Tivicay 10 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tivicay 10 mg
Tivicay е показан в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти за лечение на инфектирани с човешки имунодефицитен вирус (HIV) възрастни, юноши и деца на възраст най-малко 6 години или по-големи, и с телесно тегло най-малко 14 kg.
Tivicay трябва да се предписва от лекари с опит в лечението на HIV инфекция. Дозировка
Възрастни
Пациенти, инфектирани с HIV-1, без документирана или клинично подозирана резистентност към класа интегразни инхибитори
Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg перорално веднъж дневно.
Долутегравир трябва да се прилага два пъти дневно при тази популация, когато се прилага едновременно с някои лекарства (напр. ефавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин). Моля, вижте точка 4.5.
Пациенти, инфектирани с HIV-1, с резистентност към класа интегразни инхибитори (документирана или клинично подозирана)
Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно.
Моделирането предполага, че при наличие на документирана резистентност, която включва Q148 + ≥2 вторични мутации от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, може да се обмисли повишаване на дозата при пациенти с ограничени възможности за лечение (по-малко от 2 активни вещества) поради повишена резистентност към много класове (вж. точка 5.2).
Решението, да се прилага долутегравир при тези пациенти, трябва да се вземе според типа резистентност към интегразни инхибитори (вж. точка 5.1).
Юноши на възраст 12 години и по-големи до под 18 години, и с телесно тегло най-малко 20 kg
При пациенти, инфектирани с HIV-1 и без резистентност към класа интегразни инхибитори, препоръчителната доза долутегравир е 50 mg веднъж дневно. Като алтернатива, при желание, могат да се приемат 25 mg два пъти дневно (вж. точка 5.2). При наличие на резистентност към интегразни инхибитори няма достатъчно данни за да се препоръча доза долутегравир при юноши.
Деца на възраст 6 години и по-големи до под 12 години, и с телесно тегло най-малко 14 kg При пациенти, инфектирани с HIV-1 без резистентност към класа интегразни инхибитори, препоръчителната доза долутегравир се определя според теглото на детето (вж. Таблица 1 и точка 5.2).
Таблица 1 Препоръки за дозиране на филмирани таблетки при педиатрични пациенти| Телесно тегло (kg) | Доза |
| 14 до по-малко от 20 | 40 mg веднъж дневно |
| 20 или повече | 50 mg веднъж дневно |
Като алтернатива, при желание, дозата може да се раздели на 2 равни дози, като една доза се приема сутрин, а другата доза се приема вечер (вж. Таблица 2 и точка 5.2).
Таблица 2 Препоръки за други варианти на дозиране на филмирани таблетки при педиатрични пациенти| Телесно тегло (kg) | Доза |
| 14 до по-малко от 20 | 20 mg два пъти дневно |
| 20 или повече | 25 mg два пъти дневно |
При наличие на резистентност към интегразни инхибитори, данните са недостатъчни, за да се даде препоръка за дозата долутегравир при деца.
Диспергиращи се таблетки
Tivicay се предлага под формата на филмирани таблетки за пациенти на възраст 6 години и по-големи, и с телесно тегло най-малко 14 kg. Tivicay се предлага и като диспергиращи се
таблетки за пациенти на възраст 4 седмици и по-големи, и с телесно тегло най-малко 3 kg, или за пациенти, при които филмираните таблетки не са подходящи. Пациентите могат да преминават от филмирани таблетки към диспергиращи се таблетки и обратно. Бионаличността на филмираните таблетки и на диспергиращите се таблетки обаче не е сравнима, поради което те не са взаимозаменяеми на база милиграм към милиграм (вж. точка 5.2). Например, препоръчителната доза филмирани таблетки за възрастни е 50 mg докато на диспергиращи се таблетки е 30 mg. Пациенти, които преминават от филмирани таблетки към диспергиращи се таблетки и обратно, трябва да следват препоръките за дозиране, които са специфични за лекарствената форма.
Пропуснати дози
Ако пациентът пропусне доза Tivicay, той трябва да приеме Tivicay колкото е възможно по-бързо, освен ако следващата доза не трябва да се приеме в рамките на 4 часа. Ако следващата доза трябва да се приеме в рамките на 4 часа, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза, а просто да продължи обичайната схема на приложение.
Старческа възраст
Има ограничени данни за приложението на долутегравир при пациенти на и над 65 години. Няма данни, че при пациентите в старческа възраст се налага приложение на различна доза в сравнение с по-младите възрастни пациенти (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко (CrCl <30 ml/min, не на диализа) бъбречно увреждане. Няма налични данни за пациенти на диализа, въпреки че при тази популация не се очакват разлики във фармакокинетиката (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (степен A или B по Child-Pugh). Няма налични данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане (степен C по Child-Pugh). По тази причина долутегравир трябва да се използва с внимание при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Долутегравир се предлага и като диспергиращи се таблетки за деца на възраст 4 седмици и по-големи, и с телесно тегло най-малко 3 kg. Безопасността и ефикасността на долутегравир
при деца на възраст под 4 седмици или с телесно тегло под 3 kg обаче все още не са установени. При наличие на резистентност към интегразни инхибитори, няма достатъчно данни, за да се препоръча доза долутегравир при деца и юноши. Данните, които са налични понастоящем, са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но не могат да бъдат направени препоръки за дозиране.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Tivicay може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2). При наличие на резистентност към класа интегразни инхибитори, е за предпочитане Tivicay да се приема с храна, за да се увеличи експозицията (особено при пациенти с Q148 мутации) (вж. точка 5.2).
За да се намали рискът от задавяне, пациентите не трябва да поглъщат повече от една таблетка наведнъж, и когато е възможно, деца с телесно тегло 14 kg до по-малко от 20 kg по-специално трябва да приемат лекарствената форма - диспергираща се таблетка.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Лекарствени продукти с тесни терапевтични прозорци, които са субстрати на транспортера на органични катиони (OCT) 2, включително, но не само, фампридин (известен също като далфампридин; вж. точка 4.5).
Резистентност към класа интегразни инхибитори, която е от особено значение
При решението да се прилага долутегравир при наличието на резистентност към класа интегразни инхибитори, трябва да се има предвид, че активността на долутегравир значително се компрометира за вирусни щамове с Q148+≥2 вторични мутации от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (вж. точка 5.1). Не е известно до каква степен долутегравир осигурява допълнителна ефикасност при наличието на такава резистентност към класа интегразни инхибитори (вж. точка 5.2).
Реакции на свръхчувствителност
При прием на долутегравир са съобщавани реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с обрив, конституционални симптоми и, понякога, органна дисфункция, включително тежки чернодробни реакции. Приемът на долутегравир и други суспектни лекарствени продукти трябва да се спре незабавно, ако се появят признаци или симптоми на реакции на свръхчувствителност (включващи, но не ограничаващи се до тежък обрив или обрив, придружен с повишени чернодробни ензими, повишена температура, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, лезии в устата, конюнктивит, оток на лицето, еозинофилия, ангиоедем). Трябва да се проследява клиничния статус, както и стойностите на чернодробните аминотрансферази и билирубина. Забавяне в спирането на лечението с долутегравир или други суспектни активни вещества, след поява на свръхчувствителност, може да доведе до животозастрашаваща алергична реакция.
Синдром на имунна реактивация
При HIV-инфектирани пациенти с тежка имунна недостатъчност по времето на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ), може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени, която да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено тези реакции се наблюдават в първите няколко седмици или месеца от започване на КАРТ. Клинично значими примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички симптоми на възпаление трябва да се оценят и да се започне лечение, когато е необходимо. В условията на имунно реактивиране сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит), обаче съобщаваното време до началото им варира и тези събития може да настъпят много месеци след започване на лечението.
При някои пациенти, с коинфекция с хепатит В и/или С, при започване на терапия с долутегравир, е наблюдавано повишаване на биохимичните чернодробни показатели във връзка със синдрома на имунна реактивация. Препоръчва се проследяване на чернодробните биохимични показатели при пациенти с коинфекция с хепатит В и/или С. Особено внимание трябва да се обърне при започване или поддържане на ефективна терапия за хепатит В (според указанията за лечение), когато се започва терапия на базата на долутегравир при пациенти с коинфекция с хепатит В (вж. точка 4.8).
Опортюнистични инфекции
Пациентите трябва да бъдат предупредени, че долутегравир или която и да било друга антиретровирусна терапия, не води до излекуване на HIV инфекцията и че те все още могат да развият опортюнистични инфекции и други усложнения на HIV инфекцията. Поради това пациентите трябва да останат под внимателно клинично наблюдение на лекари с опит в лечението на свързаните с HIV заболявания.
Лекарствени взаимодействия
При наличие на резистентност към класа интегразни инхибитори трябва да се избягват фактори, които намаляват експозицията на долутегравир. Това включва едновременно приложение с лекарствени продукти, които намаляват експозицията на долутегравир (напр. антиациди, съдържащи магнезий/алуминий, добавки, съдържащи желязо и калций, мултивитамини и индуктори на ензими, етравирин (без „усилени“ протеазни инхибитори), типранавир/ритонавир, рифампицин, жълт кантарион и някои антиепилептични лекарствени продукти) (вж. точка 4.5).
Когато Tivicay се приема с храна, той може да се приема по едно и също време с добавки или мултивитамини, съдържащи калций, желязо или магнезий. Ако Tivicay се приема на гладно, се препоръчва добавките или мултивитамините, съдържащи калций, желязо или магнезий, да се приемат 2 часа след или 6 часа преди Tivicay (вж. точка 4.5).
Долутегравир повишава концентрациите на метформин. Трябва да се обмисли коригиране на дозата на метформин при започване и спиране на едновременното приложение на долутегравир с метформин, за поддържане на гликемичния контрол (вж. точка 4.5). Метформин се елиминира чрез бъбреците и затова е от значение да се проследява бъбречната функция при съпътстващо лечение с долутегравир. Тази комбинация може да повиши риска от лактатна ацидоза при пациенти с бъбречно увреждане в умерена степен (стадий 3а, креатининов клирънс [CrCl]
45-59 ml/min) и се препоръчва предпазлив подход. Трябва сериозно да се обмисли намаляване на дозата на метформин.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, бифосфонати, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на КАРТ. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите и теглото в някои случаи има доказателства за ефект, свързан с лечението. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените ръководства за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Ламивудин и долутегравир
Схемата с две лекарства, долутегравир 50 mg веднъж дневно и ламивудин 300 mg веднъж дневно, е изследвана в две големи рандомизирани и заслепени проучвания GEMINI 1 и GEMINI 2 (вж. точка 5.1). Тази схема е подходяща само за лечение на HIV-1 инфекция, при която няма известна или подозирана резистентност към класа интегразни инхибитори или към ламивудин.
