IBRANCE 75 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - IBRANCE 75 mg
IBRANCE е показан за лечение на положителен за хормонален рецептор (HR), отрицателен за рецептор 2 на човешкия епидермален растежен фактор (HER2) локално авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза:
-
в комбинация с ароматазен инхибитор;
-
в комбинация с фулвестрант при жени, които са получавали предходна ендокринна терапия (вж. точка 5.1).
При пре- или перименопаузални жени ендокринната терапия трябва да е комбинирана с агонист на лутеинизиращ хормон-освобождаващия хормон (LHRH).
Лечението с IBRANCE трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в използването на противоракови лекарствени продукти.
Дозировка
Препоръчителната доза е 125 mg палбоциклиб веднъж дневно за 21 последователни дни, последвана от 7 дни без лечение (схема 3/1) за завършване на пълен цикъл от 28 дни. Лечението с IBRANCE трябва да продължи дотогава, докато пациентът има клинична полза или до появата на неприемлива токсичност.
Когато се прилага едновременно с палбоциклиб, ароматазният инхибитор трябва да се прилага според дозовата схема, посочена в кратката характеристика на продукта. Лечението на пре-
/перименопаузални жени с комбинация от палбоциклиб и ароматазен инхибитор трябва винаги да се комбинира с агонист на LHRH (вж. точка 4.4).
Когато се прилага едновременно с палбоциклиб, препоръчителната доза фулвестрант е 500 mg, прилаган интрамускулно на дни 1, 15, 29 и веднъж месечно след това. Вижте кратката характеристика на продукта за фулвестрант. Преди започване на лечение с комбинация на палбоциклиб плюс фулвестрант, както и през целия период на лечението, пре-
/перименопаузалните жени трябва да се лекуват с LHRH агонисти в съответствие с местната клинична практика.
Пациентите трябва да се насърчават да приемат дозата приблизително по същото време всеки ден. Ако пациентът повърне или пропусне доза, в този ден не трябва да се приема допълнителна доза. Следващата предписана доза трябва да се приеме по обичайното време.
Корекции на дозата
Препоръчва се промяна на дозата на IBRANCE въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост.
Овладяването на някои нежелани реакции може да изисква временни прекъсвания/отлагания на приема, както и/или понижения на дозата или окончателно прекратяване съгласно схемите за понижаване на дозата, предоставени в таблици 1, 2 и 3 (вж. точки 4.4 и 4.8).
Таблица 1. Промени на препоръчителната доза IBRANCE при нежелани реакции
| Дозово ниво | Доза |
| Препоръчителна доза | 125 mg/ден |
| Първо понижаване на дозата | 100 mg/ден |
| Второ понижаване на дозата | 75 mg/ден* |
*Ако е необходимо допълнително понижаване на дозата под 75 mg/ден, прекратете лечението.
Пълната кръвна картина трябва да се проследява преди да се започне лечението с IBRANCE, в началото на всеки цикъл, а също и на ден 15 от първите 2 цикъла, и както е клинично показано.
На пациентите, при които през първите 6 цикъла се наблюдава неутропения, която е най-много степен 1 или 2, пълната кръвна картина трябва да се проследява при следващите цикли на всеки 3 месеца, преди започване на цикъл, и както е клинично показано.
За прилагане на IBRANCE се препоръчва абсолютен брой на неутрофилите (АБН) ≥ 1 000/mm3 и брой на тромбоцитите ≥ 50 000/mm3 .
Таблица 2. Промяна на дозата на IBRANCE и овладяване на хематологична токсичност
| Степен по CTCAE | Промени на дозата |
| Степен 1 или 2 | Не се изисква корекция на дозата. |
| Степен 3a | Ден 1 на цикъла:Спиране на приема на IBRANCE до възстановяване до степен ≤ 2 и повторно проследяване на пълна кръвна картина в рамките на 1 седмица. При възстановяване до степен ≤ 2 следващият цикъл се започва със същата доза.Ден 15 на първите 2 цикъла:При степен 3 на ден 15 приемът на IBRANCE се продължава с настоящата доза до завършване на цикъла и се повтаря пълната кръвна картина на ден 22.При степен 4 на ден 22 вижте указанията по-долу за промяна на дозата при степен 4.Обмисляне на понижаване на дозата в случай на продължително(> 1 седмица) възстановяване от неутропения степен 3 или рекурентна неутропения степен 3 на ден 1 от следващите цикли. |
| Степен 3 АБНб(< 1 000 до 500/mm3) +треска ≥ 38,5 ºC и/или инфекция | По всяко време:Спиране на приема на IBRANCE до възстановяване до степен ≤ 2. Възобновява се със следващата по-ниска доза. |
| Степен 4а | По всяко време:Спиране на приема на IBRANCE до възстановяване до степен ≤ 2. Възобновява се със следващата по-ниска доза. |
Определянето на степените е в съответствие с CTCAE 4.0.
АБН = абсолютен брой на неутрофилите; CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития; LLN = долна граница на нормата
а. Таблицата се отнася за всички хематологични нежелани реакции с изключение на лимфопения (освен ако не е свързана с клинични събития, напр. опортюнистични инфекции).
б. АБН: степен 1: АБН < LLN – 1 500/mm3; степен 2: АБН 1 000 – < 1 500/mm3;
степен 3: АБН 500 – < 1 000/mm3; степен 4: АБН < 500/mm3.
Таблица 3. Промяна на дозата на IBRANCE и овладяване на нехематологична токсичност
| Степен по CTCAE | Промени на дозата |
| Степен 1 или 2 | Не се изисква корекция на дозата. |
| Степен ≥ 3 нехематологична токсичност (ако персистира въпреки лекарствено лечение) | Спиране на приема до подобрение на симптомите до:Възобновява се със следващата по-ниска доза. |
-
степен ≤ 1;
-
степен ≤ 2 (ако не се счита за риск за безопасността на пациента);
Определянето на степените е в съответствие с CTCAE 4.0. CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития.
Приемът на IBRANCE трябва да се прекрати окончателно при пациенти с тежка интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит (вж. точка 4.4).
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата на IBRANCE при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата на IBRANCE при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас А и В). При пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас С) препоръчителната доза на IBRANCE е 75 mg веднъж дневно по схема 3/1 (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата на IBRANCE при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 15 ml/min). Няма достатъчно данни при пациентите, изискващи хемодиализа за предоставяне на каквито и да е препоръки относно корекция на дозата в тази популация пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответно приложение на IBRANCE в педиатричната популация за лечение на карцином на млечната жлеза. Ефикасността на IBRANCE при деца и юноши на възраст < 18 години не е доказана. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2.
Начин на приложение
IBRANCE е предназначен за перорално приложение. Той трябва да се приема с храна, за предпочитане основно хранене, за да се гарантира постоянна експозиция на палбоциклиб (вж. точка 5.2). Палбоциклиб не трябва да се приема с грейпфрут или сок от грейпфрут (вж.
точка 4.5).
Капсулите IBRANCE трябва да се поглъщат цели (те не трябва да се сдъвкват, разтрошават или отварят преди поглъщане). Капсулите не трябва да се поглъщат, ако са счупени, напукани или целостта им е нарушена по някакъв друг начин.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Употребата на препарати, съдържащи жълт кантарион (вж. точка 4.5).
Пре-/перименопаузални жени
Овариалната аблация или супресия с LHRH агонист е задължителна, когато IBRANCE се прилага при пре-/периперименопаузални жени в комбинация с ароматазен инхибитор, поради механизма на действие на ароматазния инхибитор. Палбоциклиб в комбинация с фулвестрант при пре-/периперименопаузални жени е проучен само в комбинация с LHRH агонист.
