a б | 74(37,2%) | 11(11,2%) | 26,0%(16,0%, 35,9%)p < 0,0001 |
| Неполучавали биологични средства | 52/107 (48,6%) | 9/54 (16,7%) | - |
| Получавали биологични средства | 22/92 (23,9%) | 2/44 (4,5%) | - |
| MCS ремисия в | 69(34,7%) | 9(9,2%) | 25,5%(16,0%, 35,0%)p < 0,0001 |
| Клинична ремисия г б | 36(18,1%) | 5(5,1%) | 13,0%(5,3%, 20,6%)p = 0,0024 |
| Неполучавали биологични средства | 25/107 (23,4%) | 4/54 (7,4%) | - |
| Получавали биологични средства | 11/92 (12,0%) | 1/44 (2,3%) | - |
| 6-месечна клинична ремисия безкортикостероиди д б | 25/92 (27,2%) | 3/47 (6,4%) | 20,8%(7,7%, 33,9%)p = 0,0055 |
| Неполучавали биологични средства | 18/43 (41,9%) | 2/22 (9,1%) | - |
| Получавали биологични средства | 7/49 (14,3%) | 1/25 (4,0%) | - |
| Ендоскопска ремисия е | 31(15,6%) | 6(6,1%) | 9,5%(1,8%, 17,1%)p = 0,0157 |
| Хистологична ремисия ж | 76(38,2%) | 13(13,3%) | 24,9%(14,6%, 35,2%)p < 0,0001 |
CI: Доверителен интервал; FIL: филготиниб; MCS: скор по клиника Mayo.
а. Първична крайна точка. Клиничната ремисия се дефинира като MCS ендоскопски субскор от 0 или 1 (ендоскопски резултат 0 се дефинира като нормално или неактивно заболяване, а субскор 1 се дефинира като наличие на еритем, намален васкуларен модел и липса на чупливост), субскор за ректално кървене 0 (няма ректално кървене), и поне една точка намаление на субскора за честота на изпражненията от изходното ниво за индукция за постигане на 0 или 1.
б Подгрупов анализ, базиран на участието на пациенти в UC-1 (неполучавали биологични средства) или UC-2 (получавали биологични средства; блокер на TNF и/или ведолизумаб).
в MCS ремисия се дефинира като MCS ≤ 2 без отделен отговор от > 1.
г Трайна клинична ремисия се дефинира като клинична ремисия както на седмица 10, така и на седмица 58.
д 6-месечна клинична ремисия без кортикостероиди се дефинира като клинична ремисия на седмица 58 при пациентите, които получават кортикостероиди на изходното ниво в UC-3 и които не са получавали кортикостероиди за най-малко 6 месеца преди седмица 58.
е Едоскопска ремисия се дефинира като MCS ендоскопски субскор от 0.
ж Хистологичната ремисия е оценена с използване на хистологични скорове по Geboes и се дефинира като степен 0 от ≤ 0,3, степен 1 от ≤ 1,1, степен 2a от ≤ 2А,3, степен 2b от 2B,0, степен 3 от 3,0, степен 4 от 4,0 и степен 5 от 5,0.
Ендоскопски отговор
Ендоскопски отговор се дефинира като ендоскопски субскор от 0 до 1. На седмица 10 делът на пациентите в UC-1 и UC-2, постигащи ендоскопски отговор, е съответно 33,9% и 17,2%, за пациентите, получаващи филготиниб 200 mg в сравнение със съответно 20,4% и 7,7% при пациентите, получаващи плацебо. В UC-3, 40,7% от пациентите, получаващи филготиниб
200 mg спрямо 15,3% от пациентите, получаващи плацебо, постигат ендоскопски отговор на седмица 58.
Резултати от Свързано със здравето качество на живот (HRQoL)
Пациентите, получаващи филготиниб 200 mg, съобщават повишения (подобрения) на общия и за всичките четири домейна резултат на Въпросник за качеството на живот при пациенти с ХВБЧ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ([IBDQ], симптоми на червата, системна функция, емоционална функция и социална функция) на седмица 10 в UC-1 и UC-2, и на седмица 58 в UC-3.