Помощни вещества
Tivicay съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефект на други средства върху фармакокинетиката на долутегравир
Всички фактори, които намаляват експозицията на долутегравир, трябва да бъдат избягвани при наличие на резистентност към класа интегразни инхибитори.
Долутегравир се елиминира главно чрез метаболизъм чрез UGT1A1. Долутегравир, също така, е субстрат на UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP. Поради това лекарствени продукти, които индуцират тези ензими, могат да понижат плазмената концентрация на долутегравир и да намалят терапевтичния ефект на долутегравир (вж. Таблица 3). Едновременно приложение на долутегравир и други лекарствени продукти, които инхибират тези ензими, може да повиши плазмената концентрация на долутегравир (вж. Таблица 3).
Абсорбцията на долутегравир се намалява от някои антиацидни средства (вж. Таблица 3).
Ефект на долутегравир върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
In vivo долутегравир няма ефект върху мидазолам, тестов субстрат на CYP3A4. Въз основа на in vivo и/или in vitro данни, не се очаква долутегравир да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, които са субстрати на някой главен ензим или транспортер като CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (за повече информация вж. точка 5.2).
In vitro долутегравир инхибира бъбречния транспортер 2 на органични катиони (OCT2) и мултилекарствения и токсин-екструдиращ транспортер (MATE) 1. In vivo при пациенти е наблюдавано понижаване с 10-14% на креатининовия клирънс (секреторната фракция е зависима от транспорта на OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир може да повиши плазмените концентрации на лекарствени продукти, при които екскрецията е зависима от OCT2 и/или MATE-1 (напр. фампридин [известен също като далфампридин], метформин) (вж. Таблица 3).
In vitro долутегравир инхибира бъбречените захващащи транспортери, транспортерите на органични аниони (ОАТ1) и OAT3. Въз основа на липсата на ефект върху in vivo фармакокинетиката на OAT субстрата тенофовир, in vivo инхибиране на OAT1 е малко вероятно. Не е проучено инхибирането на ОАТ3 in vivo. Долутегравир може да повиши плазмените концентрации на лекарствени продукти, при които екскрецията е зависима от ОАТ3.
Установените и теоретични взаимодействия с избрани антиретровирусни и неантиретровирусни лекарствени продукти са изброени в Таблица 3.
Таблица на лекарствените взаимодействия
Взаимодействията между долутегравир и едновременно приложени лекарствени продукти са изброени в Таблица 3 (повишаването е означено с “↑”, понижаването с “↓”, без промяна с “↔”, площта под кривата концентрация-време с “AUC”, максималната наблюдавана концентрация с “Cmax”, концентрацията в края на дозовия интервал с “Cτ”).
Tаблица 3: Лекарствени взаимодействия| Лекарствени продукти по терапевтични области | Взаимодействие Средна геометричнапромяна (%) | Препоръки относно едновременното приложение |
| HIV-1 антивирусни средства | ||
| Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза | ||
| Етравирин без„усилени” протеазни инхибитори | Долутегравир ↓AUC ↓ 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ 88%Етравирин ↔ (индукция на ензими UGT1A1 и CYP3A) | Етравирин без „усилени” протеазни инхибитори намалява плазмената концентрация на долутегравир.Препоръчителната доза долутегравир при възрастни е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с етравирин без„усилени” протеазни инхибитори. При педиатрични пациенти еднократната доза, въз основа на телесното тегло трябва да се прилага два пъти дневно. Долутегравир не трябва да се прилага с етравирин без едновременно приложение с атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир при пациенти, резистентни на интегразни инхибитори(вж. по-надолу в таблицата). |
| Лопинавир/ритонавир +етравирин | Долутегравир ↔AUC ↑ 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Дарунавир/ритонавир +етравирин | Долутегравир ↓AUC ↓ 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Ефавиренц | Долутегравир ↓AUC ↓ 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ 75%Ефавиренц ↔ (минали контроли) (индукция на ензими UGT1A1 и CYP3A) | Препоръчителната доза долутегравир при възрастни е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с ефавиренц. При педиатрични пациенти еднократната доза, въз основа на телесното тегло трябва да се прилага два пъти дневно.При наличие на резистентност към класа интегразни инхибитори, трябва да се обмисляталтернативни комбинации, които не включват ефавиренц (вж. точка 4.4). |
| Невирапин | Долутегравир ↓(Не е проучено, очаква се намаляване на експозицията, подобно на това, наблюдавано при ефавиренц, поради индукция.) | Препоръчителната доза долутегравир при възрастни е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с невирапин. При педиатрични пациенти еднократната доза, въз основа на телесното тегло трябва да се прилага два пъти дневно.При наличие на резистентност към класа интегразни инхибитори, трябва да се обмислят алтернативни комбинации, които не включватневирапин (вж. точка 4.4). |
| Рилпивирин | Долутегравир ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 13%Cτ ↑ 22%Рилпивирин ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза | ||
| Тенофовир | Долутегравир ↔AUC ↑ 1%Cmax ↓ 3%Cτ ↓ 8%Тенофовир ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Протеазни инхибитори | ||
| Атазанавир | Долутегравир ↑AUC ↑ 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ 180%Атазанавир ↔(минали контроли)(инхибиране на ензими UGT1A1 и CYP3A) | Не е необходимо коригиране на дозата.Дозата на Tivicay не трябва да е по-висока от 50 mg два пъти дневно в комбинация с атазанавир (вж. точка 5.2) поради липса на данни. |
| Атазанавир/ритонавир | Долутегравир ↑AUC ↑ 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ 121%Атазанавир ↔Ритонавир ↔ (инхибиране на ензими UGT1A1 и CYP3A) | Не е необходимо коригиране на дозата.Дозата на Tivicay не трябва да е по-висока от 50 mg два пъти дневно в комбинация с атазанавир (вж. точка 5.2) поради липса на данни. |
| Типранавир/ритонавир(TPV+RTV) | Долутегравир ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ 76% (индукция на ензими UGT1A1 и CYP3A) | Препоръчителната доза долутегравир при възрастни е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с типранавир/ритонавир. При педиатрични пациенти еднократната доза, въз основа на телесното тегло трябва да се прилага два пъти дневно.При наличие на резистентност към класа интегразни инхибитори, тази комбинация трябва да се избягва (вж.точка 4.4). |
| Фозампренавир/ ритонавир (FPV+RTV) | Долутегравир↓AUC ↓ 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ 49% (индукция на ензими UGT1A1 и CYP3A) | Не е необходимо коригиране на дозата при липса на резистентност към класа интегразни инхибитори.При наличие на резистентност към класа интегразни инхибитори, трябва да се обмислят алтернативни комбинации, които не включватфозампренавир/ритонавир. |
| Дарунавир/ритонавир | Долутегравир ↓AUC ↓ 22%Cmax ↓ 11%C24 ↓ 38%(индукция на ензими UGT1A1 и CYP3A) | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Лопинавир/ритонавир | Долутегравир ↔AUC ↓ 4%Cmax ↔ 0%C24 ↓ 6% | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Други антивирусни средства | ||
| Даклатасвир | Долутегравир ↔AUC ↑ 33%Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45%Даклатасвир ↔ | Даклатасвир не променя плазмената концентрация на долутегравир в клинично значима степен. Долутегравир не променя плазмената концентрация на даклатасвир. Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Други средства | ||
| Блокер на калиевите канали | ||
| Фампридин (известен също като далфампридин) | Фампридин ↑ | Едновременното приложение на долутегравир има потенциал да причини припадъци поради повишена плазмена концентрация на фампридин чрез инхибиране на транспортера OCT2; едновременното приложение не епроучено. Едновременното приложение на фампридин и долутегравир е противопоказано. |
| Антиконвулсанти | ||
| Карбамазепин | Долутегравир ↓AUC ↓ 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73% | Препоръчителната доза долутегравир при възрастни е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с карбамазепин. При педиатрични пациенти еднократната доза, въз основа на телесното тегло трябва да се прилага два пъти дневно. При пациенти, резистентни на интегразни инхибитори, трябвада се използват алтернативни средства. |
| Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал | Долутегравир ↓(Не е проучвано, очаква се понижение, поради индукция на ензими UGT1A1 и CYP3A,очаква се понижаване на експозицията, подобно на наблюдаваното с карбамазепин) | Препоръчителната доза долутегравир при възрастни е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с тези метаболитни индуктори. При педиатрични пациенти еднократната доза, въз основа на телесното тегло трябва да се прилага два пъти дневно.При пациенти, резистентни на интегразни инхибитори, трябва да се използваталтернативни комбинации, които не включват тези метаболитни индуктори. |
| Азолови противогъбични средства | ||
| Кетоконазол Флуконазол Итраконазол ПосаконазолВориконазол | Долутегравир ↔(Не е проучено) | Не е необходимо коригиране на дозата. Въз основа на данните от други CYP3A4 инхибитори, не се очаква значително повишаване. |
| Растителни лекарствени продукти | ||
| Жълт кантарион | Долутегравир ↓(Не е проучено, очаква се понижение, поради индукция на ензими UGT1A1 и CYP3A,очаква се понижаване на експозицията, подобнона наблюдаваното с карбамазепин) | Препоръчителната доза долутегравир при възрастни е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с жълт кантарион. При педиатрични пациенти еднократната доза, въз основа на телесното тегло трябва да се прилага два пъти дневно. При пациенти, резистентни на интегразни инхибитори, трябвада се използват алтернативни комбинации, които не включват жълт кантарион. |
| Антиациди и добавки | ||
| Антиациди, съдържащи магнезий/алуминий | Долутегравир ↓AUC ↓ 74%Cmax ↓ 72%(Комплексно свързване с поливалентни йони) | Антиациди, съдържащи магнезий/ алуминий, трябва да се приемат по различно време от приложението на долутегравир (минимум 2 часа след или 6 часа преди). |
| Добавки, съдържащи калций(при прием на гладно) | Долутегравир ↓AUC ↓ 39%Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39%(Комплексно свързване с поливалентни йони) | Посочените намаления на експозицията на долутегравир са наблюдавани при прием на долутегравир и тези добавки на гладно. След храна промените в експозицията след прием заедно с добавки, съдържащи калций или желязо, се модифицират от ефекта на храната, което води до експозиция, подобна на експозицията на долутегравир, приет на гладно. |
| Добавки, съдържащи желязо(при прием на гладно) | Долутегравир ↓AUC ↓ 54%Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56%(Комплексно свързване с поливалентни йони) | |
| Мултивитамини (съдържащи калций, желязо и магнезий) (при прием на гладно) | Долутегравир ↓AUC ↓ 33%Cmax ↓ 35%C24 ↓ 32%(Комплексно свързване с поливалентни йони) | |
| Кортикостероиди | ||
| Преднизон | Долутегравир ↔AUC ↑ 11%Cmax ↑ 6%Cτ ↑ 17% | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Антидиабетни средства | ||
| Метформин | Метформин ↑При едновременно приложение с долутегравир 50 mg веднъж дневно: МетформинAUC ↑ 79%Cmax ↑ 66%При едновременно приложение с долутегравир 50 mg два пъти дневно: МетформинAUC ↑ 145 %Cmax ↑ 111% | За да се поддържа гликемичен контрол, трябва да се обмисли коригиране на дозата на метформин, при започване и спиране на едновременно приложение на долутегравир с метформин. При пациенти с бъбречно увреждане в умерена степен, трябва да се обмисли коригиране на дозата на метформин при едновременно приложение с долутегравир, заради повишения риск от лактатна ацидоза при тези пациенти, поради повишената концентрация на метформин (точка 4.4). |
| Антимикобактериални средства | ||
| Рифампицин | Долутегравир ↓AUC ↓ 54%Cmax ↓ 43%Cτ ↓72% (индукция на ензими UGT1A1 и CYP3A) | Препоръчителната доза долутегравир при възрастни е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с рифампицин при липса на резистентност към класа интегразни инхибитори. При педиатрични пациенти еднократната доза, въз основа на телесното тегло трябва да се прилага два пъти дневно.При наличие на резистентност към класа |
-
Когато се приемат с храна, Tivicay и добавки или мултивитамини, съдържащи калций, желязо или магнезий, може да се приемат по едно и също време.
