Prodloužená adjuvantní terapie u pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu: Kdy a jak?

Hormonálně dependentní karcinom prsu je nejčastějším podtypem tohoto onemocnění, zahrnuje pacientky s luminálním A, luminálním B HER2 negativním a luminálním B HER2 pozitivním karcinomem. Léčba časného karcinomu prsu je komplexní a využíváno je veškerých modalit, které moderní onkologická léčba nabízí, přičemž cílem je dosažení dlouhodobé remise onemocnění. Naprosté většině pacientek s hormonálně dependentním onemocněním je v rámci adjuvantní terapie podávána hormonální léčba. Zásadní otázkou je jednak její optimální délka a jednak její konkrétní složení. Neméně důležitá je i problematika týkající se možných nežádoucích účinků spojených s hormonální terapií. Níže uvedený článek má za cíl podat informace o aktuálních možnostech adjuvantní hormonální terapie u pacientek s hormonálně dependentním onemocněním, s podrobným zaměřením na problematiku prodloužené adjuvantní hormonální terapie.

Úvod

Karcinom prsu je nejčastější malignitou u žen s neustále rostoucí incidencí, přičemž mortalita zůstává v posledních letech stejná či dokonce jeví mírně klesající trend (1). Příčinou je fungující screeningový program, zlepšující se diagnostické metody a možnosti onkologické léčby. Mezi faktory, které zásadním způsobem ovlivňují léčebné výsledky, patří včasná diagnostika onemocnění, stanovení přesného rozsahu onemocnění v prsu a axile, histologická verifikace a vyšetření standardních prognostických a prediktivních ukazatelů (histologický typ onemocnění, nádorový grade, proliferační index Ki-67, imunohistochemické vyšetření exprese estrogenového (ER) a progesteronového receptoru (PR), přítomnost overexprese HER2 proteinu na povrchu nádorových buněk nebo amplifikace HER2 genu) a naplánování léčebného postupu v rámci multidisciplinárního týmu. Konkrétní léčebný algoritmus je volen na základě rozsahu onemocnění a jeho podtypu, s přihlédnutím ke klinickému stavu, laboratornímu nálezu, komorbiditám a preferencím pacientky. 

U pacientek po operačním výkonu včetně těch, u kterých operaci předcházela neoadjuvantní terapie, je ve většině případů volena některá z forem adjuvantní léčby. V rámci systémové adjuvantní terapie může být podávána standardní chemoterapie, cílená anti-HER2 terapie a u pacientek s hormonálně dependentním onemocněním adjuvantní hormonální terapie. Při volbě konkrétní adjuvantní léčby je velice důležité stanovení rizika relapsu onemocnění a také stanovení benefitu z podávané adjuvantní terapie, tj. jakým způsobem bude léčba redukovat možné riziko relapsu onemocnění v následující letech (DFS, disease-free survival) a zda ovlivňuje celkové přežití (OS, overall survival). Nutné je také zvažovat potencionální benefit terapie ve srovnání s možnými nežádoucími účinky léčby. Riziko relapsu onemocnění je možné stanovit na základě standardních klinicko-patologických prognostických ukazatelů (rozsah postižení v prsu, přítomnost uzlinového postižení, nádorový grade, histologický typ onemocnění, proliferační index Ki-67, HER2 status, exprese steroidních receptorů) nebo nověji pomocí multigenových testů, pomocí kterých lze v indikovaných případech stanovit genomické, neboli molekulární riziko relapsu onemocnění. 

Benefit z adjuvantní léčby lze stanovit (predikovat) na základě standardně dostupných prediktorů léčebné odpovědi (exprese steroidních receptorů pro hormonální léčbu a HER2 status pro cílenou anti-HER2 terapii). Nyní se budeme podrobněji věnovat adjuvantní hormonální terapii, její optimální délce, složení a specifikaci podskupiny pacientek, které mají největší benefit z prodloužené adjuvantní léčby.

