Vipidia 12.5 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Vipidia 12.5 mg
Vipidia е показан при възрастни на и над 18 години със захарен диабет тип 2 за подобряване на гликемичния контрол в комбинация с други, понижаващи кръвната захар лекарствени продукти, включително инсулин, когато тези продукти в комбинация с диета и упражнения не осигуряват адекватен гликемичен контрол (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.1 относно наличните данни за различни комбинации).
Дозировка
За различните схеми на прилагане Vipidia се предлага като филмирани таблетки с количества на активното вещество 25 mg, 12,5 mg и 6,25 mg.
Възрастни (≥ 18 години)
Препоръчителната доза алоглиптин е една таблетка от 25 mg веднъж дневно като допълваща терапия към метформин, тиазолидиндион, сулфанилурейно производно или инсулин, или като тройна терапия с метформин и тиазолидиндион или инсулин.
Когато алоглиптин се използва в комбинация с метформин и/или тиазолидиндион, дозата на метформин и/или тиазолидиндиона трябва да се поддържа, а Vipidia се прилага съпътстващо.
Когато алоглиптин се използва в комбинация със сулфанилурейно производно или с инсулин, може да обмисли по-ниска доза на сулфанилурейното производно или на инсулина, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точка 4.4).
Необходимо е повишено внимание, когато алоглиптин се използва в комбинация с метформин и тиазолидиндион, тъй като при тази тройна терапия е наблюдаван повишен риск от хипогликемия (вж. точка 4.4). В случай на хипогликемия може да обмисли по-ниска доза на тиазолидиндиона или на метформин.
Специални популации
Старческа възраст (≥ 65 години)
Не е необходима корекция на дозата въз основа на възрастта. Въпреки това дозирането на алоглиптин трябва да бъде консервативно при пациенти в напреднала възраст поради възможността за намалена бъбречна функция при тази популация.
Бъбречно увреждане
При пациенти с лекo бъбречно увреждане (креатининов клирънс (CrCl) > 50 до ≤ 80 ml/min) не е необходима корекция на дозата алоглиптин (вж. точка 5.2).
При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CrCl ≥ 30 до ≤ 50 ml/min) трябва да се прилага половината от препоръчителната доза алоглиптин (12,5 mg веднъж дневно; вж. точка 5.2).
При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min) или с терминална бъбречна недостатъчност, изискваща диализа, трябва да се прилага една четвърт от препоръчителната доза алоглиптин (6,25 mg веднъж дневно). Алоглиптин може да се прилага независимо от времето за диализа. Опитът при пациенти, нуждаещи се от диализа, е ограничен. Алоглиптин не е проучван при пациенти, подложени на перитонеална диализа (вж. точки 4.4 и 5.2).
Препоръчва се подходящо оценяване на бъбречната функция преди започването на лечение и периодично след това (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (скор от 5 до 9 по Child-Pugh). Алоглиптин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh > 9) и поради това употребата му при такива пациенти не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на алоглиптин при деца и юноши на възраст < 18 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени. Алоглиптин не трябва да се използва в педиатричната популация поради липса на ефикасност. Моля, вижте точка 5.1.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Vipidia трябва да се приема веднъж дневно със или без храна. Таблетките трябва да се гълтат цели с вода.
При пропускане на доза тя трябва да се приеме веднага след като пациентът си спомни. Не трябва да се приема двойна доза в същия ден.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или анамнеза за сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилактична реакция, анафилактичен шок и ангиоедем, към всеки инхибитор на дипептидил пептидаза 4 (dipeptidyl-peptidase-4, DPP-4) (вж. точки 4.4 и 4.8).
Общи
Vipidia не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. Vipidia не е заместител на инсулина за инсулин-зависими пациенти.
Употреба с други антихипергликемични лекарствени продукти и хипогликемия
Поради повишения риск от хипогликемия при комбиниране със сулфанилурейно производно, инсулин или комбинирана терапия с тиазолидиндион плюс метформин може да се обмисли по-ниска доза на тези лекарствени продукти, за да се намали рискът от хипогликемия, когато тези лекарствени продукти се използват в комбинация с алоглиптин (вж. точка 4.2).
Непроучени комбинации
Алоглиптин не е проучван в комбинация с инхибитори на натриево-глюкозния котранспортер 2 (sodium glucose cotransporter 2, SGLT-2) или с аналози на глюкагон-подобния пептид 1 (glucagon like peptide 1, GLP-1), нито официално като тройна терапия с метформин и сулфанилурейно производно.
Бъбречно увреждане
Тъй като е необходима корекция на дозата при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане, или с терминална бъбречна недостатъчност, изискваща диализа, препоръчва се подходящо оценяване на бъбречната функция преди започването на терапия с алоглиптин и периодично след това (вж. точка 4.2).
Опитът при пациенти, нуждаещи се от диализа, е ограничен. Алоглиптин не е проучван при пациенти, подложени на перитонеална диализа (вж. точки 4.2 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Алоглиптин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (общ сбор > 9 точки по скалата на Child-Pugh) и поради това употребата му при такива пациенти не се препоръчва (вж. точки 4.2 и 5.2).
Сърдечна недостатъчност
Опитът от употреба на алоглиптин в клинични проучвания при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност функционален клас III и IV по класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA) е ограничен и употребата при тези пациенти трябва да бъде с повишено внимание.