-
Ако Tivicay се приема на гладно, такива добавки трябва да се приемат минимум 2 часа след или 6 часа преди приема на Tivicay.
| интегразни инхибитори, тази комбинация трябва да се избягва (вж. точка 4.4). | ||
| Рифабутин | Долутегравир ↔AUC ↓ 5%Cmax ↑ 16%Cτ ↓ 30% (индукция на ензими UGT1A1 и CYP3A) | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Перорални контрацептиви | ||
| Етинил естрадиол (EE) и Норелгестромин (NGMN) | Долутегравир ↔EE ↔AUC ↑ 3%Cmax ↓ 1% NGMN ↔AUC ↓ 2%Cmax ↓ 11% | Долутегравир няма фармакодинамичен ефект върху лутеинизиращия хормон (LH), фоликулостимулиращия хормон (FSH) и прогестерона. Не е необходимо коригиране на дозата на пероралните контрацептиви при едновременно приложение с долутегравир. |
| Аналгетици | ||
| Метадон | Долутегравир ↔Метадон ↔AUC ↓ 2%Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1% | Не е необходимо коригиране на дозата на нито едно от двете лекарства. |
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
Бременност
Tivicay може да се използва по време на бременност при клинична необходимост.
Голям обем данни при бременни жени (за изхода на повече от 1 000 случая на бременност с експозиция) не показват малформативна или фетална/неонатална токсичност.
Две големи проучвания с проследяване на изхода от бременността (за изхода на повече от
14 000 случая на бременност) в Ботсвана (Tsepamo) и Есватини, и други източници, не показват повишен риск от дефекти на невралната тръба след експозиция на долутегравир.
Честотата на дефектите на невралната тръба в общата популация варира от 0,5 до 1 случай на
1 000 живородени (0,05 – 0,1%).
Данните от проучването Tsepamo не показват значима разлика в честотата на дефекти на невралната тръба (0,11%) при деца, чиито майки по време на зачеването са приемали долутегравир (повече от 9 400 бременности с експозиция), в сравнение с прилагалите несъдържащи долутегравир антиретровирусни схеми по време на зачеването (0,11%) или в сравнение с жени без HIV (0,07%).
Данните от проучването в Есватини показват еднаква честота на дефекти на невралната тръба
(0,08%) при деца, чиито майки по време на зачеването са приемали долутегравир (повече от
4 800 бременности с експозиция), и децата на жени без HIV (0,08%).
Анализираните данни от Регистъра на бременност при антиретровирусно лечение (Antiretroviral Pregnancy Registry – APR) от повече от 1 000 случая на бременност с лечение с долутегравир в
първия триместър не показват повишен риск от тежки вродени дефекти в сравнение с честотата в общата популация или при жените с HIV.
В проучвания за репродуктивна токсичност при животни не са установени нежелани резултати по отношение на развитието, включително дефекти на невралната тръба (вж. точка 5.3).
Долутегравир преминава през плацентата при хора. При бременни жени, инфектирани с HIV,
медианата на концeнтрацията на долутегравир в пъпната връв на фетуса е приблизително
1,3 пъти по-висока в сравнение с плазмената му концентрация в периферната кръв на майката. Има недостатъчна информация за ефектите на долутегравир върху новородените.
Кърмене
Малко количество долутегравир се екскретира в кърмата (установената медиана на съотношението кърма/плазма на майката за долутегравир е 0,033). Има недостатъчна информация за ефектите на долутегравир при новородени/кърмачета.
Препоръчва се жени, инфектирани с HIV, да не кърмят, за да се избегне предаване на HIV на кърмачето.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на долутегравир върху мъжкия или женския фертилитет при хора. Проучванията при животни не показват ефекти на долутегравир върху фертилитета при мъжките или женските животни (вж. точка 5.3).
Пациентите трябва да бъдат информирани, че по време на лечение с долутегравир са съобщавани случаи на замайване. При оценка на способността за шофиране или работа с машини трябва да се вземат предвид клиничният статус на пациента и профилът на нежелани реакции на долутегравир.
Обобщение на профила на безопасност
Най-тежката нежелана реакция, наблюдавана при един пациент, е реакция на свръхчувствителност, включваща обрив и тежки чернодробни ефекти (вж. точка 4.4). Най-често наблюдаваните нежелани реакции, свързани с лечението, са гадене (13%), диария (18%) и главоболие (13%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, които се считат за поне възможно свързани с долутегравир са изброени по системо-органен клас и абсолютна честота. Честотите се дефинират като много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Tаблица 4. Нежелани лекарствени реакции| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | С неизвестна честота | Сидеробластна анемия1 |
| Нарушения на имунната система | Нечести | Свръхчувствителност (вж. точка 4.4) |
| Нечести | Синдром на имунна реактивация (вж. точка 4.4)2 |
| Психични нарушения | Чести | Безсъние |
| Чести | Ярки сънища | |
| Чести | Депресия | |
| Чести | Тревожност | |
| Нечести | Пристъп на паника | |
| Нечести | Суицидни мисли*, опит за самоубийство**особено при пациенти с предшестваща анамнеза за депресия или психично заболяване. | |
| Редки | Извършено самоубийство** по-специално при пациенти с предшестваща анамнеза за депресия или психично заболяване. | |
| Нарушения нанервната система | Много чести | Главоболие |
| Чести | Замаяност | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Гадене |
| Много чести | Диария | |
| Чести | Повръщане | |
| Чести | Флатуленция | |
| Чести | Болка в горната коремна област | |
| Чести | Коремна болка | |
| Чести | Коремен дискомфорт | |
| Хепатобилиарни нарушения | Чести | Повишаване на нивата на аланинаминотрансфераза (ALAT) и/или аспартат аминотрансфераза (ASAT) |
| Нечести | Хепатит | |
| Редки | Остра чернодробна недостатъчност, повишен билирубин3 | |
| Нарушения накожата и подкожната тъкан | Чести | Обрив |
| Чести | Сърбеж | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнататъкан | Нечести | Артралгия |
| Нечести | Миалгия | |
| Общи нарушения и ефекти на мястотона приложение | Чести | Умора |
| Изследвания | Чести | Повишаване на нивата на креатин фосфокиназа(CPK), повишено тегло |
1при терапевтични схеми, съдържащи долутегравир, е съобщавана обратима сидеробластна анемия. Не е ясен приносът на долутегравир за тези случаи.
2вижте по-долу Описание на избрани нежелани реакции.
3в комбинация с повишени трансаминази. Описание на избрани нежелани реакции
Промени в лабораторните биохимични показатели
Повишаване на серумния креатинин се наблюдава през първата седмица от лечението с долутегравир, като тези стойности остават стабилни за 48 седмици. Средна промяна от изходната стойност от 9,96 µmol/l е наблюдавана след 48 седмици на лечение. Повишаването на креатинина е сравнимо при различните основни терапевтични схеми. Тези промени не се смятат за клинично значими, тъй като не показват промяна в скоростта на гломерулна филтрация.
Коинфекция с хепатит B или C
При проучвания Фаза III пациенти с коинфекция с хепатит В и/или С са допуснати до включване, при положение че изходните стойности на чернодробните биохимични показатели не надвишават 5 пъти горната граница на нормата. Като цяло, профилът на безопасност при пациенти с коинфекция с хепатит B и/или С, е сходен с този при пациенти без коинфекция с хепатит B и/или C, въпреки че честотата на патологични отклонения в ASAT и ALAT е
по-висока в подгрупата с коинфекция с хепатит B и/или C за всички групи на лечение. Повишаване на стойностите на чернодробните биохимични показатели във връзка със синдром на имунна реактивация е наблюдавано в началото на лечението с долутегравир при пациенти с коинфекция с хепатит В и/или С, особено при тези, при които е спряно лечението за хепатит В (вж. точка 4.4).
Синдром на имунна реактивация
При НІV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) може да се появи възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени. Съобщава се и за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит), обаче съобщаваното време до началото им варира и тези събития може да настъпят много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Въз основа на налични данни от текущите проучвания P1093 (ING112578) и ODYSSEY (201296) при 172 кърмачета, деца и юноши (на възраст 4 седмици и по-големи до под 18 години и с телесно тегло най-малко 3 kg), които са получили препоръчителните дози от филмирани таблетки или диспергиращи се таблетки веднъж дневно, няма допълнителни видове нежелани реакции, освен тези, наблюдавани при възрастната популация.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Понастоящем има ограничен опит с предозиране на долутегравир.
Ограниченият опит от единични по-високи дози (до 250 mg при здрави доброволци) не показва специфични симптоми или признаци, освен изброените като нежелани реакции.
Последващото лечение трябва да е според клиничните показания или според препоръките на националния токсикологичен център, при наличие на такъв. Няма специфично лечение при предозиране с долутегравир. Ако настъпи предозиране, пациентът трябва да се лекува поддържащо, със съответно подходящо проследяване. Тъй като долутегравир се свързва във висока степен с плазмените протеини, е малко вероятно да се отстрани в значима степен чрез диализа.
Фармакологични свойства - Tivicay 10 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, други антивирусни средства, ATC код: J05AJ03
Механизъм на действие
Долутегравир инхибира HIV интегразата чрез свързване с активния център на интегразата и блокиране на етапа на трансфер на веригата при интегрирането на ретровирусната дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), което е основно за цикъла на репликация на HIV.