Дългосрочно продължение на проучването
Пациентите, които не постигат клиничен отговор или ремисия на седмица 10 в UC-1 или UC-2, имат възможност да получават открито филготиниб 200 mg в проучването SELECTION LTE. След 12 седмици допълнително лечение с филготиниб 200 mg в проучването SELECTION LTE, делът на пациентите от UC-1 и UC-2, постигащи частична MCS ремисия е съответно 17,1% (12/70) и 16,7% (15/90), а частичен MCS отговор е постигнат съответно от 65,7% (46/70) и 62,2% (56/90). Частична MCS ремисия се дефинира като частична MCS ≤ 1, а частичен MCS отговор се дефинира като намаление от ≥ 2 на частичния MCS и най-малко 30% намаление от индукционния изходен резултат с придружаващо намаление от ≥ 1 на субскора за ректално кървене или абсолютния субскор за ректално кървене от 0 или 1.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с филготиниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на хроничен идиопатичен артрит (включително ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилартрит, псориатичен артрит и ювенилен идиопатичен артрит) и улцерозен колит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение филготиниб се абсорбира бързо и медианата на пиковата плазмена концентрация е наблюдавана 2 до 3 часа след многократно прилагане; медианата на пиковите плазмени концентрации на неговия основен метаболит, GS-829845 е наблюдавана 5 часа след многократно прилагане. Експозициите (AUC) и Cmax на филготиниб и GS-829845 са сходни при здрави възрастни участници и пациенти с ревматоиден артрит и улцерозен колит. Експозициите (AUC) и Cmax на филготиниб и GS-829845 са пропорционални на дозата в рамките на терапевтичния дозов диапазон. Концентрациите в стационарно състояние на филготиниб се постигат след 2 - 3 дни с пренебрежимо кумулиране след приложение веднъж дневно.
Концентрациите в стационарно състояние на GS-829845 се постигат след 4 дни с приблизително 2-кратно кумулиране след приложение веднъж дневно на филготиниб.
Няма клинично значими разлики в експозициите, когато филготиниб се прилага с храна с високо съдържание на мазнини или ниско съдържание на мазнини в сравнение със състояние на гладно. Филготиниб може да се приема със или без храна.
Експозиции в стационарно състояние на филготиниб и GS-829845 са предоставени в таблица 8.
Таблица 8: Фармакокинетични параметри на филготиниб и GS-829845 при многократно прилагане след перорално приложение на филготиниб 200 mg със или без храна в популацията пациенти
| Ревматоиден артрит a | Улцерозен колит б | |||
| Показател Средно (%CV) | Филготиниб в | GS-829845 г | Филготиниб | GS-829845 |
| Cmax (µg/ml) | 2,15 (48,1) | 4,43 (29,3) | 2,12 (50,3) д | 4,02 (30,5) д |
| AUCtau (µg•h/ml) | 6,77 (43,7) | 83,2 (27,3) | 6,15 (28,1) е | 72,1 (33,9) ж |
CV: коефициент на вариация.
a От интензивни ФК анализи на проучвания FINCH 1, FINCH 2 и FINCH 3 при пациенти с ревматоиден артрит, получаващи 200 mg филготиниб веднъж дневно.
б От интензивния ФК анализ на проучването SELECTION при улцерозен колит пациентите получават 200 mg филготиниб веднъж дневно.
в N = 37 г N = 33 д N = 13 е N = 12 ж N = 11
Разпределение
Свързването на филготиниб и GS-829845 с човешки плазмени протеини е в ниска степен (съответно 55 - 59% и 39 - 44% свързани). Съотношението кръв-плазма на филготиниб варира от 0,85 до 1,1, което не показва преимуществено разпределение на филготиниб и GS-829845 в кръвните клетки. Филготиниб и GS-829845 са субстрати на P-gp транспортер.
Биотрансформация
Филготиниб се метаболизира екстензивно като приблизително 9,4% и 4,5% от перорално приложената доза се открива като непроменен филготиниб съответно в урината и фецеса. Филготиниб се метаболизира основно чрез CES2 и в по-малка степен от CES1. CES2 и CES1 образуват GS-829845 – активен циркулиращ метаболит, който е приблизително 10 пъти по- малко активен от основното съединение. В клинично фармакологично проучване филготиниб и GS-829845 представляват по-голямата част от радиоактивността, циркулираща в плазмата (съответно 2,9% и 92%). Не са идентифицирани други основни метаболити.