Критично висцерално заболяване
Ефикасността и безопасността на палбоциклиб не е проучена при пациенти с критично висцерално заболяване (вж. точка 5.1).
Хематологични нарушения
При пациентите, които развият неутропения степен 3 или 4, се препоръчва прекъсване на приема, намаление на дозата или отлагане на започването на циклите на лечение. Трябва да се приложи подходящо проследяване (вж. точки 4.2 и 4.8).
Интерстициална белодробна болест/пневмонит
Тежка, животозастрашаваща или летална ИББ и/или пневмонит могат да се появят при пациентите, лекувани с IBRANCE, когато се приема в комбинация с ендокринна терапия.
В клиничните проучвания (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) 1,4% от лекуваните с IBRANCE пациенти имат ИББ/пневмонит от някаква степен, 0,1% имат степен 3, но не се съобщава за степен 4 или летални случаи. Наблюдавани са допълнителни случаи на ИББ/пневмонит в постмаркетингови условия, като се съобщава и за смъртни случаи (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да се наблюдават за белодробни симптоми, сочещи за ИББ/пневмонит (напр. хипоксия, кашлица, диспнея). При пациентите с нови или влошаващи се респираторни симптоми, и за които има съмнение за развитие на ИББ/пневмонит незабавно трябва да се спре IBRANCE и да се извърши оценка на пациента. IBRANCE трябва да се прекрати окончателно при пациенти с тежка ИББ/пневмонит (вж. точка 4.2).
Инфекции
Тъй като IBRANCE има миелосупресивни свойства, той може да предразположи пациентите към инфекции.
В рандомизирани клинични проучвания се съобщава за по-висока честота на инфекции при пациентите, лекувани с IBRANCE, отколкото при пациентите от сравнителното рамо.
Инфекции степен 3 и степен 4 се наблюдават съответно при 5,6% и 0,9% от пациентите, лекувани с IBRANCE в каквато и да е комбинация (вж. точкa 4.8).
Пациентите трябва да се проследяват за признаци и симптоми на инфекция и да се лекуват според ситуацията (вж. точкa 4.2).
Лекарите трябва да инструктират пациентите да съобщават своевременно за всички епизоди на треска.
Венозна тромбоемболия
Съобщени са събития на венозна тромбоемболия при пациенти, лекувани с IBRANCE (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия и да им се приложи необходимото лечение.
Чернодробно увреждане
IBRANCE трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане и с внимателно проследяване за признаци на токсичност (вж. точки 4.2 и 5.2)
Бъбречно увреждане
IBRANCE трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане и с внимателно проследяване за признаци на токсичност (вж.
Съпътстващо лечение с инхибитори или индуктори на CYP3A4
Мощните инхибитори на CYP3A4 могат да доведат до повишена токсичност (вж. точка 4.5). Едновременната употреба на мощни CYP3A инхибитори по време на лечението с палбоциклиб трябва да се избягва. Едновременното приложение трябва да се обмисля само след внимателна оценка на потенциалните ползи и рискове. Ако едновременното прилагане с мощен инхибитор
на CYP3A е неизбежно, намалете дозата на IBRANCE до 75 mg веднъж дневно. Когато се преустанови приемът на мощния инхибитор, дозата на IBRANCE трябва да се увеличи (след 3-5 полуживота на инхибитора) до дозата, използвана преди започване на приложението на мощния CYP3A инхибитор (вж. точка 4.5).
Едновременното приложение на CYP3A индуктори може да доведе до намалена експозиция на палбоциклиб и следователно до риск от липса на ефикасност. Поради това едновременната употреба на палбоциклиб с мощни CYP3A4 индуктори трябва да се избягва. При едновременното приложение на палбоциклиб с умерени CYP3A индуктори не са необходими корекции на дозата (вж. точка 4.5).
Жени с детероден потенциал или техните партньори
Жените с детероден потенциал или техните партньори от мъжки пол трябва да използват високоефективни методи на контрацепция, докато приемат IBRANCE (вж. точка 4.6).
Лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Палбоциклиб се метаболизира основно чрез CYP3A и ензима сулфотрансфераза (SULT) SULT2A1. In vivo палбоциклиб е слаб, зависим от времето инхибитор на CYP3A.
Ефекти на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на палбоциклиб
Ефект на CYP3A инхибитори
Едновременното приложение на многократни дози от 200 mg итраконазол с единична доза от 125 mg палбоциклиб увеличава общата експозиция (AUCinf) и пиковата концентрация (Cmax) на палбоциклиб съответно с около 87% и 34% в сравнение с единична доза от 125 mg палбоциклиб, приложен самостоятелно.
Трябва да се избягва едновременната употреба на мощни CYP3A инхибитори, включително, но не само: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или сок от грейпфрут (вж. точки 4.2 и 4.4).
Не са необходими корекции на дозата за слаби и умерени CYP3A инхибитори.
Ефект на CYP3A индукторите
Едновременното приложение на многократни дози от 600 mg рифампин с единична доза от 125 mg палбоциклиб намалява AUCinf и Cmax на палбоциклиб съответно с 85% и 70% в сравнение с единична доза от 125 mg палбоциклиб, приложен самостоятелно.
Трябва да се избягва едновременната употреба на мощни CYP3A индуктори, включително, но не само: карбамазепин, ензалутамид, фенитоин, рифампин и жълт кантарион (вж.
Едновременното приложение на многократни ежедневни дози от 400 mg модафинил – умерен CYP3A индуктор, с единична доза от 125 mg IBRANCE намалява AUCinf и Cmax на палбоциклиб съответно с 32% и 11% в сравнение с единична доза 125 mg IBRANCE, приложен самостоятелно. Не са необходими корекции на дозата за умерени CYP3A индуктори (вж.
точка 4.4).
Ефект на средства, понижаващи киселинността
След прием на храна (с умерено съдържание на мазнини), едновременното приложение на многократни дози от инхибитора на протонната помпа (ИПП) рабепразол с единична доза от 125 mg IBRANCE понижава Cmax на палбоциклиб с 41%, но има ограничено влияние върху AUCinf (13% понижение) в сравнение с единична доза от 125 mg палбоциклиб, приложен самостоятелно.
При прием на гладно, едновременното приложение на многократни дози от ИПП рабепразол с единична доза от 125 mg IBRANCE понижава AUCinf и Cmax на палбоциклиб съответно с 62% и 80%. Поради това IBRANCE трябва да се приема с храна, за предпочитане основно хранене (вж. точки 4.2 и 5.2).
Поради понижения ефект на H2-рецепторните антагонисти и локалните антиацидни средства върху стомашното pH в сравнение с ИПП, не се очаква клинично значим ефект на
H2-рецепторните антагонисти или локалните антиацидни средства върху експозицията на палбоциклиб, когато палбоциклиб се приема с храна.
Ефекти на палбоциклиб върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Палбоциклиб е слаб, зависим от времето инхибитор на CYP3A след ежедневно прилагане на дози от 125 mg в стационарно състояние. Едновременното приложение на многократни дози палбоциклиб с мидазолам повишава стойностите на AUCinf и Cmax на мидазолам съответно с 61% и 37% в сравнение със самостоятелното приложение на мидазолам.
Може да е необходимо понижаване на дозата на чувствителни субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен индекс (напр. алфентанил, циклоспорин, дихидроерготамин, ерготамин, еверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус) при едновременно приложение с IBRANCE, тъй като IBRANCE може да увеличи тяхната експозиция.
