Vizimpro 45 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Vizimpro 45 mg
Vizimpro като монотерапия е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC) с мутации, активиращи рецептора на човешкия епидермален растежен фактор (EGFR).
Лечението с Vizimpro трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Статусът по отношение на EGFR мутация трябва да бъде установен преди започване на лечението с дакомитиниб (вж. точка 4.4).
Дозировка
Препоръчителната доза Vizimpro е 45 mg, приемана перорално веднъж дневно до прогресия на заболяването или поява на неприемлива токсичност.
Пациентите трябва да се съветват да приемат дозата приблизително по същото време всеки ден. Ако пациентът повърне или пропусне доза, не трябва да се приема допълнителна доза и следващата предписана доза трябва да се приеме по обичайното време на следващия ден.
Промени на дозата
Промени на дозата може да са необходими въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост. Ако е необходимо намаление на дозата, тогава дозата на Vizimpro трябва да бъде намалена, както е описано в таблица 1. Указания за промени в дозата и овладяване на конкретни нежелани реакции са предоставени в таблица 2 (вж. точки 4.4 и 4.8).
Таблица 1. Промени в препоръчителната доза при нежелани реакции на Vizimpro
| Дозово ниво | Доза (веднъж дневно) |
| Препоръчителна начална доза | 45 mg |
| Първо намаление на дозата | 30 mg |
| Второ намаление на доза | 15 mg |
Таблица 2. Промени в дозата и овладяване на нежеланите реакции на Vizimpro
| Нежелани реакции | Промяна на дозата |
| Интерстициална белодробна болест (ИББ/пневмонит) | |
| Диария | възобновете дакомитиниб с намаление с 1 дозово ниво. |
-
Спрете приема на дакомитиниб по време на диагностичната оценка за ИББ/пневмонит.
-
Прекратете окончателно приема на дакомитиниб, ако се потвърди ИББ/пневмонит.
-
При диария степен 1 не е необходима промяна на дозата. Започнете лечение с антидиарични лекарствени продукти (напр. лоперамид) при първата поява на диария. Насърчавайте адекватен прием на течности през устата по време на диария.
-
При диария степен 2, ако диарията не се подобри до степен ≤ 1 в рамките на 24 часа, докато се използват антидиарични лекарствени продукти (напр. лоперамид) и при адекватен прием през устата на течности, спрете приема на дакомитиниб. При възстановяване до степен ≤ 1 възобновете дакомитиниб при същото дозово ниво, или обмислете намаляване с 1 дозово ниво.
-
При диария степен ≥ 3 спрете приема на дакомитиниб. Приложете антидиарични лекарствени продукти (напр. лоперамид) и адекватен прием на течности през устата, или интравенозно вливане на течности или електролити, според необходимостта. При възстановяване до степен ≤ 1
| Нежелани реакции | Промяна на дозата |
| Нежелани реакции, свързани с кожата | намаление от 1 дозово ниво. |
| Друго |
-
При обрив или еритематозни състояния на кожата степен 1 не е необходима промяна на дозата. Започнете лечение (напр. антибиотици, локални стероиди и емолиенти).
-
При ексфолиативни състояния на кожата степен 1 не е необходима промяна на дозата. Започнете лечение (напр. перорални антибиотици и локални стероиди).
-
При обрив, еритематозни или ексфолиативни състояния на кожата степен 2 не е необходима промяна на дозата. Започнете лечение или осигурете допълнително лечение (напр. перорални антибиотици и локални стероиди).
-
Ако обривът, еритематозните или ексфолиативните състояния на кожата степен 2 продължат за 72 часа, въпреки лечение, спрете приема на дакомитиниб. При възстановяване до степен ≤ 1 възобновете дакомитиниб при същото дозово ниво или обмислете намаление с 1 дозово ниво.
-
При обрив, еритематозни или ексфолиативни състояния на кожата степен ≥ 3 спрете приема на дакомитиниб. Започнете или продължете лечението и/или осигурете допълнително лечение (напр. широкоспектърни антибиотици за перорално или интравенозно приложение и локални стероиди). При възстановяване до степен ≤ 1 възобновете дакомитиниб с
-
При токсичност степен 1 или 2 не е необходима промяна на дозата.
-
При токсичност степен ≥ 3 спрете приема на дакомитиниб до подобряване на симптомите до степен ≤ 2. При възстановяване възобновете дакомитиниб с намаление от 1 дозово ниво.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Не са необходими корекции на началната доза, когато Vizimpro се прилага при пациенти с лека (Child-Pugh клас A) или умерена (Child-Pugh клас B) степен на чернодробно увреждане.
Началната доза Vizimpro трябва да бъде коригирана до 30 mg веднъж дневно при пациенти с тежка (Child-Pugh клас C) степен на чернодробно увреждане. Дозата може да бъде повишена до 45 mg веднъж дневно въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост след поне
4 седмици лечение (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не са необходими корекции на началната доза, когато Vizimpro се прилага при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 30 ml/min). Налични са ограничени данни при пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min). Няма налични данни при пациенти, нуждаещи се от хемодиализа. Поради това не могат да бъдат дадени препоръки за дозиране при нито една от тези популации пациенти (вж. точка 5.2).