Фармакодинамични ефекти
Антивирусна активност в клетъчна култура
IC50 за долутегравир при различни лабораторни щамове, при използване на мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC) е 0,5 nM, а при използване на MT-4 клетки е в граници
0,7-2 nM. Сходни IC50 са наблюдавани за клинични изолати без някаква значима разлика между отделните подтипове. В панел от 24 HIV-1 изолата на монофилетични групи A, B, C, D, E, F и G и група O, средната стойност на IC50 е 0,2 nM (граници 0,02-2,14). Средната IC50 за 3 HIV-2 изолата е 0,18 nM (граници 0,09-0,61).
Антивирусна активност в комбинация с други антивирусни средства
Не са наблюдавани антагонистични ефекти in vitro с долутегравир и други проучвани антиретровирусни средства: ставудин, абакавир, ефавиренц, невирапин, лопинавир, ампренавир, енфувиртид, маравирок и ралтегравир. В допълнение, не са наблюдавани антагонистични ефекти за долутегравир и адефовир, и рибавирин не е показал забележим ефект върху активността на долутегравир.
Ефект на човешки серум
В 100% човешки серум, средното изместване на протеините е 75 пъти, което води до коригирана за протеини стойност на IC90 0,064 µg/ml.
Резистентност
Резистентност in vitro
За проучване на развитието на резистентност in vitro е използван сериен пасаж. При използване на лабораторен щам HIV-1 IIIВ по време на пасаж за период от 112 дни, селектираните мутации се появяват бавно със субституции на позиции S153Y и F, което води до максимална промяна в чувствителността от 4 пъти (граници 2-4). Тези мутации не са селектирани при пациенти, лекувани с долутегравир в клинични проучвания. При използване на щам NL432 са селектирани мутации E92Q (FC 3) и G193E (също FC 3). Мутация Е92Q е селектирана при пациенти с предшестваща резистентност към ралтегравир, които в последствие са лекувани с долутегравир (вписана като вторична мутация за долутегравир).
В допълнителни опити за селектиране с клинични изолати на подтип B, и при петте изолата (след 20 седмици и след това) е наблюдавана мутация R263K. При изолати подтип C (n=2) и A/G (n=2) е селектирана интегразна субституция R263K в един изолат и G118R в два изолата. R263K е съобщена при двама отделни пациенти, лекувани с антиретровирусна терапия, но нелекувани с интегразни инхибитори, с подтип В и С в клиничната програма, но без ефекти върху чувствителността към долутегравир in vitro. G118R намалява чувствителността към долутегравир при място-насочени мутантни форми (FC 10), но не е установена при пациенти, приемащи долутегравир в програмата фаза III.
Първични мутации за ралтегравир/елвитегравир (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не повлияват чувствителността към долутегравир in vitro като единични мутации. При включване на мутации, определени като вторични мутации, свързани с интегразен инхибитор (за ралтегравир/елвитегравир), към тези първични мутации в експерименти с място-насочени мутантни форми, чувствителността към долутегравир все още остава непроменена (FC <2 спрямо дивия тип вирус), с изключение на случая с Q148-мутации, при който FC от 5-10 или
по-висока се наблюдава при комбинации от някои вторични мутации. Ефектът от
Q148-мутациите (H/R/K) също е потвърден в пасажни експерименти с място-насочени мутантни форми. В сериен пасаж с щам NL432, започващ с място-насочени мутантни форми, носещи N155H или E92Q, не е наблюдавано допълнително селектиране на резистентност (FC остава непроменен около 1). За разлика от това, при започване с мутантни форми, носещи мутация Q148H (FC 1), са наблюдавани различни вторични мутации с последващо повишаване на FC до стойности >10.
Клинично приложима фенотипна гранична стойност (FC спрямо див тип вирус) не е определена. Генотипната резистентност е била по-добър прогностичен фактор за крайния изход.
Седемстотин и пет изолата, резистентни към ралтегравир, от пациенти, лекувани с ралтегравир, са анализирани за чувствителност към долутегравир. Долутегравир е показал FC по-малко или равно на 10 срещу 94% от всичките 705 клинични изолата.
Резистентност in vivo
При пациенти без предшестващо лечение, приемащи долутегравир + 2 NRTI във фаза IIb и фаза III, не е наблюдавано развитие на резистентност към класа интегразни инхибитори или към класа на NRTI (n=1 118, проследяване за 48-96 седмици). При пациенти без предшестващо лечение, приемащи долутегравир + ламивудин в проучванията GEMINI до седмица 144 (n=716), не е наблюдавано развитие на резистентност към класа интегразни инхибитори или към класа на NRTI.
При пациенти с предшестващ неуспех от терапията, но без предшестващо лечение с интегразен инхибитор (изпитване SAILING), субституции, свързани с интегразния инхибитор са наблюдавани при 4/354 пациенти (проследяване 48 седмици), лекувани с долутегравир, приеман в комбинация с избрана от изследователя основна терапевтична схема (BR). От тези четирима участници, двама са имали уникална R263K интегразна субституция с максимум на FC 1,93, един участник е имал полиморфна V151V/I интегразна субституция с максимум на FC 0,92 и един участник е имал предшестващи интегразни мутации, и се предполага, че е имал експозиция на интегразен инхибитор или е инфектиран с интегразно резистентен вирус чрез трансмисия. Мутацията R263K също така е селектирана in vitro (вж. по-горе).
При наличие на резистентност към класа интегразни инхибитори (проучване VIKING-3) са селектирани следните мутации при 32-ма пациенти с дефиниран по протокол вирусологичен неуспех (PDVF) на 24-та седмица и със съответстващи генотипове (всички лекувани с долутегравир 50 mg два пъти дневно + оптимизирана подлежаща терапия): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4),
N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Резистентността към интегразни инхибитори, появяваща се по време на лечението, обикновено е наблюдавана при пациенти с анамнеза за Q148-мутация (при започване на лечението или по анамнестични данни). Други петима участници са претърпели PDVF между 24-та седмица и 48-ма седмица и 2-ма от тези 5 са имали мутации, възникнали по време на лечението. Мутациите, възникнали по време на лечението или комбинациите от наблюдаваните мутации са L74I (n=1), N155H (n=2).
Изпитването VIKING-4 проучва долутегравир (плюс оптимизирана подлежаща терапия) при участници с първична генотипна резистентност към интегразни инхибитори при скрининга при 30 участници. Наблюдаваните мутации, възникнали по време на лечението, са в съответствие с тези, наблюдавани в проучването VIKING-3.
При педиатрични пациенти с предшестващ неуспех от терапията, но без предшестващо лечение с интегразен инхибитор, субституция G118R, свързана с интегразния инхибитор, е наблюдавана при 5/159 пациенти, лекувани с долутегравир, приеман в комбинация с избрана от изследователя основна терапевтична схема. От тези петима, 4-ма участници са имали допълнителни интегразни субституции, както следва: L74M, E138E/K, E92E/Q и T66I. При четирима от петимата участници с възникваща G118R има налични фенотипни данни. FC на долутегравир (промяна в пъти в сравнение с див тип вирус) при тези четирима участници е варирала от 6 до 25 пъти.
Ефекти върху електрокардиограмата
Не са наблюдавани значими ефекти върху QTc интервала при дози, надвишаващи клиничната доза приблизително три пъти.
Клинична ефикасност и безопасност
Пациенти без предшестващо лечение
Ефикасността на долутегравир при лица, инфектирани с HIV, без предшестваща терапия, се основава на анализ на данни на 96-та седмица от две рандомизирани, международни, двойнослепи, активно контролирани проучвания, SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467). Това се подкрепя от данни на 96-та седмица от отворено, рандомизирано и активно-контролирано проучване FLAMINGO (ING114915) и допълнителни данни от отворената фаза на проучването SINGLE до 144-та седмица. Ефикасността на долутегравир в комбинация с ламивудин при възрастни се подкрепя от наличните до 144-та седмица данни от две идентични 148-седмични, рандомизирани, многоцентрови, двойнослепи, неинфериорни проучвания GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543).
В SPRING-2 822 възрастни са рандомизирани и са получавали поне една доза долутегравир
50 mg веднъж дневно или ралтегравир (RAL) 400 mg два пъти дневно, като и в двата случая са прилагани с ABC/3TC или TDF/FTC. Средната възраст на пациентите на изходно ниво е била 36 години, 14% са били жени, 15% не са били от бялата раса, 11% са имали коинфекция с хепатит B и/или C, а 2% са били CDC клас C, тези характеристики са били сходни при различните групи на лечение.
В SINGLЕ 833 участници са рандомизирани и са получавали поне една доза долутегравир 50 mg веднъж дневно с фиксирана доза абакавир-ламивудин (Долутегравир + ABC/3TC) или фиксирана доза ефавиренц-тенофовир-емтрицитабин (EFV/TDF/FTC). Средната възраст на пациентите на изходно ниво е била 35 години, 16% са били жени, 32% не са били от бялата
раса, 7% са имали коинфекция с хепатит C, а 4% са били CDC клас C, тези характеристики са били сходни при различните групи на лечение.
Първичната крайна точка и другите резултати на 48-ма седмица (включително резултатите по ключови изходни ковариати) за SPRING-2 и SINGLE са показани в Таблица 5.