Лекарствени взаимодействия между палбоциклиб и летрозол
Данни от частта за оценка на лекарствените взаимодействия от клинично проучване при пациенти с рак на млечната жлеза показват, че няма лекарствено взаимодействие между палбоциклиб и летрозол, когато тези 2 лекарствени продукта се прилагат едновременно.
Ефект на тамоксифен върху експозицията на палбоциклиб
Данни от проучване на лекарствените взаимодействия при здрави доброволци от мъжки пол показват, че експозициите на палбоциклиб са сравними, когато единична доза палбоциклиб се прилага едновременно с многократни дози тамоксифен и когато палбоциклиб се прилага самостоятелно.
Лекарствени взаимодействия между палбоциклиб и фулвестрант
Данни от клинично проучване при пациенти с рак на млечната жлеза показват, че няма клинично значимо лекарствено взаимодействие между палбоциклиб и фулвестрант, когато двата лекарствени продукта се прилагат едновременно.
Лекарствени взаимодействия между палбоциклиб и перорални контрацептиви
Не са провеждани проучвания на лекарствените взаимодействия на палбоциклиб с перорални контрацептиви (вж. точка 4.6).
In vitro проучвания с транспортери
Въз основа на данни от in vitro проучвания се очаква палбоциклиб да инхибира чревния P- гликопротеин (P-gp) и транспорта, медииран от протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP). Поради това, приложението на палбоциклиб с лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дабигатран, колхицин) или BCRP (напр. правастатин, розувастатин, флувастатин, сулфасалазин), може да повиши техния терапевтичен ефект и нежелани реакции. Въз основа на данни от in vitro проучвания, палбоциклиб може да инхибира транспортера на органични катиони OCT1 и след това може да увеличи експозицията на лекарствени продукти, които са субстрати на този транспортер (напр. метформин).
Лекарствени взаимодействия между палбоциклиб и статини
Съпътстващото приложение на палбоциклиб със статини, които са субстрати на CYP3A4 и/или BCRP, може да увеличи риска от рабдомиолиза поради повишени плазмени концентрации на статина. Съобщава се за случаи на рабдомиолиза, включително случаи с летален изход, след съпътстващо приложение на палбоциклиб със симвастатин или аторвастатин.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал, които получават този лекарствен продукт, или техните партньори от мъжки пол трябва да използват адекватни методи на контрацепция (напр. двойнобариерна контрацепция) по време на лечението и поне 3 седмици или 14 седмици след завършване на лечението, съответно за жените и мъжете (вж. точка 4.5).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на палбоциклиб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). IBRANCE не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не са провеждани проучвания при хора или животни за оценка на ефекта на палбоциклиб върху лактацията, неговото присъствие в кърмата или неговите ефекти върху кърмачето. Не е известно дали палбоциклиб се екскретира в кърмата. Пациентките, получаващи палбоциклиб, не трябва да кърмят.
Фертилитет
Няма ефекти върху естралния цикъл (при женски плъхове) или чифтосването и фертилитета при плъхове (мъжки или женски) при неклинични репродуктивни проучвания. Липсват обаче клинични данни за фертилитета при хора. Въз основа на находките в мъжките репродуктивни органи (дегенерация на семенните каналчета в тестиса, епидидимална хипоспермия, по-ниска подвижност на сперматозоидите и плътност на спермата, както и намалена простатна секреция)
при неклинични проучвания за безопасност, мъжкият фертилитет може да се наруши от лечението с палбоциклиб (вж. точка 5.3).
Поради това мъжете трябва да обмислят съхранение на сперма преди започване на лечение с IBRANCE.
IBRANCE повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това IBRANCE може да предизвика умора и пациентите трябва да обръщат внимание, когато шофират или работят с машини.
Резюме на профила на безопасност
Общият профил на безопасност на IBRANCE е базиран на обобщени данни от 872 пациенти, които получават палбоциклиб в комбинация с ендокринна терапия (N = 527 в комбинация с летрозол и N = 345 в комбинация с фулвестрант) в рандомизирани клинични проучвания на HR-положителен, HER2-отрицателен авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза.
Най-честите (≥ 20%) нежелани реакции от каквато и да е степен, съобщени при пациентите, които получават палбоциклиб в рандомизирани клинични проучвания, са неутропения, инфекции, левкопения, умора, гадене, стоматит, анемия, диария, алопеция и тромбоцитопения. Най-честите (≥ 2%) нежелани реакции степен ≥ 3 към палбоциклиб са неутропения, левкопения, инфекции, анемия, повишение на аспартат аминотрансфераза (AST), умора и повишена аланин аминотрансфераза (ALT).
Понижения или промени на дозата поради нежелани реакции се наблюдават при 38,4% от пациентите, получаващи IBRANCE в рандомизирани клинични проучвания, независимо от комбинацията.
Окончателно прекратяване поради нежелана реакция има при 5,2% от пациентите, получаващи IBRANCE в рандомизирани клинични проучвания, независимо от комбинацията.
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 4 са представени нежеланите реакции от обобщените данни от 3 рандомизирани проучвания. Средната продължителност на лечението с палбоциклиб от тези обобщени данни към момента на окончателния анализ на общата преживяемост (OS) е 14,8 месеца.
В таблица 5 са представени лабораторните отклонения, наблюдавани в сборни данни от 3 рандомизирани проучвания.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и категория по честота. Категориите по честота са дефинирани като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по ред на намаляваща сериозност.
Таблица 4. Нежелани реакции, базирани на обобщени данни от 3 рандомизирани проучвания (N = 872), и по време на постмаркетинговия опит
| Системо-органен клас ЧестотаПредпочитан термина (ПТ) | Всички степени n (%) | Степен 3 n (%) | Степен 4 n (%) |
| Инфекции и инфестацииМного честиИнфекцииб | 516 (59,2) | 49 (5,6) | 8 (0,9) |
| Нарушения на кръвта и лимфната системаМного чести |
Таблица 4. Нежелани реакции, базирани на обобщени данни от 3 рандомизирани проучвания (N = 872), и по време на постмаркетинговия опит
| Системо-органен клас ЧестотаПредпочитан термина (ПТ) | Всички степени n (%) | Степен 3 n (%) | Степен 4 n (%) |
| Неутропенияв Левкопенияг Анемияд ТромбоцитопенияеЧести | 716 (82,1)424 (48,6)258 (29,6)194 (22,2) | 500 (57,3)254 (29,1)45 (5,2)16 (1,8) | 97 (11,1)7 (0,8)2(0,2)4 (0,5) |
| Фебрилна неутропения | 12 (1,4) | 10 (1,1) | 2 (0,2) |
| Нарушения на метаболизма и храненетоМного честиНамален апетит | 152 (17,4) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Нарушения на нервната системаЧестиДисгеузия | 79 (9,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Нарушения на очитеЧестиЗамъглено зрение Повишена лакримация„Сухо око“ | 48 (5,5)59 (6,8)36 (4,1) | 1 (0,1)0 (0,0)0 (0,0) | 0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0) |
| Съдови нарушенияЧестиВенозна тромбоемболияй | 28 (3,2) | 11 (1,3) | 7 (0,8) |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушенияЧестиЕпистаксис ИББ/пневмонит,и | 77 (8.8)12 (1,4) | 0 (0,0)1 (0,1) | 0 (0,0)0 (0,0) |
| Стомашно-чревни нарушенияМного честиСтоматитж ГаденеДиария Повръщане | 264 (30,3)314 (36,0)238 (27,3)165 (18,9) | 8 (0,9)5 (0,6)9 (1,0)6 (0,7) | 0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0) |
| Нарушения на кожата и подкожната тъканМного честиОбривз Алопеция Суха кожаЧестиСиндром на палмарно-плантарна еритродизестезияНечестиКожен лупус еритематодес Еритема мултиформе | 158 (18,1)234 (26,8)93 (10,7)16 (1,8)1 (0,1)1 (0,1) | 7 (0,8)Неприложимо 0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0) | 0 (0,0)Неприложимо 0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложениеМного чести Умора Астения Пирексия | 362 (41,5)118 (13,5)115 (13,2) | 23 (2,6)14 (1,6)1 (0,1) | 2 (0,2)1 (0,1)0 (0,0) |
| ИзследванияМного честиПовишени стойности на ALT Повишени стойности на ASTЧестиПовишен креатинин в кръвта | 92 (10,6)99 (11,4)57 (6,5) | 18 (2,1)25 (2,9)3 (0,3) | 1 (0,1)0 (0,0)2 (0,2) |
ALT = аланин аминотрансфераза; AST = аспартат аминотрансфераза; ИББ = интерстициална белодробна болест; n = брой пациенти.