Популация в старческа възраст
Не е необходима корекция на началната доза на Vizimpro при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Vizimpro при педиатричната популация (на възраст
< 18 години) не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Vizimpro е предназначен за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат с вода и могат да се приемат със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Оценка на статуса по отношение на EGFR мутация
При оценка на статуса по отношение на EGFR мутация на пациента е важно да бъде избрана добре валидирана и надеждна методология, за да се избегнат фалшиво отрицателни или фалшиво положителни резултати.
Интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит
Съобщава се за ИББ/пневмонит, с възможен летален изход, при пациентите, получаващи Vizimpro (вж. точка 4.8). Пациентите с анамнеза на ИББ не са проучвани.
Трябва да се извършва внимателна оценка на всички пациенти с остра поява или необяснено влошаване на белодробни симптоми (напр. диспнея, кашлица, треска), за да се изключи ИББ/пневмонит. Лечението с дакомитиниб трябва да се отложи, докато се извършват изследвания на тези симптоми. При потвърждаване на ИББ/пневмонит дакомитиниб трябва да се прекрати окончателно и да се започне подходящо лечение според необходимостта (вж. точка 4.2).
Диария
Диария, включително тежка диария, се съобщава много често по време на лечението с Vizimpro (вж. точка 4.8). Тя може да доведе до дехидратация със или без бъбречно увреждане, което може да е летално, ако не се лекува адекватно.
Проактивното овладяване на диарията трябва да започне при първите признаци на диария, особено през първите 2 седмици от започване на дакомитиниб, включително адекватна хидратация, комбинирана с антидиарични лекарствени продукти, като лечението трябва да продължи до спиране на редките изхождания за 12 часа. Трябва да се използват антидиарични лекарствени продукти (напр. лоперамид), и ако е необходимо, дозата да бъде увеличена до най- високата препоръчителна одобрена доза. Може да е необходимо прекъсване на приема и/или намаляване на дозата дакомитиниб. Пациентите трябва да поддържат адекватна перорална хидратация като при тези, които се дехидратират, може да е необходимо интравенозно прилагане на течности и електролити (вж. точка 4.2).
Нежелани реакции, свързани с кожата
Съобщават се обрив, еритематозни и ексфолиативни състояния на кожата при пациенти, лекувани с Vizimpro (вж. точка 4.8).
За предотвратяване на суха кожа започнете лечение с хидратиращи кремове, а при поява на обрив започнете лечение с локални антибиотици, емолиенти и локални стероиди. Започнете перорални антибиотици и локални стероиди при пациентите, които развият ексфолиативни състояния на кожата. Обмислете включването на широкоспектърни перорални или интравенозни антибиотици, ако някое от тези състояния се влоши до тежест, по-висока или равна на степен 2. Обрив, еритематозни и ексфолиативни състояния на кожата могат да се
появят или влошат в участъци, изложени на слънце. Посъветвайте пациентите да използват предпазно облекло и слънцезащитни продукти преди експозиция на слънце. Може да е необходимо прекъсване на приема и/или намаляване на дозата на лечението с дакомитиниб (вж. точка 4.2).
Хепатотоксичност и повишения на трансаминазите
Съобщава се за повишаване на трансаминазите (повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени трансаминази) по време на лечението с Vizimpro (вж. точка 4.8). При пациентите с NSCLC, лекувани с дакомитиниб 45 mg дневно, са получени отделни съобщения за хепатотоксичност при 4 (1,6%) пациенти. В рамките на програмата с дакомитиниб, чернодробна недостатъчност води до летален изход при 1 пациент. Поради това се препоръчват периодични функционални изследвания на черния дроб. При пациентите, които развият тежко повишаване на трансаминазите, докато приемат дакомитиниб, лечението трябва да се прекъсне (вж. точка 4.2).
Лекарствени продукти, метаболизирани чрез цитохром P450 (CYP)2D6
Vizimpro може да повиши експозицията (или да намали експозицията на активните метаболити) на други лекарствени продукти, метаболизирани чрез CYP2D6. Съпътстващото приложение на лекарствени продукти, които се метаболизират главно чрез CYP2D6, трябва да се избягва, освен ако не бъде счетена за необходима (вж. точка 4.5).
Други форми на взаимодействия
Съпътстващото приложение на инхибитори на протонната помпа (ИПП) с дакомитиниб трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Това лекарство съдържа < 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Съпътстващо приложение на дакомитиниб със средства, които повишават стомашното pH
Разтворимостта на дакомитиниб във вода зависи от pH, като ниското (киселинно) pH води до по-висока разтворимост. Данните от проучване при 24 здрави участници показват, че съпътстващото приложение на единична доза дакомитиниб 45 mg и ИПП рабепразол 40 mg веднъж дневно за 7 дни, намалява Cmax, AUC0-96h (площ под кривата концентрация-време от
0 до 96 часа) и AUCinf (AUC от време 0 до безкрайност) (n=14) на дакомитиниб съответно с приблизително 51%, 39% и 29% при сравнение с единична доза от 45 mg дакомитиниб, приложена самостоятелно. ИПП трябва да се избягват по време на лечение с дакомитиниб (вж. точка 4.4).