Adjuvantní hormonální terapie u pacientek s časným karcinomem prsu 

Dle stávajících léčebných doporučení by měla být adjuvantní hormonální terapie nabídnuta všem pacientkám s expresí steroidních receptorů bez ohledu na věk, rozsah uzlinového postižení a předcházející neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii. Dle některých prací je HER2 pozitivita spojena s nižší senzitivitou k hormonální terapii, jiné studie však toto zjištění nepodporují (2–4). Adjuvantní hormonální terapie je tak součástí léčby jak u pacientek s HER2 negativním hormonálně dependentním onemocněním, tak i u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem s expresí steroidních receptorů. Podáváním adjuvantní hormonální léčby se snažíme redukovat riziko lokálního a vzdáleného relapsu onemocnění, snížit riziko vzniku kontralaterálního karcinomu a ovlivnit celkové přežití pacientek. 

Hormonálně dependentní karcinom prsu je charakterizován expresí ER a/nebo PR, které patří do skupiny nukleárních hormonálních receptorů. Steroidní receptory jsou lokalizovány perimembranózně, v mitochondriích a v buněčném jádře. Jedná se o transkripční faktory ovlivňující expresi celé řady genů spojených s klíčovými pochody v buňce. Steroidní receptory jsou aktivovány vazbou steroidních hormonů na receptor. Steroidní hormony zahrnují estron, estradiol a estriol, přičemž nejvíce potentním estrogenem je estradiol. Vazbou steroidních receptorů dochází k aktivaci intracelulárních signálních drah (PI3K-Akt-mTOR, Ras-Raf-MEK-MAPK-ERK), ovlivnění proteinů v mitochondriích se vztahem k apoptóze (Bcl2) a ovlivnění intranukleárních proteinů bezprostředně se podílejících na regulaci genové exprese (např. cyklin D1) (5). Tyto procesy následně zásadně ovlivňují buněčnou proliferaci, diferenciaci a apoptózu. 

V léčbě karcinomu prsu je v případě hormonálně dependentních karcinomů široce využíváno možnosti hormonální terapie. Cílem je minimalizovat stimulační dopad steroidních hormonů na nádorovou buňku. V adjuvantní léčbě je nejdéle používán Tamoxifen (TX), dále jsou podávány inhibitory aromatázy (IA) a u premenopauzálních pacientek v indikovaných případech luteinizační hormon-releasing hormon (LH-RH) analoga. TX kompetitivním způsobem blokuje místo na steroidních receptorech a brání tak jejich aktivací pomocí steroidních hormonů. Patří do skupiny tzv. selective estrogen receptor modulators (SERM). V buňkách prsu má antiestrogenní efekt, zatímco v jiných tkáních má efekt estrogenní. TX lze použít jak u postmenopauzálních, tak i premenopauzálních pacientek. U pacientek s hormonálně dependentní karcinomem vede podání TX ke snížení ročního relapsu onemocnění o 39 % a úmrtí o 31 % (6). IA blokují biosyntézu estrogenů v tukové tkáni z testosteronu, který je produkován v nadledvinách. Terapie IA je efektivní pouze u postmenopauzálních pacientek, u premenopauzálních pacientek je nejdříve nutné dosažení postmenopauzálních hladin estrogenů (buď pomocí ovarektomie nebo aplikací LH-RH analog) a až teprve následně zahájit terapii IA. Ke zhodnocení efektu IA v rámci adjuvantní terapie bylo provedeno velké množství klinických studií. Prokázán byl benefit IA ve smyslu zlepšení OS u pacientek léčených sekvencí TX a IA ve srovnání s pacientkami léčenými pouze TX (7, 8). Dle výsledku studie ATAC (9, 10) je terapie anastrozolem efektivnější než TX nebo sekvence TX a IA ve smyslu snížení rizika relapsu onemocnění (HR pro DFS 0,85; p=0,003). Benefit pro OS však pozorován nebyl. V rámci adjuvantní terapie se efektivita všech tří preparátů (anastrozol, letrozol a exemestan) považuje za shodnou s obdobným spektrem nežádoucích účinků. Nově lze v rámci adjuvantní léčby použít kombinaci hormonální terapie s inhibitory cyklin-dependentních kináz 4/6 (CDK 4/6 inhibitory). Tento postup je však mimo rámec tohoto článku a nebude dále diskutován. 

