Doptelet 20 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Doptelet 20 mg
Doptelet е показан за лечение на тежка тромбоцитопения при възрастни пациенти с хронично чернодробно заболяване, за които е планирано да бъдат подложени на инвазивна процедура.
Doptelet е показан за лечение на хронична първична имунна тромбоцитопения (ИТП) при възрастни пациенти, които са рефрактерни на други видове лечение (напр. кортикостероиди, имуноглобулини).
Дозировка
Лечението трябва да се започне от и да остане под наблюдението на лекар, който има опит в лечението на хематологични заболявания. Doptelet трябва да се взема по едно и също време на деня (напр. сутрин или вечер) с храна, включително когато дозата се взема по-рядко от веднъж дневно.
Хронично чернодробно заболяване
Проверете броя на тромбоцитите преди приложението на терапията с Doptelet и в деня на процедурата, за да се гарантира адекватно увеличаване на броя на тромбоцитите и да се избегне неочаквано голямо увеличаване на броя на тромбоцитите в популациите на пациенти, посочени в точки 4.4 и 4.5.
Препоръчителната дневна доза аватромбопаг се основава на броя на тромбоцитите на пациента (вж. таблица 1). Прилагането на съответната доза трябва да започне 10-13 дни преди планираната процедура. Пациентът трябва да се подложи на процедурата от 5 до 8 дни след последната доза аватромбопаг.
Таблица 1: Препоръчителна дневна доза аватромбопаг
| Брой на тромбоцитите(×109/l) | Доза веднъж дневно | Продължителност на дозиране |
| < 40 | 60 mg (3 таблетки от 20 mg) | 5 дни |
| ≥ 40 до < 50 | 40 mg (2 таблетки от 20 mg) | 5 дни |
Продължителност на лечението
Поради ограничената информация, аватромбопаг не трябва да се приема за повече от 5 дни.
Пропуснати дози
Ако пропуснете една доза, вземете я веднага, щом си спомните. Не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсира пропуснатата доза. Следващата доза трябва да се приеме в обичайното време на следващия ден.
Хронична имунна тромбоцитопения
Използвайте най-ниската доза Doptelet, необходима за постигане и поддържане на брой тромбоцити ≥ 50 × 109/l, според необходимото за понижаване на риска от кървене. Не използвайте аватромбопаг за нормализиране на броя на тромбоцитите. В клинични изпитвания броят на тромбоцитите като цяло се е повишил в рамките на 1 седмица след започване на аватромбопаг и се е понижил в рамките на 1 до 2 седмици след прекратяване на приема.
Първоначална схема на прилагане
Препоръчителната начална доза Doptelet е 20 mg (1 таблетка) веднъж дневно с храна.
Проследяване и коригиране на дозата
След започване на терапия, оценявайте броя на тромбоцитите най-малко веднъж седмично до постигане на стабилен брой тромбоцити ≥ 50 × 109/l и ≤ 150 × 109/l. Проследяване на броя на тромбоцитите два пъти седмично трябва да се извършва по време на първите седмици от терапията при пациенти, получаващи аватромбопаг само веднъж или два пъти седмично.
Проследяване два пъти седмично трябва да се извършва и след корекции на дозата по време на лечението.
Поради потенциалния риск от брой на тромбоцитите над 400 × 109/l в рамките на първите седмици от лечението, пациентите трябва да се проследяват внимателно за всякакви признаци или симптоми на тромбоцитоза. След постигне на стабилен брой тромбоцити, изследвайте броя на тромбоцитите най-малко веднъж месечно. След прекратяване на аватромбопаг, броят на тромбоцитите трябва да се изследва ежеседмично в продължение на поне 4 седмици.
Корекциите на дозата (вж. Таблица 2 и Таблица 3) се базират на отговора, определен от броя на тромбоцитите. Не превишавайте дневна доза от 40 mg (2 таблетки).
Таблица 2: Коригиране на дозата аватромбопаг при пациенти с хронична първична имунна тромбоцитопения
| Брой тромбоцити (× 109/l) | Коригиране на дозата или действие |
| < 50 след поне 2 седмици на лечение с аватромбопаг | |
| > 150 и ≤ 250 | |
| > 250 | |
| < 50 след 4 седмици аватромбопаг 40 mg веднъждневно | |
| > 250 след 2 седмици аватромбопаг 20 mg седмично |
-
Увеличете с едно дозово ниво според Таблица 3.
-
Изчакайте 2 седмици, за да оцените ефектите от тази схема и каквито и да било следващи корекции на дозата.
-
Намалете с едно дозово ниво според Таблица 3.
-
Изчакайте 2 седмици, за да оцените ефектите от тази схема и каквито и да било следващи корекции на дозата.
-
Спрете аватромбопаг.
-
Увеличете проследяването на тромбоцитите до два пъти седмично.
-
Когато броят на тромбоцитите е по-нисък от 100 × 109/l, намалете с едно дозово ниво според Таблица 3 и започнете отново терапията.
-
Прекратете аватромбопаг.
-
Прекратете аватромбопаг.
Таблица 3: Дозови нива на аватромбопаг за титриране при пациенти с хронична първична имунна тромбоцитопения
| Доза≠ | Дозово ниво |
| 40 mg веднъж дневно | 6 |
| 40 mg три пъти седмично И 20 mg в четирите оставащи дни от всяка седмица | 5 |
| 20 mg веднъж дневно* | 4 |
| 20 mg три пъти седмично | 3 |
| 20 mg два пъти седмично ИЛИ 40 mg веднъж седмично | 2 |
| 20 mg веднъж седмично | 1 |
*Първоначална схема на прилагане за всички пациенти с изключение на тези, приемащи умерени или силни двойни индуктори или умерени или силни двойни инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4/5 или само на CYP2C9.
≠ Пациенти, приемащи аватромбопаг по-рядко от веднъж дневно, трябва да вземат лекарствения продукт по един и същ начин всяка седмица.
Дозово ниво 3: Три непоследователни дни седмично, напр. понеделник, сряда и петък Дозово ниво 2: Два непоследователни дни седмично, напр. понеделник и петък Дозово ниво 1: В един и същи ден всяка седмица, напр. понеделник
В случай че се пропусне доза, пациентите трябва да вземат пропуснатата доза аватромбопаг веднага щом си спомнят. Пациентите не трябва да вземат две дози наведнъж, за да компенсират пропуснатата доза и трябва да вземат следващата доза според настоящата схема.