а. ПТ са изброени съгласно MedDRA 17.1.
б. „Инфекции“ включва всички ПТ, които са част от системо-органния клас „Инфекции и инфестации“. в. „Неутропения“ включва следните ПТ: неутропения, намален брой на неутрофилите.
г. „Левкопения“ включва следните ПТ: левкопения, намален брой на левкоцитите.
д. „Анемия“ включва следните ПТ: анемия, понижен хемоглобин, понижен хематокрит.
е. „Тромбоцитопения“ включва следните ПТ: тромбоцитопения, намален брой на тромбоцитите. ж. „Стоматит“ включва следните ПТ: афтозен стоматит, хейлит, глосит, глосодиния, язви в устата,
възпаление на лигавиците, болка в устата, орофарингеален дискомфорт, орофариенгеална болка, стоматит.
з. „Обрив“ включва следните ПТ: обрив, макулопапулозен обрив, сърбящ обрив, еритематозен обрив, папулозен обрив, дерматит, акнеиформен дерматит, токсичен кожен обрив.
и. „ИББ/пневмонит“ включва всички съобщени ПТ, които са част от Стандартизираното търсене по MedDRA „интерстициална белодробна болест“ (стеснено).
й Венозна тромбоемболия включва следните ПТ: белодробна емболия, емболия, дълбока венозна тромбоза, периферна емболия, тромбоза.
Таблица 5. Лабораторни отклонения, наблюдавани в сборни данни от 3 рандомизирани проучвания (N = 872)
| IBRANCE плюс летрозол или фулвестрант | Сравнителни рамена* | |||||
| Лабораторни отклонения | Всчки степени% | Степен 3% | Степен 4% | Всички степени% | Степен 3% | Степен 4% |
| Понижени WBC | 97,4 | 41,8 | 1,0 | 26,2 | 0,2 | 0,2 |
| Понижени неутрофили | 95,6 | 57,5 | 11,7 | 17,0 | 0,9 | 0,6 |
| Повишен креатинин в кръвта | 95,5 | 1,6 | 0,3 | 86,8 | 0,0 | 0,0 |
| Анемия | 80,1 | 5,6 | N/A | 42,1 | 2,3 | N/A |
| Понижени тромбоцити | 65,2 | 1,8 | 0,5 | 13,2 | 0,2 | 0,0 |
| Повишeн AST | 55,5 | 3,9 | 0,0 | 43,3 | 2,1 | 0,0 |
| Повишен ALT | 46,1 | 2,5 | 0,1 | 33,2 | 0,4 | 0,0 |
WBC = бели кръвни клетки; AST = аспартат аминотрансфераза; ALT = аланин аминотрансфераза; N = брой пациенти; N/A = неприложимо.
Забележка: степените за лабораторните резултати са определени съгласно степента на тежест по NCI CTCAE версия 4.0.
* летрозол или фулвестрант
Описание на избрани нежелани реакции
Като цяло за неутропения от каквато и да е степен се съобщава при 716 (82,1%) пациенти, получаващи IBRANCE, независимо от комбинацията, като неутропения степен 3 се съобщава при 500 (57,3%) пациенти, а степен 4 – при 97 (11,1%) пациенти (вж. таблица 4).
Медианата на времето до първия епизод на неутропения от каквато и да е степен е 15 дни (12 – 700 дни), а медианата на продължителността на неутропения степен ≥ 3 е 7 дни в рамките на
3 рандомизирани клинични проучвания.
Фебрилна неутропения се съобщава при 0,9% от пациентите, получаващи IBRANCE в комбинация с фулвестрант и при 1,7% от пациентите, получаващи палбоциклиб в комбинация с летрозол.
Фебрилна неутропения се съобщава при около 2% от пациентите с експозиция на IBRANCE в цялата клинична програма.
Педиатрична популация
Палбоциклиб в комбинация с химиотерапия е оценен при 79 педиатрични пациенти със солидни тумори, включително рецидивирал и рефрактерен сарком на Ewing (Ewing sarcoma, EWS) в проучване A5481092 (вж. точка 5.1). Профилът на безопасност на палбоциклиб в тази педиатрична популация съответства на известния профил на безопасност в популацията на възрастните пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - IBRANCE 75 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EF01.
Механизъм на действие
Палбоциклиб е високо селективен, обратим инхибитор на циклин-зависими кинази (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и CDK4/6 участват в множество сигнални пътища, водещи до клетъчна пролиферация.
Фармакодинамични ефекти
Чрез инхибиране на CDK4/6 палбоциклиб намалява клетъчната пролиферация посредством блокиране на прехода на клетката от фаза G1 към фаза S на клетъчния цикъл. Изпитването на палбоциклиб с панел от молекулярно профилирани клетъчни линии на рак на млечната жлеза показва висока активност срещу луминален рак на млечната жлеза, особено с положителен ER статус. При изпитваните клетъчни линии, загубата на ретинобластом протеин (Rb) е свързана със загуба на активност на палбоциклиб. Въпреки това, при проследяващо проучване с проби от свежа туморна тъкан, не е наблюдавана връзка между експресията на RB1 и туморния отговор. Също така не е наблюдавана връзка при проучване на отговора към палбоциклиб при in vivo модели с ксенографти, получени от пациенти (PDX модели). Наличните клинични данни са описани в раздела за клинична ефикасност и безопасност (вж. точка 5.1).
Сърдечна електрофизиология
Ефектът на палбоциклиб върху QT интервала, коригиран спрямо сърдечната честота (QTc), е оценен чрез съвпадаща по време ЕКГ за оценяване на промяната от изходно ниво и съответните фармакокинетични данни при 77 пациенти с авансирал рак на гърдата. Палбоциклиб не удължава QTc до каквато и да е клинично значима степен при препоръчителната доза от 125 mg дневно (Схема 3/1).
Клинична ефикасност и безопасност
Рандомизирано проучване фаза 3 PALOMA-2: IBRANCE в комбинация с летрозол
Ефикасността на палбоциклиб в комбинация с летрозол спрямо летрозол плюс плацебо е оценена в международно, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелногрупово, многоцентрово проучване, проведено при жени с ER-положителен,
HER2-отрицателен локално авансирал рак на млечната жлеза, неподлежащ на резекция или лъчетерапия с лечебна цел или метастатичен рак на млечната жлеза, които не са получавали предходно системно лечение за своето авансирало заболяване.