Въз основа на обсервационни данни при 8 пациенти от проучване A7471001 няма видим ефект от приложението на стомашни антиациди върху Cmax и AUCinf на дакомитиниб. На базата на сборни данни при пациентите не се наблюдава видим ефект на хистамин-2 (H2) рецепторните антагонисти върху най-ниската концентрация в стационарно състояние на дакомитиниб (средно геометрично съотношение 86% (90% CI: 73; 101). Стомашни антиациди и H2 рецепторни
антагонисти може да се използват при необходимост. Дакомитиниб трябва да се прилага 2 часа преди или поне 10 часа след приема на H2-рецепторните антагонисти.
Съпътстващо приложение на дакомитиниб и CYP2D6 субстрати
Съпътстващото приложение на единична перорална доза 45 mg дакомитиниб повишава средната експозиция (AUClast и Cmax) на декстрометорфан, CYP2D6 субстрат сонда, със съответно 855% и 874%, в сравнение с приложението само на декстрометорфан. Тези резултати предполагат, че дакомитиниб може да повиши експозицията на други лекарствени продукти (или да намали експозицията на активните метаболити), които се метаболизират главно чрез CYP2D6. Съпътстващото приложение с лекарствени продукти, които се метаболизират главно чрез CYP2D6 трябва да се избягва (вж. точка 4.4). Ако съпътстващото приложение на такива лекарствени продукти бъде счетена за необходима, тя трябва да става в съответствие с продуктовата информация, при спазване на препоръките за дозиране относно съпътстващото приложение със силни CYP2D6 инхибитори.
Ефект на дакомитиниб върху лекарствените транспортери
Въз основа на in vitro данни, дакомитиниб може да има потенциала да инхибира активността на P-гликопротеина (P-gp) (в стомашно-чревния [СЧ] тракт), протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) (системно и в СЧ тракт), както и транспортера на органични катиони (OCT) 1 при клинично значими концентрации (вж. точка 5.2).
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, докато получават Vizimpro. Жените с детероден потенциал, които получават този лекарствен продукт, трябва да използват адекватни методи на контрацепция по време на лечението и за поне 17 дни (5 полуживота) след завършване на лечението.
Бременност
Липсват данни от употребата на дакомитиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват ограничени ефекти на репродуктивна токсичност (по-малко наддаване на тегло и намалена консумация на храна при майката при плъхове и зайци, както и по-ниско телесно тегло и по-висока честота на липса на осификация на костите на стъпалото при фетуса, само при плъхове) (вж. точка 5.3). Въз основа на механизма си на действие, дакомитиниб може да предизвика фетално увреждане, когато се прилага при бременни жени. Дакомитиниб не трябва да се използва по време на бременност. Пациентките, приемащи дакомитиниб по време на бременност, или които забременеят, докато приемат дакомитиниб, трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали дакомитиниб и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Тъй като множество лекарствени продукти се екскретират в кърмата, и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачетата от експозицията на дакомитиниб, майките трябва да бъдат посъветвани да не кърмят, докато получават този лекарствен продукт.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания относно фертилитета с дакомитиниб. Неклиничните проучвания за безопасност показват обратима атрофия на епитела на шийката на матката и вагината при плъхове (вж. точка 5.3).
Vizimpro повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, при които се появят умора или нежелани реакции от страна на очите, докато приемат дакомитиниб, трябва да бъдат особено внимателни, когато шофират или работят с машини.
Резюме на профила на безопасност
Медианата на продължителността на лечението с Vizimpro в сборния набор данни е 66,7 седмици.
Най-честите (> 20%) нежелани реакции при пациентите, получаващи дакомитиниб, са диария (88,6%), обрив (79,2%), стоматит (71,8%), нарушение на ноктите (65,5%), суха кожа (33,3%),
намален апетит (31,8%), конюнктивит (24,7%), понижено тегло (24,3%), алопеция (23,1%),
пруритус (22,4%), повишени трансаминази (22,0%) и гадене (20,4%).
Съобщава се за сериозни нежелани реакции при 6,7% от пациентите, лекувани с дакомитиниб. Най-често (≥ 1%) съобщаваните сериозни нежелани реакции при пациентите, получаващи дакомитиниб, са диария (2,0%), интерстициална белодробна болест (1,2%), обрив (1,2%) и намален апетит (1,2%).
Нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата, се съобщават при 52,2% от пациентите, лекувани с дакомитиниб. Най-често съобщаваните (> 5%) причини за намаляване на дозата поради някакви нежелани реакции при пациентите, получаващи дакомитиниб, са обрив (32,2%), нарушение на ноктите (16,5%) и диария (7,5%).
Нежелани реакции, водещи до окончателно прекратяване, се съобщават при 6,7% от пациентите, лекувани с дакомитиниб. Най-честите (> 0,5%) причини за окончателно прекратяване, свързано с нежелани реакции при пациентите, получаващи дакомитиниб, са: обрив (2,4%), интерстициална белодробна болест (2,0%) и диария (0,8%).