Аватромбопаг може да се прилага в допълнение към други лекарствени продукти за ИТП. Броят на тромбоцитите трябва да се проследява, когато аватромбопаг се комбинира с други лекарствени продукти за лечение на първична ИТП, за да се избегне брой на тромбоцитите извън препоръчителния диапазон и да се прецени дали дозата на всеки от лекарствените продукти трябва да се намали.
Прекратяване
Прекратете аватромбопаг, ако броят на тромбоцитите не се увеличи до ≥ 50 × 109/l след
4 седмици на прием на максималната доза 40 mg веднъж дневно. Прекратете Doptelet, ако броят на тромбоцитите е по-голям от 250 × 109/l след 2-седмичен прием на 20 mg веднъж седмично.
Препоръчителна доза при употреба на съпътстващи умерени или силни двойни индуктори или инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4/5 или само на CYP2C9 при пациенти с хронична имунна тромбоцитопения
Препоръчителните начални дози аватромбопаг при пациенти с хронична имунна тромбоцитопения, получаващи съпътстващи лекарствени продукти, са обобщени в Таблица 4.
Таблица 4: Препоръчителна начална доза аватромбопаг за пациенти с хронична първична имунна тромбоцитопения на базата на съпътстващи лекарства
| Съпътстващи лекарствени продукти | Препоръчителна начална доза |
| Умерени или силни двойни инхибитори на CYP2C9 иCYP3A4/5 или само на CYP2C9 (напр. флуконазол) | 20 mg (1 таблетка) три пъти седмично |
| Умерени или силни двойни индуктори на CYP2C9 иCYP3A4/5 или само на CYP2C9 (напр. рифампицин, ензалутамид) | 40 mg (2 таблетки) веднъж дневно |
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти на възраст 65 години и повече (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Аватромбопаг не се екскретира бъбречно и поради това не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Аватромбопаг не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не e необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко (клас A по Child-Pugh) до умерено (клас B по Child-Pugh) чернодробно увреждане.
Поради ограничената налична информация, безопасността и ефикасността на аватромбопаг при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh, оценка MELD > 24) не са установени (вж. точка 4.4). Не се очаква коригиране на дозата при тези пациенти. Терапия с аватромбопаг при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане трябва да се започне само ако очакваната полза превишава очакваните рискове (вж. точки 4.4 и 5.2).
Съпътстващи заболявания
Поради ограничена или липсваща информация, безопасността и ефикасността на аватромбопаг при възрастни пациенти с хронична ИТП и човешки имунодефицитен вирус [HIV], вирус на хепатит C [HCV] или лица с известен системен лупус еритематодес, остър хепатит, активен хроничен хепатит, цироза, лимфопролиферативно заболяване, миелопролиферативни нарушения, левкемия, миелодисплазия (МДС), съпътстващо злокачествено заболяване и значимо сърдечносъдово заболяване (напр. застойна сърдечна недостатъчност степен III/IV, предсърдно мъждене, състояние след коронарен артериален байпас или поставяне на стент) не са установени.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на аватромбопаг при деца на възраст под 1 година не са установени. Липсват данни.
Наличните понастоящем данни за педиатрични пациенти на възраст 1 и повече години и под
18 години са описани в точки 4.8 и 5.1.
Полиморфизъм със загуба на функцията на CYP2C9
Експозицията на аватромбопаг може да се повиши при пациенти с полиморфизъм със загуба на функцията на CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Здрави участници (n = 2), които са били хомозиготни за тези мутации (бавни метаболизатори), са имали приблизително 2-кратно по-висока експозиция, в сравнение с участници с CYP2C9 от див тип.
Начин на приложение
Doptelet е за перорално приложение и таблетките трябва да се приемат с храна (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тромботични/тромбоемболични събития
Известно е, че пациентите с хронично чернодробно заболяване са с повишен риск от тромбоемболични събития. Съобщава се за повишена честота на портална венозна тромбоза при пациенти с хронично чернодробно заболяване, които са имали брой на
тромбоцитите > 200 × 109/l при приемане на агонист на тромбопоетиновия рецептор (вж. точка 4.8). При пациенти с хронична имунна тромбоцитопения, тромбоемболични събития (артериални или венозни) са възникнали при 7% (9/128) от пациентите, получаващи аватромбопаг (вж. точка 4.8).
Doptelet не е проучван при пациенти с предшестващи тромбоемболични събития. Обмислете потенциалния повишен тромботичен риск при прилагане на Doptelet на пациенти с известни рискови фактори за тромбоемболизъм, включително, но не само, генетични протромботични състояния (напр. фактор V Leiden, протромбин 20210A, дефицит на антитромбин или дефицит на протеин С или S), придобити рискови фактори (напр. антифосфолипиден синдром), напреднала възраст, пациенти с продължителни периоди на обездвижване, злокачествени образувания, контрацептиви и хормонална заместителна терапия, хирургична операция/травма, затлъстяване и тютюнопушене. Doptelet не трябва да се прилага при пациенти с хронично чернодробно заболяване или хронична имунна тромбоцитопения като опит за нормализиране на броя на тромбоцитите.
Удължаване на QTc интервала при употреба на съпътстващи лекарствени продукти
При експозиции, подобни на постигнатата при доза 40 mg и 60 mg, Doptelet не удължава QT интервала до клинично значима степен. Ефекти на удължаване на средния QTc > 20 ms не се очакват при схема на прилагане с най-високата препоръчителна терапевтична доза на базата на анализ на сборни данни от клинични изпитвания при пациенти с хронично чернодробно заболяване. Въпреки това трябва да се действа с повишено внимание, когато Doptelet се прилага едновременно с умерени или силни двойни инхибитори на CYP3A4/5 и CYP2C9 или с умерени или силни инхибитори на CYP2C9, тъй като тези лекарствени продукти могат да увеличат експозициите на аватромбопаг. Трябва да се действа с повишено внимание и при пациенти с полиморфизъм със загуба на функция на CYP2C9, тъй като това може да увеличи експозицията на аватромбопаг.
Повторно възникване на тромбоцитопения и кървене след спиране на лечението при пациенти с хронична имунна тромбоцитопения
Много е вероятно тромбоцитопения да възникне отново при пациенти с ИТО при прекратяване на лечението с аватромбопаг. След прекратяване на аватромбопаг броят на тромбоцитите се връща към изходните нива в рамките на 2 седмици при повечето пациенти, което увеличава риска от кървене и в някои случаи може да доведе до кървене. Рискът от кървене се увеличава, ако лечението с аватромбопаг се прекрати при наличие на антикоагуланти или антитромбозни средства. Пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно за понижаване на броя на тромбоцитите и да се лекуват, за да се избегне кървене при прекратяване на лечението с аватромбопаг. Препоръчва се, ако лечението с аватромбопаг се прекрати, лечението за ИТП да се започне отново, в съответствие с актуалните насоки за лечение. Допълнителното медицинско лечение може да включва спиране на антикоагулантната и/или антитромбозната терапия, обръщане на антикоагулацията или поддържащо приложение на тромбоцити.