Tаблица 5. Отговор в SPRING-2 и SINGLE на 48-ма седмица (Алгоритъм тип “snapshot”, <50 копия/ml)| SPRING-2 | SINGLE | |||
| Долутегравир50 mg веднъждневно + 2 NRTI N=411 | RAL 400 mgдва пъти дневно + 2 NRTI N=411 | Долутегравир 50 mg + ABC/3TCведнъж дневноN=414 | EFV/TDF/FTCведнъж дневно N=419 | |
| HIV-1 РНК <50 копия/ml | 88% | 85% | 88% | 81% |
| Разлика в лечението* | 2,5% (95% CI: -2,2%, 7,1%) | 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%) | ||
| Липса на вирусологичен отговор† | 5% | 8% | 5% | 6% |
| HIV-1 РНК <50 копия/ml от изходните ковариати | ||||
| Изходeн вирусeн товар (копия/ml) | ||||
| ≤100 000 | 267 / 297 (90%) | 264 / 295 (89%) | 253 / 280 (90%) | 238 / 288 (83%) |
| >100 000 | 94 / 114 (82%) | 87 / 116 (75%) | 111 / 134 (83%) | 100 / 131 (76%) |
| Изходни CD4+ (клетки/mm3) | ||||
| <200 | 43 / 55 (78%) | 34 / 50 (68%) | 45 / 57 (79%) | 48 / 62 (77%) |
| 200 до <350 | 128 / 144 (89%) | 118 / 139 (85%) | 143 / 163 (88%) | 126 / 159 (79%) |
| ≥350 | 190 / 212 (90%) | 199 / 222 (90%) | 176 / 194 (91%) | 164 / 198 (83%) |
| Подлежаща терапия сNRTI | ||||
| ABC/3TC | 145 / 169 (86%) | 142 / 164 (87%) | N/A | N/A |
| TDF/FTC | 216 / 242 (89%) | 209 / 247 (85%) | N/A | N/A |
| Пол | ||||
| Мъжки | 308 / 348 (89%) | 305 / 355 (86%) | 307 / 347 (88%) | 291 / 356 (82%) |
| Женски | 53 / 63 (84%) | 46 / 56 (82%) | 57 / 67 (85%) | 47 / 63 (75%) |
| Раса | ||||
| Бяла | 306 / 346 (88%) | 301 / 352 (86%) | 255 / 284 (90%) | 238 /285 (84%) |
| Афро-американски/Африкански произход/Друга | 55 / 65 (85%) | 50 / 59 (85%) | 109 / 130 (84%) | 99 / 133 (74%) |
| Възраст (години) | ||||
| <50 | 324/370 (88%) | 312/365 (85%) | 319/361 (88%) | 302/375 (81%) |
| ≥50 | 37/41 (90%) | 39/46 (85%) | 45/53 (85%) | 36/44 (82%) |
| Медиана на промяната на CD4 от изходните стойности | 230 | 230 | 246‡ | 187‡ |
| * Коригирана спрямо изходните стратификационни фактори.† Включва лица, при които основната терапевтична схема е сменена с нов клас или основната терапевтична схема е сменена без това да е разрешено по протокол, или поради липса на ефикасност преди 48-ма седмица (само за SPRING-2), лица, които са спрели лечението преди 48-ма седмица поради липса или загуба на ефикасност, както и лица, които са имали ≥50 копия в прозореца на48-ма седмица.‡ Коригираната средна разлика в лечението е била статистически значима (p<0,001) | ||||
В проучването SPRING-2, на 48-ма седмица, долутегравир не показва превъзходство спрямо ралтегравир, а в проучването SINGLE долутегравир + ABC/3TC показва превъзходство спрямо ефавиренц/TDF/FTC (р=0,003), таблица 5 по-горе. В проучването SINGLE медианата на времето до вирусна супресия е по-малка при пациентите, лекувани с долутегравир (28 спрямо 84 дни, (р<0,0001, предварително определен и коригиран за множественост анализ).
Резултатите на 96-та седмица са в съответствие с тези, наблюдавани на 48-ма седмица. В проучването SPRING-2 долутегравир не показва превъзходство спрямо ралтегравир (вирусна супресия при 81% спрямо 76% от пациентите) и е с медиана на промяна в броя на CD4
съответно 276 спрямо 264 клетки/mm3. В проучването SINGLE, долутегравир + ABC/3TC показва превъзходство спрямо EFV/TDF/FTC (вирусна супресия при 80% спрямо 72%, разлика в лечението 8,0% (2,3, 13,8), р=0,006 и с коригирана средна промяна в броя на CD4 съответно 325 спрямо 281 клетки/mm3. На 144-та седмица в отворената фаза на проучването SINGLE се поддържа вирусологична супресия, рамото на долутегравир + ABC/3TC (71%) показва превъзходство спрямо рамото на EFV/TDF/FTC (63%), разликата в лечението е 8,3% (2,0, 14,6).
В проучването FLAMINGO (ING114915), отворено, рандомизирано и активно-контролирано проучване, 484 инфектирани с HIV-1 възрастни, които не са приемали антиретровирусна терапия, са приемали една доза долутегравир 50 mg веднъж дневно (n=242) или дарунавир/ритонавир (DRV/r) 800 mg/100 mg веднъж дневно (n=242) заедно с ABC/3TC или TDF/FTC. Медианата на възрастта на пациентите на изходно ниво е била 34 години, 15% са били жени, 28% не са били от бялата раса, 10% са имали коинфекция с хепатит В и/или С и 3% са били CDC клас С; тези характеристики са били сходни при различните групи на лечение.
Вирусологичната супресия (HIV-1 РНК <50 копия/ml) в групата на долутегравир (90%) е по-висока в сравнение с групата на DRV/r (83%) на 48-ма седмица. Коригираната разлика в съотношението и 95% CI са 7,1% (0,9, 13,2), р=0,025. На 96-та седмица, вирусологичната супресия в групата на долутегравир (80%) е по-висока спрямо групата на DRV/r (68%), (коригирана разлика в лечението [Долутегравир-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2].
В идентични 148-седмични, рандомизирани, двойнослепи проучвания GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543), 1 433 инфектирани с HIV-1 възрастни участници, които не са приемали антиретровирусна терапия са рандомизирани или на схема с две лекарства, долутегравир 50 mg плюс ламивудин 300 mg веднъж дневно, или на схема с три лекарства, долутегравир 50 mg веднъж дневно с фиксирана доза TDF/FTC. Участниците са включени със скрининг на плазмена HIV-1 РНК от 1 000 копия/ml до ≤ 500 000 копия/ml. В сборният анлиз на изходно ниво медианата на възрастта на пациентите е 33 години, 15% са жени, 31% не са от бялата раса, 6% имат коинфекция с хепатит С и 9% са CDC стадий 3. Приблизително една трета от пациентите са инфектирани с HIV различен от В подтип. Тези характеристики са сходни при различните групи на лечение. Вирусологичната супресия (HIV-1 РНК <50 копия/ml) в групата на долутегравир плюс ламивудин не превъзхожда тази в групата на долутегравир плюс TDF/FTC на 48-ма седмица, както е показно в Таблица 6. Резултатите от сборния анализ са в съответствие с тези от отделните проучвания, за които първичната крайна точка е постигната (разлика в дяла <50 копия/ml плазмена HIV-1 РНК на седмица 48 въз основа на Алгоритъм тип “snapshot”). Коригираната разлика е -2,6% (95% CI: -6,7; 1,5) за GEMINI-1 и -0,7% (95%
CI: -4,3; 2,9) за GEMINI-2 с предварително определена разлика за не по-малка ефикасност от
10%.
Таблица 6 Отговор (<50 копия/ml, snapshot) в GEMINI 1 + 2, сборни данни на седмица 48.| Долутегравир + 3TC (N=716)n/N (%) | Долутегравир + TDF/FTC (N=717)n/N (%) | |
| Общ брой пациенти | 655/716 (91) | 669/717 (93) |
| коригирана разлика -1,7% (CI 95 -4,4; 1,1) a | ||
| по HIV-1 RNA на изходно ниво | ||
| ≤100 000 копия/ml | 526/576 (91) | 531/564 (94) |
| >100 000 копия/ml | 129/140 (92) | 138/153 (90) |
| по CD4+ | ||
| ≤200 клетки/mm3 | 50/63 (79) | 51/55 (93) |
| >200 клетки/mm3 | 605/653 (93) | 618/662 (93) |
| по HIV-1 подтип | ||
| B | 424/467 (91) | 452/488 (93) |
| Различен от B | 231/249 (93) | 217/229 (95) |
| Рибаунд до седмица 48 б | 6 (<1) | 4 (<1) |
| Средна промяна в броя на CD4 от изходно ниво на седмица 48, клетки/mm3 | 224 | 217 |
| a коригирана спрямо изходните стратификационни фактори: плазмена HIV-1 РНК (≤100 000 копия/ml спрямо >100 000 копия/ml) и брой на CD4+ клетки (≤200 клетки/mm3 спрямо >200 клетки/mm3).б Потвърдени плазмени нива на HIV-1 РНК до ≥200 копия/ml след потвърдена преди това супресия до<200 копия/ml. | ||
На 96-та седмица и на 144-та седмица в проучванията GEMINI долната граница на 95%-ния доверителен интервал за коригираната разлика в лечението при дела на участници с HIV-1 РНК
< 50 копия/ml (“snapshot”) e над границата за неинфериорност -10%, както при отделните проучвания, така и при сборния анализ, вижте Таблица 7.
Таблица 7 Вирусологични резултати (алгоритъм тип “snapshot”) в GEMINI 1 + 2, сборни данни на седмица 96 и седмица 144| Сборни данни* от GEMINI-1 и GEMINI-2 | ||||
| DTG + 3TC N=716 | DTG + TDF/FTC N=717 | DTG + 3TC N=716 | DTG + TDF/FTC N=717 | |
| Седмица 96 | Седмица 144 | |||
| HIV-1 РНК <50 копия/ml | 86% | 90% | 82% | 84% |
| Разлика в лечението†(95%-ен доверителен интервал) | -3.4% (-6,7; 0,0) | -1,8% (-5,8; 2,1) | ||
| Липса на вирусологичен отговор | 3% | 2% | 3% | 3% |
| Причини | ||||
| Данни в прозореца, ≥50 копия/ml | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Прекратено участие поради липса наефикасност | 1% | <1% | 1% | <1% |
| Прекратено участие по други причини,≥50 копия/ml | <1% | <1% | <1% | 2% |
| Промяна на антиретровируснататерапия | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Сборни данни* от GEMINI-1 и GEMINI-2 | ||||
| DTG + 3TCN=716 | DTG + TDF/FTCN=717 | DTG + 3TCN=716 | DTG + TDF/FTCN=717 | |
| Без вирусологични данни в прозореца на седмица 96/седмица 144ПричиниПрекратено участие поради нежелано събитие или смъртПрекратено участие по други причини Недостъпен за проследяване Оттеглено съгласиеОтклонения от протокола Решение на лекаряЛипсват данни по време на прозореца, участието в проучването продължава | 11%3%8%3%3%1%1%0% | 9%3%5%1%2%1%<1%<1% | 15%4%11%3%4%2%2%<1% | 14%4%9%3%3%1%1%<1% |
| DTG=долутегравир* Резултатите от сборния анализ съответстват на тези при отделните проучвания.† На базата на CMH-стратифициран анализ, коригиран за следните фактори на стратификация на изходното ниво: HIV-1 РНК в плазмата (≤100 000 копия/ml спрямо >100 000 копия/ml) и брой на CD4+ клетките (≤200 клетки/mm3 спрямо >200 клетки/mm3). Сборният анализ е стратифициран и по проучване. Оценката е извършена, като се използва граница за неинфериорност (не по-малка ефикасност) 10 %.N = Брой на лицата във всяка група на лечение | ||||
Средното увеличение на броя CD4+ Т-клетки към седмица 144 е 302 клетки/mm3 в рамото на долутегравир плюс ламивудин и 300 клетки/mm3 в рамото на долутегравир плюс тенофовир/емтрицитабин.