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 3 са представени нежеланите реакции на Vizimpro. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК). Във всеки СОК нежеланите реакции са класирани по честота, като най-честите реакции са представени първи, а честотата е дефинирана чрез използване на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3. Нежелани реакции, съобщени при клинични изпитвания на дакомитиниб (N = 255)
| Системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит Хипокалиемияa | Дехидратация |
| Нарушения на нервната система | Дисгеузия | |
| Нарушения на очите | Конюнктивитб | Кератит |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Интерстициална белодробна болест*в | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария* Стоматитг ПовръщанеГадене | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обривд | Ексфолиация на кожатаи |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Синдром на палмарно- плантарна еритродизестезия Фисури на кожата Суха кожаеПруритусжНарушение на ноктитез Алопеция | Хипертрихоза | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора Астения | |
| Изследвания | Повишенитрансаминазий Понижено тегло |
Данни, базирани на група от 255 пациенти, получаващи Vizimpro 45 mg веднъж дневно като начална доза за лечение от първа линия за NSCLC с EGFR-активиращи мутации в клиничните изпитвания.
* Съобщава се за летални събития.
a „Хипокалиемия“ включва следните предпочитани термини (ПТ): понижен калий в кръвта, хипокалиемия.
б „Конюнктивит“ включва следните ПТ: блефарит, конюнктивит, „сухо око“, неинфекциозен конюнктивит.
в „Интерстициална белодробна болест“ включва следните ПТ: интерстициална белодробна болест, пневмонит.
г „Стоматит“ включва следните ПТ: афтозна язва, хейлит, сухота в устата, възпаление на лигавицата, улцерация в устата, болка в устата, орофарингеална болка, стоматит.
д „Обрив“ (наричан още обрив и еритематозни състояния на кожата) включва следните ПТ: акне, акнеиформен дерматит, еритем, мултиформен еритем, обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, макулозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив.
е „Суха кожа“ включва следните ПТ: суха кожа, ксероза.
ж „Пруритус“ включва следните ПТ: пруритус, пруритозен обрив.
з „Нарушение на ноктите“ включва следните ПТ: врастване на нокът, кървене от нокътното ложе, възпаление на нокътното ложе, промяна на цвета на нокътя, нарушение на ноктите, инфекция на ноктите, токсичност за ноктите, онихоклаза, онихолиза, онихомадеза, паронихия.
и „Ексфолиация на кожата“ (наричана също ексфолиативни състояния на кожата) включва следните ПТ: ексфолиативен обрив, ексфолиация на кожата.
й „Повишени трансаминази“ включва следните ПТ: повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени трансаминази.
Описание на избрани нежелани реакции
Много честите нежелани реакции при пациентите, наблюдавани при поне 10% от пациентите в проучване ARCHER 1050, са обобщени в съответствие с общите критерии за токсичност на Националния онкологичен институт на САЩ (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) в таблица 4.
Таблица 4. Много чести нежелани реакции в проучване фаза 3 ARCHER 1050 (N = 451)
| Дакомитиниб (N = 227) | Гефитиниб (N = 224) | |||||
| Нежелани реакцииа | Всички степени% | Степен 3% | Степен 4% | Всички степени% | Степен 3% | Степен 4% |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||||||
| Намален апетит | 30,8 | 3,1 | 0,0 | 25,0 | 0,4 | 0,0 |
| Хипокалиемияб | 10,1 | 4,0 | 0,9 | 5,8 | 1,8 | 0,0 |
| Нарушения на очите | ||||||
| Конюнктивитв | 23,3 | 0,0 | 0,0 | 8,9 | 0,0 | 0,0 |
| Стомашно-чревни нарушения | ||||||
| Диарияг | 87,2 | 8,4 | 0,0 | 55,8 | 0,9 | 0,0 |
| Стоматитд | 69,6 | 4,4 | 0,4 | 33,5 | 0,4 | 0,0 |
| Гадене | 18,9 | 1,3 | 0,0 | 21,9 | 0,4 | 0,0 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||||||
| Обриве | 77,1 | 24,2 | 0,0 | 57,6 | 0,9 | 0,0 |
| Синдром на | 14,5 | 0,9 | 0,0 | 3,1 | 0,0 | 0,0 |
| палмарно- | ||||||
| плантарна | ||||||
| еритродизестезия | ||||||
| Суха кожаж | 29,5 | 1,8 | 0,0 | 18,8 | 0,4 | 0,0 |
| Пруритусз | 20,3 | 0,9 | 0,0 | 14,3 | 1,3 | 0,0 |
| Нарушение на | 65,6 | 7,9 | 0,0 | 21,4 | 1,3 | 0,0 |
| ноктитеи | ||||||
| Алопеция | 23,3 | 0,4 | 0,0 | 12,5 | 0,0 | 0,0 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||||||
| Астения | 12,8 | 2,2 | 0,0 | 12,5 | 1,3 | 0,0 |
| Изследвания | ||||||
| Повишени трансаминазий | 23,8 | 0,9 | 0,0 | 40,2 | 9,8 | 0,0 |
| Понижено тегло | 25,6 | 2,2 | 0,0 | 16,5 | 0,4 | 0,0 |