Увеличен костномозъчен ретикулин
Счита се, че увеличеният костномозъчен ретикулин е в резултат на стимулация на рецепторите за тромбопоетин (TPO), водеща до повишен брой мегакариоцити в костния мозък, които впоследствие може да освободят цитокини. Показателни за повишен ретикулин са морфологичните промени в периферните кръвни клетки и може да се открие чрез костномозъчна биопсия. Поради това се препоръчват изследвания за клетъчни морфологични аномалии с използване на натривки от периферна кръв и пълна кръвна картина (ПКК) преди и по време на лечение с аватромбопаг.
Ако при пациентите се наблюдава загуба на ефикасност и аномалии в натривките от периферна кръв, приложението на аватромбопаг трябва да се прекрати, трябва да се направи физикален преглед и да се обмисли вземане на костномозъчна биопсия с подходящо оцветяване за ретикулин. Ако е налична предишна костномозъчна биопсия, трябва да се направи сравнение. Ако се поддържа ефикасността и се наблюдават аномалии в натривките от периферна кръв при пациентите, лекарят трябва да извърши подходяща клинична преценка, включително да се обмисли костномозъчна биопсия и преоценка на съотношението полза/риск на аватромбопаг и алтернативни варианти за лечение на ИТП.
Прогресия на съществуващ миелодиспластичен синдром (МДС)
Ефективността и безопасността на Doptelet не са установени при лечението на тромбоцитопения, причинена от МДС. Doptelet не трябва да се използва извън клинични изпитвания за лечение на тромбоцитопения, причинена от МДС.
Съществува теоретично съображение, че тромбопоетин-рецепторните (TPO-R) агонисти може да стимулират прогресията на съществуващи хематологични злокачествени заболявания като МДС. TPO-R агонистите са растежни фактори, които водят до експанзия на тромбопоетичните прогениторни клетки, диференциация и производство на тромбоцити. TPO-R се експресират предимно на повърхността на клетките на миелоидната линия.
Диагнозата ИТП при възрастни пациенти и пациенти в старческа възраст трябва да бъде потвърдена чрез изключването на други клинични единици, проявяващи се с тромбоцитопения, по-конкретно, трябва да се изключи диагноза МДС. Трябва да се обсъди извършването на костномозъчна аспирация и биопсия в хода на заболяването и лечението, особено при пациенти на възраст над 60 години, при тези пациенти, които имат системни симптоми или абнормни признаци, като увеличени периферни бластни клетки.
Тежко чернодробно увреждане
Съществува ограничена информация за употребата на аватромбопаг при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh, MELD скор > 24). Аватромбопаг трябва се използва при такива пациенти само ако очакваните ползи надвишават очакваните рискове (вж. точки 4.2 и 5.2).
Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане трябва да получат помощ в съответствие с клиничната практика чрез внимателно наблюдение за ранни признаци на влошаване или нова поява на чернодробна енцефалопатия, асцит и тенденция към тромбоза или кървене чрез наблюдение на чернодробните функционални тестове, тестове за оценка на състоянието на кръвосъсирване и чрез образна диагностика на порталната васкулатура при необходимост.
Пациенти с чернодробно заболяване клас С по Child Pugh, които приемат аватромбопаг преди инвазивна процедура, трябва да се оценяват в деня на процедурата за внезапно голямо увеличение на броя на тромбоцитите.
Употреба при пациенти с хронично чернодробно заболяване, подложени на инвазивни процедури
Целта на лечението с Doptelet е да се увеличи броят на тромбоцитите. Въпреки че профилът полза/риск за процедури, които не са били специално включени в клиничните изпитвания, е вероятно да бъде сравним, ефикасността и безопасността на аватромбопаг не са установени при големи операции като лапаротомия, торакотомия, открита сърдечна операция, краниотомия или отстраняване на органи.
Повторно лечение за пациенти с хронично чернодробно заболяване, подложени на инвазивни процедури
Има ограничена информация за употребата на аватромбопаг при пациенти, с предишна експозиция на аватромбопаг.
Едновременно приложение с интерферонови препарати
Известно е че, интерфероновите препарати намаляват броя на тромбоцитите и това трябва да се има предвид при едновременно приложение на аватромбопаг и интерферонови препарати.
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
P-gp инхибитори
Едновременната употреба на аватромбопаг с P-gp инхибитори води до промени в експозицията, които не са клинично значими. Не се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
CYP3A4/5 и CYP2C9 инхибитори
Съпътстващата употреба на аватромбопаг с умерени или силни двойни CYP3A4/5 и CYP2C9 инхибитори (напр. флуконазол) увеличава експозицията на аватромбопаг. Съпътстващата употреба на аватромбопаг с умерени или силни инхибитори на CYP2C9 се очаква да увеличи експозицията на аватромбопаг.
Хронично чернодробно заболяване
Не се очаква увеличаването на експозицията на аватромбопаг да има клинично значим ефект върху броя на тромбоцитите в резултат на 5-дневната продължителност на лечението и не се препоръчва коригиране на дозата. Въпреки това тези пациенти трябва да се оценяват в деня на процедурата за внезапно голямо увеличение на броя на тромбоцитите (вж. точки 4.2 и 5.2).
Хронична имунна тромбоцитопения
Намалете началната доза аватромбопаг при съпътстваща употреба с умерен или силен двоен инхибитор на CYP2C9 и CYP3A4/5 (вж. Таблица 4 и точка 4.2). Понижаване на началната доза трябва да се обмисли и при пациенти, получаващи умерен или силен инхибитор на CYP2C9.
При пациенти, започващи лечение с умерени или силни двойни инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4/5, или умерени или силни инхибитори на CYP2C9, докато получават аватромбопаг, трябва да се проследява броят на тромбоцитите и да се коригира дозата на аватромбопаг, ако е необходимо (вж. Таблица 2, Таблица 3 и точка 4.2).
CYP3A4/5 и CYP2C9 индуктори
Съпътстващата употреба на умерени или силни двойни CYP3A4/5 и CYP2C9 индуктори (напр. рифампицин, ензалутамид) намалява експозицията на аватромбопаг и може да доведе до намаляване на ефекта върху броя на тромбоцитите. Съпътстващата употреба на аватромбопаг с умерени или силни индуктори на CYP2C9 се очаква да намали експозицията на аватромбопаг.