Реакции на свръхчувствителност
Реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции, ангиоедем и ексфолиативни кожни заболявания, включително синдром на Stevens-Johnson и erythema multiforme, са наблюдавани за инхибитори на DPP-4 и са съобщавани спонтанно за алоглиптин в постмаркетинговия период. При клинични проучвания на алоглиптин са съобщавани анафилактични реакции с ниска честота.
Остър панкреатит
Употребата на инхибитори на DPP-4 е свързвана с риск от развитие на остър панкреатит. В сборен анализ на данните от 13 проучвания общата честота на съобщенията за панкреатит при пациенти, лекувани с 25 mg алоглиптин, 12,5 mg алоглиптин, активна контрола или плацебо, е съответно 2, 1, 1 или 0 събития на 1 000 пациентогодини. В проучването за сърдечносъдови резултати честотата на съобщенията за панкреатит при пациенти, лекувани с алоглиптин или плацебо, са съответно 3 или 2 събития на 1 000 пациентогодини. В постмаркетинговия период има спонтанни съобщения за нежелани реакции на остър панкреатит. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерния симптом на остър панкреатит: персистираща, много силна коремна болка, която може да ирадиира към гърба. При съмнение за панкреатит приемът на Vipidia трябва да се преустанови; ако диагнозата остър панкреатит се потвърди, приемът на Vipidia не трябва да се подновява. Необходимо е повишено внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит.
Чернодробни ефекти
Получени са постмаркетингови съобщения за чернодробна дисфункция, включително чернодробна недостатъчност. Причинно-следствена връзка не е установена. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно за възможни чернодробни аномалии. Необходимо е своевременно да се получат резултати от изследвания на чернодробната функция при пациенти със симптоми, предполагащи увреждане на черния дроб. Ако се открие аномалия и не се установи алтернативна етиология, да се обмисли прекратяване на лечението с алоглиптин.
Булозен пемфигоид
Има постмаркетингови съобщения за булозен пемфигоид при пациенти, приемащи инхибитори на DPP-4, включително алоглиптин. Ако има съмнения за булозен пемфигоид, приемът на алоглиптин трябва да се преустанови.
Vipidia съдържа натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху алоглиптин
Алоглиптин се екскретира основно в непроменен вид в урината и метаболизмът от ензимната система на цитохром (CYP) Р450 е незначителен (вж. точка 5.2). Взаимодействия с CYP инхибитори следователно не се очакват и не са доказани.
Резултати от клинични проучвания за взаимодействия също не показват клинично значими ефекти на гемфиброзил (инхибитор на CYP2C8/9), флуконазол (инхибитор на CYP2C9), кетоконазол (инхибитор на CYP3A4), циклоспорин (инхибитор на p-гликопротеин), воглибоза (алфа-глюкозидазен инхибитор), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин върху фармакокинетиката на алоглиптин.
Ефекти на алоглиптин върху други лекарствени продукти
In vitro проучвания показват, че алоглиптин не инхибира и не индуцира изоформите на CYP 450 в концентрации, постигнати с препоръчителната доза от 25 mg алоглиптин (вж.
Точка 5.2). Взаимодействия със субстрати на изоформи на CYP 450 следователно не се очакват и не са доказани. При проучвания in vitro е установено, че алоглиптин не е нито субстрат, нито инхибитор на ключовите транспортери, свързани с разпределението на активното вещество в бъбреците: транспортер на органични аниони-1, транспортер на органични аниони-3 или транспортер на органични катиони-2 (ОСТ2). Освен това клиничните данни не предполагат взаимодействие с инхибитори или субстрати на p-гликопротеин.
При клинични проучвания алоглиптин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на кофеин, (R)-варфарин, пиоглитазон, глибурид, толбутамид, (S)-варфарин, декстрометорфан, аторвастатин, мидазолам, перорален контрацептив (норетиндрон и етинилестрадиол), дигоксин, фексофенадин, метформин или циметидин, като по такъв начин предоставя in vivo данни, че тенденцията за предизвикване на взаимодействия със субстрати на CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-гликопротеин и ОСТ2 е слаба.
При здрави индивиди алоглиптин няма ефект върху протромбиновото време или международното нормализирано съотношение (INR) при съпътстващо приложение с варфарин.
Комбинация с други антидиабетни лекарствени продукти
Резултатите от проучвания с метформин, пиоглитазон (тиазолидиндион), воглибоза (алфа-глюкозидазен инхибитор) и глибурид (сулфанилурейно производно) не показват клинично значими фармакокинетични взаимодействия.
Бременност
Липсват данни от употребата на алоглиптин при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на алоглиптин по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали алоглиптин се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват екскреция на алоглиптин в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачетo.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с алоглиптин, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията с алоглиптин за жената.
Фертилитет
Ефектът на алоглиптин върху фертилитета при хора не е проучен. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху фертилитета в проучванията при животни (вж. точка 5.3).
Vipidia не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това пациентите трябва да бъдат предупреждавани за риска от хипогликемия, особено при комбиниране със сулфанилурейно производно, инсулин или комбинирана терапия с тиазолидиндион плюс метформин.