| a Включени са само нежеланите реакции с ≥ 10% честота в рамото с дакомитиниб.б „Хипокалиемия“ включва следните предпочитани термини (ПТ): понижен калий в кръвта, хипокалиемия.в „Конюнктивит“ включва следните ПТ: блефарит, конюнктивит, „сухо око“, неинфекциозен конюнктивит.г 1 летално събитие е съобщено в рамото с дакомитиниб.д „Стоматит“ включва следните ПТ: афтозна язва, хейлит, сухота в устата, възпаление на лигавицата, улцерация в устата, болка в устата, орофарингеална болка, стоматит.е „Обрив“ включва следните ПТ: акне, акнеиформен дерматит, еритем, обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, макулозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив.ж „Суха кожа“ включва следните ПТ: суха кожа, ксероза.з „Пруритус“ включва следните ПТ: пруритус, пруритозен обрив.и „Нарушение на ноктите“ включва следните ПТ: врастване на нокът, промяна на цвета на нокътя, нарушение на ноктите, инфекция на ноктите, токсичност за ноктите, онихоклаза, онихолиза, онихомадеза, паронихия.й „Повишени трансаминази“ включва следните ПТ: Повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени трансаминази. | ||||||
Интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит
Нежеланите реакции ИББ/пневмонит се съобщават при 2,7% от пациентите, получаващи Vizimpro, а нежеланите реакции ИББ/пневмонит степен ≥ 3 се съобщават при 0,8%, включително едно летално събитие (0,4%) (вж. точка 4.4).
Медианата на времето до първия епизод на каквато и да е степен ИББ/пневмонит е 16 седмици,
а медианата на времето до най-сериозния епизод на ИББ/пневмонит е 16 седмици при пациентите, получаващи дакомитиниб. Медианата на продължителността на каквато и да е степен и степен ≥ 3 ИББ/пневмонит е съответно 13 седмици и 1,5 седмици (вж. точка 4.4).
Диария
Диария е най-често съобщаваната нежелана реакция при пациентите, получаващи Vizimpro (88,6%), а нежеланите реакции диария степен ≥ 3 се съобщават при 9,4% от пациентите. В клинично проучване при един пациент (0,4%) е наблюдаван летален изход (вж. точка 4.4).
Медианата на времето до първия епизод на каквато и да е степен диария е 1 седмица, а медианата на времето до най-тежкия епизод на диария е 2 седмици при пациентите, получаващи дакомитиниб. Медианата на продължителността на каквато и да е степен и степен ≥ 3 диария е съответно 20 седмици и 1 седмица (вж. точка 4.4).
Нежелани реакции, свързани с кожата
Нежеланите реакции обрив, еритематозно и ексфолиативно състояние на кожата се съобщават съответно при 79,2% и 5,5% от пациентите, получаващи Vizimpro. Нежеланите реакции, свързани с кожата, са степени 1 до 3. Нежеланите реакции обрив и еритематозно състояние на кожата степен 3, са най-често съобщаваните нежелани реакции степен 3 (25,5%).
Ексфолиативно състояние на кожата степен 3 се съобщава при 0,8% от пациентите (вж. точка 4.4).
Медианата на времето до първия епизод на каквато и да е степен обрив и еритематозно състояние на кожата е приблизително 2 седмици, а медианата на времето до най-тежкия епизод на обрив и еритематозно състояние на кожата е 7 седмици при пациентите, получаващи дакомитиниб. Медианата на продължителността на каквато и да е степен и степен ≥ 3 обрив и еритематозно състояние на кожата е съответно 53 седмици и 2 седмици. Медианата на времето до първия епизод на каквато и да е степен ексфолиативни състояния на кожата е 6 седмици, а медианата на времето до най-сериозния епизод на ексфолиативни състояния на кожата е
6 седмици. Медианата на продължителността на каквато и да е степен и степен ≥ 3 ексфолиативни състояния на кожата е съответно 10 седмици и около 2 седмици.
Повишени трансаминази
Повишени трансаминази (повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени трансаминази) се съобщават при 22,0% от пациентите, получаващи Vizimpro, и са степен 1 до 3, като по-голямата част са степен 1 (18,4%) (вж. точка 4.4).
Медианата на времето до първия епизод на повишение на трансаминазите от каквато и да е степен, е приблизително 12 седмици, а медианата на времето до най-тежкия епизод на повишение на трансаминазите е 12 седмици при пациентите, получаващи дакомитиниб.
Медианата на продължителността на каквато и да е степен и степен ≥ 3 повишение на трансаминазите е съответно 11 седмици и 1 седмица.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Нежеланите реакции, наблюдавани при дози, по-високи от 45 mg веднъж дневно, са главно стомашно-чревни, дерматологични и конституционални (напр. умора, неразположение и загуба на тегло).
Няма известен антидот на дакомитиниб. Лечението при предозиране на дакомитиниб трябва да се състои от симптоматично лечение и общи поддържащи грижи.