Možná schémata v rámci adjuvantní hormonální terapie u pacientek s karcinomem prsu

Obdobně jako u ostatních možností systémové léčby, tak i v případě adjuvantní hormonální terapie se snažíme u konkrétní pacientky o výběr co možná nejefektivnějšího léčebného postupu s minimem nežádoucích účinků. Klíčové je stanovení optimální délky adjuvantní hormonální terapie a jejího složení, tj. jaký preparát nebo jaká sekvence preparátů bude použita. Při volbě adjuvantní hormonální terapie zvažujeme rozsah postižení v prsu a spádových lymfatických uzlinách, histologický typ onemocnění, nádorový grade, expresi steroidních receptorů, hodnotu proliferačního indexu Ki-67, HER2 status a menopauzální stav pacientky. Na základě těchto faktorů je volen konkrétní léčebný algoritmus. Adjuvantní hormonální terapie je doporučena minimálně na dobu 5 let, u selektované skupiny pacientek je indikováno prodloužení adjuvantní terapie. V klinické praxi jsou nejčastěji voleny následující postupy:

1. Postmenopauzální pacientky

Jako postmenopauzální je definována pacientka starší 60 let nebo pacientka mladší 60 let s amenorheou trvající déle jak 12 měsíců za předpokladu, že není podávána chemoterapie, TX nebo ovariální suprese (OFS, ovarian function supression) a hladiny estradiolu a folikuly-stimulačního hormonu (FSH) jsou postmenopauzální. U postmenopauzálních pacientek jsou nejčastěji voleny následující postupy:

A. Adjuvantní hormonální terapie na dobu 5 let

• Adjuvantní podání TX na dobu 5 let (nízké riziko relapsu, kontraindikace IA)
• Adjuvantní podání TX na dobu 2–3 let s následným switchem na IA, celková doba hormonální léčby 5 let
• Adjuvantní podání IA na dobu 5 let (kontraindikace TX, pacientky s invazivním lobulárním karcinomem prsu)

B. Prodloužená adjuvantní terapie na dobu 7–15 let (citované studie jsou podrobněji diskutovány níže v textu)

• Adjuvantní podání TX 2–3 roky, následně podání IA 5 let, délka hormonální léčby 7–8 let (GIM-4, DATA)
• Adjuvantní HT 5 let (TX nebo sekvence TX→IA), následně IA 2–5 let (ABSCG-14, IDEAL)
• Adjuvantní podání TX 5 let, následně podání IA 5 let, celková doba hormonální léčby 10 let (MA17)
• Adjuvantní podání IA na dobu 10 let (NSABP B-42)
• Adjuvantní podání TX, následně IA 10 let (MA17-R)

2. Premenopauzální pacientky

Premenopauzální pacientky mohou být léčeny TX samotným a v kombinaci s OFS nebo IA v kombinaci s OFS. Tamoxifen je u volen hlavně u premenopauzálních pacientek s nízkým rizikem relapsu onemocnění na dobu 5 let nebo u rizikových pacientek na dobu 10 let v kombinaci s OFS v iniciálních 5 letech hormonální léčby. IA je u premenopauzálních pacientek efektivní pouze v kombinaci s OFS při dosažení postmenopauzálních hladin estradiolu a FSH. Je nutné mít na paměti, že u části pacientek může být podání LH-RH neefektivní. OFS pomocí LH-RH analog v kombinaci s TX nebo IA vede u premenopauzálních pacientek s vyšším rizikem relapsu onemocnění dle výsledků studií TEXT (11) a SOFT (12) ke zlepšení parametrů DFS. Největší benefit mají pacientky mladší 35 let a pacientky, které byly léčeny adjuvantní chemoterapií. Ve studii TEXT byly pacientky s hormonálně dependentním karcinomem léčeny OFS + TX nebo OFS + exemestan po dobu 5 let. Dle výsledků byl patrný benefit v DFS: 92,8 % pro kombinaci OFS a exemestan a 88,8 % pro OFS a TX (HR 0,66; p <0,001). Rozdíly v OS pozorovány nebyly. V rámci studie SOFT byly pacientky s hormonálně dependentním karcinomem prsu léčeny TX, TX + OFS nebo exemestanem + OFS po dobu 5 let. Co se parametru DFS týče, tak ve skupině pacientek léčených TX + OFS dosáhl 86,6 % a ve skupině pacientek léčených pouze TX 84,7 % (HR 0,83; p=0,10). Nejvíce z OFS profitovaly pacientky s vysokým rizikem relapsu onemocnění a pacientky léčené chemoterapií (DFS pro rameno s TX 78 %, 82,5 % pro kombinaci OFS + TX a 85,7 % pro kombinaci OFS + exemestan). Pro pacientky, které nebyly léčeny chemoterapií, benefit pozorován nebyl. Data pro OS nejsou doposud k dispozici. Vzhledem k výše uvedeným výsledkům je kombinace HT a OFS doporučena pro vysoce rizikové pacientky, tj. pacientky mladé, s vysokým nádorovým gradem, uzlinovým postižením atd.) K identifikaci pacientek s největším benefitem z OFS lze využít výpočtu tzv. kompozitního rizika https://rconnect.dfci.harvard.edu/CompositeRiskSTEPP. 