Хронично чернодробно заболяване
Понижаването на експозицията на аватромбопаг не се очаква да има клинично значим ефект върху броя на тромбоцитите поради 5-дневната продължителност на лечението. Не се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Хронична имунна тромбоцитопения
Препоръчителната начална доза Doptelet трябва да се повиши при съпътстваща употреба с умерен или силен двоен индуктор на CYP2C9 и CYP3A4/5 (вж. Таблица 4 и точка 4.2).
Увеличаване на началната доза трябва да се обмисли и при пациенти, получаващи умерен или силен индуктор на CYP2C9.
При пациенти, които започват лечение с умерени или силни двойни индуктори на CYP2C9 и CYP3A4/5, или умерени или силни индуктори на CYP2C9, докато получават аватромбопаг, трябва да се проследява броят на тромбоцитите и да се коригира дозата, ако е необходимото (вж. Таблица 2, Таблица 3 и точка 4.2).
Лекарствени продукти за лечение на ИТП
Лекарствените продукти, използвани за лечение на ИТП в комбинация с аватромбопаг при клинични изпитвания, са включвали кортикостероиди, даназол, дапсон и интравенозен имуноглобулин (IVIg). Броят на тромбоцитите трябва да се проследява, когато аватромбопаг се комбинира с други лекарствени продукти за лечение на ИТП, за да се избегне брой на тромбоцитите извън препоръчителния диапазон.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на аватромбопаг при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Doptelet не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Липсват данни за наличието на аватромбопаг в кърмата, ефектите върху кърмачетата или ефектите върху образуването на мляко. Не е известно дали аватромбопаг или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Аватромбопаг присъства в млякото на лактиращи плъхове, вж. точка 5.3. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Doptelet, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Ефектът на аватромбопаг върху фертилитета при хора не е установен и не може да се изключи риск. В проучвания при животни аватромбопаг не оказва влияние върху фертилитета на мъжките и женските, или върху ранната ембриогенеза при плъхове (вж. точка 5.3).
Резюме на профила на безопасност
Хронично чернодробно заболяване
Безопасността на аватромбопаг е оценена в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо контролирани изпитвания, ADAPT-1 и ADAPT-2, в които 430 пациенти с хронично чернодробно заболяване и тромбоцитопения получават аватромбопаг (n = 274) или плацебо (n = 156) и са имали 1 оценка на безопасността след дозата.
Хронична имунна тромбоцитопения
Безопасността на аватромбопаг при възрастни пациенти е оценена в три контролирани изпитвания и едно неконтролирано изпитване, които са включвали 161 пациенти с хронична имунна тромбоцитопения. Сборните данни за безопасност от тези четири изпитвания включват 128 пациенти с експозиция на аватромбопаг, с медиана на продължителността 29 седмици.
Безопасността на аватромбопаг при педиатрични пациенти на възраст ≥ 1 до < 18 години с персистираща или хронична тромбоцитопения е оценена в едно рандомизирано, плацебо- контролирано изпитване с 12-седмична двойносляпа основна фаза, последвана от незадължителна фаза на открито продължение на проучването, в която пациентите са можели да получават аватромбопаг в продължение на до 2 години. Данните за безопасност от основната фаза включват 54 пациенти с експозиция на аватромбопаг, с медиана на продължителността
12 седмици. Общият профил на безопасност при педиатрични пациенти, лекувани с аватромбопаг, е сравним с този при възрастни пациенти.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са класифицирани според предпочитания термин и системо-органен клас, както и по честота. Честотите са дефинирани като: много чести (≥ 1/10), чести
(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100, редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки
(< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Проучвана популация с хронично чернодробно заболяване
| Системо-органен клас (терминология по MedDRA*) | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения на кръвта илимфната система | Анемия | ||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност | ||
| Съдови нарушения | Портална венознатромбоза | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болка в костите Миалгия | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора | Пирексия |
* Медицински речник за регулаторни дейности (MedDRA) версия 19.1.
Проучвана популация с първична имунна тромбоцитопения
| Системо-органен клас(терминология по MedDRA*) | Честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Нечести | Фурункул, септичен тромбофлебит, инфекция на горните дихателни пътища |
| Неоплазми – доброкачествени,злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | Нечести | Миелофиброза |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | Тромбоцитопения, анемия, спленомегалия |
| Нечести | Левкоцитоза | |
| Нарушения на имунната система | С неизвестна честота | Свръхчувствителност |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | Хиперлипидемия, понижен апетит |
| Нечести | Дехидратация, хипертриглицеридемия, повишен апетит, дефицит на желязо | |
| Психични нарушения | Нечести | Промени в настроението |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Главоболие |
| Чести | Замаяност, дискомфорт в главата, мигрена, парестезии | |
| Нечести | Мозъчносъдов инцидент, когнитивно нарушение, дисгеузия, хипоестезия, сетивно нарушение, преходна исхемичнаатака | |
| Нарушения на очите | Нечести | Необичайно усещане в окото, очно дразнене, очен сърбеж, очен оток, повишена лакримация, очен дискомфорт,фотофобия, оклузия на ретинална артерия, замъглено зрение, увреждане на зрението |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Нечести | Болка в ушите, хиперакузис |
| Сърдечни нарушения | Нечести | Инфаркт на миокарда |
| Системо-органен клас(терминология по MedDRA*) | Честота | Нежелана реакция |
| Съдови нарушения | Чести | Хипертония |
| Нечести | Дълбока венозна тромбоза, тромбоза на югуларна вена, вазоконстрикция | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Чести | Епистаксис, диспнея |
| Нечести | Хемоптиза, назална конгестия, белодробна емболия | |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Гадене, диария, повръщане, болка в горната част на корема, флатуленция |
| Нечести | Дискомфорт в корема, коремна дистензия, болка в долната част на корема, аноректални варици, констипация, оригване, гастроезофагеална рефлуксна болест, глосодиния, хемороиди, орални парестезии, подуване на езика, нарушениена езика | |
| Хепатобилиарни нарушения | Нечести | Тромбоза на порталната вена |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Обрив, акне, петехии, пруритус |
| Нечести | Алопеция, суха кожа, екхимоза, хиперхидроза, нарушена пигментация, сърбящ обрив, кожна хеморагия, дразненена кожата | |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Чести | Артралгия, болка в гърба, болка в крайник, миалгия, мускулно-скелетна болка |
| Нечести | Артропатия, дискомфорт в крайниците, мускулни спазми, мускулна слабост,мускулно-скелетна болка в гърдите | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Нечести | Хематурия |
| Нарушения на възпроизводителната система игърдата | Нечести | Менорагия, болка в зърната |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора |
| Чести | Астения | |
| Нечести | Дискомфорт в гърдите, глад, болка, периферен оток | |
| Изследвания | Чести | Повишена кръвна захар, повишен брой тромбоцити**, понижена кръвна захар, повишени триглицериди в кръвта, повишена лактат дехидрогеназа в кръвта, понижен брой тромбоцити, повишена аланин аминотрансфераза, повишенгастрин в кръвта |
| Нечести | Повишена аспартат аминотрансфераза, повишено кръвно налягане, неравномерен сърдечен ритъм, повишени чернодробниензими |
* Медицински речник за регулаторни дейности (MedDRA), версия 19.1.