Общо 666 постменопаузални жени са рандомизирани в съотношение 2:1 на лечение с палбоциклиб плюс летрозол или на лечение с плацебо плюс летрозол и са стратифицирани по локализация на заболяването (висцерално спрямо невисцерално), интервал без заболяване от края на (нео)адювантно лечение до рецидив на заболяването (de novo метастатично спрямо
≤ 12 месеца спрямо > 12 месеца), както и по тип на предходни (нео)адювантни противоракови лечения (предходна хормонална терапия спрямо без предходна хормонална терапия).
Пациентите с авансирало, симптоматично висцерално разпространение, изложени на риск от животозастрашаващи усложнения в краткосрочен план (включително пациенти с масивни неконтролирани изливи [плеврални, перикардиални, перитонеални], белодробни лимфангити и над 50% чернодробно засягане), не са отговаряли на условията за включване в проучването.
Пациентите продължават да получават определеното лечение до обективна прогресия на заболяването, влошаване на симптомите, неприемлива токсичност, смърт или оттегляне на съгласието, което възникне първо. Не се допуска кръстосване между терапевтичните рамена.
Изходните демографски и прогностични характеристики на пациентите в рамото с палбоциклиб плюс летрозол и в рамото с плацебо плюс летрозол са сходни. Медианата на възрастта на пациентите, включени в това проучване, е 62 години (диапазон 28 – 89), като 48,3% от пациентите са получавали химиотерапия, 56,3% – антихормонална терапия в (нео)адювантни условия преди диагностицирането им с авансирал рак на млечната жлеза, а 37,2% от пациентите не са получавали предходна системна терапия в (нео)адювантни условия. По- голямата част от пациентите (97,4%) са с метастатично заболяване при включване в проучването, 23,6% от пациентите имат само костно заболяване, a 49,2% от пациентите имат висцерално заболяване.
Първичната крайна точка на проучването е преживяемост без прогресия (PFS) и е оценена съгласно Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1. според преценката на изследователя. Вторичните крайни точки за ефикасност включват обективен отговор (OR), степен на клинична полза (CBR), обща преживяемост (OS), безопасност и промяна в качеството на живот (QoL).
Към датата на заключване на данните 26 февруари 2016 г. проучването постига първичната цел за подобряване на PFS. Наблюдаваният коефициент на риск (HR) е 0,576 (95% доверителен интервал [CI]: 0,46 – 0,72) в полза на палбоциклиб плюс летрозол, със стратифициран логаритмичен рангов тест, 1-странна p-стойност от < 0,000001. Извършен е актуализиран анализ на първичните и вторичните крайни точки след допълнителни 15 месеца проследяване (дата на заключване на данните: 31 май 2017 г.). Наблюдавани са общо 405 PFS събития; съответно 245 събития (55,2%) в рамото с палбоциклиб плюс летрозол и 160 (72,1%) в сравнителното рамо.
В таблица 6 са представени резултатите за ефикасност въз основа на първичните и актуализираните анализи от проучването PALOMA-2 според оценката на изследователя и независим преглед.
Таблица 6. PALOMA-2 (intent to treat популация) – резултати за ефикасност, базирани на първичната и актуализираната дата на заключване
| Първичен анализ(дата на заключване 26 февруари 2016 г.) | Актуализиран анализ(дата на заключване 31 май 2017 г.) | |||
| IBRANCEплюс летрозол (N = 444) | Плацебо плюс летрозол(N = 222) | IBRANCEплюс летрозол (N = 444) | Плацебо плюс летрозол(N = 222) | |
| Преживяемост без прогресия по оценка на изследователя | ||||
| Брой събития (%) | 194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) |
| Медиана на PFS | 24,8 (22,1, NE) | 14,5 (12,9, 17,1) | 27,6 (22,4, 30,3) | 14,5 (12,3, 17,1) |
| [месеци (95% CI)] | ||||
| Коефициент на риск [(95% CI) и p-стойност] | 0,576 (0,463, 0,718), p< 0,000001 | 0,563 (0,461, 0,687), p< 0,000001 | ||
| Преживяемост без прогресия по независим преглед | ||||
| Брой събития (%) | 152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) |
| Медиана на PFS [месеци (95% CI)] | 30,5 (27,4, NE) | 19,3 (16,4, 30,6) | 35,7 (27,7, 38,9) | 19,5 (16,6, 26,6) |
| Коефициент на риск (95% CI) и 1-странна p-стойност | 0,653 (0,505, 0,844), p=0,000532 | 0,611 (0,485, 0,769), p=0,000012 | ||
| OR* [% (95% CI)] | 46,4 (41,7, 51,2) | 38,3 (31,9, 45,0) | 47,5 (42,8, 52,3) | 38,7 (32,3, 45,5) |
| OR*измеримо заболяване [% (95% CI)] | 60,7 (55,2, 65,9) | 49,1 (41,4, 56,9) | 62,4 (57,0, 67,6) | 49,7 (42,0, 57,4) |
| CBR* [% (95% CI)] | 85,8 (82,2, 88,9) | 71,2 (64,7, 77,0) | 85,6 (82,0, 88,7) | 71,2 (64,7, 77,0) |
N = брой пациенти; CI = доверителен интервал; NE = не може да бъде оценено; OR = обективен отговор; CBR = степен на клинична полза; PFS = преживяемост без прогресия.
* Резултатите за вторичните крайни точки са базирани на потвърдени и непотвърдени отговори съгласно RECIST 1.1.
Кривите на Kaplan-Meier за PFS въз основа на актуализираната дата на заключване 31 май 2017 г. са представени на фигура 1 по-долу.
Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (оценка на изследователя, ITT популация) – проучване PALOMA-2 (31 май 2017 г.)
PAL = палбоциклиб; LET = летрозол; PBO = плацебо
Серия от предварително определени подгрупови PFS анализи са извършени въз основа на прогностичните фактори и изходните характеристики с цел изследване на вътрешното съответствие на лечебния ефект. Наблюдавано е намаление на риска от прогресия на заболяването или смърт в полза на рамото с палбоциклиб плюс летрозол при всички отделни подгрупи пациенти, дефинирани по стратификационните фактори и изходните характеристики при първичния и актуализирания анализ.
Въз основа на данните от датата на заключване 31 май 2017 г. това намаляване на риска продължава да се наблюдава в следните подгрупи: (1) пациенти с висцерални метастази (HR 0,62 [95% CI: 0,47, 0,81], медиана на преживяемостта без прогресия [mPFS] 19,3 месеца спрямо
12,3 месеца) или без висцерални метастази (HR 0,50 [95% CI: 0,37, 0,67], mPFS 35,9 месеца
спрямо 17,0 месеца) и (2) пациенти само с костно заболяване (HR 0,41 [95% CI: 0,26, 0,63],
mPFS 36,2 месеца спрямо 11,2 месеца) или, които не са само с костно заболяване (HR 0,62 [95% CI: 0,50, 0,78], mPFS 24,2 месеца спрямо 14,5 месеца). Също така, намаляване на риска от прогресия на заболяването или смърт в рамото на палбоциклиб плюс летрозол е наблюдавано при 512 пациенти, чийто тумор е положителен за експресия на Rb протеин, установена чрез имунохистохимия (IHC) (HR 0,543 [95% CI: 0,433, 0,681], mPFS 27,4 месеца спрямо
13,7 месеца). При 51 пациенти, чиито тумори са отрицателни за експресия на Rb протеин, установено чрез IHC, разликата в двете рамена не е статистически значима (HR 0,868 [95% CI: 0,424, 1,777], mPFS 23,2 спрямо 18,5 месеца), съответно за рамото на палбоциклиб плюс летрозол спрямо рамото на плацебо плюс летрозол.
Допълнителните показатели за ефикасност (OR и време до отговор [TTR]), оценени при подгрупите от пациенти със или без висцерално заболяване въз основа на актуализираната дата на заключване 31 май 2017 г., са показани в таблица 7.