Резюме на профила на безопасност
Предоставената информация се основава на общо 9 405 пациенти със захарен диабет тип 2, включително 3 750 пациенти, лекувани с 25 mg алоглиптин, и 2 476 пациенти, лекувани с 12,5 mg алоглиптин, които участват в едно фаза 2 или 12 фаза 3 двойнослепи, плацебо- или активно контролирани клинични проучвания. Освен това е проведено проучване за сърдечно-съдови резултати с 5 380 пациенти със захарен диабет тип 2 и скорошен остър коронарен синдром, в което 2 701 пациенти са рандомизирани за прием на алоглиптин и
2 679 са рандомизирани за прием на плацебо. Тези проучвания оценяват ефектите на алоглиптин върху гликемичния контрол и безопасността му като монотерапия, като начална комбинирана терапия с метформин или тиазолидиндион и като добавка към терапията с метформин, сулфанилурейно производно, тиазолидиндион (със или без метформин или сулфанилурейно производно) или инсулин (със или без метформин).
В сборен анализ на данните от 13 проучвания общата честота на нежеланите събития, сериозните нежелани събития и нежеланите събития, водещи до преустановяване на терапията, са сравними при пациенти, лекувани с 25 mg алоглиптин, 12,5 mg алоглиптин, активна контрола или плацебо. Най-честата нежелана реакция при пациентите, лекувани с 25 mg алоглиптин, е главоболие.
Безопасността на алоглиптин при пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) и по-младите пациенти (< 65 години) е сходна.
Табличен списък на нежелани реакции
Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове и честота. Честотите са определени по следния начин: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Наблюдаваните нежелани реакции в сборни основни фаза 3 клинични проучвания на алоглиптин като монотерапия и добавено лекарство за комбинирана терапия с участието на 5 659 пациенти са изброени по-долу (Таблица 1).
Таблица 1: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Честота на нежелани реакции |
| Нежелана реакция | |
| Инфекции и инфестации | |
| инфекции на горните дихателни пътища | чести |
| назофарингит | чести |
| Нарушения на имунната система | с неизвестна честота |
| свръхчувствителност | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | чести |
| хипогликемия | |
| Нарушения на нервната система | чести |
| главоболие | |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| коремна болка | чести |
| гастроезофагеална рефлуксна болест | чести |
| диария | чести |
| остър панкреатит | с неизвестна честота |
| Хепатобилиарни нарушения | с неизвестна честота |
| чернодробна дисфункция, включителночернодробна недостатъчност |
| Системо-органен клас | Честота на нежелани реакции |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| сърбеж | чести |
| обрив | чести |
| ексфолиативни кожни заболяваниявключително синдром на Stevens-Johnson еритема мултиформе | с неизвестна честота с неизвестна честота |
| ангиоедем | с неизвестна честота |
| уртикариябулозен пемфигоид | с неизвестна честотас неизвестна честота |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътищаинтерстициален нефрит | с неизвестна честота |
Педиатрична популация
В клинично изпитване с алоглиптин при педиатрични пациенти със захарен диабет тип 2 на възраст от 10 до 17 години профилът на нежеланите реакции е сравним с този, наблюдаван при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Най-високите дози алоглиптин, прилагани в клинични проучвания, са единични дози от 800 mg при здрави индивиди и дози от 400 mg веднъж дневно в продължение на 14 дни при пациенти със захарен диабет тип 2 (еквивалентни съответно на 32 пъти и 16 пъти повече от препоръчителната дневна доза от 25 mg алоглиптин).
Лечение
В случай на предозиране трябва да се прилагат подходящи поддържащи мерки, както се налага от клиничния статус на пациента.
Минимални количества алоглиптин се отстраняват чрез хемодиализа (приблизително 7% от веществото се отстранява по време на 3-часова сесия за хемодиализа). Следователно хемодиализата е от малка клинична полза при предозиране. Не е известно дали алоглиптин се отстранява чрез перитонеална диализа.
Фармакологични свойства - Vipidia 12.5 mg
Фармакотерапевтична група: Антидиабетни лекарства; инхибитори на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4).
ATC код: A10BH04.
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Алоглиптин е мощен и високоселективен инхибитор на DPP-4, над 10 000 пъти по-селективен за DPP-4 от другите свързани ензими, включително DPP-8 и DPP-9. DPP-4 е основният ензим, участващ в бързото разграждане на инкретин-хормоните, глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1) и GIP (глюкозозависим инсулинотропен полипептид), които се освобождават от червата и нивата им се увеличават в отговор на хранене. GLP-1 и GIP повишават биосинтеза и секрецията на инсулин от бета-клетките на панкреаса, а GLP-1 освен това потиска секрецията на глюкагон и производството на глюкоза в черния дроб. Алоглиптин следователно подобрява гликемичния контрол чрез глюкозозависим механизъм, с което се засилва освобождаването на инсулин, а нивата на глюкагон се потискат, когато нивата на глюкозата са високи.
Клинична ефикасност
Алоглиптин е проучен като монотерапия, като начална комбинирана терапия с метформин или тиазолидиндион и като допълваща терапията към метформин, сулфанилурейно производно, тиазолидиндион (със или без метформин или сулфанилурейно производно) или инсулин (със или без метформин).
Прилагането на 25 mg алоглиптин при пациенти със захарен диабет тип 2 дава пиково инхибиране на DPP-4 в рамките на 1-2 часа, което надвишава 93% както след единична доза от 25 mg, така и след прием веднъж дневно в продължение на 14 дни. Инхибирането на DPP-4 остава над 81% на 24-я час след 14-дневен прием. Когато 4-часовите постпрандиални концентрации на глюкозата се усреднят за закуската, обяда и вечерята, 14-дневното лечение с 25 mg алоглиптин дава средно плацебо-коригирано намаление от -35,2 mg/dl в сравнение с изходното ниво.
