Zpět na všechny kurzy
Zpět
Včasná léčba roztroušené sklerózy vysoce účinnou anti-CD20 terapií

Autoři

MUDr. Karel Marek

Úvod

Roztroušená skleróza je závažné chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému. Začíná nejčastěji ve věku mezi 20. a 40. rokem života a postihuje častěji ženy. Následkem zánětlivých a neurodegenerativních změn ve strukturách mozku a míchy dochází u pacientů k postupnému narůstání neurologického deficitu. Neléčené onemocnění způsobuje časnou a trvalou invaliditu. I když roztroušenou sklerózu neumíme vyléčit, v posledních letech se objevila celá řada nových terapeutických možností, které zásadně ovlivňují prognózu pacientů. U nemocných je nutné zahájit účinnou léčbu co nejdříve. Novým přístupem v léčbě roztroušené sklerózy je vysoce účinná terapie anti-CD20 monoklonálními protilátkami.

Answer the testAnswer the test

Získejte kreditní body za absolvování kurzu

Získávejte informace z lékařských článků a videí z vašeho oboru. Odpovídejte na otázky v testu a získávejte kreditní body s našimi CME.

Typy roztroušené sklerózy

V roce 1996 zavedla americká Národní společnost pro roztroušenou sklerózu klasifikaci onemocnění do čtyř klinických forem. Forma relaps-remitentní se vyznačuje střídáním atak s obdobím remisí. Po odeznění ataky často dochází k úplné nebo částečné úpravě neurologického deficitu. Jedná se o nejčastější formu roztroušené sklerózy. Na ní navazuje po různě dlouhém období sekundárně-progresivní forma, kdy se vyskytují relapsy pouze ojediněle a dochází k postupnému zhoršovaní neurologického postižení. Primárně progresivní roztroušená skleróza se vyznačuje pozvolným nárůstem invalidity bez výskytu relapsů. Nejčastěji postihuje pacienty, většinou muže, mezi 40. a 50. rokem věku. U relabující progresivní formy je průběh od začátku progresivní. Po atakách nedochází téměř k žádnému zlepšení. Je třeba zdůraznit jistou provázanost jednotlivých forem. I když má RS různý klinický průběh, jedná se o jediné onemocnění. (1)

Diagnostika lézí na magnetické rezonanci 

Magnetická rezonance mozku je základním pomocným vyšetřením při stanovení diagnózy roztroušené sklerózy, při sledování průběhu onemocnění a posouzení prognózy. Hodnocení nálezu na magnetické rezonanci je důležité z důvodu rozhodnutí o terapeutickém postupu, o nasazení vysoce účinné terapie, i o sledování její účinnosti. 

Diagnózu onemocnění lze stanovit po splnění revidovaných McDonaldových diagnostických kritérií, která jsou založena na zhodnocení počtu, tvaru, velikosti a lokalizaci ložisek v mozku a míše. Magnetická rezonance umožňuje stanovit diseminaci onemocnění v čase a prostoru. Diseminaci v čase prokážeme současnou přítomnosti Gd enhancující a neenhancující léze nebo nálezem nového ložiska na kontrolní MR.

Typické léze mají kulatý nebo oválný tvar a jejich průměr se pohybuje do několika milimetrů po 1–2 centimetry. Diseminaci v prostoru prokazuje nález jedné nebo více T2 hyperintenzní léze ve dvou a více lokalizacích typických pro roztroušenou sklerózu, kterými jsou periventrikulární, kortikální nebo juxtakotikální, infratentoriální a míšní. 

Nyní se zaměříme na obraz jednotlivých typů lézí. Juxtakortikální léze jsou T2 hyperintenzní s přímým kontaktem s kortexem, přičemž nezasahují do bílé hmoty. Nejlépe jsou detekovány sekvencí T2-FLAIR. Periventrikulární léze jsou v přímém kontaktu s postranními komorami. Infrantentoriální léze jsou rovněž T2 hyperintenzní, lokalizované v mozkovém kmeni, mozečkových pedunklech nebo v mozečku. Míšní léze jsou často mnohočetné, jsou uložené v kraniokaudální orientaci a mohou se vyskytovat v průběhu celé míchy. Krční mícha je však postižena nejčastěji. Léze jsou často menšího rozsahu a neměly by zasahovat přes více jak dva obratlové segmenty. Gadolinium enhancující léze představují okrsky čerstvého zánětu. Postkontrastní sycení u nich přetrvává 2–8 týdnů. (2)

Při vyšetření pacienta magnetickou rezonancí je velmi důležité se zaměřit na diagnostiku a hodnocení lézí, které jsou rizikové: infratentoriální, míšní a gadolinium enhancující. Při prvním vyšetření pacienta s roztroušenou sklerózou je nutné provést MR mozku a krční míchy včetně aplikace Gd kontrastní látky. Doplňujeme další segmenty míchy podle symptomatiky míšních příznaků. Přítomnost rizikových lézí je jedním z kritérií, které umožňuje nasadit pacientovi vysoce účinnou terapii.