** В клиничното изпитване при педиатрични пациенти тромбоцитопения се съобщава при един пациент по време на основната фаза на проучването и при един пациент по време на фазата на открито продължение на проучването.
Описание на избрани нежелани реакции
Тромбоемболични събития
В клиничните изпитвания ADAPT-1 и ADAPT-2 при пациенти с тромбоцитопения и хронично чернодробно заболяване има един епизод на портална венозна тромбоза при пациент (n = 1/274 от пациентите, получаващи аватромбопаг), за който се съобщава 14 дни след края на лечението с Doptelet. Тази нежелана реакция е оценена като несериозна.
От сборните данни от четирите клинични изпитвания при възрастни пациенти с хронична имунна тромбоцитопения, тромбоемболични събития са наблюдавани при 7% (9/128) от пациентите. Единственото тромбоемболично събитие, което е възникнало при повече от
1 отделен пациент, е мозъчносъдов инцидент, възникнал при 1,6% (2/128). При педиатрични пациенти с персистираща или хронична имунна тромбоцитопения тромбоемболични събития са възникнали при 1,4% (1/73) от пациентите, получаващи аватромбопаг.
Тромбоцитопения след прекратяване на лечението при пациенти с хронична имунна тромбоцитопения
От сборните данни от 4-те клинични изпитвания при пациенти с хронична имунна тромбоцитопения, преходни понижения на броя на тромбоцитите до нива, по-ниски от изходното, са наблюдавани след прекратяване на лечението при 8,6% (11/128) от пациентите, лекувани с аватромбопаг.
Реакции на свръхчувствителност
Реакции на свръхчувствителност, включително пруритус, обрив, оток на лицето и оток на езика.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Doptelet 20 mg
Фармакотерапевтична група: Антихеморагични средства, други системни хемостатици, ATC
код: B02BX08
Механизъм на действие
Аватромбопаг е перорално активен агонист на рецепторите на тромбопоетина (TPO), представляващ малка молекула, който стимулира пролиферацията и диференциацията на мегакариоцитите от прогениторни клетки на костния мозък, което води до увеличено образуване на тромбоцити. Аватромбопаг не се конкурира с TPO за свързване с TPO рецептора и има адитивен ефект с TPO по отношение на образуването на тромбоцити.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучвания при хронично чернодробно заболяване
Ефикасността и безопасността на аватромбопаг за лечение на възрастни пациенти с хронично чернодробно заболяване и брой на тромбоцитите < 50 × 109/l, за които е планирано да бъдат подложени на процедура, са проучени в 2 многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания Фаза 3 (ADAPT-1 и ADAPT-2) с идентичен дизайн. Във всяко проучване пациентите са разпределени в кохортата с нисък брой тромбоцити на изходно ниво (< 40 × 109/l) или в кохортата с висок брой тромбоцити на изходно ниво
(≥ 40 до < 50 × 109/l) въз основа на броя на тромбоцитите на изходно ниво. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават аватромбопаг или плацебо.
Пациентите в кохортата с нисък брой тромбоцити на изходно ниво получават 60 mg аватромбопаг или плацебо веднъж дневно в продължение на 5 дни, а пациентите в кохортата с висок брой тромбоцити на изходно ниво получават 40 mg аватромбопаг или плацебо веднъж дневно в продължение на 5 дни. Планирано е подходящите пациенти да бъдат подложени на процедура (процедури с нисък риск от кървене, напр. ендоскопия и колоноскопия (60,8%); умерен риск от кървене, напр. чернодробна биопсия и хемоемболизация за ХЦК (17,2%); или висок риск от кървене, напр. стоматологични процедури и радиочестотна аблация (22,1%)) 5-8 дни след като получат последната доза от лечението. Популациите на пациентите са сходни между кохортите с нисък и висок брой тромбоцити на изходно ниво и се състоят от 66% мъже и 35% жени; медиана на възрастта 58 години и 61% от бялата раса, 34% азиатци и 3% чернокожи. Общо 24,8% от пациентите са на възраст 65 или повече години, 4,6% са на възраст 75 или повече години, и само 1 пациент (0,2%) е на възраст 85 или повече години. MELD скора на пациентите варира от < 10 (37,5%), от 10 до 14 (46,3%) и от > 14 до < 24 (16,2%) и включва пациенти с CTP клас А (56,4%), клас В (38,1%) и клас С (5,6%).
В ADAPT-1 са рандомизирани общо 231 пациенти; 149 пациенти в групата на аватромбопаг и 82 пациенти в групата на плацебо. В кохортата с нисък брой тромбоцити на изходно ниво средният брой тромбоцити на изходно ниво в групата пациенти, лекувани с аватромбопаг, е 31,1 × 109/l, а в групата пациенти, лекувани с плацебо, е 30,7 × 109/l. В кохортата с висок брой тромбоцити на изходно ниво средният брой тромбоцити на изходно ниво при пациентите, лекувани с аватромбопаг, е 44,3 × 109/l, а при пациентите, лекувани с плацебо, е 44,9 × 109/l.
В ADAPT-2 са рандомизирани общо 204 пациенти; 128 пациенти в групата на аватромбопаг и 76 пациенти в групата на плацебо. В кохортата с нисък брой тромбоцити на изходно ниво средният брой тромбоцити на изходно ниво при пациентите в групата на лечение с аватромбопаг е 32,7 × 109/l, а при пациентите в групата на плацебо е 32,5 × 109/l. В кохортата с висок брой тромбоцити на изходно ниво средният брой тромбоцити при пациентите, лекувани с аватромбопаг, е 44,3 × 109/l, а при пациентите, лекувани с плацебо, е 44,5 × 109/l.
Респондерите се определят като пациенти, за които не се изисква тромбоцитна трансфузия или някаква спасителна процедура при кървене след рандомизация и до 7 дни след планирана процедура. Резултатите са показани в Таблица 5.