Фармакологични свойства - Vizimpro 45 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EB07
Механизъм на действие
Дакомитиниб е инхибитор на рецепторите на човешкия епидермален растежен фактор (HER) (EGFR/HER1, HER2 и HER4) с активност срещу мутирали EGFR с делеции в екзон 19 или L858R субституция в екзон 21. Дакомитиниб се свързва селективно и необратимо със своите таргети от HER фамилията, като по този начин осигурява продължително инхибиране.
Клинична ефикасност
Vizimpro при лечение от първа линия на NSCLC с EGFR-активиращи мутации (ARCHER 1050) Ефикасността и безопасността на Vizimpro са проучени в едно проучване фаза 3 (ARCHER 1050), проведено при пациенти с локално авансирал, неподлежащ на куративна хирургия или лъчелечение, или метастатичен NSCLC, включващ активиращи мутации на EGFR, за да се докаже превъзходство на дакомитиниб спрямо гефитиниб. Общо 452 пациенти са рандомизирани 1:1 на дакомитиниб или гефитиниб в многоцентрово, многонационално, рандомизирано, отворено проучване фаза 3.
Лечението е прилагано перорално, ежедневно до прогресия на заболяването, започване на ново противораково лечение, непоносима токсичност, оттегляне на съгласието, смърт или решение на изследователя, продиктувано от спазване на протокола, което настъпи първо.
Стратификационните фактори при рандомизирането са раса (японски произход спрямо произход от континенталната част на Китай, спрямо друг източноазиатски произход, спрямо произход, различен от източноазиатски, според заявеното от пациента) и статус по отношение на EGFR мутация (делеция в екзон 19 спрямо L858R мутацията в екзон 21). Статусът по отношение на EGFR мутацията е определен чрез стандартизиран и предлаган на пазара тест.
Първичната крайна точка на проучването е преживяемост без прогресия (PFS) според определеното от заслепен независим централен рентгенографски (IRC) преглед. Основните вторични крайни точки включват честота на обективен отговор (ORR), продължителност на отговора (DoR) и обща преживяемост (OS).
Демографските характеристики на общата популация на проучването са 60% участници от женски пол; медианата на възрастта при включването е 62 години, като 10,8% са на възраст
≥ 75 години. Тридесет процента са с изходно функционално състояние (PS) съгласно Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0, а 70% са с ECOG PS 1; 59% имат делеция в екзон 19, а 41% – L858R мутация в екзон 21. Расовото разпределение е 23% от бялата раса, 77% от азиатски произход и < 1% чернокожи. Пациенти с мозъчни метастази или лептоменингеално заболяване, или ECOG PS ≥ 2 са изключени от проучването.
Статистически значимо подобряване на PFS, според определеното от IRC, е демонстрирано за пациентите, рандомизирани на дакомитиниб, в сравнение с пациентите, рандомизирани на гефитиниб, вижте таблица 5 и фигура 1. Подгруповите анализи на PFS, според IRC преглед, основани на изходните характеристики, съответстват на тези от първичния анализ за PFS. По- конкретно коефициентът на риск (HR) за PFS, съгласно IRC преглед при пациентите от азиатски и неазиатски произход, е съответно 0,509 (95% CI: 0,391, 0, 662) и 0,889 (95%
CI: 0,568, 1,391). При пациентите от азиатски произход медианата на PFS е 16,5 месеца за рамото на дакомитиниб и 9,3 месеца за рамото на гефитиниб. При пациентите от неазиатски произход медианата на PFS е 9,3 месеца за рамото с дакомитиниб и 9,2 месеца за рамото с гефитиниб.
Резултатите за OS от окончателния анализ (дата на заключване на данните 17 февруари 2017 г.), когато са настъпили 48,7% от събитията, показват HR 0,760 (95% CI: 0,582, 0,993) и увеличение със 7,3 месеца на медианата на OS (медиана на OS: 34,1 месеца [95% CI: 29,5, 37,7] и
26,8 месеца [95% CI: 23,7, 32,1] съответно в рамото с дакомитиниб и гефитиниб). В съответствие с йерархичния тестов подход, обаче, анализът е спрян с изчисляването на ORR, тъй като статистическата значимост не е достигната. Поради това статистическата значимост на подобрението на OS не може да бъде формално оценена.
Таблица 5. Резултати за ефикасността от ARCHER 1050 при пациенти с нелекуван преди това NSCLC с EGFR-активиращи мутации – ITT популация⃰
| Дакомитиниб N = 227 | Гефитиниб N = 225 | |
| Преживяемост без прогресия (според IRC) | ||
| Брой на участниците със събитие, n (%) | 136 (59,9%) | 179 (79,6%) |
| Медиана на PFS в месеци (95% CI) | 14,7 (11,1, 16,6) | 9,2 (9,1, 11,0) |
| HR (95% CI)a | 0,589 (0,469, 0,739) | |
| 2-странна p-стойностб | < 0,0001 | |
| Честота на обективен отговор (според IRC) | ||
| Честота на обективен отговор % (95% CI) | 74,9% (68,7, 80,4) | 71,6% (65,2, 77,4) |
| 2-странна p-стойноств | 0,3883 | |
| Продължителност на отговора при пациентите с отговор (според IRC) | ||
| Брой на пациентите с отговор според IRC преглед, n (%) | 170 (74,9) | 161 (71,6) |
| Медиана на DoR в месеци (95% CI) | 14,8 (12,0, 17,4) | 8,3 (7,4, 9,2) |
| HR (95% CI)a | 0,403 (0,307, 0,529) | |
| 2-странна p-стойностб | < 0,0001 | |
⃰ Данни, базирани на дата на заключване на данните 29 юли 2016 г.
