Glucophage XR: farmakologické vlastnosti,
klinické využití a bezpečnost

Abstrakt

Glucophage XR obsahuje účinnou látku metformin, která patří mezi nejčastěji používaná perorální antidiabetika v léčbě DM 2. typu. Formulace s prodlouženým uvolňováním (extended-release, XR) byla vyvinuta za účelem zlepšení gastrointestinální tolerance a optimalizace farmakokinetického profilu léčiva. Glucophage XR umožňuje stabilnější plazmatické koncentrace, jednodušší dávkování a lepší gastroenterální snášenlivost, což vede k lepší adherenci pacientů. Tento článek shrnuje farmakologické vlastnosti, klinické indikace, dávkování a bezpečnostní profil tohoto léčiva.

Klíčová slova: Glucophage XR, gastroretence, diabetes mellitus 2. typu, farmakoterapie diabetu, inzulinová rezistence, antidiabetika.

Úvod

Metformin je perorální antidiabetikum ze skupiny biguanidů, patří mezi léky první volby při léčbě
DM 2. typu (1,2). Účinně snižuje glykémii bez rizika hypoglykémie, má buď neutrální vliv na tělesnou hmotnost nebo vede k i poklesu hmotnosti u léčených diabetiků. Zároveň snižuje riziko mikroangiopatických komplikací, kardiovaskulárních příhod i celkové mortality (3,4). Je bezpečný, cenově dostupný a široce používaný lék. Jeho význam potvrdila studie UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), která u pacientů s diabetem prokázala snížení výskytu diabetických komplikací i úmrtnosti oproti konvenční léčbě (5). Klasická forma metforminu s okamžitým uvolňováním (immediate-release, IR) bývá často spojována s gastrointestinálními nežádoucími účinky (6). Z tohoto důvodu byla vyvinuta varianta s prodlouženým uvolňováním (extended-release, XR), která umožňuje postupné uvolňování účinné látky a tím lepší snášenlivost (7).

Mechanismus účinku

Metformin snižuje produkci glukózy v játrech inhibicí jaterní glukoneogeneze a zároveň zvyšuje periferní citlivost na inzulin zvýšením vychytávání glukózy v periferních tkáních, zejména ve svalech.
Klíčovou roli v jeho mechanismu účinku hraje aktivace enzymu AMP-activated protein kinase (AMPK), který reguluje energetický metabolismus buněk. Aktivace AMPK vede ke zvýšené oxidaci mastných kyselin, snížení syntézy lipidů a zvýšení využití glukózy (8). 

Nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí účinky jsou gastrointestinální obtíže, jako jsou nauzea, zvracení, průjem, nadýmání a bolesti břicha. Četnost těchto nežádoucích účinků může podle některých studií dosahovat
až 25-30% (9). U 5-10% pacientů vede až k přerušení léčby (10).  Těmto účinkům lze předejít postupnou titrací dávky a/nebo použitím formy s prodlouženým uvolňováním (XR). Dlouhodobá léčba může být spojena se snížením hladiny vitaminu B12 a zhoršením příznaků neuropatie (11).

Farmakokinetika 

Glucophage XR se vstřebává pomaleji než klasická IR forma. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 4–8 hodin (12). Glucophage XR se prakticky neváže na plazmatické proteiny
a distribuuje se do tkání s vysokým metabolickým obratem, především do jater, svalové tkáně a ledvin. Metformin nepodléhá významnému jaternímu metabolismu.
Lék je vylučován převážně glomerulární filtrací a tubulární sekrecí v nezměněné formě. Bezpečně jej lze použít, pokud je odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m². Velmi vysoké plazmatické hladiny (např. při předávkování nebo akutním poškození ledvin) byly spojeny s laktátovou acidózou. Výskyt této komplikace je však velmi vzácný a obvykle nastává při eGFR < 30 mL/min/1,73 m² (13).