Таблица 5: Резултати за ефикасността по кохорти с брой тромбоцити на изходно ниво и по групи на лечение – ADAPT-1 и ADAPT-2
| Кохорта с нисък брой тромбоцити на изходно ниво (< 40 × 109/l) | |||||
| Категория | ADAPT-1 | ADAPT-2 | |||
| Плацебо(n = 48) | Аватромбопаг60 mg(n = 90) | Плацебо(n = 43) | Аватромбопаг60 mg(n = 70) | ||
| Процент пациенти, за които не се изисква тромбоцитна трансфузия или спасителна процедура за кървене | |||||
| Респондери95% ДИa | 23%(11, 35) | 66%(56, 75) | 35%(21, 49) | 69%(58, 79) | |
| P-стойностб | < 0,0001 | 0,0006 | |||
| Дял пациенти, които са постигнали брой на тромбоцитите ≥ 50 × 109/l в деня на процедурата. | |||||
| Респондери95% ДИа | 4%(0, 10) | 69%(59, 79) | 7%(0, 15) | 67%(56, 78) | |
| P-стойностб | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Промяна на броя на тромбоцитите от изходното ниво до деня на процедурата | |||||
| Средно (SD) × 109/l | 0,8 (6,4) | 32,0 (25,5) | 3,0 (10,0) | 31,3 (24,1) | |
| Медиана (SD) × 109/l | 0,5 | 28,3 | 0,5 | 28,0 | |
| P-стойноств | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Кохорта с високи изходни стойности на броя на тромбоцитите (≥ 40 до < 50 × 109/l) | |||||
| Категория | ADAPT-1 | ADAPT-2 | |||
| Плацебо(n = 34) | Аватромбопаг40 mg(n = 59) | Плацебо(n = 33) | Аватромбопаг40 mg(n = 58) | ||
| Дял пациенти, за които не се изисква тромбоцитна трансфузия или спасителна процедура за кървене | |||||
| Респондери95% ДИ | 38%(22, 55) | 88%(80, 96) | 33%(17, 49) | 88%(80, 96) | |
| P-стойностб | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Дял пациенти, които са постигнали брой на тромбоцитите ≥ 50 × 109/l в деня на процедурата. | |||||
| Респондери95% ДИа | 21%(7, 34) | 88%(80, 96) | 39%(23, 56) | 93%(87, 100) | |
| P-стойностб | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Промяна на броя на тромбоцитите от изходното ниво до деня на процедурата | |||||
| Средно (SD) × 109/l | 1,0 (9,3) | 37,1 (27,4) | 5,9 (14,9) | 44,9 (33,0) | |
| Медиана (SD) × 109/l | 0,0 | 33,0 | 3,3 | 41,3 | |
| P-стойноств | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| а Двустранен 95% доверителен интервал, основан на нормално приближение. б Тест на Cochran-Mantel-Haenszelв Тест с ранжирани суми на Wilcoxon | |||||
Наблюдава се измерено увеличение на броя на тромбоцитите във времето и в двете групи, лекувани с аватромбопаг, което започва в ден 4 след дозата, като достига пик в ден 10-13 и след това се връща почти до стойностите на изходно ниво към ден 35 (Фигура 1); средният брой на тромбоцитите остава по-голям или равен на 50 × 109/l в ден 17 (Визита 5).
Фигура 1: Среден брой тромбоцити (+/- стандартна грешка) по дни от началото на прилагането на съответната доза по кохорта с брой тромбоцити на изходно ниво и група на лечение – сборни данни от ADAPT-1 и ADAPT-2
Ефикасността на аватромбопаг е сходна в различните подгрупи за сборната популация (ADAPT-1 и ADAPT-2) на проучването Фаза 3. Делът на пациентите, за които не се изисква тромбоцитна трансфузия или спасителна процедура за кървене, като цяло е сходен в различните подгрупи.
Проучвания при хронична имунна тромбоцитопения
Ефикасността на Doptelet при възрастни пациенти с хронична имунна тромбоцитопения е оценена в едно многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване Фаза 3 (Проучване 302). Пациентите са получавали преди това една или повече предходни терапии за хронична имунна тромбоцитопения и имат среден брой на тромбоцитите при скрининга и на изходно ниво < 30 × 109/l. Пациентите са стратифицирани централно по статус по отношение на спленектомия, брой на тромбоцитите на изходно ниво (≤ 15 или > 15 × 109/l) и употреба на съпътстващ лекарствен продукт за хронична имунна тромбоцитопения, а след това са рандомизирани (2:1) да получават или аватромбопаг, или плацебо за 6 месеца. Пациентите са получавали начална доза 20 mg веднъж дневно, като дозите впоследствие са титрирани на базата на тромбоцитния отговор.
В допълнение, пациентите са могли да намалят постепенно дозата на съпътстващите лекарствени продукти за ИТП и да получават спасително лечение според местния стандарт за лечение. Повече от половината от всички пациенти във всяка група на лечение имат ≥ 3 предходни терапии за ИТП, а 29% от пациентите на плацебо и 34% от пациентите на аватромбопаг имат предходна спленектомия.
Четиридесет и девет пациенти са рандомизирани, 32 на аватромбопаг и 17 на плацебо, със сходен среден [SD] брой на тромбоцитите на изходно ниво в 2-те терапевтични групи (съответно 14,1 [8,6] × 109/l и 12,7 [7,8] × 109/l). Медианата на възрастта е 44 години, 63% са от женски пол и 94% са от европеидната раса, 4% - азиатци и 2% - афроамериканци. Общо 8,2% от пациентите са на възраст ≥ 65 години и няма пациенти на възраст ≥ 75 години. Медианата на продължителността на експозиция е 26 седмици за пациентите, лекувани с аватромбопаг, и
6 седмици за пациентите, лекувани с плацебо. Първичният резултат за ефикасност в това изпитване е кумулативният брой седмици, в които броят на тромбоцитите е ≥ 50 × 109/l по време на 6-месечния период на лечение при липсата на спасително лечение. Пациентите, лекувани с аватромбопаг, имат по дълга продължителност на брой на тромбоцитите ≥ 50 × 109/l при липсата на спасително лечение, отколкото пациентите, които са получавали плацебо (с медиана съответно 12,4 [0,25] спрямо 0 [0,2] седмици, p < 0,0001) (вж. Таблица 6).