Таблица 7. Резултати за ефикасност при пациенти с висцерално или невисцерално заболяване от проучването PALOMA-2 (intent to treat популация; дата на заключване 31 май 2017 г.)
| Висцерално заболяване | Невисцерално заболяване | |||
| IBRANCE | Плацебо | IBRANCE | Плацебо | |
| плюс | плюс летрозол | плюс | плюс | |
| летрозол | (N = 110) | летрозол | летрозол | |
| (N = 214) | (N = 230) | (N = 112) | ||
| OR [% (95% CI)] | 59,8 | 46,4 | 36,1 | 31,3 |
| (52,9, 66,4) | (36,8, 56,1) | (29,9, 42,7) | (22,8, 40,7) | |
| TTR, медиана [месеци | 5,4 | 5,3 | 3,0 | 5,5 |
| (диапазон)] | (2,0, 30,4) | (2,6, 27,9) | (2,1, 27,8) | (2,6, 22,2) |
N = брой пациенти; CI = доверителен интервал; OR = обективен отговор, базиран на потвърдени и непотвърдени отговори съгласно RECIST 1.1; TTR = време до първи туморен отговор.
Към момента на актуализираните анализи, медианата на времето от рандомизацията до започване на второто последващо лечение е 38,8 месеца в рамото на палбоциклиб плюс летрозол и 28,8 месеца в рамото на плацебо плюс летрозол HR 0,73 (95% CI: 0,58, 0,91).
Резултатите от окончателния анализ на OS от проучването PALOMA-2 са представени в таблица 8. След проследяване с медиана 90 месеца окончателните резултати за OS не са статистически значими. Кривите на Kaplan-Meier за OS са показани на фигура 2.
Таблица 8. PALOMA-2 (популация, подлежаща на лечение (intent-to-treat population) – окончателни резултати за общата преживяемост
| Крайна обща преживяемост (OS)(дата на заключване на данните 15 ноември 2021 г.) | ||
| IBRANCEплюс летрозол (N = 444) | Плацебо плюс летрозол(N = 222) | |
| Брой събития (%) | 273 (61,5) | 132 (59,5) |
| Брой участници, оставащи в проследяването (%) | 112 (25,2) | 43 (19,4) |
| Медиана на OS (месеци [95%CI]) | 53,9 (49,8; 60,8) | 51,2 (43,7; 58,9) |
| Коефициент на риск (95% CI) и p-стойност† | 0,956 (0,777; 1,177), p = 0,6755†* | |
CI = доверителен интервал
* Не е статистически значим.
† 2-странна p-стойност от логаритмичния рангов тест, стратифициран по локализация на заболяването (висцерално спрямо невисцерално) според рандомизирането.
Фигура 2. Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост (популация, подлежаща на лечение) - PALOMA-2
PAL = палбоциклиб; LET = летрозол; PBO = плацебо
Рандомизирано проучване фаза 3 PALOMA-3: IBRANCE в комбинация с фулвестрант
Ефикасността на палбоциклиб в комбинация с фулвестрант спрямо фулвестрант плюс плацебо е оценена в международно, рандомизирано, двойносляпо, паралелно-групово, многоцентрово проучване, проведено при жени с HR-положителен, HER2-отрицателен локално авансирал рак на млечната жлеза, неподлежащ на резекция или лъчетерапия с лечебна цел или метастатичен рак на млечна жлеза, независимо от техния менопаузален статус, чието заболяване е прогресирало след предходна ендокринна терапия при (нео)адювантна терапия или метастатично заболяване.
Общо 521 пре-/пери- и постменопаузални жени, при които е настъпила прогресия по време на или в рамките на 12 месеца от завършването на адювантната ендокринна терапия или по време на или в рамките на 1 месец от предходна ендокринна терапия за авансирало заболяване, са рандомизирани в съотношение 2:1 на палбоциклиб плюс фулвестрант или плацебо плюс фулвестрант и са стратифицирани по документирана чувствителност към предходна хормонална терапия, менопаузален статус при включване в проучването (пре-/пери- спрямо постменопаузални) и наличие на висцерални метастази. Пре-/перименопаузалните жени получават LHRH агониста гозерелин. Пациенти с авансирало/метастатичено заболяване, симптоматични, с висцерално разпространение, изложени на риск от животозастрашаващи усложнения в краткосрочен план (включително пациенти с масивни неконтролирани изливи [плеврални, перикардни, перитонеални], белодробни лимфангити и над 50% чернодробно засягане), не са отговаряли на условията за включване в проучването.
Пациентите продължават да получават определеното лечение до обективна прогресия на заболяването, влошаване на симптомите, неприемлива токсичност, смърт или оттегляне на съгласието, което възникне първо. Не се допуска кръстосване между терапевтичните рамена.
Изходните демографски и прогностични характеристики на пациентите в рамото с палбоциклиб плюс фулвестрант и рамото с плацебо плюс фулвестрант са сходни. Медианата на възрастта на пациентите, включени в това проучване, е 57 години (диапазон 29 – 88). Във всяко терапевтично рамо повечето от пациентите са от европеидната раса, имат документирана
чувствителност към предходна хормонална терапия и са постменопаузални. Приблизително 20% от пациентите са пре-/перименопаузални. Всички пациенти са получавали предходна системна терапия и повечето пациенти във всяко терапевтично рамо са получавали предходен химиотерапевтичен режим за своята основна диагноза. Повече от половината (62%) имат функционален статус 0 по скалата на Източната кооперативна група по онкология (ECOG), 60% имат висцерални метастази, а 60% са получавали повече от 1 предходен хормонален режим за своята основна диагноза.
Първичната крайна точка на проучването е оценена от изследователя PFS, съгласно RECIST 1.1. Поддържащите анализи на PFS са базирани на независима централна оценка на
рентгеново изследване. Вторичните крайни точки включват OR, CBR, OS, безопасност и време до влошаване (TTD) при крайна точка болка.
Проучването постига първичната крайна точка за удължаване на оценена от изследователя PFS при междинния анализ, проведен при 82% от планираните PFS събития; резултатите преминават предварително определената граница на ефикасност на Haybittle-Peto (α = 0,00135), демонстрирайки статистически значимо удължаване на PFS и клинично значим терапевтичен ефект. По-актуални данни за ефикасност са представени в таблица 9.
След време на проследяване с медиана 45 месеца е извършен окончателен анализ на OS въз основа на 310 събития (60% от рандомизираните пациенти). Наблюдавана е разлика от
6,9 месеца в медианата на OS в рамото на палбоциклиб плюс фулвестрант в сравнение с рамото на плацебо плюс фулвестрант; този резултат не е статистически значим при предварително определеното ниво на значимост 0,0235 (1-странно). В рамото на плацебо плюс фулвестрант 15,5% от рандомизираните пациенти получават палбоциклиб и други инхибитори на CDK като последващи лечения след прогресия.
Резултатите за оценената от изследователя PFS и данните за крайната OS от проучването PALOMA-3 са представени в таблица 9. Съответните криви на Kaplan-Meier са показани на фигури 3 и 4.