Съкращения: CI = доверителен интервал; EGFR = рецептор на епидермален растежен фактор; HR = коефициент на риск; IRC = независим централен рентгенографски; ITT = intent to treat;
IWRS = интерактивна уеб система за отговор; N/n = общ брой; NSCLC = недребноклетъчен карцином на белия дроб; PFS = преживяемост без прогресия; DoR = продължителност на отговора.
а. От стратифициран регресионен модел на Cox. Стратификационните фактори са раса (от японски произход спрямо произход от континенталната част на Китай и друг източноазиатски произход спрямо произход, различен от източноазиатски) и статус относно EGFR мутация (делеция в екзон 19 спрямо L858R мутация в екзон 21) при рандомизирането съгласно IWRS.
б. Въз основа на стратифициран логаритмичен рангов тест. Стратификационните фактори са раса (от японски произход спрямо произход от континенталната част на Китай и друг източноазиатски произход спрямо произход, различен от източноазиатски) и статус относно EGFR мутация (делеция в екзон 19 спрямо L858R мутация в екзон 21) при рандомизирането съгласно IWRS.
в. Въз основа на стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel. Стратификационните фактори са раса (от японски произход спрямо произход от континенталната част на Китай и друг източноазиатски произход спрямо произход, различен от източноазиатски) и статус относно EGFR мутация (делеция в екзон 19 спрямо L858R мутация в екзон 21) при рандомизирането съгласно IWRS.
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Цензурирано
Дакомитиниб: (N = 227, събития = 136) Медиана 14,7, 95% CI (11,1;16,6)
Гефитиниб: (N = 225, събития = 179) Медиана 9,2, 95% Cl (9,1;11,0)
HR референтна група: Гефитиниб
Стратифициран HR-0,589 (95% CI: 0,469, 0,739) Стратифицирана логаритмична рангова p-стойност (2-странна)< 0,0001
Стратифицирана логаритмична рангова p-стойност (1-странна)< 0,0001
PFS функция на разпределение на преживяемост
Фигура 1. ARCHER 1050 – криви на Kaplan-Meier за PFS според IRC преглед – ITT популация
| 0 6 | 12 | 18 24 30Преживяемост без прогресия (месеци) | 36 | 42 | 48 | |
| Дакомитиниб | Брой пациенти с риск227 154 | 106 | 73 20 6 | 0 | 0 | 0 |
| Гефитиниб | 225 155 | 69 | 34 7 1 | 0 | 0 | 0 |
Съкращения: CI = доверителен интервал; HR = коефициент на риск; IRC = независим централен рентгенографски; ITT = намерение за лечение; N = общ брой; PFS = преживяемост без прогресия.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с дакомитиниб във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на NSCLC (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След прилагане на единична 45 mg доза дакомитиниб, средната перорална бионаличност на дакомитиниб е 80% (диапазон от 65% до 100%) в сравнение с интравенозно приложение, като Cmax се наблюдава 5 до 6 часа след перорален прием. След ежедневен прием на 45 mg дакомитиниб стационарно състояние се достига в рамките на 14 дни. Храната не променя бионаличността в клинично значима степен. Дакомитиниб е субстрат за мембранните транспортни протеини P-gp и BCRP. Въз основа на пероралната бионаличност от 80% обаче има малка вероятност тези мембранни транспортни протеини да имат някакъв ефект върху абсорбцията на дакомитиниб.
Разпределение
Дакомитиниб се разпределя екстензивно в организма със среден обем на разпределение в стационарно състояние 27 l/kg (пациент с тегло 70 kg) [коефициент на вариация (CV%): 18%] след интравенозно приложение. В плазмата дакомитиниб се свързва с албумина иα1-киселия гликопротеин и несвързаната фракция е приблизително 2% in vitro и ex vivo при здрави доброволци.
Биотрансформация
При хора основните метаболитни пътища на дакомитиниб са окисление и конюгация с глутатион. След перорално приложение на единична доза [14C] дакомитиниб 45 mg най- разпространеният метаболит в циркулацията е O-дезметил дакомитиниб. Този метаболит
показва in vitro фармакологична активност, която е сходна с тази на дакомитиниб при in vitro биохимичните тестове. Във фецеса дакомитиниб, O-дезметил дакомитиниб, цистеинов конюгат на дакомитиниб и монооксигенираният метаболит на дакомитиниб са главните компоненти, свързани с лекарството. In vitro проучванията показват, че CYP2D6 е основният CYP изозим, участващ в образуването на O-дезметил дакомитиниб, а CYP3A4 допринася за образуването на други второстепенни оксидативни метаболити. O-дезметил дакомитиниб съответства на 16% от радиоактивността в човешка плазма и се образува главно чрез CYP2D6 и в по-малка степен CYP2C9. Инхибирането на CYP2D6 се транслира в приблизително 90% намаляване на експозицията на метаболита и приблизително 37% повишаване на експозицията на дакомитиниб.