Таблица 6: Кумулативен брой седмици на тромбоцитен отговор – Проучване 302
| Първичен резултат за ефикасност | Аватромбопаг(n = 32) | Плацебо(n = 17) |
| Кумулативен брой седмици с тромбоцитен отговор* | ||
| Средна стойност (SD) | 12,0 (8,75) | 0,1 (0,49) |
| Медиана | 12,4 | 0,0 |
| Мин., макс. | 0, 25 | 0, 2 |
| p-стойност на рангов сумарен тест наWilcoxon | < 0,0001 | |
* Кумулативният брой седмици на тромбоцитен отговор се определя като общия брой седмици, в които броят на тромбоцитите е бил ≥ 50 × 109/l по време на 6-месечното лечение при липса на спасително лечение.
В допълнение, по-голям процент пациенти в групата за лечение с аватромбопаг имат брой на тромбоцитите ≥ 50 × 109/l в Ден 8, в сравнение с групата на плацебо (съответно 21/32; 66% спрямо 0/17; 0,0%; 95% ДИ (47, 86); p < 0,0001). Въпреки че няколко участници са получавали съпътстващи лекарствени продукти за ИТП на изходно ниво, по-голям процент пациенти в групата на лечение с аватромбопаг имат понижение в употребата на съпътстващи лекарствени продукти за ИТП от изходно ниво, в сравнение с групата на плацебо (съответно 5/15; 33% спрямо 0/7; 0,0%; 95% ДИ (12, 62); p = 0,1348).
Проучване при персистираща или хронична имунна тромбоцитопения при педиатрични пациенти
Ефикасността на Doptelet е оценена при педиатрични пациенти на възраст ≥ 1 до < 18 години с персистираща или хронична имунна тромбоцитопения в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване. 12-седмична фаза на рандомизирано лечение (основна фаза) е последвана от незадължителна фаза на продължение на проучването, в която пациентите са получавали аватромбопаг.
Изисквало се е пациентите да са имали диагноза първична ИТП за ≥ 6 месеца и да са с недостатъчен отговор на поне едно предишно лечение. В проучването са включени
75 пациенти, рандомизирани в съотношение 3:1 на лечение с аватромбопаг: плацебо в
3 възрастови кохорти: възраст ≥ 12 до < 18 години (n = 29); възраст ≥ 6 до < 12 години (n = 28);
и възраст ≥ 1 до < 6 години (n = 18).
Първичната крайна точка е „траен тромбоцитен отговор“, определен като дял на пациентите, постигнали брой на тромбоцитите ≥ 50×109/l през най-малко 6 от 8 седмици по време на последните 8 седмици от 12-седмичния период на лечение в основната фаза, без да е използвано спасително лекарство.
Алтернативната първична крайна точка (анализирана като вторична крайна точка) е
„тромбоцитен отговор“, определен като дял на участниците, постигнали най-малко
2 последователни оценки на тромбоцитите ≥ 50×109/l в основната фаза, без да е използвано спасително лекарство.
Таблица 7: Траен тромбоцитен отговор и тромбоцитен отговор - проучване Фаза 3 при педиатрични пациенти с персистираща или хронична ИТП
| Крайна точка | Аватромбопаг (n = 54) | Плацебо (n = 21) |
| Траен тромбоцитен отговор, n% (първична) | ||
| Да | 15 (27,8) | 0 |
| Не | 39 (72,2) | 21 (100,0) |
| Разлика в дяловете (аватромбопаг – плацебо)(95% ДИ) | 27,8 (15,8; 39,7) | |
| p-стойност от теста на Cochran-Mantel- Haenszel (аватромбопаг спрямо плацебо) | p = 0,0077а | |
| Тромбоцитен отговор, n% (алтернативна вторична) | ||
| Да | 44 (81,5) | 0 |
| Не | 10 (18,5) | 21 (100,0) |
| Разлика в дяловете (аватромбопаг – плацебо)(95% ДИ) | 81,5 (71,1; 91,8) | |
| p-стойност от теста на Cochran-Mantel- Haenszel (аватромбопаг спрямо плацебо) | p < 0,0001a | |
a Обозначава p-стойност от точния тест на Fisher, използван вместо теста на Cochran-Mantel-Haenszel
поради малкия брой респондери в групите.
Забележка: Тестът на Cochran-Mantel-Haenszel е коригиран за възрастова кохорта и брой на тромбоцитите на изходно ниво.
Делът на участниците, при които се е наложило спасително лечение, е значимо по-малък
(p = 0,0008) в групата на аватромбопаг (7,4%) отколкото в групата на плацебо (42,9%).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Doptelet във всички подгрупи на педиатричната популация за тромбоцитопения вследствие на чернодробно заболяване (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Профилите плазмена концентрация – време след перорално приложение на аватромбопаг се характеризират с кратко забавяне (0,5 - 0,75 часа) с пикова експозиция 6 – 8 часа след дозата. При фармакокинетично проучване с многократно прилагане при здрави доброволци стационарно състояние се достига към ден 5 от прилагането. Проведени са клинични изпитвания с отворен, рандомизиран, кръстосано повторен дизайн при здрави индивиди, за да се оцени въздействието на храна с високо съдържание на мазнини и храна с ниско съдържание на мазнини върху бионаличността и фармакокинетичната вариабилност на аватромбопаг.
Приложението с който и да е вид храна не оказва никакви клинично значими ефекти върху скоростта (Cmax) или степента (AUC) на експозиция на аватромбопаг. Въпреки това е налице значително намаление (с приблизително 50%) на вариабилността на AUC и Cmax на аватромбопаг както между пациентите, така и при отделни пациенти, когато се прилага с храна (вж. точки 4.2 и 4.5).
Взаимодействие с храни
Едновременното приложение на аватромбопаг с храна с високо или ниско съдържание на мазнини не води до клинично значими промени в скоростта или степента на абсорбция на аватромбопаг. Въпреки това приложението на аватромбопаг с храна с високо и ниско съдържание на мазнини намалява фармакокинетичната вариабилност на аватромбопаг с приблизително 50% както между пациентите, така и при отделни пациенти. Поради това се препоръчва аватромбопаг да се прилага с храна (вж. точка 4.2).
Разпределение
In vitro проучванията показват, че аватромбопаг се свързва във висока степен с човешките плазмени протеини (> 96%). Привидният обем на разпределение на аватромбопаг при пациенти с тромбоцитопения и хронично чернодробно заболяване въз основа на популационен фармакокинетичен анализ е приблизително 180 l, а привидният обем на разпределение при пациенти с хронична имунна тромбоцитопения е приблизително 235 l, което предполага, че аватромбопаг има широко разпределение.
Биотрансформация
Оксидативният метаболизъм на аватромбопаг се медиира главно от CYP2C9 и CYP3A4. Аватромбопат е субстрат за P-гликопротеин (P-gp) медиирания транспорт, въпреки че не се очакват клинично значими разлики в увеличаването на броя на тромбоцитите, когато аватромбопаг се прилага заедно със силен P-gp инхибитор. Въз основа на in vitro проучвания не се очаква други транспортни протеини (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 и OAT3) да играят важна роля в диспозицията на аватромбопаг.