Таблица 9. Резултати за ефикасност – PALOMA-3 (оценка на изследователя, intent to treat популация)
| Актуализиран анализ(дата на заключване 23 октомври 2015 г.) | ||
| IBRANCEплюс фулвестрант (N = 347) | Плацебо плюс фулвестрант(N = 174) | |
| Преживяемост безпрогресия (PFS) | ||
| Брой събития (%) | 200 (57,6%) | 133 (76,4%) |
| Медиана [месеци (95% CI)] | 11,2 (9,5, 12,9) | 4,6 (3,5, 5,6) |
| Коефициент на риск (95%CI) и p-стойност | 0,497 (0,398, 0,620), p< 0,000001 | |
| Вторични крайни точки за ефикасност | ||
| OR [%] (95% CI) | 26,2 (21,7, 31,2) | 13,8 (9,0, 19,8) |
| OR (измеримо заболяване) [%] (95% CI) | 33,7 (28,1, 39,7) | 17,4 (11,5, 24,8) |
| CBR [%] (95% CI) | 68,0 (62,8, 72,9) | 39,7 (32,3, 47,3) |
| Обща преживяемост (OS) от окончателния анализ (дата на заключване на данните 13 април 2018 г.) | ||
| Брой събития (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Медиана [месеци (95% CI)] | 34,9 (28,8, 40,0) | 28,0 (23,6, 34,6) |
| Коефициент на риск (95% CI) и p-стойност† | 0,814 (0,644, 1,029) p = 0,0429†* | |
CBR = степен на клинична полза; CI = доверителен интервал; N = брой пациенти; OR = обективен отговор.
Резултатите за вторичните крайни точки са базирани на потвърдени и непотвърдени отговори съгласно RECIST 1.1.
* Не е статистически значим.
† 1-странна p-стойност от логаритмичен рангов тест, стратифициран по наличие на висцерални метастази и чувствителност към предходна ендокринна терапия съгласно рандомизацията.
Фигура 3. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (оценка на изследователя, популация, подлежаща на лечение – (Intent to treat population) [ITT]) – PALOMA-3 (дата на заключване на данните 23 октомври 2015 г.)
FUL = фулвестрант; PAL = палбоциклиб; PBO = плацебо.
Наблюдаван е намален риск от прогресия на заболяването или смърт в рамото с палбоциклиб плюс фулвестрант във всички отделни подгрупи пациенти, дефинирани по стратификационните фактори и изходните характеристики. Това е видно при пре-/перименопаузалните жени (HR 0,46 [95% CI: 0,28 – 0,75]) и постменопаузалните жени (HR 0,52 [95% CI: 0,40 – 0,66]) и пациентите с висцерални метастази (HR 0,50 [95% CI: 0,38 – 0,65]) и невисцерални метастази (HR 0,48 [95% CI: 0,33 – 0,71]). Полза е установена и независимо от линиите на предходна терапия в случай на метастази, независимо дали 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37 – 0,93]), 1 (HR 0,46
[95% CI: 0,32 – 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30 – 0,76]) или ≥ 3 линии (HR 0,59 [95% CI:
0,28 – 1,22]).
Фигура 4. Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост (intent-to-treat популация) – проучване PALOMA-3 (дата на заключване на данните 13 април 2018 г.)
FUL = фулвестрант; PAL = палбоциклиб; PBO = плацебо.
Допълнителните измерители за ефикасност (OR и TTR), оценени в подгрупите пациенти със или без висцерално заболяване, са показани в таблица 10.
Таблица 10. Резултати за ефикасност при висцерално и невисцерално заболяване от проучването PALOMA-3 (intent to treat популация)
| Висцерално заболяване | Невисцерално заболяване | |||
| IBRANCEПлюсфулвестрант (N=206) | Плацебо плюс фулвестрант (N=105) | IBRANCEПлюсфулвестрант (N=141) | Плацебо плюс фулвестрант(N=69) | |
| OR [%, (95% CI)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28.5, 41,9) | (7,5, 21,4) | (8,3, 20,2) | (7,2, 25,0) | |
| TTR, Медиана [месеци (диапазон)] | 3,8(3,5, 16,7) | 5,4(3,5, 16,7) | 3,7(1,9, 13,7) | 3,6(3,4, 3,7) |
N=брой пациенти; CI=доверителен интервал; OR=обективен отговор, базиран на потвърдени и непотвърдени отговори съгласно RECIST 1.1; TTR=време до първи туморен отговор.
Съобщените от пациентите симптоми са оценени чрез използване на въпросника на Европейска организация за изследване и лечение на рака (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) за качество на живот (quality of life questionnaire, QLQ)-C30 и неговия модул за рак на млечната жлеза (Breast Cancer Module) (EORTC QLQ-BR23). Общо 335 пациенти в рамото с палбоциклиб плюс фулвестрант и 166 пациенти в рамото само с фулвестрант са попълнили въпросника на изходно ниво и при поне едно посещение след изходно ниво.
Времето до влошаване е предварително определено като времето между изходното ниво и първата проява на увеличение ≥ 10 точки спрямо изходното ниво в скоровeте на симптома болка. Добавянето на палбоциклиб към фулвестрант води до полза по отношение на симптомите чрез значително удължаване на времето до влошаване на симптома болка в сравнение с плацебо плюс фулвестрант (медиана 8,0 месеца спрямо 2,8 месеца. HR 0,64 [95% CI 0,49, 0,85]; p < 0,001).
Педиатрична популация
В открита, рандомизирана част на проучване фаза 2 A5481092 се сравнява ефикасността на комбинацията на палбоциклиб с иринотекан (IRN) и темозоломид (TMZ) спрямо IRN и TMZ самостоятелно за лечение на педиатрични пациенти (на възраст от 2 до < 18 години) и млади възрастни (на възраст от 18 до 20 години) с рецидивирал и рефрактерен сарком на Ewing (EWS), за който няма стандартна терапия.
Извършен е предварително определен междинен анализ въз основа на 33 случая на преживяемост без събития (EFS) (61,1% от 54 участници). Наблюдаваният HR за палбоциклиб + IRN + TMZ в сравнение с IRN + TMZ самостоятелно е 2,03 (95% CI: 0,902; 4,572; стратифицирана 1-странна p-стойност = 0,9621).
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с IBRANCE във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на карцином на млечната жлеза (вж. точка 4.2 за информация относно педиатрична употреба).
Фармакокинетиката на палбоциклиб е установена при пациенти със солидни тумори, включително авансирал рак на млечната жлеза, и при здрави доброволци.
Абсорбция
Средната Cmax на палбоциклиб по правило се наблюдава между 6 до 12 часа след перорално приложение. Средната абсолютна бионаличност на палбоциклиб, след прием на перорална доза от 125 mg, е 46%. В дозовия диапазон от 25 mg до 225 mg, по правило, площта под кривата концентрация – време (AUC) и Cmax се увеличават пропорционално на дозата. Стационарно състояние се постига в рамките на 8 дни след след многократно приложение веднъж дневно.
При многократно приложение веднъж дневно палбоциклиб кумулира с медиана на съотношението на кумулиране 2,4 (диапазон 1,5 – 4,2).
Ефект на храната
Абсорбцията и експозицията на палбоциклиб на гладно са много ниски при приблизително 13% от популацията. Приемът на храна повишава експозицията на палбоциклиб в тази малка подгрупа на популацията, но не променя експозицията на палбоциклиб в останалата част на популацията до клинично значима степен. В сравнение с палбоциклиб, прилаган сутрин на гладно, AUCinf и Cmax на палбоциклиб се повишават с 21% и 38%, когато се прилага с храна с високо съдържание на мазнини, с 12% и 27% – когато се прилага с храна с ниско съдържание на мазнини, и с 13% и 24% – когато се прилага с храна с умерено съдържание на мазнини, съответно 1 час преди и 2 часа след прием на палбоциклиб. В допълнение, приемът на храна значително намалява интериндивидуалната и интраиндивидуалната вариабилност на експозицията на палбоциклиб. Въз основа на тези резултати, палбоциклиб трябва да се приема с храна (вж. точка 4.2).