Друга информация за взаимодействия от типа лекарство-лекарство
Ефект на дакомитиниб и O-дезметил дакомитиниб върху CYP ензимите
In vitro дакомитиниб и неговият метаболит O-дезметил дакомитиниб са с нисък потенциал за инхибиране на активността на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5 при клинично значими концентрации. In vitro дакомитиниб е с нисък потенциал да индуцира CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 при клинично значими концентрации.
Ефект на дакомитиниб върху лекарствените транспортери
In vitro дакомитиниб е с нисък потенциал да инхибира активността на лекарствените транспортери P-gp (системно), транспортерите на органични аниони (OAT)1 и OAT3, OCT2, транспортиращия органични аниони полипептид (OATP)1B1 и OATP1B3, но може да инхибира активността на P-gp (в СЧ тракт), BCRP (системно и в СЧ тракт), както и OCT1 при клинично значими концентрации.
Ефект на дакомитиниб върху UGT ензимите
In vitro дакомитиниб е с нисък потенциал да инхибира уридин-дифосфат глюкуронилтрансфераза (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 и UGT2B15.
Елиминиране
Плазменият полуживот на дакомитиниб варира от 54 до 80 часа. Дакомитиниб показва клирънс от 20,0 l/hr с интериндивидуална вариабилност 32% (CV%). При 6 здрави участници от мъжки пол, на които е приложена единична перорална доза [14C]-радиоизотопномаркиран дакомитиниб, 82% (медиана) от общата приложена радиоактивност се възстановява след
552 часа; фецесът (79% от дозата) е основният път на екскреция, а 3% от дозата се възстановява в урината, от които < 1% от приложената доза е непроменен дакомитиниб.
Специални популации
Възраст, раса, пол, телесно тегло
Въз основа на популационни фармакокинетични анализи възрастта, расата (азиатски и неазиатски произход), полът и телесното тегло на пациента нямат клинично значим ефект върху прогнозираната експозиция на дакомитиниб в стационарно състояние.
Приблизително 90% от пациентите, включени в този анализ, са от азиатски произход или бялата раса.
Чернодробно увреждане
В специално проучване при чернодробно увреждане след единична перорална доза 30 mg Vizimpro, експозицията на дакомитиниб (AUCinf и Cmax) е непроменена при леко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A; N = 8) и намалена съответно с 15% и 20% при умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B; N = 9) при сравнение с участници с нормална чернодробна функция (N = 8). Във второ специално проучване при чернодробно увреждане след единична перорална доза 30 mg Vizimpro, експозицията на дакомитиниб е непроменена за AUCinf и е повишена с 31% за Cmax при участници с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C; N = 8) при сравнение с участници с нормална чернодробна функция (N = 8). В
допълнение на това, въз основа на популационен фармакокинетичен анализ с използване на данни от 1 381 пациенти, включващи 158 пациенти с леко чернодробно увреждане, дефинирано съгласно критериите на Националния онкологичен институт на САЩ (National Cancer Institute,
NCI) [общ билирубин ≤ горна граница на нормата (ULN) и аспартат аминотрансфераза
(AST) > ULN или общ билирубин > 1,0 до 1,5 × ULN и каквато и да е стойност на AST; N = 158] лекото чернодробно увреждане нe оказва ефект върху фармакокинетиката на дакомитиниб. От малкия брой пациенти в групата с умерено увреждане [общ билирубин > 1,5 до 3 × ULN и каквато и да е стойност на AST; N = 5] няма доказателства за промяна във фармакокинетиката на дакомитиниб.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани клинични изпитвания при пациенти с нарушена бъбречна функция. Въз основа на популационни фармакокинетични анализи лекото (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min;
N = 590) и умереното (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min; N = 218) бъбречно увреждане не променят фармакокинетиката на дакомитиниб спрямо участниците с нормална (CrCl ≥ 90 ml/min;
N = 567) бъбречна функция. Налични са ограничени фармакокинетични данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min) (N=4). Фармакокинетиката при пациенти, при които е необходима хемодиализа, не е проучвана.
Връзка експозиция-отговор
Не може да бъде охарактеризирана ясна връзка между експозицията и ефикасността на дакомитиниб в проучвания диапазон на експозиция. Значима връзка експозиция-безопасност е дефинирана за степен ≥ 3 обрив/акнеиформен дерматит, други токсични ефекти по отношение на кожата, диария и степен ≥ 1 стоматит.
Фармацевтични данни - Vizimpro 45 mg
Ядро на таблетката
Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Натриев нишестен глюколат Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Opadry II син 85F30716, съдържащ:
Поливинилов алкохол – частично хидролизиран (E1203) Талк (E553b)
Титанов диоксид (E171)
Макрогол (E1521)
Индигокармин алуминиев лак (E132)
Блистер от алуминий/алуминий, съдържащ 10 филмирани таблетки. Всяка опаковка съдържа 30 филмирани таблетки.