Nejčastější schémata adjuvantní hormonální terapie u premenopauzálních pacientek jsou:

A. Adjuvantní hormonální terapie na dobu 5 let

• Adjuvantní podání TX na dobu 5 let s nebo bez LH-RH analog (dle rizika relapsu onemocnění)
• Adjuvantní podání IA na dobu 5 let s LH-RH analogy

B. Prodloužená adjuvantní terapie na dobu 7–10 let 

• Adjuvantní podání TX na dobu 5 let v kombinaci s LH-RH analogy, následně TX (premenopauzální pacientky) nebo IA (postmenopauzální pacientky) na dobu 2–5 let, celková doba hormonální léčby 7–10 let
• Adjuvantní podání IA na dobu 5 let v kombinaci s LH-RH analogy, následně TX (premenopauzální pacientky) nebo IA postmenopauzální pacientky, celková doba HT 7–10 let

Hlavní studie hodnotící benefit prodloužené adjuvantní hormonální terapie

Doposud bylo provedeno několik studií, které měly za cíl zhodnotil benefit z prodloužené adjuvantní hormonální terapie. Naprostá většina studií hodnotí efektivitu u postmenopauzálních pacientek a u pacientek HER2 negativních. Primárním cílem těchto studií bylo zhodnocení dopadu prodloužené adjuvantní terapie na snížení rizika relapsu onemocnění (DFS), sekundárním cílem bylo zhodnocení vlivu na OS. Všechny studie v rámci sekundárních cílů hodnotily bezpečnostní profil, nežádoucí účinky a kvalitu života spojenou s dlouhodobým užíváním hormonální léčby. 

Přínos prodloužené adjuvantní terapie po 5 letech TX (TX nebo IA na dalších 5 let)

Benefit prodloužené adjuvantní terapie TX na 10 let byl hodnocen v rámci studií ATTOM (13) a ATLAS (14). Prodloužená terapie TX nese benefit ve smyslu redukce rizika relapsu onemocnění (absolutní benefit 4 % ve studii ATTOM a 1,7 % ve studii ATLAS) a OS (absolutní benefit 2 % ve studii ATTOM a 2,2 % ve studii ATLAS). Redukce rizika relapsu a mortality je patrná hlavně po 10. roce od diagnózy onemocnění a prodloužení adjuvantní terapie TX na 10 let vede ke snížení rizika úmrtí na karcinom prsu přibližně na polovinu. Klinická studie MA-17 (15) hodnotila benefit prodloužené adjuvantní terapie letrozolem na dobu 5 let po iniciální 5 leté léčbě TX. Zařazeno bylo 5187 pacientek. Prodloužení adjuvantní terapie letrozolem bylo spojeno se zlepšením DFS (HR 0,52, absolutní redukce rizika relapsu onemocnění o 4,9 %). Benefit v OS byl pozorován pouze u pacientek s uzlinovým postižením (HR 0,51). Studie ABSCG-6 (16) hodnotila benefit léčby anastrozolem po dobu 3 let po iniciální 5 leté terapii TX. Pacientky léčené tímto schématem měly signifikantně nižší riziko relapsu onemocnění než pacientky léčené pouze TX po dobu 5 let (HR 0,62, p=0,031). Metaanalýza benefitu IA vs. TX vs. sekvence TX→IA (17) prokazuje redukci rizika relapsu onemocnění v případě zařazení IA, avšak bez jednoznačného vlivu na OS.