Както самостоятелно, така и в комбинация с 30 mg пиоглитазон дозата от 25 mg алоглиптин значимо понижава постпрандиалната глюкоза и постпрандиалния глюкагон, като същевременно значимо повишава постпрандиалните нива на активния GLP-1 в седмица 16, в сравнение с плацебо (р < 0,05). Освен това, 25 mg алоглиптин самостоятелно и в комбинация с 30 mg пиоглитазон води до статистически значимо (р < 0,001) понижаване на общите триглицериди в седмица 16, измерено чрез постпрандиалната нарастваща промяна на AUC(0-8) спрямо изходното ниво, в сравнение с плацебо.
Общо 14 779 пациенти със захарен диабет тип 2, включително 6 448 пациенти, лекувани с
25 mg алоглиптин, и 2 476 пациенти, лекувани с 12,5 mg алоглиптин, участват в едно фаза 2 или 13 фаза 3 (включително проучването за сърдечно-съдови резултати) двойнослепи, плацебо- или активно контролирани клинични проучвания, проведени за оценка на ефектите на алоглиптин върху гликемичния контрол и на неговата безопасност. В тези проучвания от лекуваните с алоглиптин пациенти 2 257 са на възраст ≥ 65 години, а 386 са на ≥ 75 години. Проучванията включват 5 744 пациенти с леко бъбречно увреждане, 1 290 пациенти с умерено бъбречно увреждане и 82 пациенти с тежко бъбречно увреждане / терминална бъбречна недостатъчност, лекувани с алоглиптин.
Като цяло, лечението с препоръчителната дневна доза от 25 mg алоглиптин подобрява гликемичния контрол, когато се прилага като монотерапия и като първоначална комбинирана терапия или добавено лекарство за комбинирана терапия. Това е определено от клинично значимо и статистически значимо понижаване на гликирания хемоглобин (HbA1c) и плазмената глюкоза на гладно, в сравнение с контролата от изходното ниво до крайната точка на проучването. Понижаването на HbA1c е подобно в различните подгрупи, включително за бъбречно увреждане, възраст, пол и индекс на телесна маса, а междурасовите различия (напр. между хора от бялата раса и представители на други раси) са малки. Клинично значимо понижаване на HbA1c в сравнение с контролата също се наблюдава с 25 mg алоглиптин, независимо от изходното фоново лечение. По-висока изходна стойност на HbA1c е свързана с по-голямо понижаване на HbA1c. По принцип ефектите на алоглиптин върху телесното тегло и липидите са били неутрални.
Алоглиптин като монотерапия
Лечението с 25 mg алоглиптин веднъж дневно води до статистически значимо подобрение спрямо изходните нива на HbA1c и плазмената глюкоза на гладно в сравнение с
плацебо-контрола в седмица 26 (Таблица 2).
Алоглиптин като допълваща терапия към метформин
Добавянето на 25 mg алоглиптин веднъж дневно към терапия с метформинов хидрохлорид (средна доза = 1 847 mg) води до статистически значими подобрения спрямо изходните нива на HbA1c и плазмената глюкоза на гладно в седмица 26, в сравнение с добавянето на плацебо (Таблица 2). Значимо по-голям брой пациенти, получаващи 25 mg алоглиптин (44,4%), в сравнение с получаващите плацебо (18,3%), постигат таргетни нива на HbA1c ≤ 7,0% в седмица 26 (р < 0,001).
Добавянето на 25 mg алоглиптин веднъж дневно към терапия с метформинов хидрохлорид (средна доза = 1 835 mg) води до подобрения спрямо изходното ниво на HbA1c на седмица 52 и седмица 104. На седмица 52 намалението на HbA1c с 25 mg алоглиптин плюс метформин
(-0,76%, Таблица 3) е подобно на полученото с глипизид (средна доза = 5,2 mg) плюс терапия с метформинов хидрохлорид (средна доза = 1 824 mg, -0,73%). На седмица 104 намалението на HbA1c с 25 mg алоглиптин плюс метформин (-0,72%, Таблица 3) е по-голямо от полученото с глипизид плюс метформин (-0,59%). Средната промяна спрямо изходното ниво на плазмената глюкоза на гладно на седмица 52 за 25 mg алоглиптин и метформин е значимо по-голяма от тази за глипизид и метформин (р < 0,001). До седмица 104 средната промяна спрямо изходното ниво на плазмената глюкоза на гладно за 25 mg алоглиптин и метформин е -3,2 mg/dl в сравнение с 5,4 mg/dl за глипизид и метформин. Повече пациенти, получаващи 25 mg алоглиптин и метформин (48,5%) постигат целеви нива на HbA1c ≤ 7,0% в сравнение с получаващите глипизид и метформин (42,8%) (p=0,004).