Резистентност, възникваща в хода на лечението при пациенти с неуспешна терапия, които не са лекувани преди
По време на лечение от 96 седмици в проучванията SPRING-2 и FLAMINGO и 144 седмици в проучването SINGLE в рамената, включващи долутегравир, не са наблюдавани случаи на първична резистентност, възникваща в хода на лечението, към интегразния клас или класа на NRTI. В сравнителните рамена в проучването FLAMINGO при пациенти, лекувани с дарунавир/r, също липсва резистентност, възникваща в хода на лечението. В SPRING-2 четирима пациенти в рамото на RAL са с неуспех, с големи NRTI мутации и един е с резистентност към ралтегравир; в проучването SINGLE шестима пациенти в рамото на EFV/TDF/FTC са с неуспех, с мутации, свързани с NNRTI резистентност и един е развил голяма NRTI мутация. В продължение на 144 седмици в проучванията GEMINI-1 и GEMINI-2 не са наблюдавани случаи на резистентност, възникваща в хода на лечението, към интегразния клас или към класа на NRTI в рамото на лечение с Долутегравир+3TC или в сравнителното рамо Долутегравир+TDF/FTC.
Пациенти с предшестващ неуспех от лечението, но без експозиция на класа интегразни инхибитори
В международното, многоцентрово, двойносляпо проучване SAILING (ING111762),
719 възрастни пациенти, инфектирани с HIV-1, с предшестваща антиретровирусна терапия (АРТ), са рандомизирани и са приемали долутегравир 50 mg веднъж дневно или ралтегравир 400 mg два пъти дневно с избрана от изследователя основна терапевтична схема, състояща се от до 2 средства (включваща най-малко едно напълно активно средство). На изходно ниво средната възраст на пациентите е била 43 години, 32% са били жени, 50% не са били от бялата раса, 16% са имали коинфекция с хепатит B и/или C, а 46% са били CDC клас C. Всички пациенти са имали резистентност към най-малко два класа АРТ, а 49% от участниците са имали резистентност към най-малко 3 класа АРТ в началото на лечението.
Резултатите на 48-ма седмица (включително резултатите по ключови изходни ковариати) за SAILING са показани в Таблица 8.
Tаблица 8 Отговор в SAILING на 48-ма седмица (Алгоритъм тип “snapshot”, <50 копия/ml)| Долутегравир 50 mgведнъж дневно + BRN=354§ | RAL 400 mg два пъти дневно + BRN=361§ | |
| HIV-1 РНК <50 копия/ml | 71% | 64% |
| Коригирана разлика в лечението‡ | 7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%) | |
| Липса на вирусологичен отговор | 20% | 28% |
| HIV-1 РНК <50 копия/ml от изходните ковариати | ||
| Изходен вирусен товар (копия/ml) | ||
| ≤50 000 копия/ml | 186 / 249 (75%) | 180 / 254 (71%) |
| >50 000 копия/ml | 65 / 105 (62%) | 50 / 107 (47%) |
| Изходни CD4+ (клетки/ mm3) | ||
| <50 | 33 / 62 (53%) | 30 / 59 (51%) |
| 50 до <200 | 77 / 111 (69%) | 76 / 125 (61%) |
| 200 до <350 | 64 / 82 (78%) | 53 / 79 (67%) |
| ≥350 | 77 / 99 (78%) | 71 / 98 (72%) |
| Основна терапевтична схема | ||
| Скор за генотипна чувствителност* <2 | 155 / 216 (72%) | 129 / 192 (67%) |
| Скор за генотипна чувствителност* =2 | 96 / 138 (70%) | 101 / 169 (60%) |
| Приложение на DRV в основна терапевтична схема | ||
| Без приложение на DRV | 143 / 214 (67%) | 126 / 209 (60%) |
| Приложение на DRV с първични PI мутации | 58 / 68 (85%) | 50 / 75 (67%) |
| Приложение на DRV без първични PIмутации | 50 / 72 (69%) | 54 / 77 (70%) |
| Пол | ||
| Мъжки | 172 / 247 (70%) | 156 / 238 (66%) |
| Женски | 79 / 107 (74%) | 74 / 123 (60%) |
| Раса | ||
| Бяла | 133 / 178 (75%) | 125 / 175 (71%) |
| Афро-американски/Африкански произход/Друга | 118 / 175 (67%) | 105 / 185 (57%) |
| Възраст (години) | ||
| <50 | 196 / 269 (73%) | 172 / 277 (62%) |
| ≥50 | 55 / 85 (65%) | 58 / 84 (69%) |
| HIV подтип | ||
| Монофилетична група B | 173 / 241 (72%) | 159 / 246 (65%) |
| Монофилетична група C | 34 / 55 (62%) | 29 / 48 (60%) |
| Други† | 43 / 57 (75%) | 42 / 67 (63%) |
| Средно повишаване на CD4+ T клетки (клетки/mm3) | 162 | 153 |
| ‡ Коригирана спрямо изходните стратификационни фактори.§ 4 участници са изключени от анализа за ефикасност поради интегритет на данните на едно от местата за изпитване.*Скорът за генотипна чувствителност (GSS) е дефиниран като общия брой AРT в основната терапевтична схема, към който вирусният изолат на определен участник е показал чувствителност на изходно ниво при тестове за генотипна резистентност.†Други включени монофилетични групи: Комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), всичкидруги <10. | ||
В проучването SAILING вирусологичната супресия (HIV-1 РНК <50 копия/ml) в групата, приемаща Tivicay (71%) е със статистическо превъзходство в сравнение с групата, приемаща ралтегравир (64%), на 48-ма седмица (p=0,03).
Статистически по-малко участници са с неуспех от терапията, поради резистентност към интегразни инхибитори, възникнала в хода на терапията, с Tivicay (4/354, 1%), в сравнение с ралтегравир (17/361, 5%) (p=0,003) (вж. „Резистентност in vivo” по-горе за повече информация).
Пациенти с неуспех от предходно лечение, което е включвало интегразен инхибитор (и резистентност към класа интегразни инхибитори)
В многоцентровото, отворено, едногрупово проучване VIKING-3 (ING112574), възрастни, инфектирани с HIV-1, с предшестваща експозиция на AРT, с вирусологичен неуспех и данни за настояща или налична в миналото резистентност към ралтегравир и/или елвитегравир, приемат Tivicay 50 mg два пъти дневно с настоящата си неуспешна основна терапевтична схема за 7 дни, но с оптимизирана основна АРТ от 8-мия ден. В проучването са включени 183 пациенти, 133 с резистентност към интегразни инхибитори при скрининга и 50 само с анамнестични данни за резистентност (но не и при скрининга). Ралтегравир/елвитегравир е част от настоящата неуспешна терапевтична схема при 98/183 пациенти (част от предшестващи неуспешни терапии при другите). В началото на лечението средната възраст на пациентите е 48 години, 23% са жени, 29% не са от бялата раса и 20% са с коинфекция с хепатит B и/или С. Медианата на изходните стойности на CD4+ е 140 клетки/mm3, медианата на продължителността на предшестващата AРT е 14 години, а 56% от пациентите са с CDC Клас
C. Участниците показват резистентност към различни класове AРT на изходно ниво: 79% са с
≥2 NRTI, 75% ≥1 NNRTI и 71% ≥2 PI големи мутации; 62% имат различен от R5 вирус.
Средната промяна на HIV РНК спрямо изходното ниво, на 8-ми ден (първична крайна точка) е -1,4log10 копия/ml (95% CI -1,3 – -1,5log10, p<0,001). Отговорът е свързан с изходния INI мутационен път, както е показано в Таблица 9.
Таблица 9 Вирусологичен отговор (8-ми ден) след 7 дни функционална монотерапия при пациенти, приемащи RAL/EVG като част от настояща неуспешна терапевтична схема, VIKING 3| Изходни параметри | Долутегравир 50 mg два пъти дневноN=88* | ||
| n | Средна (SD) плазменаHIV-1 РНК log10 c/ml | Медиана | |
| Група с установена интегразна мутация на изходно ниво, снастоящ прием на RAL/EVG | |||
| Първична мутация, различна отQ148H/K/Ra | 48 | -1,59 (0,47) | -1,64 |
| Q148+1 вторична мутацияb | 26 | -1,14 (0,61) | -1,08 |
| Q148+≥2 вторична мутацияb | 14 | -0,75 (0,84) | -0,45 |
| * От 98 на RAL/EVG като част от настоящ терапевтичен режим с неуспех, 88 са имали установени първични INI мутации на изходно ниво и плазмен HIV-1 РНК резултат за оценка на 8-ми денa Включени първични IN резистентни мутации N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qb Вторични мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. | |||
При пациенти без първична мутация, установена на изходно ниво (N=60) (т.е. RAL/EVG, които не са част от настояща неуспешна терапия), е имало 1,63 log10 намаляване на вирусния товар на 8-мия ден.
След фазата на функционална монотерапия, участниците са имали възможността за повторно оптимизиране на основната терапевтична схема, когато това е било изпълнимо. Общият процент на пациенти с отговор в продължение на 24-седмична терапия, 69% (126/183), като цяло се запазва до седмица 48 с 116/183 (63%) от пациентите с HIV-1 РНК <50 копия/ml (ITT-E,
Алгоритъм тип „snapshot”). Когато се изключат пациентите, които са спрели терапията поради липса на ефикасност и тези с големи отклонения от протокола (неточно дозиране на долутегравир, прием на забранено съпътстващо лечение), а именно „популацията с вирусологичен отговор”, съответният процент на отговор е 75% (120/161, 24-та седмица) и 69% (111/160, 48-ма седмица).
Отговорът е по-нисък при пациенти с налична изходна Q148-мутация и особено при наличие на
≥2 вторични мутации, Таблица 10. Общият скор за чувствителност (OSS) на оптимизираната основна терапевтична схема не е свързан с отговора на 24-та седмица, нито с отговора на 48-ма седмица.
Tаблица 10 Отговор по резистентност на изходно ниво, VIKING-3. Популация с вирусологичен отговор (HIV-1 РНК <50 копия/ml, Алгоритъм тип “snapshot”)| 24-та седмица (N=161) | 48-ма седмица (N=160) | |||||
| Група с установенаинтегразна мутация | OSS=0 | OSS=1 | OSS=2 | OSS>2 | Общо | Общо |
| Без първични IN мутации1 | 2/2 (100%) | 15/20 (75%) | 19/21 (90%) | 9/12 (75%) | 45/55 (82%) | 38/55 (69%) |
| Първични мутации, различни от Q148H/K/R2 | 2/2 (100%) | 20/20 (100%) | 21/27 (78%) | 8/10 (80%) | 51/59 (86%) | 50/58 (86%) |
| Q148 + 1 вторична мутация3 | 2/2 (100%) | 8/12 (67%) | 10/17 (59%) | - | 20/31 (65%) | 19/31 (61%) |
| Q148 +≥2 вторични мутации3 | 1/2 (50%) | 2/11 (18%) | 1/3 (33%) | - | 4/16 (25%) | 4/16 (25%) |
| 1 Анамнестични или фенотипни данни за резистентност само към интегразни инхибитори.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: комбинирана генотипна и фенотипна резистентност (Monogram Biosciences NetAssessment) | ||||||
Медианата на промяната на броя на CD4+ T клетките от изходната стойност за VIKING-3, въз основа на данни от наблюдението е 61 клетки/mm3 на 24-та седмица и 110 клетки/mm3 на 48-ма седмица.