Přínos prodloužené adjuvantní hormonální terapie po iniciální léčbě obsahující IA

Studie MA-17R (18) se zaměřila na zhodnocení benefitu prodloužení adjuvantní terapie IA z 5 na 10 let. Postmenopauzální pacientky, které byly léčeny TX a následně IA po dobu 4,5 až 6 let byly randomizovány do ramene s letrozolem nebo placebem na dobu dalších 5 let. Absolutní benefit ve smyslu redukce rizika relapsu onemocnění byl 4 % (HR pro DFS 0,66). Prodloužená terapie IA tedy vede ke zlepšení parametru DFS a snížení rizika kontralaterálního karcinomu. Benefit ve smyslu prodloužení OS pozorován nebyl. Studie NSABP B-42 (19) hodnotila účinnost prodloužené adjuvantní hormonální terapie letrozolem z 5 na 10 let. Signifikantní rozdíly v DFS nebo OS pozorovány nebyly. 

Prodloužení adjuvantní hormonální terapie IA po 2–3 letech léčby TX 

Klinická studie DATA (20) hodnotila benefit prodloužené adjuvantní terapie anastrozolem po 2–3 letech iniciální léčby TX. Pacientky byly randomizovány do ramene s anastrozolem na 3 nebo 6 let. 10 letý DFS byl 69,2 % u pacientek léčených prodlouženou adjuvancí a 66,0 % u pacientek léčených po dobu 3 let (HR 0,86). Rozdíly v OS pozorovány nebyly (HR 0,93). Obdobné výsledky měla i studie GIM-4 (21). Pacientky léčené prodlouženou adjuvantní terapií letrozolem po dobu 5 let po 2–3 letech léčby TX měly signifikantně lepší výsledky ve snížení rizika relapsu onemocnění (HR pro DFS 0,78, p = 0,0064) ve srovnání s pacientkami léčenými letrozolem po dobu 2–3 let.

Prodloužená adjuvantní hormonální terapie po iniciálních 5 letech léčby s TX a IA

Dvě podobné studie, IDEAL (22) a ABSCG-14 (23), hodnotily benefit prodloužené adjuvantní terapie letrozolem (7 vs. 10 let, studie IDEAL) nebo anastrozolem (7 vs. 10 let, studie ABSCG-14) po iniciální hormonální léčbě trvající 5 let. Statistický rozdíl v DFS nebo OS nebyl v těchto studiích dosažen. 

Benefit prodloužené adjuvantní terapie byl hodnocen i metaanalýzou 11 studií, do kterých bylo zařazeno přes 12 tisíc pacientek, hodnotila přínos a možné nežádoucí účinky prodloužené hormonální terapie (24). U pacientek, které byly léčeny prodlouženou adjuvantní hormonální terapií s IA bylo pozorováno více výskytu fraktur v souvislosti s osteoporózou (OR 1,33), kardiovaskulárních komplikací (OR 1,19), arthralgií (OR 1,27) a hot flashes (OR 2,01). Co se efektivity týče, tak prodloužení adjuvantní hormonální terapie vedlo ke snížení rizika lokální recidivy onemocnění (OR 0,77), vzdálené recidivy onemocnění (OR 0,77) a kontralaterálního karcinomu prsu (OR 0,50).

Volba prodloužené adjuvantní hormonální terapie v klinické praxi

Kdy konkrétně tedy prodlouženou adjuvantní terapii volit a které pacientky z ní mají největší benefit? Problémem je, že vzhledem k rozdílnému designu provedených studiích a různým skupinám pacientek do těchto studií zařazených nelze jednoznačně určit optimální adjuvantní terapii a její délku. Obecně se dá říct, že prodloužená adjuvantní terapie vede u rizikových pacientek hlavně ke snížení rizika lokální a vzdálené recidivy onemocnění, přičemž dopad na celkové přežití je, až na výjimky, nesignifikantní. Benefit ve smyslu celkového přežívání mají pouze pacientky s vysokým rizikem relapsu onemocnění s uzlinovým postižením (studie MA17). Snížení mortality na karcinom prsu bylo pozorováno ve studiích ATTLAS a ATTOM, a to hlavně po 10. roce od stanovení diagnózy onemocnění. 