Алоглиптин като допълваща терапия към сулфанилурейно производно
Добавянето на 25 mg алоглиптин веднъж дневно към терапия с глибурид (средна
доза = 12,2 mg) води до статистически значими подобрения спрямо изходното ниво на HbA1c в седмица 26, в сравнение с добавянето на плацебо (Таблица 2). Средната промяна спрямо изходното ниво на плазмената глюкоза на гладно в седмица 26 за 25 mg алоглиптин показва намаление от 8,4 mg/dl, в сравнение с увеличение от 2,2 mg/dl за плацебо. Значимо по-голям брой пациенти, получаващи 25 mg алоглиптин (34,8%), в сравнение с получаващите плацебо (18,2%), постигат целеви нива на HbA1c ≤ 7,0% в седмица 26 (р = 0,002).
Алоглиптин като допълваща терапия към тиазолидиндион
Добавянето на 25 mg алоглиптин веднъж дневно към терапия с пиоглитазон (средна доза = 35,0 mg, със или без метформин или сулфанилурейно производно) води до статистически значими подобрения спрямо изходните нива на HbA1c и плазмената глюкоза на гладно в седмица 26, в сравнение с добавянето на плацебо (Таблица 2). Клинично значими намаления на HbA1c в сравнение с плацебо също са наблюдавани за 25 mg алоглиптин, независимо от това дали пациентите са получавали съпътстваща терапия с метформин или сулфанилурейно производно. Значимо по-голям брой пациенти, получаващи 25 mg алоглиптин (49,2%), в сравнение с получаващите плацебо (34,0%), постигат целеви нива на HbA1c ≤ 7,0% в седмица 26 (р = 0,004).
Алоглиптин като допълваща терапия към тиазолидиндион плюс метформин
Добавянето на 25 mg алоглиптин веднъж дневно към терапия с 30 mg пиоглитазон и метформинов хидрохлорид (средна доза = 1 867,9 mg) води до подобрения спрямо изходното ниво на HbA1c в седмица 52, които са както с не по-малка ефективност, така и със статистическо превъзходство спрямо подобренията при терапия с 45 mg пиоглитазон и метформинов хидрохлорид (средна доза = 1 847,6 mg, Таблица 3). Значимото понижаване на HbA1c, наблюдавано при 25 mg алоглиптин плюс 30 mg пиоглитазон и метформин, е трайно през целия 52-седмичен период на лечение, в сравнение с 45 mg пиоглитазон и метформин (р < 0,001 във всички времеви точки). Освен това средната промяна спрямо изходното ниво на
плазмената глюкоза на гладно в седмица 52 за 25 mg алоглиптин плюс 30 mg пиоглитазон и метформин е значимо по-голяма от тази за 45 mg пиоглитазон и метформин (р < 0,001).
Значимо по-голям брой пациенти, получаващи 25 mg алоглиптин плюс 30 mg пиоглитазон и метформин (33,2%), в сравнение с получаващите 45 mg пиоглитазон и метформин (21,3%), постигат таргетни нива на HbA1c ≤ 7,0% в седмица 52 (р < 0,001).
Алоглиптин като допълваща терапия към инсулин (със или без метформин)
Добавянето на 25 mg алоглиптин веднъж дневно към терапия с инсулин (средна доза = 56,5 IU, със или без метформин) води до статистически значими подобрения спрямо изходните нива на HbA1c и плазмената глюкоза на гладно в седмица 26, в сравнение с добавянето на плацебо (Таблица 2). Клинично значими намаления на HbA1c в сравнение с плацебо също са наблюдавани за 25 mg алоглиптин, независимо от това дали пациентите са получавали съпътстваща терапия с метформин. Повече пациенти, получаващи 25 mg алоглиптин (7,8%), в сравнение с получаващите плацебо (0,8%), постигат целеви нива на HbA1c ≤ 7,0% в
седмица 26.
| Таблица 2: Промяна в HbA1c (%) спрямо изходното ниво с алоглиптин 25 mg в седмица 26по плацебо-контролирано проучване (FAS, LOCF) | |||
| Проучване | Средно изходн о ниво на HbA1c (%)(SD) | Средна промяна спрямо изходнот о ниво на HbA1c (%)†(SE) | Коригирана спрямо плацебо промяна спрямо изходното ниво на HbA1c (%)† (2-странен 95% CI) |
| Плацебо-контролирано проучване на монотерапия | |||
| Алоглиптин 25 mg веднъж дневно (n=128) | 7,91(0,788) | -0,59(0,066) | -0,57*(-0,80, -0,35) |
| Плацебо-контролирани проучвания на комбинирана терапия с добавено лекарство | |||
| Алоглиптин 25 mg веднъж дневно с метформин(n=203) | 7,93(0,799) | -0,59(0,054) | -0,48*(-0,67, -0,30) |
| Алоглиптин 25 mg веднъж дневно със сулфанилурейно производно(n=197) | 8,09(0,898) | -0,52(0,058) | -0,53*(-0,73, -0,33) |
| Алоглиптин 25 mg веднъж дневно с тиазолидиндион ± метформин илисулфанилурейно производно (n=195) | 8,01(0,837) | -0,80(0,056) | -0,61*(-0,80, -0,41) |
| Алоглиптин 25 mg веднъж дневно с инсулин ± метформин(n=126) | 9,27(1,127) | -0,71(0,078) | -0,59*(-0,80, -0,37) |
| FAS = пълен набор от анализиLOCF = последно проведено екстраполирано наблюдение† Средни стойности на най-малките квадрати, коригирани за предшестващия статус на антихипергликемичната терапия и изходните стойности* p<0,001 в сравнение с плацебо или плацебо+комбинирано лечение | |||
| Таблица 3: Промяна в HbA1c (%) спрямо изходното ниво с алоглиптин 25 mg по активно контролирано проучване (PPS, LOCF) | |||