Тъй като както филготиниб, така и GS-829845 допринасят за ефикасността, техните експозиции се обединяват в един параметър, AUCeff. AUCeff е сумата на AUC на филготиниб и GS-829845, коригирана за техните съответни молекулни маси и активност.
Елиминиране
Приблизително 87% от приложената доза се елиминира в урината като филготиниб и неговите метаболити, докато около 15% от дозата се елиминира във фецеса. GS-829845 представлява приблизително съответно 54% и 8,9% от дозата, откриваща се в урината и фецеса. Средният терминален полуживот на филготиниб и GS-829845 е съответно приблизително 7 и 19 часа.
Други специални популации
Тегло, пол, раса и възраст
Телесното тегло, полът, расата и възрастта нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката (AUC) на филготиниб или GS-829845.
Старческа възраст
Няма клинично значими разлики в средните експозиции (AUC и Cmax) на филготиниб и
GS-829845 между пациенти на възраст ≥ 65 години спрямо пациенти на възраст < 65 години.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на филготиниб и GS-829845 не е променена при участници с лека степен на бъбречно увреждане (CrCl 60 до < 90 ml/min). Повишения на експозициите (AUC) на филготиниб, GS-829845 и комбинираната AUCeff (≤ 2 пъти) са наблюдавани при участници с умерена степен на бъбречно увреждане (CrCl 30 до < 60 ml/min). При участници с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl 15 до < 30 ml/min), експозицията на филготиниб (AUC) се повишава 2,2 пъти, а експозициите на GS-829845 са значително повишени 3,5 пъти, което води до 3-кратно повишение на AUCeff. Фармакокинетиката на филготиниб не е проучвана при участници с терминално бъбречно заболяване (CrCl < 15 ml/min).
Чернодробно увреждане
Не са наблюдавани клинично значими промени в експозициите (AUC) на филготиниб и
GS-829845 поотделно или тяхната комбинирана експозиция (AUCeff) при участници с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh B). Фармакокинетиката на филготиниб не е проучвана при участници с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C).
Ефект на филготиниб върху други лекарствени продукти
Потенциални взаимодействия между филготиниб и едновременно прилагани лекарствени продукти са изброени в таблица 9 по-долу (повишението е посочено с „↑“, понижението с „↓“, а липсата на промяна с „↔“; границите за липса на ефект са 70 – 143%, освен ако не е посочено друго).
Таблица 9: Проучвания на взаимодействията с филготиниб1
| Лекарствен продукт по терапевтични области/възможенмеханизъм на действие | Ефекти върху нивата на лекарствения продукт. Среден процент промяна вAUC, Cmax | Препоръка относно едновременното приложение сфилготиниб |
| АНТИИНФЕКЦИОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Антимикобактериални средства | ||
| Рифампицин (600 mg веднъж дневно)2 | Филготиниб: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 26% | Не се изисква корекция надозата при едновременно приложение. |
| (P-gp индукция) | ||
| GS-829845: AUC: ↓ 38%Cmax: ↓ 19% | ||
| AUCeff 6: ↓ 33% | ||
| Противогъбични средства | ||
| Итраконазол (200 mgединична доза)3 | Филготиниб: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 64% | Не се изисква корекция на дозата при едновременноприложение. |
| (P-gp инхибиране) | ||
| GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| AUCeff: ↑ 21% | ||
| Лекарствен продукт по терапевтични области/възможенмеханизъм на действие | Ефекти върху нивата на лекарствения продукт. Среден процент промяна вAUC, Cmax | Препоръка относно едновременното приложение сфилготиниб |
| СРЕДСТВА, НАМАЛЯВАЩИ КИСЕЛИННОСТТА В СТОМАХА | ||
| Фамотидин (40 mg два пъти дневно)2 | Филготиниб: AUC: ↔Cmax: ↔ | Не се изисква корекция надозата при едновременно приложение. |
| (Повишено стомашно pH) | ||
| GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| Омепразол (40 mg веднъж дневно)2 | Филготиниб: AUC: ↔Cmax: ↓ 27% | Не се изисква корекция на дозата при едновременноприложение. |