Dosavadní léčebná praxe 

Současný terapeutický přístup roztroušené sklerózy je založen na dlouhodobém podávání chorobu modifikujících léků (DMD terapie). Akutní ataku léčíme methylprednisolonem v dávce 3–5g intravenózně. Při nedostatečném efektu lze přistoupit také k provedení plazmaferézy či aplikaci intravenózních imunoglobulinů. 

Dosavadní léčebná praxe spočívá obvykle v podávání DMD terapie první linie na začátku onemocnění za splnění indikačních kritérií. Mezi léky první linie řadíme interferony, glatiramer-acetát a teriflunomid. Při nežádoucích účincích je možné léčbu změnit na jiný lék první linie, při neúčinnosti pak eskalujeme na vyšší linii léčby. Mezi preparáty vyšší linie patří fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, kladribin a dimethylfumarát. (3)

Léčbu se snažíme pro daného pacienta volit individuálně na základě jeho klinických obtíží, výsledků pomocných vyšetření, aplikační formy léků, komorbidit a u žen podle plánování těhotenství.

Dosavadní postup léčby RS tedy spočívá v prvotním nasazení léků první linie a při známkách progrese onemocnění v eskalaci na léky s vyšší účinností.

Princip vysoce účinné terapie

Terapie vysoce účinnými léky (HET) představuje nový přístup a zásadní milník v léčbě roztroušené sklerózy. Na základě klinických studií byl potvrzen přínos včasného nasazení vysoce účinné léčby anti-CD20 protilátkami pacientům s RR-RS. 

V patogenezi roztroušené sklerózy se uplatňuje celá řada imunopatogenetických mechanismů. Velký důraz je přikládán společně s T-lymfocyty i úloze B-lymfocytů. (4) B-lymfocyty se aktivně podílejí na poškozujících zánětlivých pochodech vytvářením prozánětlivých cytokinů a chemokinů například IL-6 a TNF-alfa. (5) B-lymfocyty jsou účinnými antigen prezentujícími buňkami. Plasmatické buňky produkují protilátky a u RS tak prokazujeme intrathékální syntézu protilátek přítomností oligoklonálních pásů v likvoru. 

Anti-CD20 monoklonální protilátky cílí právě proti B-lymfocytům vazbou na jejich povrchovou molekulu CD20, která je vyjádřena pouze na některých subtypech. Vazba protilátky vede k depleci B lymfocytů, která je zprostředkována komplementem a mechanismy buněčné cytotoxicity. (6) Na počátku terapie tak dochází k rychlé depleci B-lymfocytů. 

Monoklonální protilátky anti-CD20

K novým ani-CD20 monoklonálním protilátkám patří ofatumumab a ocrelizumab. Princip jejich účinku je podobný a používají se v podobných indikacích při léčbě relaps-remitentní roztroušené sklerózy. 

Ofatumumab je plně humánní anti-CD20 monoklonální imunoglobulinová protilátka G1 (IgG1) a je indikován k léčbě relaps-remitentní roztroušené sklerózy.

Ofatumumab je vůbec první monoklonální protilátka proti CD20 B-lymfocytům, kterou je možné aplikovat subkutánní injekcí jednou měsíčně v domácím prostředí. Léčba se zahajuje iniciačním dávkovacím schématem s aplikací 1., 7. a 14. den a následně od 4. týdne v měsíčních intervalech. Injekce v objemu 0,4ml obsahuje celkem 20mg ofatumumabu. Výhodou léku je subkutánní forma aplikace bez nutnosti premedikace. Další výhodou je v porovnání s jinými anti-CD20 preparáty menší výskyt nežádoucích účinků díky plné humanizaci protilátky, malému objemu účinné látky a formě podání. Mezi nežádoucí účinky ofatumumabu patří infekce dýchacích a močových cest, lokální reakce v místě vpichu a snížení imunoglogulinu M v krvi. Účinnost ofatumumabu byla prokázána ve dvou klinických studiích fáze III (ASCLEPIOS I a II). 

Ocrelizumab je plně humanizovaná anti-CD20 monoklonální protilátka, která se aplikuje jednou za šest měsíců formou intravenózní infúze, obsahuje 600mg účinné látky. Léčbu zahajujeme úvodní dávkou, která je rozdělena do dvou 300mg infúzí s odstupem dvou týdnů. Před každou infúzí je nutné podat premedikaci zahrnující 100mg metylprednisolonu, antihistaminikum a antipyretikum. Výhodou léku je podání v půlročních intervalech a kontrola nad adherencí k léčbě. Mezi nežádoucí účinky patří infekce horních cest dýchacích, snížený imunoglobulin M v krvi a reakce spojené s infúzí; například bolesti hlavy, horečka, dyspnoe, kožní vyrážka. Účinnost ocrelizumabu byla prokázána v klinických studiích fáze III (OPERA I a II). Ocrelizumab bylo možné dosud podávat jako eskalační lék vyšší linie u RR-RS a také v léčbě pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou.