| Проучване | Средно изходно ниво на HbA1c (%)(SD) | Средна промяна спрямо изходното ниво на HbA1c (%)†(SE) | Коригирана спрямо лечението промяна спрямо изходното ниво на HbA1c (%)†(1-странен CI) |
| Проучвания на комбинирана терапия с добавено лекарство | |||
| Алоглиптин 25 mg веднъж дневно с | |||
| метформин | |||
| спрямо сулфанилурейно | |||
| производно + метформин | |||
| Промяна в седмица 52 | 7,61 | -0,76 | -0,03 |
| (n=382) | (0,526) | (0,027) | (-безкрайност, 0,059) |
| Промяна в седмица 104 (n=382) | 7,61 | -0,72 | -0,13* |
| (0,526) | (0,037) | (-безкрайност, -0,006) | |
| Алоглиптин 25 mg веднъж дневно с | |||
| тиазолидиндион + метформин | |||
| спрямо титриран тиазолидиндион + | |||
| метформин | |||
| Промяна в седмица 26 | 8,25 | -0,89 | -0,47* |
| (n=303) | (0,820) | (0,042) | (-безкрайност, -0,35) |
| Промяна в седмица 52 | 8,25 | -0,70 | -0,42* |
| (n=303) | (0,820) | (0,048) | (-безкрайност, -0,28) |
| PPS = набор по протоколLOCF = последно проведено екстраполирано наблюдение* Статистически демонстрирана не по-малка ефикасност и превъзходство† Средни стойности на най-малките квадрати, коригирани за предшестващия статус на антихипергликемичната терапия и изходните стойности | |||
Пациенти с бъбречно увреждане
Ефикасността и безопасността на препоръчителните дози алоглиптин са изследвани поотделно в подгрупа от пациенти със захарен диабет тип 2 и тежко бъбречно увреждане/терминална бъбречна недостатъчност в плацебо-контролирано проучване (59 пациенти на алоглиптин и 56 пациенти на плацебо в продължение на 6 месеца) и е установено, че съответстват на профила, получен при пациенти с нормална бъбречна функция.
Старческа възраст (≥ 65 години)
Ефикасността на алоглиптин при пациенти със захарен диабет тип 2 на възраст ≥ 65 години в сборен анализ на пет 26-седмични плацебо-контролирани проучвания е в съответствие с тази при пациенти на възраст < 65 години.
Лечение с 25 mg алоглиптин веднъж дневно освен това води до подобрения спрямо изходното ниво на HbA1c в седмица 52, които са подобни на получените с глипизид (средна доза =
5,4 mg). От значение е, че епизодите на хипогликемия са значително по-редки при пациенти, получаващи 25 mg алоглиптин (5,4%), в сравнение с получаващите глипизид (26,0%), въпреки че алоглиптин и глипизид имат сходна промяна спрямо изходните нива на HbA1c и плазмената глюкоза на гладно.
Клинична безопасност
Безопасност по отношение на сърдечносъдовата система
В сборен анализ на данните от 13 проучвания, общите честоти на сърдечносъдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален инсулт са били сравними при пациенти на лечение с 25 mg алоглиптин, активна контрола или плацебо.
Освен това е проведено проспективно рандомизирано проучване за безопасност по отношение на сърдечно-съдови резултати при 5 380 пациенти с висок фонов сърдечно-съдов риск, за да се изследва ефекта от алоглиптин спрямо плацебо (когато се прибави към стандартно лечение) върху големи нежелани сърдечно-съдови събития (major adverse cardiovascular events, MACE), включително времето до първо настъпване на събитие в съставната крайна точка от
сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален инсулт при пациенти със скорошно (15 до 90 дни) остро коронарно събитие. На изходно ниво пациентите са били на средна възраст 61 години, средна давност на диабета 9,2 години и средна стойност на HbA1c 8,0%.
Проучването демонстрира, че алоглиптин не повишава риска от настъпване на MACE спрямо плацебо [Коефициент на риск: 0,96; 1-странен 99% доверителен интервал: 0-1,16]. В групата на алоглиптин при 11,3% от пациентите е възникнало MACE спрямо 11,8% от пациентите в групата на пласебо.
| Таблица 4. MACE, съобщени в проучването за сърдечно- съдови резултати | ||
| Брой пациенти (%) | ||
| Алоглипт ин25 mg | Плацебо | |
| N=2 701 | N=2 679 | |
| Основна съставна крайна точка [Първо събитие на СС смърт, нефатален МИ и нефаталенинсулт] | 305 (11,3) | 316 (11,8) |
| Сърдечно-съдова смърт* | 89 (3,3) | 111 (4,1) |
| Нефатален инфаркт на миокарда | 187 (6,9) | 173 (6,5) |
| Нефатален инсулт | 29 (1,1) | 32 (1,2) |
| *Общо има 153 участници (5,7%) в групата с алоглиптин и 173 участници (6,5%) в групата с плацебо, които са починали (смъртност по всякакви причини). | ||
Има 703 пациенти, при които е настъпило събитие в рамките на вторичната съставна точка MACE (първо събитие на сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда, нефатален инсулт и реваскуларизация по спешност поради нестабилна стенокардия). В групата на алоглиптин при 12,7% (344 участници) е настъпило събитие в рамките на вторичната съставна точка MACE, спрямо 13,4% (359 участници) в групата на плацебо [Коефициент на риск = 0,95; 1-странен 99% доверителен интервал: 0-1,14].