Doporučení pro klinickou praxi

1. Pacientky I. klinického stádia by měly být léčeny 5letou hormonální terapií. Pacientky s malým rozsahem onemocnění, nízkého gradu a nízkou proliferací mohou být léčeny pouze TX, u ostatních pacientek zvážit TX s následným switchem na IA, nebo up-front terapii IA, zvláště u pacientek s kontraindikací k léčbě TX a u pacientek s lobulárním karcinomem. OFS má být zvážena u premenopauzálních pacientek s vyšším rizikem relapsu onemocnění (vysoký grade, vysoké riziko dle multigenového testování), léčených adjuvantní chemoterapií a u pacientek mladších 40 let
2. U pacientek II. klinického stádia by měla být zvážena prodloužená adjuvantní terapie, hlavně u pacientek iniciálně léčených TX po dobu 5 let a se středním rizikem relapsu onemocnění. U pacientek s uzlinovým postižením je preferována prodloužená adjuvantní terapie. Délka léčby 7–10 let. Zvláště u pacientek s uzlinovým postižení a velice vysokým rizikem relapsu onemocnění zvážit volbu 10leté adjuvantní hormonální terapie. U premenopauzálních pacientek vyššího rizika by měla být součástí léčby OFS na 2–5 let. U pacientek s uzlinovým postižením je preferována léčba OFS + IA(TX) na dobu 5 let a následně prodloužená adjuvantní terapie na dalších 5 let dle menopauzálního stavu (TX nebo IA).
3. Pacientky III. klinického stádia by měly být léčeny prodlouženou adjuvantní hormonální terapií. U premenopauzálních pacientek je indikováno podání OFS v kombinaci s IA nebo TX, následně prodloužení adjuvance TX nebo IA dle menopauzálního stavu.
4. Nejčastěji používané režimy v rámci prodloužené adjuvantní hormonální terapie:

• TX 2–3 roky → IA 5 let (vysoké/střední riziko)
• TX 5 let → IA 2–3 roky (střední riziko, postmenopauzální pacientky po léčbě TX)
• TX 5 let → IA 5 let (velmi vysoké riziko – T3/4, N+, premenop. → postmenop. pacientky)
• Up-front IA 10 let (velmi vysoké riziko, lobulární karcinom, premenopauzální pacientky v kombinaci s OFS na 5 let a následně při postmenopauze pokračovat do celkové doby 10 let)

Závěr

Adjuvantní hormonální terapie je důležitou součástí komplexní léčby pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Minimální délka adjuvantní hormonální terapie je 5 let. Pouze u pacientek s excelentní prognózou a ultra-low genomickým rizikem lze zvážit podání TX na 2–5 let. K volbě optimálního adjuvantního režimu je třeba co nejpřesněji identifikovat faktory umožňující co nejpřesněji stanovit riziko relapsu onemocnění a predikující benefit z adjuvantní terapie. Využíváno je standardních klinicko-patologických ukazatelů, nověji lze využít multigenových testů (Mammaprint, Breast Cancer Index). Pro část pacientek je dostatečná 5letá adjuvantní hormonální terapie. Optimální délka prodloužené adjuvantní hormonální terapie je u pacientek se středním/vysokým rizikem 7–8 let, u pacientek s velice vysokým rizikem 10 let (pacientky s velkým rozsahem postižení v prsu, pacientky s uzlinovým postižením). OFS je součástí léčby u premenopauzálních pacientek v kombinaci s TX u rizikových pacientek a v kombinaci s IA vždy, optimálně za monitorace hladin estradiolu a FSH. Benefitem prodloužené adjuvantní terapie je hlavně snížení rizika lokálního a vzdáleného relapsu onemocnění, zlepšení OS je pozorováno pouze u vysoce rizikových pacientek s uzlinovým postižením. V případě volby prodloužené adjuvantní hormonální terapie je nutné zvážit potencionální benefit vs. nežádoucí účinky, které jsou s hormonální léčbou spojeny a prodlouženou terapií mohou být akcentovány. Problémem je také adherence pacientek k takto dlouhé léčbě. Snahou je proto nalezení co možná nejvhodnějšího režimu pro konkrétní pacientku, který bude dostatečně efektivní, bude mít příznivý bezpečnostní profilem a pacientka jej bude ochotna užívat.