Gastroretence Glucophage XR

Metformin se vstřebává převážně v horní části trávicího traktu, zejména v duodenu a jejunu
(tzv. absorpční okénko) a má relativně krátkou dobu působení (14). Pokud projde žaludkem příliš rychle, může se jeho biologická dostupnost snížit. Prodloužená forma metforminu (XR) je proto navržena tak, aby léčivo zůstávalo déle v žaludku a uvolňovalo se postupně, tzv. gastroretence (15). Tento mechanismus zlepšuje vstřebávání léčiva a zároveň snižuje výskyt nežádoucích účinků. Důležité je také správné užívání – metformin by se měl užívat po jídle, aby byl v žaludku dostatečný obsah, který podporuje gastroretenci (16). Princip gastroretence u originálních přípravků s prodlouženým uvolňováním je založen na hydrogelovém systému. Tableta po kontaktu s tekutinou vytváří gelovou vrstvu, která zpomaluje uvolňování léčiva.
Hydrogelový systém je tvořen hydrofilní matricí, která bobtná a vytváří gel, z něhož se metformin postupně uvolňuje difuzí a erozí, což zajišťuje prodloužený účinek. Tableta má přitom strukturu tvořenou vnější gelovou vrstvou, která se hydratuje jako první a zpomaluje difuzi léčiva, střední gelující vrstvou, která bobtná a udržuje kontrolované uvolňování, a suchým jádrem obsahujícím hlavní dávku metforminu, která se postupně uvolňuje (tabulka 1). Tento systém umožňuje prodloužené uvolňování a částečnou gastroretenci, přičemž tableta může někdy projít trávicím traktem jako tzv. „ghost tablet“.
Gastroretence metforminu tedy označuje technologii lékové formy, která zajišťuje delší setrvání tablety
v žaludku a postupné uvolňování léčiva přímo tam nebo v horní části tenkého střeva. Gastroretence tak pomáhá zlepšit biologickou dostupnost, stabilizovat hladiny léčiva v krvi, snížit kolísání koncentrací, omezit gastrointestinální nežádoucí účinky, jako jsou průjem nebo nevolnost, a umožňuje méně časté dávkování, 1x denně místo dvou až tří dávek. Mezi další výhody patří lepší snášenlivost u pacientů,
kteří nesnášejí klasický metformin, a možnost dosáhnout stejného účinku při nižší dávce. Na druhou stranu má tato technologie i svá omezení – její účinnost závisí na naplnění žaludku a žaludeční motilitě, existují individuální rozdíly ve vyprazdňování žaludku a není vhodná pro pacienty s některými poruchami trávicího traktu (Tabulka 2). V posledních letech se na našem trhu objevuje řada generických přípravků s prodlouženým uvolňováním, které používají jiné technologie a některé z nich nemusí mít potřebné gastroretentivní vlastnosti (17).  

Dávkování a způsob podání Glucophage XR 

Dávkování Glucophage XR je individuálně stanoveno s ohledem na glykemickou kontrolu pacienta.
Léčba by měla být zahájena nejnižší účinnou dávkou a následně titrována podle terapeutické odpovědi
a snášenlivosti.  Počáteční dávka je 500 mg nebo 750 mg 1x denně během hlavního jídla obvykle večer (toto není možné u všech generických léků).  Dávku metforminu postupně zvyšujeme  po 1–2 týdnech,
s cílem minimalizovat gastrointestinální nežádoucí účinky. Maximální doporučená denní dávka je 2000 mg 1x denně během hlavního jídla (obvykle večer). Tablety s prodlouženým uvolňováním se nesmí kousat ani drtit (18).

Indikace 

Glucophage XR je indikován k léčbě DM 2. typu (zvláště u obézních pacientů) v situaci, kdy dieta a cvičení nepostačuje k udržení přiměřené glykemie. Indikován je u dospělých. Lze jej užívat v monoterapii nebo
v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky nebo inzulínem (18). 

Lékové interakce

Glucophage XR může interagovat s některými léčivy ovlivňujícími renální exkreci. Mezi klinicky významné interakce patří kontrastní látky obsahující jód, některá diuretika, inhibitory transportních proteinů OCT. Tyto interakce mohou zvýšit riziko vzniku laktátové acidózy (18).

Bezpečnost a kontraindikace

Glucophage XR by neměl být podáván u pacientů s těžkým renálním selháním eGFR < 30 mL/min/1,73 m², akutní metabolickou acidózou, těžkou hypoxií a pokročilým jaterním onemocněním. Zvláštní opatrnost je nutná u starších pacientů a při akutních infekcích (18).

Klinické studie srovnávající účinnost IR a XR formy metforminu

Metformin ve formě s prodlouženým uvolňováním (XR) dosahuje srovnatelné glykemické účinnosti jako forma s okamžitým uvolňováním (IR), přičemž ve všech hlavních randomizovaných studiích byla prokázána obdobná redukce hodnot HbA1c i dalších glykemických parametrů (19,20). Z hlediska gastrointestinální snášenlivosti naznačují systematické přehledy a retrospektivní analýzy zlepšení tolerance nežádoucích účinků u formy XR, zejména při postupné titraci dávky (10, 21). Významnou výhodou metforminu XR je také jednodušší dávkovací režim, kdy podávání jednou denně vede k lepší adherenci pacientů ve srovnání s vícedávkovým režimem IR, což je klinicky významné pro dlouhodobou léčbu (21). Pokud jde o další metabolické parametry, některé studie poukazují na možné přínosy formy XR v oblasti inzulinové senzitivity či lipidového profilu, nicméně tato zjištění nejsou napříč publikacemi zcela konzistentní (22).

Závěr

Glucophage XR představuje významné zlepšení ve farmakoterapii DM 2. typu. Jeho hlavními výhodami jsou lepší gastrointestinální snášenlivost a jednodušší dávkovací režim, který podporuje dlouhodobou adherenci pacientů k léčbě. Díky stabilnějším plazmatickým koncentracím a možnosti podávání jednou denně je tato forma metforminu důležitou součástí současné antidiabetické terapie.

Tabulka 1. Složení tablety Glucophage XR

Tabulka 2. Výhody a omezení gastroretence u Glucophage XR

Tabulka 3. Srovnání metforminu a metforminu XR