Хипогликемия
В обобщен анализ на данните от 12 проучвания общата честота на
епизодите на хипогликемия е по-ниска при пациенти, лекувани с 25 mg алоглиптин, отколкото при пациенти, лекувани с 12,5 mg алоглиптин, активна контрола или плацебо (съответно 3,6%, 4,6%, 12,9% и 6,2%). По-голямата част от тези епизоди са леки до умерени по интензитет.
Общата честота на епизодите на тежка хипогликемия е сравнима при пациенти, лекувани с
25 mg алоглиптин или 12,5 mg алоглиптин, и е по-ниска от честотата при пациенти, лекувани с активен контрол или плацебо (съответно 0,1%, 0,1%, 0,4% и 0,4%). В проспективното рандомизирано контролирано проучване по отношение на сърдечно-съдови резултати, съобщените от изследователите събития на хипогликемия са подобни при пациенти, получаващи плацебо (6,5%) и пациенти, получаващи алоглиптин (6,7%) в допълнение към стандартното лечение.
В клинично проучване на алоглиптин като монотерапия, честотата на хипогликемията е подобна на тази при плацебо и по-ниска в сравнение с плацебо в друго проучване – като допълваща терапия към сулфанилурейно производно.
По-високи стойности за хипогликемия са наблюдавани при тройна терапия с тиазолидиндион и метформин и в комбинация с инсулин, както е наблюдавано при други инхибитори на DPP-4.
Пациенти (≥ 65 години) със захарен диабет тип 2 се считат за по-податливи на епизоди на хипогликемия, отколкото пациенти на възраст < 65 години. В обобщен анализ на данните от 12 проучвания общата честота на епизодите на хипогликемия при пациенти на възраст
≥ 65години, лекувани с 25 mgалоглиптин (3,8%), е подобна на тази при пациенти на възраст
< 65 години (3,6%). Педиатрична популация
Проведено е двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, многонационално
(6 държави, 37 центъра) проучване при педиатрични пациенти (на възраст от 10 до 17 години) със захарен диабет тип 2 с недостатъчен гликемичен контрол, въпреки диетично лечение и/или терапия с упражнения, със или без метформин и/или основна инсулинова терапия. Общо
151 пациенти (включително 27 без основна терапия, 124 с метформин и/или инсулинова терапия) са рандомизирани 1:1 и са получили лечение с алоглиптин 25 mg (n=75) или с плацебо (n=76) веднъж дневно. Не е наблюдавана статистически значима разлика между лечението с
25 mg алоглиптин в сравнение с плацебо за първичната крайна точка за ефикасност – промяна на HbA1c от изходното ниво до седмица 26 сред цялата анализирана популация (FAS) или популацията по протокол (PPS), анализа на чувствителността на FAS или всякакви подгрупи, включително пациенти без основна антидиабетна терапия и пациенти на основна терапия с метформин и/или инсулин. Подобни резултати се наблюдават за вторичните крайни точки – промяна на HbA1c спрямо изходното ниво на седмици 12, 18, 39 и 52 сред участниците във FAS и PPS.
Резултатите от това проучване са представени в таблица 5.
| Таблица 5. Промяна на HbA1c спрямо изходното ниво на седмица 26при педиатрични пациенти (10-17 години) със захарен диабет тип 2, на които е прилаган алоглиптин 25 mg или плацебо веднъж дневно | ||
| Група на лечение | HbA1c (%)* | Разлика в HbA1c (%) алоглиптинспрямо плацебо* |
| алоглиптин25 mg | 0,091 ± 0,288(n=54) | 0,102[-0,627, 0,831] |
| плацебо | -0,011 ± 0,281(n=56) | |
| *Средна стойност по метода на най-малките квадрати ± SE [ ] показва двустранен 95% доверителен интервалSE = Стандартна грешка | ||
Доказано е, че фармакокинетиката на алоглиптин е сходна при здрави индивиди и при пациенти със захарен диабет тип 2.
Абсорбция
Абсолютната бионаличност на алоглиптин е приблизително 100%.
Приложението заедно с храна с високо съдържание на мазнини не води до промяна в общата и пиковата експозиция на алоглиптин. Vipidia следователно може да се прилага със или без храна.
След прилагане на единични перорални дози до 800 mg при здрави индивиди алоглиптин се абсорбира бързо с пикови плазмени концентрации, настъпващи 1 до 2 часа (медианно Tmax) след приема.
Не е наблюдавано клинично значимо кумулиране след многократен прием както при здрави индивиди, така и при пациенти със захарен диабет тип 2.
Общата и пиковата експозиция на алоглиптин се повишават пропорционално при еднократни дози от 6,25 mg до 100 mg алоглиптин (покриващи диапазона на терапевтичната доза).
Коефициентът на вариация между различните индивиди е малък за AUC на алоглиптин (17%). Разпределение
След единична интравенозна доза от 12,5 mg алоглиптин при здрави индивиди обемът на разпределение през терминалната фаза е 417 l, което показва, че активното вещество е добре разпределено в тъканите.