Разпределение
Свързването на палбоциклиб с човешките плазмени протеини in vitro е ~85%, независимо от концентрацията. Средната фракция на несвързания (fu) палбоциклиб в човешка плазма in vivo се повишава постепенно при влошаване на чернодробната функция. Не се наблюдава ясна тенденция на средната fu на палбоциклиб в човешка плазма in vivo при влошаване на бъбречната функция. In vitro поемането на палбоциклиб от човешките хепатоцити се осъществява основно чрез пасивна дифузия. Палбоциклиб не е субстрат на OATP1B1 или OATP1B3.
Биотрансформация
In vitro и in vivo проучванията показват, че палбоциклиб преминава екстензивен чернодробен метаболизъм при хора. След перорално приложение на единична доза от 125 mg [14C]палбоциклиб при хора, основните първични метаболитни пътища за палбоциклиб включват окисление и сулфониране, а ацилиране и глюкурониране допринасят като вторични пътища. Палбоциклиб в непроменен вид е основното активно вещество, циркулиращо в плазмата.
По-голямата част от веществото се екскретира под формата на метаболити. В изпражненията, конюгат на сулфаминова киселина с палбоциклиб е основният компонент, свързан с лекарството, представляващ 25,8% от приложената доза. In vitro проучванията с човешки хепатоцити, чернодробни цитозолни и S9 фракции и рекомбинантни сулфотрансферази (SULT), показават, че в метаболизма на палбоциклиб участват главно CYP3A и SULT2A1.
Елиминиране
Средногеометричният привиден перорален клирънс (CL/F) на палбоциклиб е 63 l/час, а средният плазмен елиминационен полуживот е 28,8 часа при пациенти с авансирал рак на млечната жлеза. При 6 здрави доброволци от мъжки пол, на които е приложена единична перорална доза [14C] палбоциклиб, медиана 92% от общата приложена радиоактивна доза е възстановена след 15 дни; изпражненията (74% от дозата) са основният път на екскреция, а 17% от дозата се възстановяват в урината. Екскрецията на непроменен палбоциклиб в изпражненията и урината е съответно 2% и 7% от приложената доза.
In vitro палбоциклиб не е инхибитор на CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6 и не е индуктор на CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 при клинично значими концентрации.
In vitro оценките посочват, че палбоциклиб има нисък потенциал за инхибиране на активността на транспортера на органични аниони (OAT)1, OAT3, транспортера на органични катиони (OCT)2, полипептидите, транспортиращи органични аниони (OATP)1B1, OATP1B3 и експортната помпа за жлъчни соли (BSEP) при клинично значими концентрации.
Специални популации
Възраст, пол и телесно тегло
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при 183 пациенти с рак (50 мъже и 133 жени на възраст от 22 до 89 години, с телесно тегло от 38 до 123 kg), полът не оказва влияние върху експозицията на палбоциклиб, а възрастта и телесното тегло нямат клинично значим ефект върху експозицията на палбоциклиб.
Педиатрична популация
Експозицията на палбоциклиб при деца, юноши и млади възрастни с рецидивирали/рефрактерни солидни тумори е сходна при възрастовите групи (на възраст
≤ 6 години, от > 6 до < 12 години, от ≥ 12 до < 18 години и ≥ 18 години) в дозовия диапазон от 55 – 95 mg/m2 (BSA-нормализирано дозиране на палбоциклиб), прилаган перорално веднъж дневно в дните от 1 до 14, последвано от 7 дни без приложение. Експозицията на палбоциклиб в стационарно състояние при доза 75 mg/m2 веднъж дневно в педиатричната популация е сходна с наблюдаваната при възрастни участници при одобрената доза 125 mg веднъж дневно (приложена в дните от ден 1 до ден 21, последвано от 7 дни без приложение).
Чернодробно увреждане
Данните от фармакокинетично проучване при участници с различни степени на чернодробна функция показват, че експозицията на несвързан палбоциклиб (AUCinf на несвързан палбоциклиб) се понижава със 17% при участниците с леко чернодробно увреждане (Child- Pugh клас A) и се повишава със съответно 34% и 77% при участници с умерено (Child-Pugh клас B) и тежко (Child-Pugh клас C) чернодробно увреждане в сравнение с участниците с
нормална чернодробна функция. Пиковата експозиция на несвързан палбоциклиб (Cmax на несвързан палбоциклиб) се повишава със съответно 7%, 38% и 72% при леко, умерено и тежко чернодробно увреждане в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. Освен това, въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, който включва 183 пациенти с авансирал рак, като 40 пациенти са с леко чернодробно увреждане съгласно класификацията на Националния институт по ракови заболявания (National Cancer Institute, NCI) (общ билирубин
≤ горна граница на нормата (ULN) и аспартат аминотрансфераза (AST) > ULN, или общ билирубин > 1,0 до 1,5 × ULN и каквато и да е AST) е установено, че лекото чернодробно увреждане не оказва влияние върху фармакокинетиката (ФК) на палбоциклиб.
Бъбречно увреждане
Данните от фармакокинетично проучване при участници с различни степени на бъбречна функция показват, че общата експозиция на палбоциклиб (AUCinf) се повишава със съответно 39%, 42% и 31% при леко (60 ml/min ≤ CrCl <90 ml/min), умерено
(30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) и тежко (CrCl <30 ml/min) бъбречно увреждане в сравнение с участници с нормална (CrCl ≥90 ml/min) бъбречна функция. Пиковата експозиция на палбоциклиб (Cmax) се повишава със съответно 17%, 12% и 15% при леко, умерено и тежко бъбречно увреждане в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Освен това, въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, който включва 183 пациенти с авансирал рак, като 73 пациенти имат леко бъбречно увреждане и 29 пациенти имат умерено бъбречно увреждане, лекото и умереното бъбречно увреждане не оказват влияние върху ФК на палбоциклиб. Фармакокинетиката на палбоциклиб не е проучена при пациенти, изискващи хемодиализа.
Етническа принадлежност
Във фармакокинетично проучване при здрави доброволци стойностите на AUCinf и Cmax за палбоциклиб са съответно 30% и 35% по-високи при доброволци от японски произход в сравнение с доброволци от неазиатски произход след еднократна перорална доза. Тази находка обаче не се възпроизвежда последователно в следващи проучвания при пациенти от японски или азиатски произход с рак на млечната жлеза след многократно прилагане. Въз основа на анализ на данните за кумулативната фармакокинетика, безопасността и ефикасността в популациите от азиатски и неазиатски произход, не е необходимо коригиране на дозата за азиатската раса.
Фармацевтични данни - IBRANCE 75 mg
Капсулно съдържимо
Микрокристална целулоза Лактоза монохидрат
Натриев нишестен гликолат (тип А) Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат
Състав на капсулата
Желатин
Червен железен оксид (E172) Жълт железен оксид (E172) Титанов диоксид (E171)
Печатно мастило
Шеллак
Титанов диоксид (E171)
Амониев хидроксид (разтвор 28%) Пропиленгликол
Симетикон
Блистер от PVC/PCTFE/PVC/Al, съдържащ 7 твърди капсули (по една капсула в гнездо). Всяка вторична опаковка съдържа 21 твърди капсули (3 блистера в опаковка) или 63 твърди капсули (9 блистера в опаковка).
HDPE бутилка със запушалка от полипропилен (PP), съдържаща 21 твърди капсули. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C50.1: Централна част на млечната жлеза,
C50.2: Горен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.3: Долен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.4: Горен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.5: Долен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.6: Аксиларно удължение на млечната жлеза,
C50.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на млечната жлеза,
C50.9: Млечна жлеза, неуточнена част