Příprava před nasazením anti-CD20 terapie spočívá v doplnění vyšetření sloužících k vyloučení aktivní infekce, malignity a imunodeficitu. (7) Indikujeme základní biochemické vyšetření krve, krevní obraz s diferenciálem, rozbor moči, sérologii hepatitidy B, herpetických virů a HIV. K vyloučení imunodeficitů lze doplnit hladiny imunoglobulinů a elektroforézu bílkovin séra. U vybraných osob je vhodné vyloučit latentní tuberkulózu. Spektrum vyšetření se liší podle zvyklostí jednotlivých center. Anti-CD20 terapie nesmí být podána pacientovi s aktivním onemocněním hepatitidou B, aktivní infekcí a malignitou a těhotným pacientkám. Pacientky ve fertilním věku jsou upozorněny na nutnost užívání účinné antikoncepce. 

Přínosy včasného nasazení HET 

Včasné nasazení vysoce účinné terapie (HET) je příležitostí, jak oddálit ireverzibilní poškození centrálního nervového systému při roztroušené skleróze. (8) Včasně nasazená vysoce účinná léčba vede k signifikantně vyšší redukci zánětlivé aktivity dané klinickými relapsy, novými lézemi na magnetické rezonanci. Oddaluje progresi disability v porovnání s pozdějším podáním HET a eskalačním přístupem. (9) 

Změny úhradových podmínek pro anti-CD20 terapii

Rok 2022 přinesl zásadní změny a nový přístup v léčbě pacientů s roztroušenou sklerózou. Jedná se především o možnost nasazení vysoce účinné terapie u nově diagnostikovaných pacientů již v první linii léčby za splnění indikačních kritérií. 

Anti-CD20 terapie rozšířila skupinu vysoce účinných léků. Od roku 2022 jsou léčivé přípravky ofatumumab a ocrelizumab hrazeny v České republice v těchto indikacích u RRRS: 

  • pacientům s invaliditou nepřesahující skóre EDSS 5,5 se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých došlo navzdory léčbě nejméně jedním DMD lékem první linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu. 
  • pacientům s aktivní formou choroby (jeden dokumentovaný a léčený relaps v předchozím roce nebo dva dokumentované a léčené relapsy v předchozích dvou letech). Zároveň musí být přítomen významný nález na magnetické rezonanci (T1 Gd+ léze, infratentoriální léze nebo spinální léze).

Vysoce účinnou anti-CD20 terapii tedy můžeme nasadit pacientovi s RRRS již v první linii léčby; tedy i pacientovi, který doposud žádnou DMD léčbu neužíval. Nutné je především stanovení diagnózy definitivní RRRS. Podle revidovaných McDonaldových kritérií prokazujeme diseminaci v prostoru a čase s možností nahrazení diseminace v čase nálezem oligoklonálních pásů v likvoru. To nám nyní umožňuje zahájit léčbu anti-CD20 protilátkami i po první klinické atace u nově diagnostikovaných pacientů, kteří vykazují známky vysoce rizikového průběhu RS. 

Terapii monoklonálními protilátkami anti-CD20 dále můžeme podávat jako eskalační léčbu z DMD léků první linie a také při nutnosti změny terapie z DMD léků vyšší linie, například při nedostatečnému efektu nebo nežádoucích účincích předchozí léčby.

Léčbu je třeba ukončit podobně jako jinou DMD terapii při nežádoucích účincích, intoleranci nebo nedostatečné účinnosti. Léčba není dostatečně účinná, pokud pacient prodělá jeden a více středně těžkých až těžkých relapsů za rok, pokud trvale progreduje EDSS skóre nebo pokud ztratil schopnost chůze při EDSS nad 6,5. 

Závěr

Léčba anti-CD20 monoklonálními protilátkami přináší zásadní změnu v dosavadním přístupu k terapii roztroušené sklerózy. Pacienti nyní mohou nově užívat vysoce účinnou a bezpečnou léčbu již po první klinické manifestaci onemocnění, kdy je možné jeho další průběh nejvíce ovlivnit. Efekt léčby je tím větší, čím dříve se v průběhu nemoci použije. Můžeme tak výrazně zlepšit prognózu a oddálit invaliditu pacientů s roztroušenou sklerózou.

Zdroje

Zodpovědět dotazník a získat kredity.

NOVINKA: Kontrola lékových interakcí

Stáhněte si aplikaci Mediately, zjistěte závažnost interakcí a získejte doporučení, jak je vyřešit.

Používáme cookies Soubory cookie nám pomáhají poskytovat to nejlepší uživatelské prostředí na našich webových stránkách. Používáním našich stránek souhlasíte s používáním cookies. Více o tom, jak používáme soubory cookie, naleznete v našich Zásadách používání souborů cookie.