Алоглиптин е 20-30% свързан с плазмените протеини. Биотрансформация
Алоглиптин не претърпява екстензивен метаболизъм – 60-70% от дозата се екскретира като непроменено активно вещество в урината.
Два второстепенни метаболита са открити след прилагане на перорална доза [14C] алоглиптин – N-деметилиран алоглиптин, M-I (< 1% от изходното съединение), и N-ацетилиран алоглиптин, M-II (< 6% от изходното съединение). M-I е активен метаболит и е високоселективен инхибитор на DPP-4, подобно на алоглиптин; M-II не показва каквато и да е инхибиторна активност спрямо DPP-4 или други DPP-свързани ензими. In vitro данни показват, че CYP2D6 и CYP3A4 допринасят за ограниченото метаболизиране на алоглиптин.
In vitro проучвания показват, че алоглиптин не индуцира CYP1A2, CYP2B6 и CYP2C9 и не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 при
концентрации, постигнати с препоръчителната доза от 25 mg алоглиптин. Проучвания in vitro са показали, че алоглиптин е слаб индуктор на CYP3A4, но няма данни, които да показват че алоглиптин индуцира CYP3A4 в проучвания in vivo.
В проучвания in vitro алоглиптин не е бил инхибитор на следните бъбречни транспортери: OAT1, OAT3 и OCT2.
Алоглиптин съществува предимно под формата на своя (R)-енантиомер (> 99%) и претърпява слабо или никакво хирално превръщане in vivo в (S)-енантиомера. (S)-енантиомерът е неоткриваем при терапевтични дози.
Елиминиране
Алоглиптин се елиминира със среден терминален полуживот (T1/2) приблизително 21 часа.
След приложение на перорална доза [14C] алоглиптин 76% от общата радиоактивност се елиминира в урината, а 13% се открива в изпражненията.
Средният бъбречен клирънс на алоглиптин (170 ml/min) е по-голям от средната приблизителна скорост на гломерулна филтрация (около 120 ml/min), което предполага активна бъбречна екскреция в някаква степен.
Зависимост от времето
Общата експозиция (AUC(0-inf)) на алоглиптин след прилагане на единична доза е подобна на експозицията по време на един интервал на прилагане (AUC(0-24)) след 6 дни на прием веднъж дневно. Това показва липса на зависимост от времето в кинетиката на алоглиптин след многократно прилагане.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Единична доза от 50 mg алоглиптин е прилагана на четири групи пациенти с различни степени на бъбречно увреждане (CrCl по формулата на Cockcroft-Gault): лека (CrCl = > 50 до
≤ 80 ml/min), умерена (CrCl = ≥ 30 до ≤ 50 ml/min), тежка (CrCl = < 30 ml/min) и терминална бъбречна недостатъчност на хемодиализа.
Приблизително 1,7-кратно увеличение на AUC за алоглиптин е наблюдавано при пациенти с леко бъбречно увреждане. Въпреки това, тъй като разпределението на стойностите на AUC за алоглиптин при тези пациенти е в същия диапазон като при участниците от контролната група, не е необходима корекция на дозата за пациенти с леко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане, или с терминална бъбречна недостатъчност на хемодиализа е наблюдавано съответно приблизително 2- и 4-кратно повишаване на системната експозиция на алоглиптин. (Пациенти с терминална бъбречна недостатъчност се подлагат на хемодиализа веднага след приема на алоглиптин. На базата на средните концентрации в диализата е установено, че около 7% от активното вещество се отстранява по време на 3-часова сесия за хемодиализа). Следователно, за да се поддържа системна експозиция на алоглиптин, сходна с наблюдаваната при пациенти с нормална бъбречна функция, по-ниски дози алоглиптин трябва да се използват при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане, или с терминална бъбречна недостатъчност, изискваща диализа (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Общата експозиция на алоглиптин е приблизително 10% по-ниска, а пиковата експозиция е приблизително 8% по-ниска при пациенти с умерено чернодробно увреждане в сравнение със здрави индивиди от контролната група. Величината на това намаляване не се счита за клинично значима. Следователно не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (общ сбор от 5 до 9 точки по скалата на Child-Pugh). Алоглиптин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (общ сбор > 9 точки по скалата на Child-Pugh, вж. точкa 4.2).
Възраст, пол, раса, телесно тегло
Възрастта (65-81 години), полът, расата (бели, чернокожи и азиатци) и телесното тегло нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на алоглиптин. Не е необходима корекция на дозата (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на алоглиптин след перорални дози алоглиптинов бензоат е оценена при деца със захарен диабет тип 2 на възраст от 10 до 17 години. Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ средните педиатрични експозиции са умерено по-ниски т.е. по-малко от 25% разлика спрямо AUCτ и Cmax експозициите при възрастни след многократни дневни дози от 25 mg (вж. точка 4.2). Диапазонът на телесното тегло е от 54,5 до 195 kg при деца и от 71,7 до 130 kg при възрастни.
Фармацевтични данни - Vipidia 12.5 mg
Ядро на таблетката
Манитол Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, жълт (E172) Макрогол 8000
Печатно мастило
Шеллак
Железен оксид, черен (E172)
Блистери от полихлоротрифлуороетилен (PCTFE)/поливинилхлорид (PVC) с алуминиево покритие Опаковки с 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84 90, 98 или 100 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.