| (Повишено стомашно pH) | ||
| GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| ИНХИБИТОРИ НА HMG CoA РЕДУКТАЗА | ||
| Аторвастатин (40 mgединична доза) 4 | Аторвастатин: AUC: ↔Cmax: ↓ 18% | Не се изисква корекция на дозата при едновременно приложение. |
| (Инхибиране на CYP3A4/ OATP/BCRP) | 2-hydroxy-atorvastatin: AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| Правастатин (40 mg mgединична доза) 4(Инхибиране на OATP) | Правастатин: AUC: ↔Cmax: ↑ 25% | Не се изисква корекция на дозата при едновременно приложение. |
| Росувастаттин (10 mgединична доза) 4 | Росувастаттин: AUC: ↑ 42%Cmax: ↑ 68% | Не се изисква корекция на дозата при едновременноприложение. |
| (Инхибиране на OATP иBCRP) | ||
| ПЕРОРАЛНИ АНТИДИАБЕТНИ СРЕДСТВА | ||
| Метформин (850 mg единична доза)4 | Метформин: AUC: ↔Cmax: ↔ | Не се изисква корекция на дозата при едновременноприложение. |
| (Инхибиране на OCT2,MATE1 и MATE-2K) | ||
| ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Етинилестрадиол (0,03 mg единична доза)/левоноргестрел (0,15 mgединична доза)4 | Етинилестрадиол: AUC: ↔Cmax: ↔ | Не се изисква корекция на дозата при едновременно приложение. |
| Левоноргестрел: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| Лекарствен продукт по терапевтични области/възможенмеханизъм на действие | Ефекти върху нивата на лекарствения продукт. Среден процент промяна вAUC, Cmax | Препоръка относно едновременното приложение сфилготиниб |
| СЕДАТИВНИ/ХИПНОТИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Мидазолам (2 mg единична доза)4,5(Инхибиране на CYP3A4) | Мидазолам: AUC: ↔Cmax: ↔1’OH-мидазолам: AUC: ↔Cmax: ↔ | Не се изисква корекция на дозата при едновременно приложение. |
GS-829845: първичен метаболит на филготиниб.
-
Всички проучвания на взаимодействията са проведени при здрави доброволци.
-
Проучване, проведено с филготиниб 200 mg единична доза.
-
Проучване, проведено с филготиниб 100 mg единична доза.
-
Проучване, проведено с филготиниб 200 mg веднъж дневно.
-
Границите на биоеквивалентност са 80 - 125% за мидазолам и 1’OH-мидазолам.
-
Тъй като както филготиниб, така и GS-829845 допринасят за ефикасността, техните експозиции се обединяват в един параметър, AUCeff. AUCeff е комбинираната AUC на филготиниб и GS-829845, коригирана за техните съответни молекулни маси и активност.
Потенциал на филготиниб да повлиява други лекарствени продукти
In vitro данните сочат, че филготиниб и GS-829845 не инхибират активността на следните: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и
UGT2B7 при клинично значими концентрации. Потенциалът на филготиниб да индуцира in vivo медииран от CYP2B6 конститутивен андростан рецептор (constitutive androstane receptor, CAR) метаболизъм не е известен. От in vitro данните не могат да се направят заключения относно потенциала на филготиниб да инхибира или индуцира CYP1A2. In vivo данните не посочват инхибиране или индукция на медиирания от CYP3A4 метаболизъм.
In vitro проучванията сочат, че филготиниб и GS-829845 не са инхибитори на P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 или OAT4 при клинично значими концентрации.
Фармацевтични данни - Jyseleca 200 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Лактоза монохидрат Прежелатинизирано нишесте Колоиден силициев диоксид Фумарова киселина Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Поливинилов алкохол Титанов диоксид (E171) Макрогол
Талк
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена.
Бели бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE), затворени със защитена от деца капачка на винт от полипропилен (PP) с покритие от термозалепващо се алуминиево фолио. Всяка бутилка съдържа контейнерче или саше със силикагел за сушител.
Предлагат се следните опаковки: картонена опаковка, съдържаща 1 бутилка с 30 филмирани таблетки, и картонена опаковка, съдържаща 90 (3 бутилки по 30) филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.