Таблица 8: Лекарствени взаимодействия: промени във фармакокинетиката на аватромбопаг в присъствието на едновременно прилаган лекарствен продукт
| Едновременно прилаган лекарствен продукт* | Средно геометрично съотношение [90% ДИ] на ФК на аватромбопаг със/без едновременно прилагано лекарство (нямаефект = 1,00) | |
| AUC0-inf | Cmax | |
| Силен CYP3A инхибитор | ||
| Итраконазол | 1,37 | 1,07 |
| (1,10, 1,72) | (0,86, 1,35) | |
| Умерен CYP3A и CYP2C9 инхибитор | ||
| Флуконазол | 2,16 | 1,17 |
| (1,71, 2,72) | (0,96, 1,42) | |
| Умерен CYP2C9 и силен CYP3A индуктор | ||
| Рифампин | 0,57 | 1,04 |
| (0,47, 0,62) | (0,88, 1,23) | |
| P-gp инхибитор | ||
| Циклоспорин | 0,83 | 0,66 |
| (0,65, 1,04) | (0,54, 0,82) | |
| P-gp и умерен CYP3A инхибитор | ||
| Верапамил | 1,61 | 1,26 |
| (1,21, 2,15) | (0,96, 1,66) | |
* в стационарно състояние с изключение на циклоспорин, който е приложен като единична доза
Ефект на аватромбопаг
Аватромбопаг не инхибира CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A, не индуцира CYP1A, CYP2B6, CYP2C и CYP3A и слабо индуцира CYP2C8 и CYP2C9 in vitro.
Аватромбопаг инхибира органичния транспортер на аниони (OAT) 1 и 3 и протеина за резистентност на рак на гърдата (BCRP), но не и полипептида-транспортер на органични аниони (OATP) 1В1 и 1В3, и транспортера на органични катиони (OCT) 2 in vitro.
Ефект на транспортиращите протеини
Аватромбопат е субстрат за P-гликопротеин (P-gp) медиирания транспорт (вж. Таблица 8).
Аватромбопаг не е субстрат за OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 и OAT3. Елиминиране
Преобладаващият път на екскреция на аватромбопаг е чрез фекалиите. След приложение на единична доза 20 mg14 C-аватромбопаг на здрави доброволци мъже, 88% от дозата се открива във фекалиите и 6% в урината. От 88% на свързания с лекарството материал във фекалиите 77% се идентифицират като непроменен аватромбопаг (34%) и 4-хидрокси метаболит (44%). В плазмата не се откриват метаболити на аватромбопаг
Средният плазмен полуживот на елиминиране (% CV) на аватромбопаг е приблизително 19 часа (19%). Средната стойност (% CV) на клирънса на аватромбопаг се оценява на 6,9 l/hr (29%)
Линейност
Аватромбопаг демонстрира дозопропорционална фармакокинетика след единични дози от 10 mg (0,5 пъти по-ниски от най-ниската одобрена доза) до 80 mg (1,3 пъти по-високи от най-високата препоръчителна доза).
Специални популации
Старческа възраст
Популационният фармакокинетичен анализ на плазмените концентрации на аватромбопаг от клинични изпитвания при здрави индивиди и пациенти с тромбоцитопения, дължаща се на хронично чернодробно заболяване или здрави индивиди и пациенти с ИТП, който включва съответно 11% (84/787) и 4% (24/577) от проучваната популация ≥ 65 години, показва, че експозициите на аватромбопаг не се повлияват от възрастта (вж. точка 4.2).
Расови или етнически групи
Популационният фармакокинетичен анализ на плазмените концентрации на аватромбопаг от клиничните изпитвания при здрави индивиди, пациенти с тромбоцитопения, дължаща се на хронично чернодробно заболяване, и пациенти с ИТП показва, че експозициите на аватромбопаг са сходни при различните изследвани раси.
Бъбречно увреждане
Проучванията при хора показват, че бъбречният път не е основен път на елиминиране за непроменения аватромбопаг или на неговия метаболит. Въз основа на познатия метаболитен профил на аватромбопаг и факта, че само 6% от дозата се екскретира в урината, вероятността за ефект на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на аватромбопаг се счита за много ниска (вж. точки 4.2 и 4.8).
Популационният фармакокинетичен анализ на аватромбопаг при здрави индивиди и пациенти с тромбоцитопения, дължаща се на хронично чернодробно заболяване, показва сходни експозиции между здрави индивиди и пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане
(CrCL ≥ 30 ml/min, Cockcroft-Gault).
Фармакокинетиката и фармакодинамиката на аватромбопаг не са изследвани при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCL < 30 ml/min, Cockcroft-Gault), включително пациенти, които се нуждаят от хемодиализа.
Чернодробно увреждане
Популационният фармакокинетичен анализ оценява плазмените експозиции на аватромбопаг при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане въз основа на модела за оценка на чернодробните заболявания в крайни стадии (Model for End-Stage Liver Disease, MELD) и резултатите по точковата система на Child-Turcotte-Pugh. Не се наблюдават клинично значими различия в експозициите на аватромбопаг между пациенти с резултат по Child-Turcotte-Pugh (диапазон 5 - 12 т.) или MELD (диапазон 4 - 23 т.) и здрави индивиди. Плазмената експозиция на аватромбопаг е сравнима при пациенти с хронично чернодробно заболяване вследствие на вирусен хепатит (n = 242), неалкохолен стеатозен хепатит (n = 45) и алкохолно чернодробно заболяване (n = 49) в основните проучвания Фаза 3 и е сравнима също с тази при здрави индивиди (n = 391). Поради ограничената налична информация, аватромбопаг трябва да се използва само при пациенти с клас C по Child-Pugh, когато очакваната полза надвишава очакваните рискове.
Фармацевтични данни - Doptelet 20 mg
Ядро на таблетката
Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза (E460(i)) Кросповидон тип В (E1202)
Силициев диоксид, колоиден, безводен (Е551) Магнезиев стеарат (E470b)
Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) (Е1203) Талк (E553b)
Макрогол 3350 (E1521) Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172)
Блистер (от ламинирано с полиамид и поливинилхлорид алуминиево фолио и фолио от алуминий и полиетилен терефталат, през което таблетките се избутват), съдържащ 10 или 15 филмирани таблетки. Всяка картонена кутия съдържа един блистер с 10 или 15 филмирани таблетки или два блистера с по 15 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.