В двойносляпото, плацебо-контролирано проучване VIKING-4 (ING116529) 30 възрастни, инфектирани с HIV-1, с предшестваща експозиция на AРT и с първична генотипна резистентност към интегразни инхибитори при скрининга, са рандомизирани да приемат долутегравир 50 mg два пъти дневно или плацебо заедно с настоящата си неуспешна терапия за 7 дни, последвано от отворена фаза, в която всички пациенти са приемали долутегравир.
Средната възраст на пациентите на изходно ниво е била 49 години, 20% са били жени, 58% не са били от бялата раса и 23% са имали коинфекция с хепатит В и/или С. Медианата на CD4+ на изходно ниво е била 160 клетки/mm3, медианата на продължителност на предшестващата AРT е била 13 години и 63% са били CDC Клас С. Участниците, показали резистентност към различни класове AРT на изходно ниво: 80% са имали ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI и 67% ≥2 PI големи мутации; 83% са имали различен от R5 вирус. Шестнадесет от 30 участници (53%) са били с Q148 вирус на изходно ниво. Първичната крайна точка на 8-ми ден показва, че долутегравир
50 mg два пъти дневно превъзхожда плацебо, с коригирана средна разлика в лечението за промяната от изходното ниво в плазмената HIV-1 РНК от -1,2 log10 копия/ml
(95% CI -1,5 – -0,8 log10 копия/ml, p<0,001). Отговорите на 8-ми ден в това плацебоконтролирано проучване са в пълно съответствие с тези, наблюдавани във VIKING-3 (което не е плацебоконтролирано), включително категориите резистентност към интегразни
инхибитори на изходно ниво. На 48-ма седмица 12/30 (40%) участници са имали HIV-1 РНК
<50 копия/ml (ITT-E, алгоритъм Snapshot).
В комбиниран анализ на VIKING-3 и VIKING-4 (n=186, популация с вирусологичен отговор), процентът на участниците с HIV РНК <50 копия/ml на 48-ма седмица е 123/186 (66%).
Процентът на участниците с HIV РНК <50 копия/ml е 96/126 (76%) за мутации, които не са Q148, 22/41 (54%) за Q148+1 и 5/19 (26%) за Q148+≥2 вторични мутации.
Педиатрична популация
Във Фаза I/II на текущо 48-седмично многоцентрово, отворено проучване (P1093/ING112578) са оценени фармакокинетичните параметри, безопасността, поносимостта и ефикасността на долутегравир филмирани таблетки и диспергиращи се таблетки, след прилагане веднъж дневно, в комбинирани терапевтични схеми при инфектирани с HIV-1 кърмачета, деца и юноши на възраст ≥ 4 седмици до < 18 години, мнозинството от които са лекувани преди това.
Резултатите за ефикасността (таблица 11) включват участници, които получават веднъж дневно препоръчителните дози филмирани таблетки или диспергиращи се таблетки.
Таблица 11 Антивирусна и имунологична активност през седмица 24 и седмица 48 при педиатрични пациенти| Седмица 24N=75 | Седмица 48N=66 | |||
| n/N | % (95 % CI) | n/N | % (95 % CI) | |
| Дял на участници с HIV РНК<50 копия/mla,б | 42/75 | 56(44,1, 67,5) | 43/66 | 65,2(52,4, 76,5) |
| Дял на участници с HIV РНК<400 копия/ml б | 62/75 | 82,7(72,2, 90,4) | 53/66 | 80,3(68,7, 89,1) |
| Медиана (n) | (Q1, Q3) | Медиана (n) | (Q1, Q3) | |
| Промяна от изходно ниво наброя на CD4+ клетките (клетки/mm3) | 145 (72) | (-64, 489) | 184 (62) | (-179, 665) |
| Промяна от изходно ниво на процента на CD4+ | 6 (72) | (2,5; 10) | 8 (62) | (0,4; 11) |
| Q1, Q3= съответно първи и трети квартили.a Резултати <200 копия/ml от изследване на HIV-1 РНК с използване на LLOD 200 копия/ml са цензурирани до >50 копия/ml в този анализ.б В анализите е използван алгоритъм тип „Snapshot”. | ||||
При участници с вирусологичен неуспех, 5/36 придобиват субституция G118R за интегразен инхибитор. От тези петима, 4 участници имат допълнителни субституции, свързани с интегразен инхибитор, както следва: L74M, E138E/K, E92E/Q и T66I. При четирима от петимата участници с възникваща G118R има налични фенотипни данни. FC на долутегравир (промяна в пъти в сравнение с див тип вирус) при тези четирима участници варира от 6 до
25 пъти.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Tivicay при педиатрични пациенти с HIV-инфекция на възраст от 4 седмици до под 6 години (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Няма налични данни за употребата на долутегравир плюс ламивудин като схема на лечение с две лекарства при педиатрични пациенти.
Фармакокинетичните свойства на долутегравир са сходни при здрави и при инфектирани с HIV лица. Фармакокинетичната вариабилност на долутегравир е ниска до умерена. В проучвания Фаза І при здрави доброволци интраиндивидуалната CVb% за AUC и Cmax е от ~20 до 40%, а Cτ от 30 до 65% в различните проучвания. Интраиндивидуалната фармакокинетична вариабилност на долутегравир е по-висока при участниците, инфектирани с HIV, отколкото при здравите.
Интериндивидуалната вариабилност (CVw%) е по-ниска от интраиндивидуалната.
Филмираните таблетки и диспергиращите се таблетки не са с една и съща бионаличност. Относителната бионаличност на диспергиращите се таблетки е приблизително 1,6 пъти по-висока в сравнение с филмираните таблетки. Следователно доза 50 mg долутегравир,
приложена под формата на филмирана(и) таблетка(и) ще има експозиция, сходна с доза 30 mg долутегравир, приложена под формата на шест 5 mg диспергиращи се таблетки. По подобен начин, доза 40 mg долутегравир, приложена под формата на четири 10 mg филмирани таблетки ще има експозиция, сравнима с доза 25 mg долутегравир, приложена под формата на пет 5 mg диспергиращи се таблетки.
Абсорбция
След перорално приложение на филмираните таблетки или диспергиращите се таблетки долутегравир се абсорбира бързо, с медиана на Tmax 1 до 3 часа след прием на дозата.
Храната увеличава степента и намалява скоростта на абсорбция на долутегравир. Бионаличността на долутегравир зависи от съдържанието на храната: храни с ниско, умерено и високо съдържание на мазнини повишават AUC(0-∞) на долутегравир, съответно с 33%, 41% и 66%, повишават Cmax с 46%, 52% и 67% и удължават Tmax до 3, 4 и 5 часа от 2 часа на гладно при филмираните таблетки. Тези повишения могат да бъдат клинично значими при наличие на известна резистентност към класа интегразни инхибитори. По тази причина, при пациенти, инфектирани с HIV, с резистентност към класа интегразни инхибитори, се препоръчва Tivicay да бъде приеман с храна (вж. точка 4.2).
Абсолютната бионаличност на долутегравир не е установена. Разпределение
Въз основа на in vitro данни, долутегравир се свързва във висока степен (>99%) с човешките плазмени протеини. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, привидният обем на разпределение при пациенти, инфектирани с HIV, е 17 l до 20 l. Свързването на долутегравир с плазмените протеини не зависи от концентрацията на долутегравир. Общите съотношения на кръвните и плазмени лекарство-свързани радиоактивни концентрации са средно между 0,441 до 0,535, което показва минимална връзка на радиоактивността с кръвните клетъчни компоненти. Несвързаната фракция на долутегравир в плазмата е повишена при ниски нива на серумния албумин (<35 g/l), както се вижда при лица с умерено чернодробно увреждане.
Долутегравир се открива в цереброспиналната течност (ЦСТ). При 13 участници без предшестваща терапия на стабилен режим на лечение с долутегравир плюс абакавир/ламивудин, концентрацията на долутегравир в ЦСТ е средно 18 ng/ml (което е сравнимо с плазмена концентрация на свободното вещество и е над IC50).
Долутегравир се открива в мъжките и женски полови пътища. AUC в цервиковагиналната течност, цервикалната тъкан и вагиналната тъкан е 6-10% от съответните стойности в плазмата в стационарно състояние. AUC в семенната течност е 7% и в ректалната тъкан 17% от съответните стойности в плазмата в стационарно състояние.
Биотрансформация
Долутегравир се метаболизира главно посредством глюкурониране чрез UGT1A1 с минимална CYP3A компонента. Долутегравир е преобладаващото циркулиращо съединение в плазмата.
Бъбречното елиминиране на непромененото активно вещество е в ниска степен (< 1% от дозата). Петдесет и три процента от общата перорална доза се екскретират непроменени във фецеса. Не е известно дали цялото това количество или само част от него се дължат на неабсорбирано активно вещество или билиарна екскреция на глюкуронирания конюгат, който може да се разгража допълнително в лумена на червата до основното вещество. Тридесет и два процента от общата перорална доза се екскретира в урината под формата на етер глюкуронид на долутегравир (18,9% от общата доза), метаболит от N-деалкилиране (3,6% от общата доза) и метаболит, образуван от окислението на бензиловия въглероден атом (3,0% от общата доза).
Лекарствени взаимодействия
In vitro долутегравир не показва директно или слабо инхибиране (IC50>50 μM) на ензимите цитохром P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
уридин дифосфат глюкуронозил трансфераза (UGT)1A1 или UGT2B7, или на транспортерите Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, МАТЕ2-К, MRP2 или MRP4. In vitro
долутегравир не индуцира CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Въз основа на тези данни, не се очаква долутегравир да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, които са субстрати на главни ензими или транспортери (вж. точка 4.5).
In vitro, долутегравир не е субстрат на човешките OATP 1B1, OATP 1B3 или OCT 1. Елиминиране
Долутегравир има терминален полуживот ~14 часа. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, привидният перорален клирънс (CL/F), е приблизително 1 l/час при пациенти, инфектирани с HIV.
Линейност/нелинейност
Линейността на фармакокинетиката на долутегравир е зависима от дозата и лекарствената форма. След перорално приложение на лекарствената форма филмирани таблетки, като цяло, долутегравир е показал нелинейна фармакокинетика с по-малко от дозо-пропорционално повишаване на плазмената експозиция от 2 до 100 mg. Въпреки това повишаването на експозицията на долутегравир изглежда пропорционално на дозата от 25 mg до 50 mg за лекарствената форма филмирани таблетки. При прием на 50 mg филмирани таблетки два пъти дневно, експозицията в рамките на 24 часа е приблизително двойна в сравнение с 50 mg филмирани таблетки, приети веднъж дневно.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
В рандомизирано изпитване с вариращи дози, участници, инфектирани с HIV-1, лекувани с монотерапия с долутегравир (ING111521), са показали бърза и дозозависима антивирусна активност със средно понижаване на HIV-1 РНК с 2,5 log10 на ден 11 за доза от 50 mg. Този антивирусен отговор е поддържан в продължение на 3 до 4 дни след прием на последната доза в групата, приемаща 50 mg филмирани таблетки.
ФК/ФД моделиране, използващо сборни данни от клинични проучвания при пациенти с интегразна резистентност предполага, че повишаване на дозата от 50 mg филмирани таблетки два пъти дневно на 100 mg филмирани таблетки два пъти дневно може да увеличи ефикасността на долутегравир при пациенти с интегразна резистентност и ограничени възможности за лечение, поради повишена резистентност към много класове. Процентът на участниците, при които се наблюдава отговор (HIV-1 РНК <50 c/ml) на 24-та седмица, се предполага да се увеличи с около 4-18% при участници с Q148 + ≥2 вторични мутации
G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Въпреки че тези симулирани резултати не са потвърдени в клинични проучвания, тази висока доза може да се обмисли при наличие на Q148 + ≥2 вторични мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I при пациенти с ограничени възможности за лечение като цяло, поради повишена резистентност към много класове. Няма клинични данни за безопасност или ефикасност на дозата от 100 mg филмирани таблетки два пъти дневно.
Едновременно лечение с атазанавир значително повишава експозицията на долутегравир и не трябва да се прилага в комбинация в такава висока доза, тъй като безопасността при такава експозиция на долутегравир не е установена.
Специални популации пациенти
Деца
Фармакокинетиката на долутегравир прилаган веднъж дневно под формата на филмирани таблетки и диспергиращи се таблетки при инфектирани с HIV-1 кърмачета, деца и юноши на възраст ≥ 4 седмици до < 18 години е оценена в две текущи проучвания (P1093/ING112578 и ODYSSEY/201296). Симулираната плазмената експозиция в стационарно състояние при приложение веднъж дневно на зависещи от теглото дози, е обобщена в таблица 12.
Таблица 12 Обобщение на симулирани ФК параметри на долутегравир при приложение веднъж дневно на съобразени с теглото дози при педиатрични пациенти, инфектирани с HIV-1| Диапазон на теглото (kg) | Лекарствена форма на дозата долутегравирa | Доза веднъж дневно (mg) | ФК параметърСредно геометрична стойност (90 % CI) | ||
| Cmax (µg/ml) | AUC0-24 ч.(µg*ч/ml) | C24 ч.(ng/ml) | |||
| 3 до <6 | DT | 5 | 4,02(2,12; 7,96) | 49,4(21,6; 115) | 1070(247; 3830) |
| 6 до <10б | DT | 10 | 5,90(3,23; 10,9) | 67,4(30,4; 151) | 1240(257; 4580) |
| 6 до <10в | DT | 15 | 6,67(3,75; 12,1) | 68,4(30,6; 154) | 964(158; 4150) |
| 10 до <14 | DT | 20 | 6,61(3,80; 11,5) | 63,1(28,9; 136) | 719(102; 3340) |
| 14 до <20 | DTFCT | 2540 | 7,17(4,10; 12,6)6,96(3,83; 12,5) | 69,5(32,1; 151)72,6(33,7; 156) | 824(122; 3780)972(150; 4260) |
| 20 до <25 | DTFCT | 3050 | 7,37(4,24; 12,9)7,43(4,13; 13,3) | 72,0(33,3; 156)78,6(36,8; 171) | 881(137; 3960)1080(178; 4690) |
| 25 до <30 | FCT | 50 | 6.74(3.73; 12.1) | 71,4(33,2; 154) | 997(162; 4250) |
| 30 до <35 | FCT | 50 | 6,20(3,45; 11,1) | 66,6(30,5; 141) | 944(154; 4020) |
| ≥35 | FCT | 50 | 4,93(2,66; 9,08) | 54,0(24,4; 118) | 814(142; 3310) |
| Цел: Средно геометрична стойност | 46 (37-134) | 995 (697-2260) | |||
| DT= диспергираща се таблетка FCT=филмирана таблеткаa. Бионаличността на долутегравир DT е ~1,6 пъти по-голяма от тази на долутегравир FCT.б.< 6-месечна възраст в. ≥ 6-месечна възраст | |||||
Симулираната плазмена експозиция в стационарно състояние при алтернативно прилагане два пъти дневно на съобразени с теглото дози, са обобщени в таблица 13. За разлика от прилагането веднъж дневно, симулираните данни за алтернативно прилагане два пъти дневно не са потвърдени при клинични изпитвания.
Таблица 13 Обобщение на симулирани ФК параметри на долутегравир при алтернативно прилагане два пъти дневно на съобразени с теглото дози при педиатрични пациенти, инфектирани с HIV-1| Диапазон на теглото (kg) | Лекарствена форма на дозата долутегравирa | Доза два пъти дневно (mg) | ФК параметърСредна геометрична стойност (90 % CI) | ||
| Cmax (µg/ml) | AUC0-12ч(µg*ч/ml) | C12ч(ng/ml) | |||
| 6 до <10б | DT | 5 | 4,28(2,10, 9,01) | 31,6(14,6, 71,4) | 1760(509, 5330) |
| 6 до <10в | DT | 10 | 6,19(3,15, 12,6) | 43,6(19,4, 96,9) | 2190(565, 6960) |
| 10 до <14 | DT | 10 | 4,40(2,27, 8,68) | 30,0(13,5, 66,0) | 1400(351, 4480) |
| 14 до <20 | DTFCT | 1520 | 5,78(2,97, 11,4)4,98(2,55, 9,96) | 39,6(17,6, 86,3)35,9(16,5, 77,4) | 1890(482, 6070)1840(496, 5650) |
| 20 до <25 | DTFCT | 1525 | 5,01(2,61, 9,99)5,38(2,73, 10,8) | 34,7(15,8, 76,5)39,2(18,1, 85,4) | 1690(455, 5360)2040(567, 6250) |
| 25 до <30 | DTFCT | 1525 | 4,57(2,37, 9,05)4,93(2,50, 9,85) | 32,0(14,6, 69,1)35,9(16,4, 77,4) | 1580(414, 4930)1910(530, 5760) |
| 30 до <35 | FCT | 25 | 4,54(2,31, 9,10) | 33,3(15,3, 72,4) | 1770(494, 5400) |
| ≥35 | FCT | 25 | 3,59(1,76, 7,36) | 26,8(12,1, 58,3) | 1470(425, 4400) |
| DT= диспергираща се таблетка FCT=филмирана таблеткаa. Бионаличността на долутегравир DT е ~1,6 пъти по-голяма от тази на долутегравирFCT.б. < 6-месечна възраст в. ≥ 6-месечна възраст | |||||
Старческа възраст
Популационен фармакокинетичен анализ на долутегравир с данни от инфектирани с HIV-1 възрастни е показал, че няма клинично значим ефект на възрастта върху експозицията на долутегравир.
Фармакокинетичните данни за долутегравир при лица на възраст >65 години са ограничени.
Бъбречно увреждане
Бъбречният клирънс на непроменено активно вещество е второстепенен път на елиминиране на долутегравир. Проучване за фармакокинетиката на единична доза от 50 mg филмирани таблетки долутегравир е проведено при лица с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min) и е сравнено със здрави контроли. Експозицията на долутегравир е намалена с приблизително 40% при участници с тежко бъбречно увреждане. Механизмът за понижението не е известен. Не се
счита, че е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Tivicay не е проучван при пациенти на диализа.
Чернодробно увреждане
Долутегравир се метаболизира и елиминира главно чрез черния дроб. Единична доза от 50 mg филмирани таблетки долутегравир е приложена на 8 участници с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B) и на 8 съответстващи здрави възрастни контроли. Макар че общата концентрация на долутегравир в плазмата е подобна, 1,5 до 2 пъти повишаване на експозицията на свободен долутегравир е наблюдавано при участниците с умерено чернодробно увреждане в сравнение със здравите контроли. Не се счита, че е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено тежко чернодробно увреждане. Ефектът на тежко чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на Tivicay не е проучен.
Полиморфизъм при лекарство-метаболизиращите ензими
Няма данни, че обичайният полиморфизъм при лекарство-метаболизиращите ензими променя фармакокинетиката на долутегравир в клинично значима степен. В мета-анализ с използване на фармакогеномни проби, събрани в клинични изпитвания при здрави участници, участниците с UGT1A1 (n=7) генотип, водещ до слабо метаболизиране на долутегравир, са имали 32%
по-нисък клирънс на долутегравир и 46% по-висока стойност на AUC в сравнение с лица с генотип, асоцииран с нормален метаболизъм чрез UGT1A1 (n=41).
Пол
Популационни фармакокинетични анализи, използващи сборни фармакокинетични данни от изпитвания Фаза IIb и Фаза III при възрастни, не са показали клинично значим ефект на пола върху експозицията на долутегравир.
Раса
Популационни фармакокинетични анализи, използващи сборни фармакокинетични данни от изпитвания Фаза IIb и Фаза III при възрастни, не са показали клинично значим ефект на расата върху експозицията на долутегравир. Фармакокинетиката на долутегравир след перорално приложение на единична доза при участници от японски произход е сходна с наблюдаваните параметри при участници от западното полукълбо (САЩ).
Коинфекция с хепатит B или C
Популационен фармакокинетичен анализ е показал, че коинфекция с вируса на хепатит С не е имала клинично значим ефект върху експозицията на долутегравир. Данните за лица с коинфекция с хепатит В са ограничени.
Фармацевтични данни - Tivicay 10 mg
Ядро на таблетката
Манитол (E421) Микрокристална целулоза Повидон
Натриев нишестен гликолат Натриев стеарилфумарат
Покритие на таблетката
Поли(винилов алкохол) частично хидролизиран Титанов диоксид (E171)
Макрогол Талк
Жълт железен оксид (E172) (за 25 mg и 50 mg таблетки)
Tivicay 10 mg филмирани таблетки
5 години
Tivicay 25 mg филмирани таблетки
4 години
Tivicay 50 mg филмирани таблетки
5 години
Tivicay 10 mg филмирани таблетки
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена. Не отстранявайте сушителя. Не поглъщайте сушителя.
Tivicay 25 mg и 50 mg филмирани таблетки
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
Бутилки от HDPE (полиетилен с висока плътност) с полипропиленови капачки на винт, защитени от деца, с полиетиленово индукционно термозапечатващо покритие. Бутилките съдържат 30 или 90 филмирани таблетки.
Tivicay 10 mg филмирани таблетки Всяка бутилка съдържа сушител.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.